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Foto di gailhampshire (CC BY 2.0)
MONOGRAFIA
Momordica
charantia
l’amaro melone ipoglicemizzante
Il diabete mellito è il disordine metabolico più comune nei paesi sviluppati e in quelli sottosviluppati ed è in
rapida crescita in molte parti del mondo. Un recente studio ha stimato che più del 30% dei pazienti con diabete usa medicine complementari e alternative. Il frutto di Momordica charantia, conosciuto come melone
amaro, è utilizzato da centinaia di anni tra le popolazioni indigene di Asia, India, Africa e Sud America per
il trattamento e la prevenzione del diabete e di malattie correlate; la ricerca scientifica più recente sta confermando le promettenti proprietà farmacologiche dei suoi estratti anche nel campo della neuroprotezione.
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* Lucia Agnelli
M
ca verrucosa o cetriolo, è medio-grande (500-800 g), carnoso,
verde smeraldo quando acerbo e
arancione rosso a maturazione,
oblungo ovoidale, ornato con spine morbide, verruche o tubercoli
(superficie nodosa) e si divide alla
base in tre valve. Il sapore amaro
diventa più pronunciato quando
il frutto matura. Le foglie sono
profondamente lobate (3-7 lobi)
e alterne.
I fiori sono unisessuali, portati
dallo stesso individuo (pianta monoica) o da due individui diversi
(pianta dioica), sono solitari o
disposti in pseudo-racemi, pentameri, di medie o grandi dimensioni, con brattee fogliacee, corolla
cha varia da giallo crema a giallo
brillante; lo stigma verde, verde-pallido nella specie monoica o
giallo nella specie dioica. I semi
sono racchiusi in un sarcotesta
(arillo) rosso arancione con margini scolpiti, ondulati o dentati.
omordica charantia è
una pianta appartenente
alla famiglia delle Cucurbitaceae (Angiosperme). Momordica, che significa “mordere”, si
riferisce ai bordi frastagliati della
foglia che appaiono come se la foglia fosse stata morsa.
Il luogo di origine di Momordica
charantia è incerto, ma la pianta
è ampiamente coltivata e consumata nelle regioni più calde del
mondo, India, Cina, Africa orientale, America centrale e meridionale. È di tanto in tanto coltivata
come rampicante ornamentale,
ma più comunemente è coltivata
per l’uso del frutto acerbo come
alimento. Il frutto ha un gran numero di nomi popolari: melone
amaro, zucca amara, pera balsamica, cundeamor (Sud America), Usi tradizionali
karela (India), carilla o goo-fah Momordica charantia è una
(Jamaica); lo spelling riportato pianta medicinale e un vegetale
dei nomi locali è spesso variabile.
comunemente consumato come
La varietà selvatica (M. charan- cibo, utile per la salute umana e
tia var. abbreviata) cresce come inoltre è una delle piante più propianta infestante nelle Indie Oc- mettenti per la cura del diabete.
cidentali, dove è conosciuta come Momordica charantia è utilizzacerasee (Jamaica) o sorossie (Re- ta ampiamente nella medicina popubblica Dominicana). Questa polare, soprattutto nei paesi in via
varietà ha un frutto più piccolo di sviluppo.
rispetto a quella indiana.
Il frutto, lo stelo, le foglie e le radiLa pianta è una rampicante pe- ci di M. charantia sono utilizzati
renne che
cresce
di solito fino
a 5 Pagina
nella medicina
tradizionale per
DIALFARM
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metri e tutte le parti della pianta, aiutare il trattamento di disturbi
compreso il frutto, sono amari.
come l’iperlipidemia, problemi diIl frutto assomiglia a una zuc- gestivi, infezioni microbiche, pro-
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blemi mestruali, emorroidi, sia internamente che esternamente per
la gestione di vermi e parassiti.
Nella medicina ayurvedica l’estratto del frutto è utilizzato anche nelle malattie della milza e
del fegato, reumatismi, gotta.
