Ablazione endoscopica con radiofrequenza (RFA)

Endoscopic radiofrequency ablation
(RFA) has been recently introduced for
treatment of Barrett’s esophagus. In spite of
the increasing number of scientific papers
reporting results of this new technology,
evidence provided by literature has poor
impact on health economical strategy.
Being the only effective tool for governance
of innovation in health technology, Health
Technology Assessment (HTA) can be
used for RFA evaluation as well in order to
summarize informations available and to
produce final reports for decision makers.
Parole chiave: HTA, RFA, esofago di Barrett
Key words: HTA, RFA, Barrett’s esophagus
IF
- Emanuele Meroni
- Carmen Furno
-
FMH gastroenterologia
Lugano (CH)
Unità di Valutazione
delle Tecnologie
Policlinico Gemelli di Roma
Introduzione
L’Health Technology Assessment (HTA) è un processo multidisciplinare di valutazione delle tecnologie
e degli interventi in sanità. Esso rappresenta un campo
teorico-pratico di ricerca, che esamina gli effetti clinici, le
implicazioni economiche, etiche, giuridiche e sociali della diffusione e dell’uso di procedure specifiche, servizi e
tecniche del Sistema Sanitario.
Mentre negli ultimi venti anni i Paesi più industrializzati
hanno attuato politiche atte a sostenere e promuovere lo
sviluppo dell’Health Technology Assessment & Management, in Italia il processo di istituzionalizzazione dell’HTA
sta procedendo lentamente. In alcune Regioni italiane
(Lombardia, Veneto, Piemonte, Emilia Romagna, Toscana) l’HTA viene utilizzato come strumento di governo dei
processi di innovazione tecnologica in sanità allo scopo
di razionalizzare l’impiego di risorse economiche sempre
più limitate.
I reports HTA sono strumenti di lavoro utili per analizzare
e sintetizzare tutte le informazioni di cui il decisore ha
bisogno per pianificare strategie di gestione. L’opinione
del clinico, basata sulle evidenze scientifiche disponibili, deve essere necessariamente integrata con quella di
tutti gli altri stakeholders coinvolti dall’introduzione di una
nuova tecnologia, allo scopo di facilitare il compito di chi
deve decidere strategie di politica sanitaria.
Anche in campo endoscopico, la continua innovazione
Giorn Ital End Dig 2013;36:207-214
L’ablazione endoscopica con
radiofrequenza (RFA) è stata
recentemente introdotta per il
trattamento dell’esofago di Barrett.
Nonostante il crescente numero di
pubblicazioni scientifiche sui risultati di
questa nuova tecnologia, le evidenze
fornite dalla letteratura hanno scarso
impatto sulle strategie di governo
sanitario. L’HTA (Health Technology
Assessment), unico strumento efficace
di governo dei processi di innovazione
tecnologica in sanità, può essere
applicata anche alla RFA per sintetizzare
le informazioni disponibili e produrre
reports utilizzabili dai decisori.
Iniziative Formative
> Tecniche endoscopiche
Ablazione endoscopica
con radiofrequenza (RFA) dell'esofago
di Barrett: approccio HTA
207
IF
Iniziative Formative
> Tecniche endoscopiche
tecnologica deve trovare nell’HTA lo strumento più efficace di comunicazione tra i Clinici e le Direzioni Generali
(aziendali, regionali) a cui spetta il compito di valutare le
priorità negli investimenti. Il caso dell’ablazione con radiofrequenza (RFA) per il trattamento dell’esofago di Barrett (EB) può essere esemplificativo dell’approccio HTA,
che rappresenta l’unica metodologia di lavoro in grado di
conciliare l’esigenza di introdurre nuove tecnologie con
quella di contenere la spesa sanitaria.
Problematica clinica
Emanuele Meroni et al > Approccio HTA alla RFA per l’esofago di Barrett
208
La prevalenza di EB può raggiungere il 25% nelle persone di età superiore a 50 anni senza evidenza clinica
di MRGE (1). La presenza di metaplasia intestinale nel
tratto distale dell’esofago è associata ad instabilità genomica che determina un rischio aumentato di sviluppare adenocarcinoma (AC) esofageo. L’insorgenza di
AC è preceduta da tappe di trasformazione epiteliale
caratterizzate dalla comparsa di displasia ghiandolare
a basso grado (LGD) e alto grado (HGD). Il rischio
annuo di trasformazione a displasia di alto grado e di
adenocarcinoma viene stimato, rispettivamente, pari
allo 0.9% e 0.2-0.5%.
