protocollo - 4 4 13 - Azienda AUSL Piacenza

Il trattamento del carcinoma epiteliale dell’ovaio con
doxorubicina liposomiale nelle linee successive alla prima.
Studio osservazionale multicentrico retrospettivo.
Codice dello studio: MYCAEL
Proponenti :
- Dott.ssa Nuria Maria Asensio Sierra
- Dott.ssa Roberta Gnoni
Struttura Oncologia Medica
Azienda Ospedaliera ASMN, IRCCS
Gruppo Studi Clinici e Statistica dell’Infrastruttura Ricerca e Statistica, Azienda Ospedaliera
ASMN, Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico, Reggio Emilia
Centri partecipanti:
-
UO di Oncologia Medica – Ospedale di Guastalla
-
UO di Oncologia Medica, Azienda Ospedaliero-Universitario-Policlinico S Orsola Malpighi
di Bologna
-
UO di Oncologia Medica – Ospedale di Piacenza
,
Versione n. 1 del 04 aprile 2013
1
TAVOLA DEI CONTENUTI
1. BACKGROUND
1.1 Introduzione
1.2 Doxorubicina Liposomiale Peghilata (Caelyx®)
1.3 Doxorubicina liposomiale non Peghilata (Myocet®)
1.4 Razionale dello studio
2. OBIETTIVI
2.1 Obiettivo primario
2.2 Obiettivi secondari
3. CRITERI DI ELIGGIBILITA’
3.1 Criteri d’inclusione
3.2 Criteri di esclusione
4. DISEGNO DELLO STUDIO
5. CRITERI DI VALUTAZIONE
6. RACCOLTA ED ELLABORAZIONE DEI DATI
7. DURATA DELLO STUDIO
8. IDENTIFICAZIONE DEI SOGGETTI E CONSENSO
9. PROTEZIONE DELLE PAZIENTI
10. CAMPIONE E ANALISI STATISTICA
10.1 Analisi
11. BIBLIOGRAFIA
Versione n. 1 del 04 aprile 2013
2
1. BACKGROUND
1.1 Introduzione
Il carcinoma ovarico è la seconda più comune forma di tumore ginecologico e prima causa di
morte per neoplasia ginecologica nell’emisfero occidentale[1]. L’incidenza di questa malattia nei
paesi industrializzati è in aumento, intorno a 17 casi su 100.000 per anno con una mortalità di
12/100.000 per anno e nel 60-70% dei casi esordisce in fase avanzata
( stadio III-IV FIGO) [2] .
Lo standard di terapia nel carcinoma dell’ovaio è rappresentato dalla chirurgia, la quale permette
sia la stadiazione che la citoriduzione (debulking), e dalla chemioterapia adiuvante costituita
dall’associazione di platino e taxolo. Mentre circa l’85% delle pazienti risponde bene alla chirurgia
associata alla chemioterapia adiuvante di prima linea, circa il 50-75% delle pazienti con malattia
ovarica avanzata, ha recidiva di malattia. [3, 4, 5].
Sfortunatamente, le recidive risultano incurabili nella maggior parte delle pazienti. Pertanto,
l’obiettivo principale nella terapia del carcinoma dell’ovaio sono il controllo della sintomatologia, il
mantenimento di un’adeguata qualità della vita e il prolungamento della sopravvivenza libera di
progressione e della sopravvivenza globale.
Per le pazienti affette da recidiva la chemioterapia è il trattamento di scelta; il trattamento proposto
in seconda/terza e successive linee dipende generalmente dalla risposta tumorale osservata in
prima linea: la scelta del trattamento pertanto viene fatta
in base a quanto la paziente si è
dimostrata sensibile al platino durante le precedenti chemioterapie;
classificazione : patologia platino sensibile
in accordo alla seguente
se recidiva dopo almeno 12 mesi; patologia
parzialmente sensibili se recidiva tra 6 e 12 mesi; patologia platino resistenti se recidiva entro 6
mesi dal precedente.