In India e Sri Lanka il frutto (karela) è usato come tonico, amaro,
stomachico, emetico e lassativo
oltre che come antidiabetico; sia
la forma coltivata sia quella selvatica sono usate per questi scopi.
Nel centro-sud America il frutto di
cerasee o il “tè” realizzato con le
parti aeree della pianta sono usati per la cura di diabete, febbre,
raffreddore, dolore di stomaco,
costipazione nei bambini e induzione dell’aborto.
L’uso tradizionale cinese del frutto detto ku gua, e di semi, viticci,
radici e foglie include gastroenteriti, diabete, tumori, malattie cardiovascolari e alcune infezioni virali, mal di denti, foruncoli. Nella
Medicina Tradizionale Cinese, M.
charantia è utilizzata per il trattamento dell’ictus.
Nella medicina popolare turca, il
frutto maturo è utilizzato esternamente per una rapida guarigione delle ferite e internamente per
il trattamento dell’ulcera peptica.
Quando è usato come rimedio per
il diabete il succo di karela, ottenuto schiacciando e spremendo il
frutto acerbo (circa. 50 mL) viene
assunto una o due volte al giorno.
Profilo fitochimico
I principali componenti bioattivi
contenuti nel frutto di Momordica charantia sono i triterpeni
Assistenza presso il Ministero della Sanità
Studio e messa a punto formulazioni
Messa a punto testi di legge per etichette ed astucci
Stesura schede tecniche
Stesura e revisione testi materiali pubblicitari
Formazione tecnico scientifica della rete di vendita
Pratiche di notifica prodotti dietetici ai sensi del D.L. 111
Pratiche di autorizzazione Ministeriale per officine di produzione
Ricerca fornitori qualificati
Fornitura capsule gelatina molle
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e i glicosidi triterpenici, la maggior parte dei quali sono indicati
come cucurbitani e cucurbitacine e sono ben noti per il loro
sapore amaro. I più importanti
sono: Kuguacina E, 5β,19-epossi-25-metossi-cucurbita-6,23-diene-3β,19-diol (EMCD),
3β,25-diidrossi-7β-metossicucurbita-5,23(E)-diene
(DHM),
3β,7β,25-triidrossicucurbita
-5,(23E)-dien-19-al (THC), Momordicina I, Momordicina II,
Kagua saponina A, B, C, D, momordicilina,
momordicinina,
Charantagenina D, Momordicoside E, Karavilosidi e molti altri
ancora. Essi esibiscono un gran
numero di attività biologiche:
epatoprotettiva, citotossica, antinfiammatoria, cardiovascolare,
antiossidante, antidiabetica (ipoglicemica e anti iperglicemica),
antiparassitaria.
Altri composti sono le saponine
steroidee come la charantina,
una miscela di sitosterolo e stigmastadienolo glucosidi, responsabili dell’attività antidiabetica, e
i fitosteroli come momordenolo,
stigmasta-7,25(27)-dien-3βol,
che hanno dimostrato di diminuire la concentrazione delle lipoproteine a bassa densità (LDL).
Altro gruppo rilevante è costituito
dai carotenoidi, grazie ai quali è
dovuta la colorazione giallo-rossa
a maturazione. Quando il frutto
è acerbo sono prevalenti l’α-carotene e la luteina, utile nella
prevenzione del cancro, malattie
agli occhi e malattie cardiovascolari mentre negli ultimi stadi
di maturazione sono prevalenti
i β,β-carotenoidi come zeaxantina, criptoxantina e β-carotene,
precursore della vitamina A, che
può aiutare a ridurre il rischio di
infarto e di tumore. La polpa e il
tessuto interno attorno ai semi
(arillo) del frutto maturo sono
ricchi di licopene, il carotenoide
rosso.
