Prof. Vincenzo Eusebi Nuove e vecchie entità in patologia mammaria.

Prof. Vincenzo Eusebi
Nuove e vecchie entità in patologia mammaria.
Numerose condizioni infiammatorie possono simulare un carcinoma della mammella.
La mastite sclerosante IgG4 correlata, una nuova entità morfologica nell’ambito della malattia
sclerosante IgG4 correlata, si presenta clinicamente come noduli sia singoli, multipli o perfino
bilaterali. Tale sindrome, recentemente riconosciuta, è clinicamente caratterizzata
dall’ingrandimento neoplastiforme di una o più ghiandole esocrine così come di tessuto
extraghiandolare. In tale sindrome, si osserva un aumento dei livelli sierici di IgG4 mentre
istologicamente si apprezza un infiltrato linfoplasmocitario con sclerosi e con aumento del numero
di plasmacellule secernenti IgG4. Si ritiene che la sindrome sia su base autoimmune: è stata
inizialmente osservata nella pancreatite sclerosante autoimmune. Successivamente sono state
descritte numerose altre localizzazioni, quali nell’albero biliare, ghiandole lacrimali e salivari,
linfonodi, prostata, polmone, rene, mesentere e retroperitoneo, mediastino, meningi e mammella (14). Nella mammella, dei 5 casi riportati, 2 sono unicentrici, 3 multifocali e 1 bilaterale. Le lesioni
mammarie risultano caratterizzate da noduli densi di infiltrati linfocitari associati a sclerosi massiva
e scomparsa dei lobuli. Si possono osservare follicoli linfatici reattivi, ma sono sempre assenti
granulomi e/o lesioni linfoepiteliali. Gli elementi IgG4+ non devono essere inferiori al 50% degli
elementi IgG+. Tale lesione “infiammatoria” si pone in diagnosi differenziale con la malattia di
Castleman, con il linfoma B di basso grado e con la malattia di Rosai Dorfman che può raramente
interessare la mammella (5). Anche la malattia di Erdheim-Chester (E-C) può coinvolgere la
mammella, presentandosi clinicamente come masse neoplastiformi bilaterali: istologicamente si
osserva un infiltrato xantomatoso con sparse cellule giganti tipo Touton e focale infiltrato
linfocitario. La malattia E-C è una rara istiocitosi ad eziologia sconosciuta. Le localizzazioni più
frequenti sono alle ossa lunghe, cute, orbita e retro peritoneo. Altre mastiti granulomatose possono
simulare un carcinoma mammario quali la mastite granulomatosa idiopatica (6), sarcoidosi (7) e la
malattia da graffio di gatto.
L’epiteliosi infiltrativa (8) è la più antica entità tra le lesioni che sono state recentemente rivalutate e
riproposte.
L’epiteliosi infiltrativa (IE) è stata descritta per la prima volta da Azzopardi nel 1979 nel capitolo 9
“overdiagnosis of malignancy” del suo libro “Problems in breast pathology” e presentata come una
lesione non rara ma che non aveva ricevuto un adeguato riconoscimento in letteratura: definizione
molto pertinente 30 anni orsono.
L’epiteliosi infiltrativa è di norma un lesione microscopica che si osserva incidentalmente in corso
di malattia fibrocistica, ma che può anche presentarsi come nodulo palpabile. Tale lesione è
generalmente lontana dall’areola analogamente all’epiteliosi (anche nota come iperplasia duttale
tipica – UDH) che interessa l’unità terminale duttulo-lobulare (TDLU) ed i piccoli dotti del lobulo
mammario (9).
La lesione è una complessa interazione epitelio-stromale composta da epiteliosi (UDH), che
costituisce il core della lesione, e da alterazioni stromali sclero-elastotiche. A piccolo ingrandimento
la IE appare come una lesione asimmetrica, con aree scleroelastotiche localizzate sia al centro che
alla periferia. I bordi variano il loro aspetto potendo essere sia circoscritti sia irregolari. Nelle
lesioni palpabili le aree scleroelastotiche possono essere multiple. Morfologicamente la lesione è
composta da Epiteliosi (sinonimo di iperplasia duttale tipica) e da aree Scleroelastotiche
caratterizzate da reazione stromale sovente desmoplastica ma che può anche presentare bande di
collagene denso sclerotico e ialino, simili a quelle osservate nel cheloide (9). Infine, si osserva
abbondante tessuto elastico (elastosi), frammisto a reazione desmoplastica o che si dispone attorno
a piccoli dotti, formanti foci nodulari. L’epiteliosi infiltrativa deve essere distinta dalla Radial Scar
(lesione scleroelastotica simulante il carcinoma duttale invasivo) che Hamperl nel 1975 descrisse
come una lesione microscopica chiamata in tedesco “straligen narben” (10). Nel sommario venne
tradotta “Radial Scar”. Pochi mesi dopo Eusebi et al. (11) presentarono gli aspetti mammografici,
macroscopici e microscopici di 4 casi mostranti una lesione che definirono come lesioni focali
scleroelastotiche mammarie simulanti il carcinoma infiltrante. Entrambi i lavori trattavano della
medesima lesione, essendo l’unica differenza le dimensioni. La lesione di Hamperl era
rappresentata da focolai microscopici e quindi subclinica. Le lesioni riportate da Eusebi et al. erano
tutte noduli palpabili, la più grande delle quali misurava cm 2,5 di diametro massimo. Entrambi i
lavori non erano in lingua inglese (tedesco ed italiano) e quindi non facilmente disponibili per la
comunità scientifica. Ciò ha comportato che gli aspetti istologici della radial scar (lesione
scleroelastotica) non siano stati pienamente valutati: come conseguenza, i termini radial scar ed
epiteliosi infiltrativa (e suoi sinonimi) che descrivono due lesioni differenti sono stati usati come
intercambiali da numerosi autori.