Negli ultimi 25 anni sono stati utilizzati numerosi farmaci, sia in combinazione che come agenti
singoli allo scopo di aumentare la sopravvivenza. La letteratura internazionale mostra un’ampia
varietà di studi, descrivendo tassi di risposta molto diversi. In generale, a parità di farmaco la
risposta alla chemioterapia osservata è molto più bassa in seconda terza-linea rispetto che in
prima linea. Inoltre, rispetto alle monochemioterapie i farmaci utilizzati in combinazione mostrano
un alto tasso di tossicità.
In singoli studi di fase II, ifosfamide, etoposide orale, topotecan, antracicline, doxorubicina,
gemcitabina, tamoxifene, vinorelbina e 5-fluorouracile, mostrano un tasso di risposta variabile,
compreso tra l’8% e il 28% [6,7,8,9,10,11,12,13].
Dopo la pubblicazione dello studio di fase III di Gordon et al che mostrava un vantaggio
nell’efficacia del Caelyx® rispetto al Topotecan® in termini di risposta, sopravvivenza e tossicità
Versione n. 1 del 04 aprile 2013
3
nelle pazienti platino sensibili in pazienti con recidiva di carcinoma dell’ovaio, la doxorubicina, in
formulazione liposomiale peghilata (Caelyx®) è diventata sicuramente uno dei trattamenti più
utilizzati nelle pazienti affette di recidiva di tumore ovarico (14).
1.2.Doxorubicina Liposomiale Peghilata (Caelyx®)
La Doxorubicina Liposomiale Peghilata (Caelyx®) è indicata nel trattamento del tumore ovarico
in stadio avanzato in donne che abbiano fallito un trattamento chemioterapico di prima linea a base
di platino.
Il Caelyx è un complesso di doxorubicina-citrato incapsulato all’interno di liposomi; la doxorubicina,
agente citotossico della famiglia delle antracicline, presenta ampio spettro di attività e viene usata
nel trattamento di tumori sia solidi che ematologici.
L’incapsulazione della doxorubicina nei liposomi permette oltre che ad un più lento rilascio del
principio attivo una significativa riduzione della cardiotossicità che caratterizza le antraci cline.
La doxorubicina liposomiale peghilata (Caelyx®) è risultata efficace anche come singolo agente
nel trattamento della recidiva del carcinoma dell’ovaio in numerosi studi di fase II (9) e viene
utilizzata sia da sola che in associazione alla trabectidina, in quest’ultimo caso nelle pazienti
parzialmente sensibili (15).
Il profilo di tossicità è caratterizzato da tossicità cutanea, più frequentemente sindrome mano
piede, stomatite e tossicità ematologica(16).
1.3 Doxorubicina liposomiale non peghilata (Myocet®)
La doxorubicina in Myocet® è un tipo di doxorubicina veicolata in un sistema liposomiale non
pegilato, diversamente da Caelyx ® priva di indicazione per tumore ovarico , ma utilizzata in
associazione a ciclofosfamide, come trattamento di prima linea del cancro della mammella
metastatico.
Un studio di fase II conferma che il Myocet® è attivo nel trattamento di varie tipologie tumorali
[17]. Il profilo di tossicità è caratterizzato da una neutropenia reversibile che talvolta necessita di
una riduzione di dosaggio o di un allungamento nell’intervallo tra un ciclo di terapia e il successivo
mentre sindrome palmo-plantare e stomatite sono effetti collaterali meno frequenti ( rispetto a
Caelyx®).
Myocet è stato poco studiato nell’ambito delle neoplasie ginecologiche. Ad oggi è stato pubblicato
un solo studio, nel quale 36 pazienti affette da recidiva di neoplasie ginecologiche hanno ricevuto
infusioni di Myocet® 75 mg/m2 o 60 mg/m2 ogni 3 settimane. 15 pazienti (42%) erano affette da
carcinoma dell’ovaio, 11 pazienti (30%) erano affette da carcinoma dell’endometrio, 10 pazienti
(28%) erano affette da carcinoma della cervice).