Il frutto contiene polisaccaridi
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con attività antiossidante e immunostimolante e una proteina molto importante dal punto di vista
farmacologico: il polipeptide-p o
p-insulina, proteina ipoglicemizzante insulino simile, che ha dimostrato ridurre la glicemia negli
esseri umani quando iniettato sottocute. P-insulina funziona imitando l’azione dell’insulina umana nel corpo e quindi può essere
usata come sostituto dell’insulina
di origine vegetale in pazienti con
diabete di tipo 1.
Il frutto di M. charantia è una
buona fonte di nutrienti, in quanto contiene vitamina C, A e P, tiamina, riboflavina, niacina, minerali come Na, K, Ca, Fe, Mn, Zn
P, K, Mg, S e Ca. Il contenuto di P,
K, Mg e Ca nel pericarpo aumenta
con il progredire della maturazione. Il pericarpo, l’arillo, i semi, lo
stelo e le foglie della pianta sono
anche una buona fonte di composti fenolici, come catechina, epicatechina, quercetina, miricetina,
rutina, acido caffeico, p-cumarico
e acido gallico (202 mg/L nell’estratto del frutto maturo).
Il pericarpo ha un alto contenuto di fibra alimentare sia solubile sia insolubile (~44%), che
può avere benefici per la salute,
eventualmente, per la riduzione
del rischio di cancro al colon,
diabete, obesità, ipercolesterolemia, calcoli biliari e costipazione.
Il frutto nel complesso contiene poco amido (~4,9%) e inoltre
il contenuto di umidità totale è
circa il 92.0- 93.8%. Il contenuto di lipidi e proteine dei semi è
statisticamente più alto rispetto
a quello del pericarpo. I semi del
frutto maturo contengono il 30%
di lipidi soprattutto come acido linolenico coniugato e quindi sono
una buona fonte di CLA naturali
e contengono il 30% di proteine che sono una buona fonte di
aminoacidi essenziali (Val, Met,
Cys, Ile, Phe, Tyr e Lys). L’olio
essenziale, ottenuto dai semi es-
siccati, contiene sesquiterpeni
(71,7%), fenilpropanoidi (11%),
monoterpeni (7,6%). I principali
costituenti sono trans-nerolidolo
(61,6%), apiolo, cis-diidrocarveolo e germacrene D. L’olio ha attività antibatterica e antimicotica:
Staphylococcus aureus è risultato essere il microrganismo più
sensibile con valori MIC<500 µg/
mL e questa attività è stata attribuita all’elevato contenuto di
trans-nerolidolo.
Altro composto ottenuto dall’estrazione con MeOH del frutto è
l’agente antileishmania Momordicatin (4-(o-carboetossifenil) butanolo).
I semi contengono proteine ribosoma-inattivanti (RIP) tra cui
α-momorcarina, β-momorcarina,
γ-momorcarina, δ-momorcarina
e la Momordica proteina anti-HIV
di 30 KD (MAP30). Le RIPs hanno
azione antivirale, antitumorale e
antifungina; sono RNA glicosidasi
e RNA idrolasi che uccidono selettivamente le cellule tumorali
inibendo la sintesi proteica, ma
sono tossiche soprattutto per il
fegato in modo dose dipendente e
inducono immunogenicità come
dimostrato in studi in vivo su modelli animali.
Nei semi è presente anche un alcaloide con azione ipoglicemizzante conosciuto come Vicina e
la Momordica charantia lectina
(MCL), una proteina-galattosio
specifica che ha mostrato un forte
effetto citotossico ed è quindi un
potente agente chemioterapico
antitumorale.
Proprietà medicinali
M. charantia è tradizionalmente
conosciuta per le sue proprietà
medicinali. Diverse centinaia di
studi hanno mostrato che la pianta è utile principalmente nel trattamento del diabete, sia di tipo 1
che di tipo 2, ma ha anche azione
antitumorale, antinfiammatoria,
antivirale, epatoprotettiva, neu-
roprotettiva, ipotensiva, antibatterica, antielmintica, immunostimolante, antiulcera e abbassa
i livelli di colesterolo nel sangue.