Rispetto alla popolazione generale, l’incidenza di AC aumenta di 200 volte nei pazienti con BE senza displasia
ghiandolare, di 560 volte in presenza di LGD e di 2.200
volte quando compare HGD (2). Una recente meta-analisi (3) dimostra che il rischio di progressione verso il cancro partendo da MI, LGD e HGD è rispettivamente dello
0.6%, 1.7% e 6.6% per paziente-anno di follow-up.
Le attuali linee guida prevedono una stretta sorveglianza clinica ed endoscopica per EB non displastico
e con LGD, che può comunque essere sottostimato
a causa dell’esecuzione “random” delle biopsie in assenza di lesioni bersaglio.
In presenza di HGD la strategia deve essere più aggressiva e prevede abitualmente la resezione chirurgica
dell’esofago distale. In alternativa alla chirurgia resettiva,
sono state recentemente introdotte procedure endoscopiche meno invasive tra cui la resezione mucosa endoscopica (EMR) e la ablazione con radiofrequenza (RFA).
Tecnologia
Il sistema BARRX per la RFA dell’EB, commercializzato da Covidien, è una nuova metodica che utilizza
la radiofrequenza per rimuovere lo strato superficiale
della mucosa esofagea dove sia dimostrata la presenza di EB.
L’energia erogata dal generatore viene trasmessa
attraverso un catetere monouso ad un elettrodo cir-
conferenziale, montato su un palloncino (HALO 360)
che viene posizionato in esofago su filo guida, oppure un catetere con elettrodo a spatola montato
direttamente sull’endoscopio (HALO 90 , HALO 60 ,
HALO90 ULTRA).
L’alta densità di potenza (40 W/cm2), concentrata
nel tempo (~250 msec) usando un settaggio standard iniziale (10-12 J/cm2), assicura uniforme profondità di trattamento (500-1000 μm) e garantisce
l’ablazione a radiofrequenza completa della mucosa
senza danno per la sottomucosa sottostante.
La RFA circonferenziale deve essere preceduta
dalla misurazione del calibro esofageo tramite l’uso di un catetere misuratore monouso a forma di
palloncino, al fine di scegliere il catetere di ablazione con diametro appropriato. Il generatore fornisce
automaticamente la corretta pressione di insufflazione del palloncino per la misurazione e per l’ablazione.
La coagulazione prodotta dalla sonda a contatto con
la superficie mucosa dell’esofago si traduce in ablazione dell’epitelio di Barrett, che viene meccanicamente rimosso endoscopicamente dopo aver ottenuto lo
“sbiancamento” della superficie mucosa (visivamente
corrispondente alla coagulazione tessutale).
La rimozione del tessuto coagulato viene effettuata
mediante un cappuccio in silicone monouso montato
all’estremità dell’endoscopio, al termine dell’ablazione con sonda HALO360.
Nel caso, invece, di utilizzo delle sonde settoriali, il
tessuto viene rimosso meccanicamente utilizzando
il margine libero della sonda stessa, che ha forma
di spatola.
L’ablazione di uno spessore di mucosa che comprende l’epitelio giungendo fino alla sottostante lamina propria differenzia questa tecnologia dalle altre
possibili opzioni terapeutiche endoscopiche, le quali
si sono rivelate meno radicali (in caso di ablazione
più superficiale) oppure più rischiose (per eccessiva
profondità di danno tessutale o per effetti collaterali
sistemici).
Alternative
Le alternative al sistema BARRX dipendono dal contesto
clinico di base.
Infatti, l’assenza di displasia nell’EB non giustifica approcci terapeutici aggressivi ma orienta piuttosto verso
alternative di sorveglianza endoscopica con mappatura bioptica periodica e copertura farmacologica per la
MRGE.
In presenza di displasia di alto grado o già progredita verso neoplasia “early” (cioè limitata alla superficie
della mucosa) è indicato un intervento di asportazione
dell’EB.
IF
Iniziative Formative
> Tecniche endoscopiche
In tale circostanza le alternative alla RFA sono attualmente considerate:
• la terapia fotodinamica (PDT)
• la resezione mucosa endoscopica (EMR)
• la crioterapia (ancora sperimentale)
• l’esofagectomia chirurgica (proponibile in
caso di displasia ad alto grado o carcinoma
“early”)
Tali tecniche alternative sono state identificate attraverso
la letteratura selezionata.
Normativa di sicurezza
Il dispositivo è dotato di marchio CE e di FDA Approval
(K0062225 del 2006).
Ulteriori informazioni sono ricavate dal report HTA
dell’UVT del Policlinico Gemelli (4), che ha interrogato
(per il periodo 01/02/2006-01/03/2011) i seguenti database dove vengono riportati alert sulla sicurezza:
Disegno
Revisione sistematica di letteratura e delle evidenze disponibili dal 1/1/2007 al 31/10/2012.