Versione n. 1 del 04 aprile 2013
4
Complessivamente il farmaco si è mostrato attivo nel 45% dei casi: sei pazienti (17%) hanno
avuto risposta parziale (PR) alla terapia in 27 settimane e 10 pazienti (28%) hanno mostrato
malattia stabile (SD) per 18 settimane.
La tossicità è stata prevalentemente ematologica (neutropenia). Diciotto pazienti hanno ricevuto
una riduzione della dose (60 mg/m2). Quindi si può concludere che il Myocet® risulta attivo nelle
recidive di neoplasie ginecologiche, al dosaggio di 60 mg/m2. [18].
1.4 Razionale dello studio
Nell’agosto 2011, l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) annunciava la carenza di Caelyx® in
diversi Stati membri dell'UE per causa di problemi di fornitura.
Il Comitato per i Prodotti Medicinali per Uso umano (CHMP) raccomandava di utilizzare le scorte di
Caelyx® presenti al centro dando priorità ai pazienti già in trattamento e di prendere in
considerazione trattamenti alternativi per i nuovi pazienti.
A settembre 2011, nel nostro centro, U.O. di Oncologia Medica di Reggio Emilia, abbiamo valutato
questa situazione “temporanea” di carenza a livello mondiale di Caelyx®
Dopo aver considerato i rischi e i benefici del trattamento di queste pazienti con un trattamento
alternativo, si è deciso di trattare le pazienti con Myocet®, attivando il percorso utilizzato nella
nostra struttura per i farmaci off-label sottoponendo ogni singolo caso clinico al Nucleo Operativo
Provinciale.
La carenza di Caelyx® e l’utilizzo off-label di il Myocet® si è protratta fino a Novembre 2012.
Dopo un anno di utilizzo “ surrogato” di Myocet® si è pensato di monitorare e valutare a posteriori
i risultati ottenuti con il Myocet® e con il Caelyx® : questo studio si propone appunto di analizzare
profilo rischio/beneficio relativo ai due farmaci proposti come trattamento del tumore ovarico in
stadio avanzato.
Poiché i due trattamenti non trovano , per questa patologia, un utilizzo contemporaneo si propone
un confronto storico tra il gruppo di pazienti che hanno ricevuto Myocet® 60 mg/m2 nel periodo
compreso tra settembre 2011 e settembre 2012 , ed il gruppo di pazienti trattate con Caelyx®
50mg/m2 nell’anno precedente agosto 2010-agosto 2011.
2. OBIETTIVI
L’obiettivo dello studio è presentare attraverso un’analisi descrittiva del profilo costo/beneficio del
trattamento con
Myocet® e con Caelyx®
auspicando di verificare una sostanziale
sovrapposizione dei risultati di attività e tollerabilità nelle due coorti.
Versione n. 1 del 04 aprile 2013
5
In considerazione della natura osservazionale dello studio e l’esiguità dei campioni non sono
previsti i test di confronto
tra i due trattamenti; i parametri clinici,
di attività , di efficacia e
sicurezza saranno verranno presentati in forma descrittiva; saranno evidenziate alcune differenze
rilevate solo se ritenute clinicamente rilevanti ( ad esempio differenze significative in termini di
tollerabilità, di risposta , di sopravvivenza)
Verrà esaminata tutta la casistica trattata nel periodo di interesse, senza esclusione di casi ; il
disegno retrospettivo, l’assenza di un’ipotesi a priori e la particolarità della situazione descritta
giustificano la scelta del campione sul base temporale ( anno di trattamento).
2.1 obiettivo primario
- Valutazione del profilo di sicurezza/ tollerabilità rilevata in corso di trattamento e valutazione del
tempo alla progressione.