RS presenta una zona centrale di tessuto fibroso sclero-ialino commisto ad abbondante tessuto
elastico. Il nido sclero-elastotico è circondato da una proliferazione epiteliale benigna costituita da
adenosi sclerosante e meno frequentemente da epiteliosi, con piccoli dotti dilatati con aspetto
radiato verso la periferia. Il fenomeno di “zonazione”, più evidente a piccolo ingrandimento, è
caratteristico e molto utile durante un esame intraoperatorio per distinguerlo da un carcinoma
invasivo. Il centro sclero-elastotico, ad un esame più attento, è costituito da una placca di tessuto
scleroialino di forma rotonda o allungata circondata da elastosi: tale aspetto chiamato mastopatia
obliterativa rappresenta un fenomeno di involuzione dei dotti che si osserva negli stadi terminali
dell’ectasia duttale (12).
Infine sia RS sia IE devono essere distinte dal carcinoma tubulare (TC)(tab.I)(14).
In conclusione IE e RS sono due lesioni morfologicamente ed istogeneticamente ben distinte. Tale
distinzione, sebbene le due lesioni siano clinicamente benigne, è importante perché esse si correlano
in maniera differente con le lesioni maligne. IE per definizione è caratterizzata da una florida
epiteliosi, un processo proliferativo che è stato considerato una “neoplasia epiteliale intraduttale a
basso rischio” (13) e conseguentemente dovrebbe essere considerata come un probabile “marker” di
rischio per carcinoma (14). RS invece è il risultato di un processo involutivo (15). Se un carcinoma
dovesse insorgere su una radial scar, si tratterebbe di un fenomeno assai infrequente e comparabile a
quei casi di fibroadenoma su cui insorge un carcinoma in situ: conseguentemente, RS non dovrebbe
essere inclusa nella lista delle lesioni precancerose.
Bibliografia
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sclerosing diseases. Am J Surg Pathol 2009,33:1058-64.
2. Chan SK, Cheuk W, Chan KT, Chan JK. IgG4-related sclerosing pachymenigintis: a previously unrecognized form of
central nervous system involvement in IgG4-related sclerosing disease. Am J Surg Pathol 2009, 33: 1249-52.
3. Cheuk W, Yuen HKL, Chu SYY et al. Lymphadenopathy of IgG4-related sclerosing disease. Am J Surg Pathol 2008,
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pseudolymphoma. Am J Surg Pathol 2009, 33:1713-9.
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9. Azzopardi JG, Ahmed A, Millis RR. Problems in breast pathology. London: W.B. Saunders Company 1979.
10. Hamperl H. Strahlige narben und obliteriende mastopathie. Virchows Arch A Pathol Anat 1975, 369: 55-68
11. Eusebi V, Grassigli A, Grosso F. Lesioni focali scleroelastotiche mammarie simulanti il carcinoma infiltrante. Pathologica
1976, 68: 507-18.
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13. Tavassoli FA, Eusebi V. Tumors of the breast. 4edn. Washington, DC: American Registry of Pathology/AFIP 2009.
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J Med 1999, 340: 430-6.
Tab I. Infiltrating Epitheliosis (IE), Sclero-elastotic Lesion (RS) and Tubular Carcinoma (TC)
IE
RS
TC
Epitheliosis
Bulk of the lesion
May be present at periphery
Not a feature
Streaming of
proliferating
epitelial cells
Present
Not a feature
Not a feature
Zoning
Not a feature
Present
Not a feature
Obliterative
mastropathy
Not a feature
Present
Not a feature
Sclerotic tissue
Not a feature
Present
May be present
Desmoplastic stroma Present
Not a feature
Present
Periductal elastosis
Present
May be present
Perivenous elastosis Rare
Rare
Frequent
Glandular structures Solid”fingers”
sometimes squamoid
features
Entrapped
Angulated“tear
drops”
In situ carcinoma
Not a feature
Not a feature
Frequent
Myoepithelial cells
Present
Present
Absent
Basal lamina
Present
Present
Absent
Not a feature