Database
La ricerca bibliografica ha utilizzato PubMed ed il motore di ricerca della Società Italiana di HTA (www.sihta.it).
Domande di ricerca (PICO)
La strategia di ricerca è stata sviluppata attraverso la suddivisione dei concetti chiave della ricerca nelle categorie
previste dal PICO (Patient, Intervention, Comparison,
Oucome) come modello di Evidence Based Medicine
utilizzato nell’HTA per la formulazione del quesito clinico.
Categorie del PICO
Obiettivo
Obiettivo della valutazione è rispondere ai seguenti
quesiti di ricerca:
1.sicurezza della tecnologia di RFA
2.efficacia della tecnologia di RFA
3.v alutazione di costo-efficacia relativa
all’introduzione della tecnologia in esame
nella pratica clinica.
In considerazione della rilevanza clinica dell’EB come
pre-cancerosi, il punto 2 assume la duplice valenza di:
a.efficacia tecnica (efficacy), cioè radicalità
della ablazione dell’EB, displastico o non
displastico
b.efficacia clinica (effectiveness), come
possibile riduzione di incidenza dell’AC
esofageo derivante dalla rimozione della
condizione di maggiore rischio oncologico.
P: popolazione oggetto di studio sono i Pazienti affetti
da EB, displastico (displasia di basso grado e di alto
grado, incluse le neoplasie early o intraepiteliali) e non
displastico
I : ablazione endoscopica mediante radiofrequenza
(RFA) con sistema BARRX
c: alternative alla tecnologia valutata, che comprendono
la semplice sorveglianza endoscopica (con copertura
farmacologica della MRGE mediante Inibitori della
Pompa Protonica), altre opzioni di endoterapia per
l’ablazione dell’EB e infine la chirurgia. Le alternative
sono strettamente legate alla condizione clinica di
partenza; in particolare, nelle situazioni più avanzate
(displasia ad alto grado, neoplasia intraepiteliale) la
alternative alla RFA sono rappresentate unicamente
dalla ablazione mediante resezione endoscopica e
dall’intervento chirurgico di esofagectomia
0: sicurezza, efficacia e costo-efficacia della RFA
mediante BARRX.
Metodi: evidenza scientifica
PubMed, interrogato con parole chiave “Barrett’s esophagus AND radiofrequency ablation”, ha fornito 149
titoli di lavori scientifici. Attivando limiti per tipologia di
evidenza ricercata (revisioni sistematiche, reviews, clinical trials, studi multicentrici, meta-analisi, linee guida),
genere (uomo), lingua (inglese e italiano) e date di pubblicazione (ultimi 5 anni), sono state scartate 116 citazioni e ottenuti i titoli di 34 studi.
È stato inoltre consultato il motore di ricerca della
SIHTA (Società Italiana di HTA), che utilizza la piatta-
Giorn Ital End Dig 2013;36:207-214
• Manufacturer and User Facility Device
Experience (MAUDE) dell’FDA (dichiarati
come eventi avversi il sanguinamento in
sede di trattamento e gli esiti cicatriziali
della RFA)
• Medicines and Healthcare products
Regulatory Agency (MHRA) (nessuna
segnalazione)
• la sezione sugli avvisi di sicurezza del
sito del Ministero della Salute (nessuna
segnalazione)
209
IF
Iniziative Formative
> Tecniche endoscopiche
forma di Google, trovando la citazione di un abstract
dell’Unità di Valutazione delle Tecnologie (UVT) del Policlinico Gemelli di Roma, prodotto nel Gennaio 2011
interrogando i motori di ricerca PubMed, Clinicaltrial.
gov e il DB Scopus.
Dei 35 studi così ottenuti (34 tramite PubMed e 1 report
HTA dell’UVT) sono stati ulteriormente esclusi 19 (10
già sintetizzati nel report HTA, 5 non rispondenti al quesito di ricerca, 4 revisioni narrative di cui era disponibile
solamente l’abstract) raggiungendo il numero finale di
15 lavori utilizzabili per la valutazione della tecnologia
in esame.
La valutazione di costo-efficacia è tratta dalla linea guida del NICE e dalla letteratura statunitense.
Le considerazioni di sostenibilità economica relative al
nostro Paese si basano sui dati contenuti nel report
HTA dell’UVT del Policlinico Gemelli di Roma (gennaio
2011), integrati con la DGR Lombardia n. IX/2633 del
6/12/2011.