2.2 obiettivi secondari
- Descrizione della risposta clinica secondo criteri RECIST.1
- Overall Survival ( distanza tra inizio del trattamento e decesso o ultima osservazione )
- Descrivere l’impatto del trattamento attraverso alcuni indicatori significativi del management del
paziente ( ad esempio : durata del trattamento e interruzioni precoci, complicanze e SAE- , visite
specialistiche, accessi a PS e ricoveri )
3. CRITERI DI ELEGGIBILITA’
3.1 Criteri di inclusione
Pazienti affette da recidiva di carcinoma epiteliale dell’ovaio che hanno ricevuto :
1. Myocet® 60 mg/m2 in monoterapia
durante il periodo di tempo tra Settembre 2011-
Settembre 2012
2. Caelyx® 50mg/m2 in monoterapia , durante il periodo di tempo tra agosto 2010-agosto
2011.
3. Le pazienti in vita ancora seguite dal centro dovranno fornire esplicito consenso informato
allo studio ( per le pazienti decedute o perse al follow-up , verrà richiesta autorizzazione al
trattamento dei dati al Comitato Etico di pertinenza )
3.2 Criteri di esclusione
Versione n. 1 del 04 aprile 2013
6
1. Pazienti che hanno neoplasie concomitanti non ginecologiche.
2. Pazienti affette da tumore di Brenner o da tumore borderline dell’ovaio.
3. Pazienti che non hanno ricevuto in precedenza nessun tipo di chemioterapia.
4. DISEGNO DELLO STUDIO
Si tratta di uno studio farmacologico osservazionale, retrospettivo e multicentrico.
Hanno aderito allo studio i seguenti centri:
-
UO di Oncologia Medica, Azienda Ospedaliera Arcispedale S.Maria Nuova, IRCCS Reggio
Emilia; centro coordinatore
-
UO di Oncologia Medica – Ospedale di Guastalla
-
UO di Oncologia Medica, Azienda Ospedaliero-Universitario-Policlinico S Orsola Malpighi
di Bologna
-
UO di Oncologia Medica – Ospedale di Piacenza
La tabella che segue riporta anche la relativa casistica per tipologia di trattamento e il numero di
pazienti deceduti.
Oncologia
Oncologia
Oncologia
Oncologia
Medica
Medica
Medica
Medica
ASMN
Guastalla RE
S.Orsola BO
Piacenza
Reggio Emilia
N° casi
N° casi
N° casi
N° casi
Totale
Myocet ®
10
2
7
1
20
Deceduti/
1
1
3
1
6
Caelyx ®
15
4
18
7
44
Deceduti/
10
4
10
6
30
persi
persi
Versione n. 1 del 04 aprile 2013
7
5. CRITERI DI VALUTAZIONE
1. Tollerabilità: la tossicità verrà valutata mediante i criteri Common Toxicity Criteria versione
4.0 .
2. PFS, Progression Free Survival = periodo tra la inizio del trattamento e ed il primo evento
di progressione di malattia o decesso, (a seconda di quale tra tali eventi si sia verificato
per primo)
3. Tasso di risposta clinica valutata secondo criteri RECIST 1.1
4.
valutazione del marker Ca125.
5. Sopravvivenza (Overall Survival) : periodo tra inizio del trattamento e la data di decesso
per qualsiasi causa ( oppure alla data dell’ultimo contatto)
6. L’Analisi del Costo del Trattamento che considera i costi sanitari sostenuti dalle aziende
ospedaliere
6. RACCOLTA ED ELABORAZIONE DEI DATI
Per ogni paziente verranno raccolte e analizzate informazioni relative a
-Caratteristiche cliniche delle pazienti
-Caratteristiche istologiche della neoplasia alla diagnosi
-Stadio di malattia
-Durata della terapia
-Schema e linee di trattamento chemioterapico precedente
-Tossicità
-Risposta clinica
-Data della progressione
-Data della morte
Versione n. 1 del 04 aprile 2013
8
Per la valutazione economica verranno considerate le seguenti variabili
-
costo di acquisto del prodotto
-
costi farmaci concomitanti
-
costo delle reazioni avverse (in termini di prolungamento della degenza, terapia intensiva e
trattamenti concomitanti, diagnostica di laboratorio/strumentale, trattamento specifico,
sospensione o cambio della terapia, invalidità permanente, morte)
Considerando l’esiguità della casistica per lo studio si è optato per come strumento di raccolta dati
in forma cartacea
( CRF in fase di elaborazione) copia della quale verrà inviata al centro
promotore ( Data Center – Dott.ssa Gnoni - Oncologia Medica di Reggio Emilia) che eseguirà
verifiche di completezza e congruenza e che eseguirà la registrazione dei dati nel data Base dello
studio elaborato dal Servizio Informatico dell’IRCCS di Reggio Emilia. Tutti i dati saranno raccolti e
trattati in forma codificata.
