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G It Diabetol Metab 2011;31:155-159 Caso clinico Diabetico di tipo 1 con frequenti ipoglicemie: ordinaria amministrazione? Storia clinica G. Guarino, S. Gentile UO Malattie Metaboliche, della Nutrizione e Diabetologia, Dipartimento di Internistica Clinica e Sperimentale, Seconda Università di Napoli Corrispondenza: dott.sa Giuseppina Guarino, UO Malattie Metaboliche, della Nutrizione e Diabetologia, II Policlinico di Napoli, Ed. 3, via Pansini 5, 80131 Napoli e-mail: [email protected] G It Diabetol Metab 2011;31:155-159 Pervenuto in Redazione il 21-07-2011 Accettato per la pubblicazione il 22-07-2011 Parole chiave: ipoglicemia, lipoipertrofia, iniezioni di insulina Key words: hypoglycaemia, lipohypertrophy, insulin injection Paziente maschio di 59 anni, diabetico dal 1976, in terapia multiniettiva, con controllo glicemico buono, in carico al medico di famiglia, torna a controllo specialistico in diabetologia dopo 2 anni per episodi di ipoglicemia non gravi ma ripetuti e di cui non si riesce a identificare la ragione. All’anamnesi patologica remota si rileva: – paziente senza familiarità per diabete e malattie cardiovascolari, astemio, non fumatore; – 1976: diagnosi di diabete mellito di tipo 1 dopo ricovero in ospedale in emergenza per chetoacidosi; – 2007: diagnosi di retinopatia diabetica non proliferante; – 2004: riscontro di microalbuminuria (200 mg/l), di elevati valori di pressione arteriosa e inizio di terapia con valsartan 160 mg/die. Anamnesi patologica prossima Dal 2009 riferisce episodi di ipoglicemia irregolari e imprevedibili, ma prevalentemente nelle fasi interprandiali tardive e sempre nelle ore diurne. Le ipoglicemie sono sintomatiche e non gravi ma spesso durature (più volte nell’arco di 2 ore) e ripetute dopo una fase transitoria di risoluzione, per cui necessitano di monitoraggio mediante stretto autocontrollo glicemico (SMBG). Nonostante che il paziente sia particolarmente diligente nel rispettare le tabelle di equivalenza dei cibi, il suo diario glicemico mostra un’estrema variabilità, apparentemente non spiegabile. Ha imparato a risolvere le ipoglicemie senza eccedere nell’assunzione di carboidrati, rispettando la regola del 15 (Tab. 1). Gli episodi dapprima avevano una frequenza di 2 o 3 al mese, ma poi sono diventati via via sempre più frequenti, fino a diventare quotidiani e, spesso, anche bi-quotidiani, provo- 156 G. Guarino e S. Gentile Tabella 1 Regola del 15, utilizzata per correggere una ipoglicemia. Procedura: si assumono 15 grammi di carboidrati a rapido assorbimento (mezza lattina di bevanda zuccherata o tre bustine di zucchero) e si attende 15 minuti prima di misurare ancora la glicemia. Se questa non è tornata a valori normali si ripete (ma solo per una seconda volta) il ciclo cando paura e insicurezza nel paziente, soprattutto per l’impossibilità di comprenderne la causa. Pratica con regolarità la terapia insulinica, ma è costretto ad assumere frequentemente carboidrati per il controllo delle ipoglicemie. La sua qualità di vita è peggiorata drasticamente (Fig. 1). Il medico curante ha fatto eseguire ecografia addome completo, Rx del torace e dosaggio dei marcatori sierici di neoplasia, tutti risultati nella norma, eccetto che per la presenza di modesta steatosi epatica. Il valore dell’insulinemia, più volte eseguito, non è risultato particolarmente elevato rispetto ai dosaggi di insulina praticati. Il rapporto insulina/glicemia è risultato 0,25. Segue da anni schema insulinico multiniettivo con 3 somministrazioni di insulina lispro ai pasti, più glargine in bed-time. La dose totale di 60 UI/die è stata ridotta nell’ultimo mese del 10% circa, senza però migliorare la situazione. Usa aghi da 6 mm e 31G, che cambia sistematicamente dopo l’uso. Esame obiettivo All’esame obiettivo (EO) si rileva: – normopeso (kg 77, h 174, BMI 25,49 kg/m2); – PA 125/75 mmHg, attività cardiaca a 84 battiti/m, regolare, con toni puri su tutti i focolai di ascoltazione e pause libere; – torace nella norma, addome trattabile, indolente, fegato appena debordante dall’arco costale, milza nella norma, – – manovra di Giordano negativa, assenza di ottusità mobili in addome e di globo vescicale; riflessi OT achillei e rotulei ipoelicitabili, Babinsky assente, sensibilità