Risultati
Sicurezza
Emanuele Meroni et al > Approccio HTA alla RFA per l’esofago di Barrett
210
Nel 2010 Menon et al (5) hanno condotto una revisione
sistematica di 101 studi, con qualità delle evidenze bassa, per un totale di 2831 pazienti. Gli studi prendono in
considerazione la sicurezza e l’efficacia di 8 metodiche
endoscopiche, confrontate con l’esofagectomia, per l’eradicazione dell’EB con displasia ad alto grado. Di questi
studi, 16 (714 pazienti) riguardano la RFA e 6 (38 pazienti) la EMR. Queste due metodiche risultano simili per
efficacia di eradicazione (RFA 81%, EMR 83.3%) della
displasia ad alto grado, valutata a 12 mesi, ma si differenziano per le complicanze. In assenza di perforazioni
esofagee, la complicanza più rappresentata dopo RFA
sembra la stenosi esofagea da esiti cicatriziali (RFA 1.9
%, EMR 0%) mentre quella più frequente dopo EMR è il
sanguinamento in sede di trattamento (RFA 0.5%, EMR
9.4%).
Nella revisione sistematica del 2011 di Bulsiewicz e
Shaheen (6) sono stati esaminati 15 studi che riportano dati di sicurezza relativi a 1072 pazienti, sottoposti
ciascuno a una media di 2.1 ablazioni. Negli oltre 2000
trattamenti di ablazione endoscopica viene segnalato
un solo caso di perforazione esofagea; merita di essere
sottolineato, tuttavia, che la perforazione si è verificata
in un paziente sottoposto a EMR prima della RFA e che
non sono state riscontrate perforazioni dopo la semplice
RFA. Escludendo i 2 studi che non citano i dati relativi
al numero di trattamenti effettuati per paziente, il rischio
di perforazione esofagea può essere stimato per difetto
intorno a 1:1.950 trattamenti ricevuti.
La RFA risulta sicura anche con riferimento allo sviluppo
di stenosi da esiti cicatriziali, poiché il tasso di incidenza
per tale complicanza è pari al 2.2% nei 15 studi. Gli Autori sottolineano che la RFA è più sicura della PDT, per la
quale l’incidenza di stenosi può raggiungere il 36% dei
casi, e della crioterapia (3-10% dei pazienti).
Per quanto riguarda la complicanza emorragica, il sanguinamento si è manifestato dopo RFA in 12 dei 930
pazienti (1.3%) riportati in 14 studi. Di questi 12 casi, 2
hanno richiesto l’emostasi endoscopica e 1 l’ospedalizzazione per monitoraggio di 24 ore mentre nei restanti
casi il sanguinamento si è autolimitato senza richiedere
trasfusioni.
La revisione sistematica fornisce anche informazioni relative alla tollerabilità della procedura endoscopica per il
paziente. Dolore toracico o disfagia (difficoltà di transito
esofageo) vengono riportati nell’8.9% e nausea nel 7.5%
dei casi. L’interpretazione di questi dati è difficile perché
la soglia di segnalazione di questi eventi avversi può essere differente nei singoli studi clinici.
Van Vilsteren et al (7) riportano i risultati di un trial clinico
randomizzato condotto presso 3 Centri di riferimento ad
altissima specializzazione (due in Olanda, uno in Germania), dove la sicurezza e l’efficacia della RFA + EMR sono
confrontate con quelle della resezione endoscopica radicale progressiva (stepwise radical endoscopic resection,
SRER) in un contesto clinico di EB con displasia ad alto
grado o neoplasia “early”, la cui estensione longitudinale
non superi 5 cm. La randomizzazione ha assegnato 22
dei 47 pazienti inclusi nello studio al braccio della RFA e
25 al braccio della SRER. La complicanza più rilevante,
legata agli esiti cicatriziali delle procedure ablative endoscopiche, è rappresentata dalla stenosi esofagea che
si è manifestata nel 14% dei casi sottoposti a RFA +
EMR e nell’88% di quelli trattati con SRER. Tale differenza, statisticamente significativa (p < 0.001), produce
un ulteriore impatto clinico per la gestione della complicanza; infatti la dilatazione endoscopica per ripristinare
il transito esofageo si è resa necessaria nel doppio dei
pazienti sottoposti a SRER rispetto ai casi di RFA (6 vs
3; p<0.001), con conseguente aggravio dei costi (e dei
rischi) legati al numero delle procedure endoscopiche
necessarie.