7. DURATA DELLO STUDIO
Lo studio avrà la durata di sei mesi, necessari alle pratiche di autorizzazione dei centri, alla
raccolta dei consensi e delle variabili di follow-up, osservando un follow-up minimo di sei mesi.
8. IDENTIFICAZIONE DEI SOGGETTI E CONSENSO
Le pazienti arruolate nello studio verranno identificate da un numero sequenziale in modo da non
permettere di risalire all'identificazione dell'interessata. Il nome delle pazienti non verrà richiesto
né registrato al centro Coordinatore.
Tutte le informazioni saranno tenute riservate ed i dati trattati in forma codificata
Per il conseguimento degli obiettivi dello studio è fondamentale poter raccogliere ed analizzare i
dati di tutte le pazienti che rientrano nella casistica trattata, siano esse ancora seguite dai centri
siano esse decedute o perse al follow-up
Si rimanda al Comitato Etico la valutazione della opportunità di procedere al contatto telefonico dei
pazienti ancora in vita per raccogliere il consenso al trattamento dei dati per finalità di ricerca ; si
richiede inoltre l'autorizzazione a trattare i dati delle pazienti decedute o non più seguite dal centro
secondo l’autorizzazione generale al trattamento dei dati personali effettuati per scopi di ricerca
scientifica del 1 marzo 2012
Versione n. 1 del 04 aprile 2013
9
9. PROTEZIONE DELLE PAZIENTI
Questo studio sarà condotto in accordo ai principi etici della Dichiarazione di Helsinki
(http://www.wma.net/e/policy/b3.htm). Il protocollo è stato scritto e lo studio sarà condotto in
accordo
a
ICH
Harmonized
Tripartite
Guideline
for
Good
Clinical
Practice
(http://www.ifpma.org/pdfifpma/e6.pdf), per quanto compatibile con la realizzazione di uno studio
osservazionale retrospettivo
10. CAMPIONE ED ANALISI STATISTICA
In considerazione del fatto che diversi obiettivi dello studio prevedono la sola quantificazione degli
outcome osservati in termini di opportune misure statistiche e che, laddove siano previsti confronti,
non sia possibile formulare ipotesi a priori in merito al risultato atteso, non sussistono gli elementi
per determinare la dimensione del campione sulla base di considerazioni di carattere statistico.
Pertanto, in virtù di valutazioni attinenti criteri di fattibilità e opportunità, si ritiene sufficiente
osservare tutta la casistica trattata Myocet®, nel periodo tra settembre 2011 e settembre 2012 e
quella trattata con Caelyx® nell’anno precedente (agosto 2010-agosto 2011).
Da una valutazione preliminare ai centri si immagina di analizzare un complessivo complessiva di
circa 60 casi considerando che ogni centro contribuisca allo studio con tutta la propria casistica.
10.1 Analisi
Le caratteristiche delle paziente al basale, la storia della malattia e le variabili correlate al
trattamento saranno riassunte separatamente utilizzando opportune
statistiche riassuntive
descrittive e metodi grafici.
I parametri temporali PFS e OS ( a un anno)
saranno presentati utilizzando le curve di
sopravvivenza cumulative stimate con il metodo di Kaplan Meier e saranno analizzati mediante
regressione di Cox. La risposta al trattamento verrà indicata in termini percentuali e la durata del
trattamento verrà espressa in termini di differenza (data termine – data inizio) in giorni.
La tollerabilità dei due trattamenti verrà valutata e registrata secondo criteri NCICTC versione 4.0
presentando tabelle di frequenza per tipologia di eventi che per gravità
I test statistici verranno valutati a fronte di un livello di significatività pari al 5%.