vibratoria al diapason da 150 cicli leggermente ridotta ad alluci e malleoli, in modo simmetrico; presenza all’addome, al terzo inferiore di avambracci e cosce, in sede laterale, di bozze sottocutanee di consistenza duro-elastica, oblunghe, indolenti (Fig. 2), ricoperte da cute normocromica, recante in più punti i segni puntiformi di ripetute iniezioni (Fig. 3); tali formazioni sono più pronunciate alla coscia sinistra. Ipotesi diagnostica L’esame clinico suggerisce che gli episodi di ipoglicemia dipendano da alterata farmacocinetica dell’insulina iniettata in sedi di lipoipertrofia sottocutanea (LIp). Esami praticati Sebbene il sospetto diagnostico sia fortemente indirizzato alla lipodistrofia, per escludere la presenza di masse neoplastiche pancreatiche ed extrapancreatiche secernenti insulina, vengono eseguiti: – TC totalbody con dettagli per ipofisi, surreni, pancreas e tiroide, che non evidenziano tumefazioni sospette per neoplasie; – dosaggio di insulina e peptide-C in fase sia pre- sia postprandiale: il peptide-C risulta indosabile, mentre i valori di insulinemia variano da 10 mU/L a 25mU/L; – dosaggi sierici di cortisolo basale, β-HCG, calcemia, gastrina e prolattina (esclusione di MEN tipo 1), GH e adrenalina risultano normali, mentre il glucagone sierico è basso (5pm/L); – test di funzione epatica e renale, che risultano normali; – test cardiovascolari per neuropatia autonomica: ipotensione ortostatica, deap-breathing e laying-to-standing normali in rapporto all’età. Diagnosi La diagnosi è stata “ipoglicemia da accumulo e alterato rilascio di insulina perché iniettata nelle zone lipoipertrofiche” ed è stata posta in base ai rilievi dell’anamnesi, dell’esame obiettivo, all’età del paziente e alla negatività dei dosaggi ormonali. Il test del digiuno, o provocativi (soppressione del C-peptide con insulina, del diazossido e di stimolo con glucagone) non erano eseguibili. Figura 1 Diario glicemico dimostrativo di frequenti episodi ipoglicemici in fase postprandiale tardiva. Glicemia media ± DS 160,0 ± 84,6 mg/dl; HbA1c = 7%. Evoluzione del caso Il paziente è stato inserito in un ciclo di terapia educativa sulle corrette tecniche di somministrazione dell’insulina e sulla Diabetico di tipo 1 con frequenti ipoglicemie: ordinaria amministrazione? 157 necessità di operare un’adeguata rotazione delle sedi di iniezione. È stato rivisto ambulatorialmente dopo tre mesi. Sono stati osservati sia miglioramento delle condizioni generali e della qualità di vita, sia una significativa riduzione degli episodi ipoglicemici, fin quasi alla scomparsa, come risulta dalla tabella 2 e dalle figure 4 e 5. Dal loro esame va notato che, sebbene le dosi di insulina somministrate siano rimaste invariate, media glicemica e deviazione standard delle glicemie, indice MAGE (mean amplitude of glycemic excursion, ampiezza media delle escursioni glicemiche) e valore dell’HbA1c sono significativamente migliorati dopo il ciclo educativo. Tabella 2 Valori di gliemia media e HbA1c (M ± DS) alla diagnosi e dopo tre mesi dall’intervento educativo sulla tecnica di rotazione delle sedi di iniezione di insulina. Le differenze sono espresse come ∆%. Glicemia media HbA1c ± DS (%) (mg/dl) Dosata Stimata* Alla diagnosi 160,7 ± 84,6 7,0 6,9 Dopo intervento 93 ± 17,1 5,3 5,0 ∆% –57,9 –24,3 –27,5 *Valori stimati in base alla referenza n. 17. Figura 2 Noduli lipoipertrofici nelle sedi abituali di iniezione dell’insulina. Figura 3 Ingrandimento di un’area di cute (2 × 2 cm) sovrastante un nodulo lipoipertrofico, in cui sono chiaramente visibili i segni ravvicinati lasciati dalle iniezioni di insulina. Figura 4 Diario glicemico dopo tre mesi dalla modifica delle sedi di iniezione dell’insulina. Glicemia media ± DS = 93,2 ± 17,6 mg/dl; ∆% rispetto al periodo precedente –57,9; HbA1c = 5,7%. 