Gli stessi Autori del RCT sopra menzionato, affiliati al
Centro accademico più importante dell’Olanda per il
trattamento della MRGE, hanno pubblicato nel 2011
i risultati di un trial clinico prospettico (8) riferito ad altra sottopopolazione di pazienti, con neoplasia “early”
in EB più lungo di 10 cm. Nei 26 casi inclusi, l’analisi
delle complicanze (definite come outcome secondario
del trattamento endoscopico mediante RFA + EMR) ha
dimostrato l’assenza di eventi fatali o gravi. Complicanze moderate (sanguinamento, lacerazione superficiale,
dolore e nausea, substenosi esofagea) sono state registrate nel 15% dei pazienti, ma la stenosi cicatriziale si
IF
Iniziative Formative
> Tecniche endoscopiche
Efficacia
La revisione sistematica del 2010 di Semlitsch et al (9) è
focalizzata sulla valutazione della RFA con sistema HALO (ora denominato BARRX) in pazienti con follow-up
minimo di 12 mesi, comprendendo 9 studi clinici per un
totale di 429 casi. Il limite intrinseco a questa revisione
è rappresentato dal tipo osservazionale degli studi analizzati, senza gruppi di controllo, perché nessun risultato
pubblicato di RCT era disponibile all’epoca.
La popolazione dei pazienti è eterogenea per estensione dell’EB (da 2.3 a 7 cm) e per tipizzazione istologica,
comprendente la metaplasia non displastica, la displasia
di basso grado, la displasia di alto grado e la neoplasia
“early”. Ciò giustifica la variabilità estrema della efficacia
della RFA, che è potenzialmente tanto minore quanto più
avanzata è la situazione di partenza.
Ciò premesso, l’eradicazione completa dell’EB non displastico oscilla tra il 46% e il 100% dei casi, mentre
l’efficacia di eradicazione della displasia è compresa tra
71% e 100%.
Un’evidenza più robusta viene dalla revisione sistematica
di Menon et al (5), già citata per i risultati relativi alla sicurezza della RFA. Dei 101 studi valutati, 16 riportano dati
di efficacia della RFA riferiti a 714 pazienti, con eradicazione completa (a 12 mesi) della displasia ad alto grado
nell’81% dei casi. Tale dato è direttamente confrontabile con il valore di 83.3% per la EMR, probabilmente
imputabile alla selezione ottimale di una popolazione di
trattamento omogenea.
Pertanto la revisione evidenzia come, in assenza di lesioni nodulari che favorirebbero la maggior radicalità della
EMR rispetto alla RFA, quest’ultima consenta di ottenere
outcome di efficacia ugualmente soddisfacenti con minor rischio di complicanze.
Nel 2011 Gray et al (10) hanno condotto una revisione sistematica in cui l’efficacia della RFA, paragonata con la terapia fotodinamica (PDT) endoscopica,
si evince dalla percentuale di “buried metaplasia”
post-trattamento. Il problema della “metaplasia sommersa” è di cruciale importanza per i risultati a lungo termine. Infatti la normalizzazione del rivestimento
mucoso superficiale, caratterizzata dalla comparsa di
epitelio squamoso rigenerato (neo-epitelio) sulle aree
sottoposte ad ablazione dell’EB, può essere insidiosa
perché nasconde la permanenza di metaplasia intestinale nella porzione più profonda della mucosa. Ciò
avviene quando l’ablazione rimane troppo superficiale
rispetto alla estensione in profondità della metaplasia
e pregiudica non soltanto l’efficacia a lungo termine
del trattamento (efficacy) ma anche l’efficacia di rimozione della pre-cancerosi (effectiveness). Poiché
le biopsie endoscopiche effettuate durante il periodo
di sorveglianza post-trattamento consentono di campionare solo il neo-epitelio squamoso, la permanenza
della metaplasia intestinale che sfugge all’osservazione del patologo è potenzialmente responsabile della
progressione incontrollabile verso l’AC.
La prevalenza di “buried metaplasia”, pari al 14.2% dopo PDT e allo 0.9% dopo RFA, dimostra chiaramente la
maggior efficacia di quest’ultima.
Questa revisione sistematica consente di trarre conclusioni favorevoli alla RFA, sebbene esistano alcuni punti
deboli:
• gli intervalli di sorveglianza (follow-up
endoscopico) post-trattamento sono
eterogenei
• l’istologia di partenza è eterogenea (EB non
displastico in 2 studi, displasia di basso
grado in 2 studi, displasia di alto grado
in 2 studi, displasia di alto grado + AC
superficiale in 2 studi, AC “early” in 1 studio)
• i protocolli di campionamento bioptico
durante follow-up non vengono descritti
esplicitamente
• n o n è p o s s i b i l e e s c l u d e r e u n a
sovrapposizione di popolazioni studiate nei
lavori pubblicati dai medesimi Autori.