Versione n. 1 del 04 aprile 2013
10
La valutazione dei costi dei trattamenti verrà ricostruita utilizzando criteri economici indicati dal
Servizio Farmaceutico e dal Controllo di Gestione dell’ ospedale della struttura ospedaliera di
Reggio Emilia
Gli intervalli di confidenza calcolati per gli indicatori statistici saranno bilaterali e determinati sulla
base di approssimazioni gaussiane con un livello di confidenza del 95%.
Le analisi statistiche saranno effettuate da personale afferente al Gruppo Studi Clinici e Statistica
dell’Infrastruttura Ricerca e Statistica dell’IRCSS Arcispedale Santa Maria Nuova di Reggio Emilia
con i software SAS, SPSS o R secondo la disponibilità del momento.
Versione n. 1 del 04 aprile 2013
11
11. BIBLIOGRAFIA
1. International Agency for Research on Cancer. 2007 National Statistics, 2007
2. Jemal A, Siegel R, Ward E, Hao Y, Xu J, Murray T, Thun MJ; Cancer Statistics, 2008; CA
Cancer J Clin.
3. Ozols RF; Paclitaxel plus carboplatin in the treatment of ovarian cancer. Semin Oncol. 1999
4. McGuire WP, Ozols RF. Chemotherapy of advanced ovarian cancer. Semin Oncol. 1998
5. Piccart MJ, Nogaret JM. [Optimal therapeutic strategies in ovarian epithelial cancer in 1997]
Rev Med Brux. 1997
6. McGuire WP, Blessing JA, Bookman MA et al. Topotecan has substantial antitumor activity as
first-line salvage therapy in platinum-sensitive epithelial ovarian carcinoma: a Gynecologic
Oncology Group study. J Clin Oncol 2000;18:1062–1067.
7. Eisenhauer EA, Vermorken JB, van Glabbeke M. Predictors of response to subsequent
chemotherapy in platinum pretreated ovarian cancer: a multivariate analysis of 704 patients.
Ann Oncol 1997;8:963–968.
8. Ozols RF. Treatment of recurrent ovarian cancer: increasing options—"recurrent" results. J Clin
Oncol 1997;15:2177–2180.
9. Muggia FM, Hainsworth JD, Jeffers S et al. Phase II study of liposomal doxorubicin in
refractory ovarian cancer: antitumor activity and toxicity modification by liposomal
encapsulation. J Clin Oncol 1997;15:987–993.
10. Bookman MA, Malmstrom H, Bolis G et al. Topotecan for the treatment of advanced epithelial
ovarian cancer: an open-label phase II study in patients treated after prior chemotherapy that
contained cisplatin or carboplatin and paclitaxel. J Clin Oncol 1998;16:3345–3352.
11. Rose PG, Blessing JA, Mayer AR et al. Prolonged oral etoposide as second-line therapy for
platinum-resistant and platinum-sensitive ovarian carcinoma: a Gynecologic Oncology Group
study. J Clin Oncol 1998;16:405–410.
12. Lund B, Hansen OP, Theilade K et al. Phase II study of gemcitabine (2',2'difluorodeoxycytidine) in previously treated ovarian cancer patients. J Natl Cancer Inst
1994;86:1530–1533.
13. Bajetta E, Di Leo A, Biganzoli L et al. Phase II study of vinorelbine in patients with pretreated
advanced ovarian cancer: activity in platinum-resistant disease. J Clin Oncol 1996;14:2546–
2551.
Versione n. 1 del 04 aprile 2013
12
14. Gordon AN, Fleagle JT, Guthrie D et al, Recurrent epithelial ovarian carcinoma: a randomized
phase III study of pegylated liposomal doxorubicin versus topotecan.J Clin Oncol. 2001 Jul
15;19(14):3312-22.
