La stabilità degli estratti ad uso negli integratori alimentari
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La stabilità degli estratti ad uso negli integratori alimentari
La stabilità degli estratti ad uso negli integratori alimentari: un approccio sperimentale Nicola Sardone Integratori alimentari e salute: piante e qualità. SANA – Bologna, 9 Settembre 2013 1 Indena: qualche numero 800 addetti Oltre 4 filiali estere 5 siti di produzione nel mondo vendite in oltre 40 paesi 2 Indena: tipologie di prodotto • PRODOTTI PURI molecole pure isolate da piante medicinali • PRINCIPI ATTIVI SELEZIONATI Gruppi di molecole appartenenti alla stessa classe chimica • ESTRATTI PURIFICATI A diverso grado di purificazione • ESTRATTI TOTALI Con contenuto riproducibile di principi attivi o caratteristici • PREMIX Formulazioni in bulk di estratti diversi • PHYTOSOME® Dispersione solida di estratti in fosfolipidi purificati 3 Indena: aree di attività Pharma -Studi di stabilità per la definizione della re-testing date completamente normati dalla linea guida ICH (International Conference on Harmonization), Q1A. Food -Manca una normativa specifica su come supportare il periodo di validità del prodotto. -Necessario allestire un dossier di stabilità/prodotto Î L’approccio può essere mutuato dal pharma (ma non replicandolo). Europe, Japan, USA: ICH, zone climatiche I e II (temperate): ICH: long term 25±2°C, 60±5% R.H. accelerated 40±2°C, 75±5% R.H. «Others» spesso paesi in zone climatiche non temperate (es. IVa e IVb). In questi casi: (*)long term 30 ±2°C, 65 (75)±5% R.H. accelerated 40±2°C, 75±5% R.H. (*)situazione incerta, ritirata la specifica linea guida ICH Q1F 4 Allestire un dossier di stabilità per un estratto alimentare… ….cominciando dalla fase di sviluppo del prodotto: SCALA LABORATORIO 1.Sviluppo metodi analitici idonei (convalidati?) al controllo della materia prima vegetale, al controllo di processo e al controllo di qualità. 2.Identificazione dei costituenti caratteristici, di un profilo caratteristico (es HPLC, NMR, IR...) e di proprietà chimico fisiche di interesse. 3.Esecuzione di prove di stabilità in condizioni forzate per: - temperatura (atmosfera inerte/aria) - umidità - luce - pH - altro… valutazione dei risultatiÎ profilo di stabilità preliminare Î indicazioni su: - confezionamento - condizioni di conservazione - ci sono punti deboli nella prospettiva dello scalaggio industriale/mercato? - ci sono punti deboli nella prospettiva di uno sviluppo formulativo? Bilancio positivo? Î SCALA PILOTA Bilancio negativo? Î revisione del processo 5 Allestire un dossier di stabilità per un estratto alimentare… ….proseguendo lungo lo sviluppo del prodotto: SCALA PILOTA •Origine e caratteristiche della materia prima vegetale sotto controllo •Processo consolidato. •Definizione del capitolato di qualità. •Identificazione delle determinazioni «stability indicating»Îcapitolato di stabilità (utilità del «profiling» cromatografico o spettroscopico) •Definizione di un protocollo di stabilità mutuato dalla linea guida ICH Q1A la cui esecuzione consenta di: - testare l’idoneità del confezionamento e delle condizioni di conservazione scelte - assegnare un periodo di validità preliminare esempio: (*)condizioni normali (25±2°C, 60±5% R.H.) – controlli 3, 6, 12 mesi condizioni accelerate (40±2°C, 75±5% R.H.) – controlli 3, 6 mesi (*) – possono essere diverse per mercati in zone climatiche non temperate in assenza di trends degradativi marcati è sostenibile attribuire un periodo di validità preliminare pari a 24 mesi al primo lotto industriale. 