La correlazione tra efficacia, espressa come radicalità
del trattamento, e quadro istologico di partenza è confermata dai risultati del RCT di van Vilsteren et al (7).
I risultati di questo studio, che randomizza 47 pazienti
con EB avanzato (displasia ad alto grado o neoplasia
“early”), sembrano suggerire la maggior efficacia della resezione endoscopica radicale (SRER) rispetto alla
RFA + EMR in caso di neoplasia “early” (eradicazione
pari a 100% e 96%, rispettivamente). Verosimilmente
ciò accade perché neoplasie “early” rappresentano un
terreno di confronto svantaggioso per la RFA, che trova
una limitazione tecnica nella presenza di irregolarità/nodularità superficiali (tipiche dei quadri più avanzati) con
conseguente aumento di spessore tessutale e disomogeneità di contatto tra l’elettrodo e la superficie mucosa.
A conferma di questa interpretazione dei dati, si può notare come la RFA recuperi il vantaggio sulla SRER nella
eradicazione della MI (RFA + EMR 96% vs SRER 92%)
poiché la superficie di trattamento, più piatta e uniforme
in assenza di nodularità, consente una distribuzione ottimale dell’energia erogata dalla RFA.
Infine, due ulteriori lavori pubblicati nel 2011 forniscono
evidenza di efficacia della RFA espressa come durata
della eradicazione completa di malattia.
Giorn Ital End Dig 2013;36:207-214
riferisce a un caso in cui la RFA è stata preceduta dalla
EMR di un’area nodulare. È possibile pertanto ipotizzare
che la fibrosi sia stata conseguenza diretta della EMR,
la cui profondità di ablazione espone al rischio di esiti
cicatriziali maggiori rispetto alla RFA.
211
IF
Iniziative Formative
> Tecniche endoscopiche
Emanuele Meroni et al > Approccio HTA alla RFA per l’esofago di Barrett
212
Il primo di essi è il RCT pubblicato da Shaheen et al (11)
con i risultati dello “AIM Dysplasia Trial” statunitense, che
coinvolge 19 Centri in cui 127 pazienti complessivi sono
stati randomizzati in rapporto 2:1 verso l’ablazione con
RFA (84 pazienti) o un trattamento “sham”, cioè fittizio
(43 pazienti). Il trial comprende unicamente casi di EB
con displasia di basso e alto grado, privi di lesioni nodulari e con estensione inferiore a 8 cm. A distanza di
3 anni dal reclutamento iniziale, si stanno accumulando
dati relativi alla persistenza dell’eradicazione di EB pari al
93% e 91% dell’intera coorte di pazienti, rispettivamente
dopo 2 e 3 anni di follow-up post-trattamento.
Stratificando la coorte per “rischio oncologico”, cioè gravità del tipo di displasia inizialmente presente, si riscontra che il tasso di eradicazione completa è lievemente
superiore per la displasia di basso grado (98% a 2 anni,
100% a 3 anni) rispetto alla displasia di alto grado (95%
a 2 anni, 96% a 3 anni). Ciò sembra suggerire un criterio
predittivo di efficacia della RFA in base al quadro istologico di partenza.
Il trial ha fornito anche informazioni relative al significato
di pre-cancerosi dell’EB. Infatti il tasso annuale di progressione neoplastica è stato pari all’1.37% / pazienteanno e il tasso di cancerizzazione è stato pari a 0.55%
/ paziente-anno.
Il secondo studio, pubblicato nel 2011 da Alvarez Herrero et al (8), valuta la durata della eradicazione completa dell’EB e si riferisce ad un trial clinico prospettico.
Nei due Centri di riferimento olandesi, che hanno reclutato 26 pazienti consecutivi con EB avanzato (displastico o neoplasie “early”) ed esteso (lunghezza > 10
cm), il follow-up medio è di 29 + 9 mesi. Al termine del
periodo di valutazione, l’eradicazione completa della
metaplasia intestinale e della neoplasia “early” persiste,
rispettivamente, nel 79% e nell’83% dei casi trattati.
L’apparente contraddizione dei risultati nei pazienti con
EB meno avanzato, che sembrano trarre meno giovamento dalla RFA rispetto a quelli con EB più avanzato,
può essere spiegata con il protocollo di trattamento.
Infatti, a motivo della presenza di lesioni visibili, la RFA
è stata preceduta nei casi più avanzati (18/26 pazienti)
dalla resezione endoscopica (EMR). Ciò introduce un
potenziale bias di giudizio sulla efficacia reale della RFA,
perché i casi più avanzati hanno – di fatto – ricevuto
un trattamento potenzialmente più radicale rispetto alla
semplice RFA.