15. Poveda A.,Vergote I, Tjuladin S et al. Trabectedin plus pegylated liposoma doxorubicin in
relapsed ovarian cancer:outcomes in the partially platinum sensitive ( platinum free interval 612 months) subpopulation of OVA-301 phaseIII randomized trial. Ann Oncol.2011 Jan;22(1):
39-48
16. Gordon K B, Tajuddin A, Guitart J e t al. Hand-foot sindrome associated with liposomeencapsulated doxorubicin therapy. Cancer 1995;75:2169-73.
17. Alberts DS, Muggia FM, Carmichael J et al. Efficacy and safety of liposomal anthracyclines in
phase I/II clinical trials. Semin Oncol 2004;31(6),Suppl 13:53-90.
18. R. Angioli, I. Palaia, M.A. Zullo, L. Muzii, F. Plotti, F. Bellati, M. Calcagno, C.L. De Falco, P.
Benedetti Panici Liposome-encapsulated doxorubicin citrate (LEDC) in advanced/ recurrent
gynecologic malignancies. Int J Gyn Cancer 2004;14(Suppl 1);
Versione n. 1 del 04 aprile 2013
13
APPENDICE 1
Nuovi criteri di valutazione di risposta nei
Tumori Solidi (RECIST) - Versione 1.1
Al basale, le lesioni tumorali / linfonodi verranno classificate in misurabili o non misurabili
come segue:
Lesioni tumorali misurabili
Lesioni tumorali devono essere accuratamente misurate in almeno una dimensione (diametro più
lungo) con una dimensione minima di:
-10 millimetri con la TC o RMN (CT scan 5 mm).
-10 millimetri di misura esame clinico (lesioni che non possono essere accuratamente
misurate con tumorimetro devono essere registrate come non-misurabili).
-20 millimetri di radiografia del torace.
Linfonodi maligni: per essere considerato patologico un linfonodo deve essere ≥ 15 mm in asse
corto se valutato con la TAC .
Lesioni tumorali non misurabili
Le lesioni tumorali non misurabili comprendono lesioni di piccole dimensioni (diametro massimo
<10 mm o linfonodi patologici con asse corto ≥ 10 e <15 mm).
Lesioni non misurabili sono anche: malattia leptomeningea, ascite, versamento pleurico o
pericardico, malattia infiammatoria del seno, coinvolgimento linfangitico della pelle o dei polmoni,
diffusione peritoneale,
masse addominali / organomegalia addominale identificata da esame fisico che non è misurabile
con tecniche di imaging riproducibili.
Lesioni ossee, lesioni cistiche, e le lesioni precedentemente trattate con terapia locale richiedono
un commento particolare:
Lesioni osse:
• La scintigrafia ossea, PET o le radiografie non sono considerate adeguate tecniche di imaging
per misurare lesioni ossee. Tuttavia, queste tecniche possono essere utilizzate per confermare la
presenza o la scomparsa delle lesioni ossee.
• Lesioni osteolitiche o miste litico-blastiche , con l'identificazione delle componenti dei tessuti
molli, possono essere valutate mediante tecniche di imaging in sezione trasversale come la TAC o
RM e possono essere considerate come lesioni misurabili se la componente dei tessuti molli
soddisfa la definizione di misurabilità sopra descritta.
• Le lesioni ossee blastiche non sono misurabili.
Le lesioni cistiche:
• Le cisti semplici non dovrebbero essere considerate come lesioni maligne (né misurabili né nonmisurabili)
Versione n. 1 del 04 aprile 2013
14
• Le lesioni tumorali situate in una zona precedentemente irradiata, o in una zona sottoposta ad
altra terapia loco-regionale, di solito non sono considerate misurabili a meno che non sia stato
dimostrata progressione della lesione.
Metodo di valutazione
Lo stesso metodo di valutazione e la stessa tecnica dovrebbero essere utilizzati per
caratterizzare ogni lesione identificata e segnalate al basale e durante lo studio.
Lesioni cliniche: lesioni cliniche saranno prese in considerazione solo quando sono misurabili e
>o= 10 mm di diametro, valutate con tumorimetro (ad esempio, noduli cutanei).