158 G. Guarino e S. Gentile Figura 5 MAGE (ampiezza media delle escursioni glicemiche) alla presentazione del caso e 4 mesi dopo intervento programmato dall’equipe diabetologica ( ; *p < 0,01; l’indice MAGE è stato calcolato in base ai valori del diario glicemico degli ultimi 30 giorni). Discussione L’ipoglicemia è una delle complicanze della terapia insulinica, tanto più frequente quanto più intensivo è il trattamento2, sebbene sia di difficile quantificazione. Dati recenti ne indicherebbero una frequenza media stimata in circa 5-6 episodi al mese in una popolazione pediatrica3. Una frequenza consistentemente più elevata e nell’adulto interferisce pesantemente con la qualità di vita del paziente e deve far sospettare una causa che va identificata e trattata. Le cause di ipoglicemia sono molteplici e vengono schematicamente riportate nella figura 6. Dall’insieme dei dati presenti nella storia di questo paziente e dall’esame obiettivo risulta fortemente sospetta la presenza di noduli lipoipertrofici, perché è ben noto da tempo che l’iniezione di insulina praticata nel loro contesto provoca un’alterazione della farmacocinetica dell’insulina stessa, determinandone l’accumulo e una dismissione rallentata e imprevedibile, specie nelle fasi interprandiali. La negatività dei dati ormonali, dell’esame TC, l’impossibilità di eseguire test del digiuno protratto e l’assenza di condizioni anamnestiche indirizzanti verso altre cause di ipoglicemia ma, soprattutto, ex juvantibus, il successo dell’intervento educativo hanno consentito di confermare la diagnosi presuntiva e di evitare la maggior parte degli episodi ipoglicemici. La frequenza di lesioni lipodistrofiche cutanee in pazienti diabetici insulino-trattati è difficile da quantificare, ma il riscontro di tali alterazioni è un fenomeno tutt’altro che raro4. La genesi dei noduli lipoipertrofici è legata alla pratica di mancata rotazione dei siti di iniezione5-10, all’uso ripetuto di aghi11 ed è correlata all’uso di preparati insulinici estrattivi dall’animale, ma anche di insulina regolare12,13 e sono stati anche descritti casi di lipoipertrofia da analoghi insulinici su base immunoallergica14. La presenza di lipoipertrofia è frequentemente associata ad alterazione del compenso glicemico, rendendo difficile Figura 6 Schematizzazione delle principali cause di ipoglicemia. *Galattosemia, glicogenosi. **Insufficienza epatica, renale, sepsi, iponutrizione cronica. l’ottenimento dei target raccomandati. Il riscontro di noduli lipodistrofici può essere oggi considerato un elemento indicativo di un inefficace/insufficiente approccio educativo al trattamento insulinico15,16. La risoluzione di questo caso indica che è possibile migliorare con facilità il compenso glicemico, in presenza di lipodistrofia cutanea. Quando le cause di ipoglicemia sono particolarmente difficili da identificare e i test di primo livello siano negativi, il semplice esame delle sedi di iniezione dell’insulina può fornirne la chiave interpretativa. Come questo caso dimostra, l’aver intrapreso un corretto percorso educativo da parte del team diabetologico ha portato alla scomparsa dei frequenti episodi ipoglicemici e ha restituito al paziente una qualità di vita decisamente migliore. L’autocontrollo glicemico e la registrazione sistematica dei valori glicemici rappresentano gli strumenti più idonei per affrontare questa frequente e misconosciuta problematica. L’esame delle sedi di iniezione dell’insulina dovrebbe essere sistematicamente eseguito almeno una volta all’anno in tutti i pazienti insulino-trattati. Diabetico di tipo 1 con frequenti ipoglicemie: ordinaria amministrazione? Flow-chart diagnostico-terapeutica Ripetuti episodi ipoglicemici, di frequenza crescente e di difficile spiegazione in paziente con diabete mellito di tipo 1 Anamnesi Esame obiettivo Esami strumentali/ laboratorio Diagnosi differenziale Terapia Follow-up DMT1 di lunga durata complicato da retinopatia non proliferante e associato a ipertensione arteriosa ben controllata Valore accettabile di HbA1c nonostante le frequenti ipoglicemie Riscontro di voluminose tumefazioni lipoipertrofiche alle cosce e all’addome recanti segni di ripetute iniezioni in aree ristrette di cute TC totalbody con dettaglio su ipofisi, tiroide, surreni, pancreas Esami ormonali tutti negativi, tranne glucagone ridotto e C-peptide indosabile Ipoglicemie endogene organiche e funzionali, ipoglicemie esogene da farmaci e da alcol, errori congeniti del metabolismo, defedamento, sepsi, iponutrizione cronica, ipoglicemia factitia Ciclo di terapia educazionale sulle tecniche di corretta iniezione dell’insulina e sulla rotazione delle sedi di iniezione Clinico mediante valutazione di SMBG, variabilità glicemica, MAGE Bibliografia 1. 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