Costo-efficacia
La prima valutazione è tratta dalla linea guida clinica del
NICE (agosto 2010) sulla terapia ablativa dell’EB (12).
Il National Institute for Health and Clinical Excellence
del Regno Unito ha condotto sia un’analisi deterministica che un’analisi probabilistica. Il primo tipo di analisi costo-efficacia utilizza solamente stime puntuali,
mentre la seconda si basa su un range di valori ed
una simulazione per tenere conto dell’incertezza.
Il modello dell’analisi costo-efficacia probabilistica è
stato costruito per una popolazione di 60enni, affetti
da EB displastico (displasia ad alto grado), con orizzonte temporale di 50 anni.
In questo modello la RFA, associata alla EMR e al programma di sorveglianza, ottiene il QALY più elevato
(9,44) rispetto a tutte le strategie possibili che comprendono l’assenza di follow-up, il solo follow-up, la
chirurgia e le opzioni di terapia ablativa più efficace
variamente combinate.
Per quanto riguarda l’ICER, il rapporto incrementale
di RFA + EMR + sorveglianza è inferiore (15.916 sterline/QALY) a ogni altro scenario, tranne che in caso di
chirurgia perchè i tassi estremamente bassi di cancerizzazione dopo esofagectomia - indipendentemente
dalle considerazioni sull’appropriatezza clinica di tale
soluzione - producono una migliore costo-efficacia
(ICER 10.612 sterline/QALY).
La valutazione di costo-efficacia statunitense, pubblicata nel 2009 da Das et al (13) e citata anche dal
report HTA dell’UVT del Policlinico Gemelli (4), si riferisce ad una ipotetica coorte di 50enni con EB non
displastico. Le strategie prospettate sono semplificate
rispetto al modello del NICE, poiché prevedono solo
l’assenza di ogni trattamento (strategia I), la sorveglianza endoscopica (strategia II) e la RFA (strategia
III). Sono stati considerati unicamente i costi diretti,
espressi in dollari (USD) e attualizzati al 2006, nella
prospettiva del terzo pagante.
La strategia III corrisponde alla alternativa terapeutica
più costosa, ma sembra quella più costo-efficace, caratterizzata dal QALY più alto (18,259).
L’ICER più basso corrisponde alla strategia III vs II
(48.626 USD/QALY), seguito dalla strategia III vs
I (63.416 USD/QALY) e infine dalla strategia II vs I
(86.434 USD/QALY).
Ciò dimostra che la RFA è più costo-efficace rispetto
alla sola sorveglianza endoscopica.
Sostenibilità economica
Le considerazioni di sostenibilità economica si riferiscono al contesto politico italiano, valutato nella
prospettiva meso-macro e caratterizzato da evidenti
disomogeneità geografiche che conducono a conclusioni non generalizzabili per l’intero Paese.
Rispetto alla valutazione dell’UVT del Policlinico
Gemelli (4), la novità introdotta dalla Deliberazione della Giunta Regionale Lombarda n. IX/2633 del
06/12/2011 prevede rimborsi più congrui per la RFA
a partire dal 1 gennaio 2012. Ciò rappresenta l’importante risultato della interazione tra la Direzione Generale Sanità lombarda ed una pluralità di stakeholders
che comprendono gli esponenti regionali delle tre Società Scientifiche (SIED, Società Italiana di Endosco-
IF
Iniziative Formative
> Tecniche endoscopiche
• costi diretti di acquisizione del generatore
di radiofrequenza (circa 145.000 euro) e del
materiale monouso. Per ogni trattamento
il costo ammonta a 1.300 euro (HALO90,
HALO 60) o 3.000 euro (palloncino per
misurazione circa 650 euro + cappuccio per
rimozione del tessuto coagulato circa 400
euro + HALO360 2.000 euro), a seconda che
l’ablazione sia – rispettivamente – settoriale
o circonferenziale
• costi indiretti del trattamento. I costi
in questione dipendono dalle variabili
introdotte nelle singole realtà ospedaliere
(locale di esecuzione della procedura,
eventuale assistenza anestesiologica,
farmaci utilizzati durante la procedura e
la degenza, risorse umane mediche e
paramediche dedicate, durata del ricovero,
tempi di esecuzione della procedura,
impatto organizzativo della procedura sui
carichi di lavoro abituali)
• costi indiretti legati all’addestramento e
all’aggiornamento continuo delle risorse
umane dedicate alla tecnologia
• coerenza della tecnologia con la mission
aziendale, che deve mettere a disposizione
tutte le competenze cliniche necessarie
per la gestione dell’EB e delle possibili
complicanze di ogni singola opzione
terapeutica (RFA, EMR, chirurgia)
• minore visibilità clinico-scientifica dell’Azienda
Ospedaliera che non introduce innovazione
tecnologica.
