La stabilità degli estratti ad uso negli integratori alimentari

La stabilità degli estratti ad uso negli
integratori alimentari:
un approccio sperimentale
Nicola Sardone
Integratori alimentari e salute: piante e qualità. SANA – Bologna, 9 Settembre 2013
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Indena: qualche numero
800 addetti
Oltre 4 filiali estere
5 siti di produzione nel mondo
vendite in oltre 40 paesi
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Indena: tipologie di prodotto
•
PRODOTTI PURI
molecole pure isolate da piante medicinali
•
PRINCIPI ATTIVI SELEZIONATI
Gruppi di molecole appartenenti alla stessa classe
chimica
•
ESTRATTI PURIFICATI
A diverso grado di purificazione
•
ESTRATTI TOTALI
Con contenuto riproducibile di principi attivi o
caratteristici
•
PREMIX
Formulazioni in bulk di estratti diversi
•
PHYTOSOME®
Dispersione solida di estratti in fosfolipidi purificati
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Indena: aree di attività
Pharma
-Studi di stabilità per la definizione della re-testing date
completamente normati dalla linea guida ICH
(International Conference on Harmonization), Q1A.
Food
-Manca una normativa specifica su come supportare il
periodo di validità del prodotto.
-Necessario allestire un dossier di stabilità/prodotto
Î L’approccio può essere mutuato dal pharma (ma non
replicandolo).
Europe, Japan, USA: ICH, zone climatiche I e II
(temperate):
ICH:
long term 25±2°C, 60±5% R.H.
accelerated 40±2°C, 75±5% R.H.
«Others» spesso paesi in zone climatiche non temperate
(es. IVa e IVb).
In questi casi:
(*)long term 30 ±2°C, 65 (75)±5% R.H.
accelerated 40±2°C, 75±5% R.H.
(*)situazione incerta, ritirata la specifica linea guida ICH Q1F
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Allestire un dossier di stabilità per un estratto alimentare…
….cominciando dalla fase di sviluppo del prodotto:
SCALA LABORATORIO
1.Sviluppo metodi analitici idonei (convalidati?) al controllo della materia prima vegetale,
al controllo di processo e al controllo di qualità.
2.Identificazione dei costituenti caratteristici, di un profilo caratteristico (es HPLC,
NMR, IR...) e di proprietà chimico fisiche di interesse.
3.Esecuzione di prove di stabilità in condizioni forzate per:
- temperatura (atmosfera inerte/aria)
- umidità
- luce
- pH
- altro…
valutazione dei risultatiÎ profilo di stabilità preliminare Î indicazioni su:
- confezionamento
- condizioni di conservazione
- ci sono punti deboli nella prospettiva dello scalaggio industriale/mercato?
- ci sono punti deboli nella prospettiva di uno sviluppo formulativo?
Bilancio positivo? Î SCALA PILOTA
Bilancio negativo? Î revisione del processo
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Allestire un dossier di stabilità per un estratto alimentare…
….proseguendo lungo lo sviluppo del prodotto:
SCALA PILOTA
•Origine e caratteristiche della materia prima vegetale sotto controllo
•Processo consolidato.
•Definizione del capitolato di qualità.
•Identificazione delle determinazioni «stability indicating»Îcapitolato di stabilità
(utilità del «profiling» cromatografico o spettroscopico)
•Definizione di un protocollo di stabilità mutuato dalla linea guida ICH Q1A la cui
esecuzione consenta di:
- testare l’idoneità del confezionamento e delle condizioni di conservazione scelte
- assegnare un periodo di validità preliminare
esempio:
(*)condizioni normali (25±2°C, 60±5% R.H.) – controlli 3, 6, 12 mesi
condizioni accelerate (40±2°C, 75±5% R.H.) – controlli 3, 6 mesi
(*) – possono essere diverse per mercati in zone climatiche non temperate
in assenza di trends degradativi marcati è sostenibile attribuire un periodo di validità
preliminare pari a 24 mesi al primo lotto industriale.