Inoltre è conosciuta per l’attività antiossidante e antimutagena
dovuta all’elevato contenuto in
composti fenolici.
Il frutto di M. charantia ha mostrato di possedere proprietà antivirali. La proteina MAP-30 e la
proteina ribosoma inattivante di
tipo-I stimolano il sistema immunitario e attivano le cellule
natural killer contro i virus come
l’HIV.
Alcuni studi hanno dimostrato
che possiede proprietà anti-cancerogene e può essere usato come
agente citotossico contro molti
tipi di cancro; per esempio, l’estratto di M. charantia modula la
via di trasduzione del segnale per
l’inibizione della crescita cellulare nel cancro al seno e può essere
usato come supplemento dietetico per la prevenzione del cancro
al seno. Ci sono molte prove importanti che suggeriscono il legame tra diete ricche di melone
amaro e il minor rischio di leucemia linfoide, linfoma, coriocarcinoma, melanoma, cancro al seno,
tumore della pelle, cancro della
prostata, carcinoma squamoso
della lingua e della laringe, carcinomi della vescica e malattia di
Hodgkin. Alcune evidenze epidemiologiche affermano che l’assunzione di melone amaro è inversamente correlata all’incidenza del
cancro. L’estratto metanolico di
M. charantia ha dimostrato di
inibire la crescita di quattro linee
di cellule tumorali umane: cellule
del carcinoma nasofaringeo Hone1, cellule dell’adenocarcinoma gastrico AGS, cellule del carcinoma
del colon-retto HCT-116 e cellule
dell’adenocarcinoma polmonare
CL1-0. M. charantia induce la
morte cellulare attivando l’enzima caspasi-3 e aumenta il livello
di proteine apoptogeniche e l’e-
spressione del gene Bax, che induce la frammentazione del DNA
e la condensazione nucleare. Il
trattamento con l’estratto frazionato di semi di M. charantia delle cellule mieloidi umane HL60
induce la differenziazione e può
essere usato come terapia per la
leucemia.
La proteina MAP 30 isolata dai
semi di M. charantia ha la proprietà di inibire la crescita delle
cellule leucemiche G2 Hep. Altre
proteine ottenute dai semi di M.
charantia inibiscono la proliferazione del melanoma. Le proteine
ribosoma inattivanti α-momorcarina e β-momorcarina contenute
nei semi maturi di M. charantia
inibiscono efficacemente la crescita del cancro alla prostata.
Queste ultime proteine inducono
la morte cellulare specificamente
in linee cellulari tumorali aumentando l’attività della caspasi-3 e
9, rilasciando il citocromo ed elevando il livello di calcio. Inoltre,
è stato osservato che l’estratto del
frutto attiva in modo significativo
degli enzimi epatici, quali glutatione-S-transferasi, glutatione-perossidasi e catalasi, che mostrano
una depressione in seguito a esposizione all’agente cancerogeno. I
risultati suggeriscono un ruolo
preventivo dei costituenti idrosolubili del frutto durante la carcinogenesi, che è probabilmente
mediato dai loro effetti modulatori sugli enzimi della biotrasformazione e del sistema di disintossicazione dell’ospite. Il significato
clinico di queste scoperte è ancora da determinare.
L’estratto di M. charantia può
anche essere usato come agente
antibatterico a largo spettro per
combattere le infezioni causate
da Escherichia coli, Salmonella,
Staphylococcus aureus, Pseudomonas e Streptobacillus. In
aggiunta, la pianta possiede proprietà antielmintiche che sono
efficaci nel trattamento della ma-
laria (Momordicina I e II).