Aspetti etici
La disomogeneità di accesso alla RFA su scala nazionale
si presta a considerazioni etiche che riguardano l’utilizzo
della tecnologia.
Laddove, infatti, il trattamento dell’EB con RFA + EMR
non prevede la possibilità di erogare questa prestazione
sanitaria in regime SSN, viene di fatto negato l’accesso alla cura più efficace e più sicura alle fasce sociali di
popolazione (basso reddito, immigrati) che non possono
sostenere l’onere di un regime di solvenza.
Conclusioni
Come sottolineato dal Gruppo per lo sviluppo di linee
guida del NICE (12), esiste attualmente sufficiente evidenza (sia in termini di sicurezza che di efficacia) per
raccomandare l’impiego della ablazione endoscopica
mediante RFA, associata alla EMR di lesioni visibili, come valida alternativa alla chirurgia nella terapia dell’EB
con displasia di alto grado e/o neoplasia intramucosa.
Attualmente, il consenso internazionale di esperti clinici
(14) favorisce la soluzione endoscopica rispetto all’esofagectomia per l’eradicazione della displasia di alto grado.
Per i pazienti con displasia di basso grado ed EB non
displastico, la RFA può essere prospettata come opzione terapeutica sicura ed efficace. Questa affermazione
corrisponde anche alla posizione dell’American Gastroenterology Association (AGA), che ha pubblicato (15) nel
2011 i risultati di una consensus conference tra diversi
portatori di interesse.
Il rationale che sottende alla proposta di RFA per l’EB
con displasia di basso grado risiede nella possibilità
che il campionamento bioptico endoscopico “random”,
specialmente su vaste aree di EB, nonostante gli attuali
protocolli di mappatura istologica, sottostimi la displasia
presente. È tuttavia opportuno, prima di proporre l’ablazione con RFA, che la diagnosi di displasia venga confermata da due patologi, uno dei quali esperto in patologia
esofagea, e che la scelta di questa strategia terapeutica
(di competenza specialistica) venga condivisa dal paziente e dal medico curante (15).
Per l’EB non displastico, allo stato attuale non esistono
evidenze sufficienti a dimostrare la superiorità della RFA
rispetto alla sorveglianza endoscopica in termini di efficacia (riduzione del rischio di cancro) o di costo-efficacia.
Pertanto, l’impiego della RFA per il trattamento dell’EB
senza displasia deve restare confinato ad ambiti di trials
clinici, che potranno fornire informazioni sull’eventuale variazione di incidenza di AC esofageo solamente al
termine di un adeguato periodo di follow-up clinico ed
endoscopico dei pazienti trattati.
La sostenibilità economica della RFA varia in funzione del
contesto politico sanitario. L’assenza di codifiche speci-
Giorn Ital End Dig 2013;36:207-214
pia Digestiva; SIGE, Società Italiana di Gastroenterologia; AIGO, Associazione Italiana Gastroenterologi ed
Endoscopisti Digestivi Ospedalieri) più rappresentative
della disciplina endoscopica.
Attribuendo alla procedura il DRG 173 con rimborso unico (a prescindere dal regime di ricovero e dalla
durata della degenza) di 3.854 euro, la Regione Lombardia dimostra di aver recepito le istanze cliniche e le
evidenze scientifiche delle linee guida sul trattamento
dell’EB, controllando al tempo stesso l’appropriatezza
delle prestazioni attraverso criteri rigorosi ed espliciti di
inclusione dei pazienti candidati alla RFA.
Tali decisioni, che appartengono alla dimensione
macro-, vengono poi declinate nella dimensione meso- tenendo conto di una molteplicità di variabili, tra
cui il potenziale bacino di utenza della popolazione e
le competenze cliniche presenti nelle singole realtà
ospedaliere.
Infatti all’interno di ogni Azienda Ospedaliera il decisore deve valutare l’opportunità di un investimento
tenendo conto di:
213
IF
Iniziative Formative
> Tecniche endoscopiche
fiche del SSN per la RFA confina la metodica a percorsi
sperimentali di innovazione tecnologica che devono essere valutati ed autorizzati dalle Direzioni Generali Sanità
delle singole Regioni ai fini di rimborsi negoziati extrabudget.
Corrispondenza
Emanuele Meroni
via Nassa, 21 - 6900 Lugano (CH)
Tel. + 41 91 923 7733
e-mail: [email protected]
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