Nel caso di lesioni cutanee, è suggerita la documentazione da fotografia a colori tra cui un righello
per stimare la dimensione della lesione.
La radiografia del torace: La TC del torace è da preferire a radiografia del torace, poiché la CT è
più sensibile ai raggi X, soprattutto per identificare nuove
lesioni. Tuttavia, le lesioni polmonari identificate mediante raggi X possono essere considerate
misurabile se sono chiaramente definite e circondate da polmone aerato.
CT, MRI: la CT è il metodo migliore attualmente disponibile e riproducibile per misurare le lesioni
per la valutazione della risposta. Lo spessore TC è di 5 mm o meno. Se le scansioni hanno
spessore superiore a 5 mm, la dimensione minima per una lesione misurabile dovrebbe essere
due volte lo spessore della fetta.
E’ anche accettabile la risonanza magnetica.
Valutazione del carico tumorale totale e malattia misurabile
Per valutare la risposta oggettiva o progressione , è necessario stimare la quantità di tumore al
basale e usare questo come un comparatore per le successive misurazioni.
La malattia misurabile è definita dalla presenza di almeno una
lesione. Quando è presente al basale più di una lesione misurabile, tutte le lesioni fino ad un
massimo di cinque lesioni totali (e un massimo di due lesioni per organo) rappresentative di tutti gli
organi coinvolti dovrebbero essere identificate come lesioni misurabili.
Altre lesioni (anche se misurabili) in tale organo saranno registrate come non-misurabili
(anche se la dimensione è maggiore di 10 millimetri con la TAC).
I linfonodi meritano menzione speciale dal momento che sono normali strutture anatomiche che
possono essere visibili attraverso l'immagine, anche se non coinvolti dal tumore. Linfonodi
patologici vengono definiti come misurabili se hanno un asse corto di ≥ 15 mm mediante TC. Solo
l'asse corto di questi nodi contribuirà alla somma di base. Tutti gli altri linfonodi patologici (quelli
con asse corto ≥ 10 mm ma <15 mm) devono essere considerati lesioni non target. I nodi che
hanno un asse corto <10 mm sono considerati non patologici.
Criteri di risposta
• risposta completa (CR): Scomparsa di tutte le lesioni. Qualsiasi
linfonodo patologico (sia target o non target) deve avere riduzione in asse corto <10mm.
• risposta parziale (PR): Almeno una diminuzione del 30% della somma dei diametri delle lesioni
target, prendendo come riferimento la somma dei diametri di base.
Versione n. 1 del 04 aprile 2013
15
• progressione della malattia (PD): Almeno un aumento del 20% della somma dei diametri delle
lesioni target, prendendo come riferimento la più piccola somma precedentemente raggiunta.
Oltre all'aumento relativo del 20%, la somma deve avere inoltre un incremento assoluto di almeno
5 mm. (Nota: anche la comparsa di una o più nuove lesioni è considerata progressione).
• malattia stabile (SD): Né PR né PD.
Si noti che quando i linfonodi sono inclusi come lesioni bersaglio, la 'somma' delle lesioni non può
essere zero, anche se i criteri di risposta completa sono soddisfatti, poiché un linfonodo normale è
definito come avente un asse corto di <10 mm.
Lesioni target che diventano 'troppo piccole per essere misurate' registrate al basale dovrebbero
essere registrate ad ogni successiva valutazione nel seguente modo:
• Se il parere del radiologo è che la lesione è probabilmente scomparsa, devono essere registrati
come 0 mm.
• Se la lesione si crede che sia presente ed è troppo piccolo da misurare, si assegna il valore
fittizio di 5 mm.
Valutazione di lesioni non target
Risposta completa (CR): scomparsa di tutte le lesioni non-target (ed eventuale
normalizzazione del livello di m arcatore tumorale). Tutti i linfonodi devono essere di dimensioni
non-patologiche (<10 mm Asse corto).
Non-CR/Non-PD: Persistenza di una o più lesioni non-target (s)
Versione n. 1 del 04 aprile 2013
16