6 Allestire un dossier di stabilità per un estratto alimentare… ….proseguendo lungo lo sviluppo del prodotto, fino al Mercato: SCALA INDUSTRIALE In particolare quando lo scalaggio ha richiesto modifiche al metodo di processo: •Nuovo e più esteso protocollo di stabilità mutuato dalla linea guida ICH Q1A la cui esecuzione consenta di: -confermare definitivamente l’idoneità del confezionamento e delle condizioni di conservazione scelte -estendere progressivamente il periodo di validità preliminarmente assegnato esempio: (*)condizioni normali (25±2°C, 60±5% R.H.) – controlli 3, 6, 12, 18, 24, 36, … mesi condizioni accelerate (40±2°C, 75±5% R.H.) – controlli 3, 6 mesi (*) – possono essere diverse per mercati in zone climatiche non temperate Il periodo di validità è definito e documentato 7 Rileggere la ICH Q1A in chiave food: • La linea guida costituisce un riferimento tecnico certamente esaustivo per le esigenze degli estratti ad uso alimentare. • Tutti i concetti espressi sono validi per portare alla definizione di un periodo di validità affidabile. • Le modalità di applicazione devono però essere interpretate, al fine di rendere lo sforzo sperimentale economicamente sostenibile rispetto agli scopi. Far prevalere il criterio scientifico. . La stabilità per la zona climatica I e II è comunque un solido punto di partenza Rileggere la ICH Q1A in chiave food: Stressare il prodotto per anticiparne il comportamento nel tempo Stressare il prodotto per prevederne il comportamento nel tempo. Un approccio innovativo: disegno sperimentale + analisi fattorialeÎ estrapolazione del periodo di validità. 9 Rileggere la ICH Q1A in chiave food: Un solo lotto può essere sufficiente se rappresentativo, per materia prima vegetale e processo. lotto di stabilità rappresentativo ÍÎ risultati di stabilità estendibili a tutti i lotti 10 Rileggere la ICH Q1A in chiave food: Anche se i materiali sono i medesimi, il campione di stabilità è sempre più «esposto» del lotto . Capitolato di stabilità: minimo ma idoneo a verificare la qualità nel tempo (le associazioni di botanicals costituiscono una sfida analitica…) Acquisire un profilo cromatografico o spettroscopico caratterizzante può dare molte informazioni… 11 Rileggere la ICH Q1A in chiave food: Riducibile ad un minimo sostenibile, i dati preliminari aiutano in questo 12 Rileggere la ICH Q1A in chiave food: Il completo rispetto delle tolleranze non è indispensabile purché le condizioni siano registrate durante lo studio. Intervalli più ampi sono sostenibili. Dati di stabilità per la zona climatica I e II come base di valutazione rispetto alle altre zone 13 Rileggere la ICH Q1A(R2) in chiave food: Periodo di validità preliminare da espandere con l’avanzamento dello studio di stabilità Dall’ispezione visiva dei dati (assenza di trend), alla regressione lineare, a strumenti di analisi statistica più sofisticati (che però richiedono set dati più ampi). La valutazione del profilo cromatografico o spettroscopico caratterizzante può dare molte risposte… 14 Rileggere la ICH Q1A in chiave food: Periodo di validità definito in relazione alle condizioni di conservazione 15 Esempio di approccio analitico innovativo: Elaborazione statistica dei profili spettroscopici (1H NMR) acquisiti nel corso dello studio di stabilità di un estratto di echinacea • 3 lotti omogenei per origine materia prima e processo (consolidato), sottoposti a studio di stabilità. • Spettro 1H NMR acquisito ad ogni controllo di stabilità (contiene informazioni sull’intera matrice ) • All’ispezione visiva gli spettri non rivelano differenze significative (riscontro sufficiente?) • Elaborazione PCA (Principal Component Analysis) di tutti gli spettriÎ rappresentazione della variabilità spettrale. • 1 punto = 1 spettro 1H NMR • 3 clusters = 3 lotti • Elevata capacità discriminante lottolotto (variabilità naturale). • Non ci sono variazioni spettrali significative nel tempoÍÎ l’intera matrice è stabile. • Necessario definire intorni (ellissi) di accettabilità 16 Conclusioni Un dossier di stabilità di un estratto ad uso negli integratori alimentari, che ne supporti in modo efficace il periodo di validità , e che sia al contempo economicamente sostenibile, può basarsi su: •Informazioni sistematicamente raccolte lungo l’arco temporale dello sviluppo del prodotto. •Semplici protocolli di stabilità che interpretino la linea guida farmaceutica ICH Q1A in chiave scientifica e pragmatica. •Un approccio analitico mirato e, quando possibile, innovativo. 17 Grazie per l’attenzione! Nicola Sardone Integratori alimentari e salute: piante e qualità. SANA – Bologna, 9 Settembre 2013 18