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Allestire un dossier di stabilità per un estratto alimentare…
….proseguendo lungo lo sviluppo del prodotto, fino al Mercato:
SCALA INDUSTRIALE
In particolare quando lo scalaggio ha richiesto modifiche al metodo di processo:
•Nuovo e più esteso protocollo di stabilità mutuato dalla linea guida ICH Q1A la cui
esecuzione consenta di:
-confermare definitivamente l’idoneità del confezionamento e delle condizioni di
conservazione scelte
-estendere progressivamente il periodo di validità preliminarmente assegnato
esempio:
(*)condizioni normali (25±2°C, 60±5% R.H.) – controlli 3, 6, 12, 18, 24, 36, … mesi
condizioni accelerate (40±2°C, 75±5% R.H.) – controlli 3, 6 mesi
(*) – possono essere diverse per mercati in zone climatiche non temperate
Il periodo di validità è definito e documentato
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Rileggere la ICH Q1A in chiave food:
•
La linea guida costituisce un riferimento tecnico certamente esaustivo per le esigenze
degli estratti ad uso alimentare.
•
Tutti i concetti espressi sono validi per portare alla definizione di un periodo di validità
affidabile.
•
Le modalità di applicazione devono però essere interpretate, al fine di rendere
lo sforzo sperimentale economicamente sostenibile rispetto agli scopi. Far
prevalere il criterio scientifico.
.
La stabilità per la zona climatica I e II è comunque un solido punto di partenza
Rileggere la ICH Q1A in chiave food:
Stressare il prodotto per anticiparne il comportamento nel tempo
Stressare il prodotto per prevederne il comportamento nel tempo.
Un approccio innovativo:
disegno sperimentale + analisi fattorialeÎ estrapolazione del periodo di
validità.
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Rileggere la ICH Q1A in chiave food:
Un solo lotto può essere sufficiente se rappresentativo, per materia prima
vegetale e processo.
lotto di stabilità rappresentativo ÍÎ risultati di stabilità estendibili a tutti i
lotti
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Rileggere la ICH Q1A in chiave food:
Anche se i materiali sono i medesimi, il campione di stabilità è sempre più «esposto»
del lotto
.
Capitolato di stabilità: minimo ma idoneo a verificare la qualità nel tempo (le
associazioni di botanicals costituiscono una sfida analitica…)
Acquisire un profilo cromatografico o spettroscopico caratterizzante può dare
molte informazioni…
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Rileggere la ICH Q1A in chiave food:
Riducibile ad un minimo sostenibile, i dati preliminari aiutano in questo
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Rileggere la ICH Q1A in chiave food:
Il completo rispetto delle tolleranze non è indispensabile purché le condizioni siano
registrate durante lo studio. Intervalli più ampi sono sostenibili.
Dati di stabilità per la zona climatica I e II come base di valutazione rispetto alle altre
zone
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Rileggere la ICH Q1A(R2) in chiave food:
Periodo di validità preliminare da espandere con l’avanzamento dello studio di stabilità
Dall’ispezione visiva dei dati (assenza di trend), alla regressione lineare, a strumenti di
analisi statistica più sofisticati (che però richiedono set dati più ampi).
La valutazione del profilo cromatografico o spettroscopico caratterizzante può
dare molte risposte…
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Rileggere la ICH Q1A in chiave food:
Periodo di validità definito in relazione alle condizioni di conservazione
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Esempio di approccio analitico innovativo:
Elaborazione statistica dei profili spettroscopici (1H NMR) acquisiti nel
corso dello studio di stabilità di un estratto di echinacea
•
3 lotti omogenei per origine materia prima e processo (consolidato), sottoposti a studio di stabilità.
•
Spettro 1H NMR acquisito ad ogni controllo di stabilità (contiene informazioni sull’intera matrice )
•
All’ispezione visiva gli spettri non rivelano differenze significative (riscontro sufficiente?)
•
Elaborazione PCA (Principal Component Analysis) di tutti gli spettriÎ rappresentazione della
variabilità spettrale.
•
1 punto = 1 spettro 1H NMR
•
3 clusters = 3 lotti
•
Elevata capacità discriminante lottolotto (variabilità naturale).
•
Non ci sono variazioni spettrali
significative nel tempoÍÎ l’intera
matrice è stabile.
•
Necessario definire intorni (ellissi) di
accettabilità
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Conclusioni
Un dossier di stabilità di un estratto ad uso negli integratori
alimentari, che ne supporti in modo efficace il periodo di validità , e
che sia al contempo economicamente sostenibile, può basarsi su:
•Informazioni sistematicamente raccolte lungo l’arco temporale dello
sviluppo del prodotto.
•Semplici protocolli di stabilità che interpretino la linea guida
farmaceutica ICH Q1A in chiave scientifica e pragmatica.
•Un approccio analitico mirato e, quando possibile, innovativo.
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Grazie per l’attenzione!
Nicola Sardone
Integratori alimentari e salute: piante e qualità. SANA – Bologna, 9 Settembre 2013
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