M. charantia è anche usata come
agente abortivo: il trattamento con l’estratto metanolico dei
semi nei ratti femmina ha indotto cicli estrogenici irregolari, ha
sospeso il rilascio degli ovuli e ha
causato un significativo effetto
anti-impianto nella fase iniziale
della gravidanza. Gli estratti del
seme hanno anche un effetto antispermatogenico: in particolare
l’estratto etanolico (contenente
alcaloidi, flavonoidi, glicosidi, fenoli, tannini, oli e grassi) sembra
essere più potente nella sua atti-
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vità contraccettiva e androgenica
rispetto all’estratto di cloroformio
ed etere di petrolio. Le glicoproteine α-momorcarina e β-momorcarina isolate dai semi hanno
indotto la degenerazione testicolare nei topi maschi e l’effetto
si è mostrato reversibile entro
un lasso di tempo prevedibile di
8 settimane dopo la sospensione
del trattamento (Nagarani et al.,
2014); inoltre, l’estratto metanolico dei semi somministrato a una
dose orale di 50 mg/100 g/die per
56 giorni a ratti maschi ha prodotto sterilità (Yama et al., 2011).
La polpa del frutto inibisce significativamente la risposta infiammatoria lipopolisaccaride indotta nei
ratti e il succo del frutto ha anche
dimostrato di possedere attività
analgesica. Alimenti integrati con
Momordica sono considerati una
buona fonte di sostanze epatoprotettive, che possono contribuire a
proteggere il danno epatico ripristinando i marcatori epatici e prevenendo la reazione della perossidazione lipidica. Numerosi studi
su modelli animali hanno evidenziato il ruolo di M. charantia nel
prevenire l’obesità e la dislipidemia, due dei principali fattori che
contribuiscono allo sviluppo del
diabete.
Da una decina di recenti studi in
vivo su modelli animali è emerso
che il frutto riduce l’ipercolesterolemia e l’ipertrigliceridemia,
aumenta i livelli di colesterolo
HDL e riduce le lipoproteine a
bassissima densità (VLDL). Questo effetto è dovuto probabilmente alla presenza di componenti
attivi come saponine e steroli vegetali che possono influenzare il
metabolismo lipidico. Le saponine hanno dimostrato attività ipotrigliceridemica attraverso l’inibizione della sintesi di trigliceridi
nel fegato. Gli effetti anti-obesità
di M. charantia sono attribuiti
anche all’aumento dell’attività
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simpatica e ai processi lipolitici
come suggerito dalle catecolamine plasmatiche e dagli acidi grassi
liberi. MC ha dimostrato di accrescere l’ossidazione dei lipidi
attraverso l’aumento di attività di
enzimi specifici come l’acil-CoA
deidrogenasi. MC contiene composti che fungono da ligandi per
PPARs e regolano positivamente
l’ossidazione epatica degli acidi
grassi, riducendo così i lipidi nel
sangue.
I frutti maturi di MC hanno mostrato anche l’attività anti-ulcerogena su vari modelli di ulcera nei
ratti. L’attività antibatterica contro Helicobacter pylori contribuirebbe ulteriormente a questo
effetto protettivo.
M. charantia ha effetto anche
sulla pressione sanguigna. In uno
studio del 2010 è stato visto che
l’estratto acquoso da pianta intera (radice, stelo, foglia, frutto)
ha ridotto in modo significativo
la pressione arteriosa sistemica
e la frequenza cardiaca nei ratti normotesi e ipertesi in modo
dose dipendente. Si ipotizza che
l’effetto ipotensivo di MC può
essere dovuto in parte ad alterazione dei meccanismi adrenergici
attraverso il blocco degli effetti α- e/o β-adrenergici periferici
della noradrenalina endogena e/o
adrenalina sui vasi sanguigni e sul
muscolo cardiaco.
Un’altra attività del frutto è dovuta alla presenza di glicosidi
triterpenici che inibiscono significativamente l’attività della xantina ossidasi che è l’enzima chiave
nell’induzione dell’iperuricemia e
della gotta.
Azione antidiabetica
M. charantia è stata investigata a fondo per il trattamento del
diabete e l’uso tradizionale e le
moderne evidenze scientifiche
confermano che è una delle più
promettenti piante per la cura del
diabete oggi.
Gli studi in vitro si sono dimostrati molto utili nella determinazione delle componenti di M. charantia responsabili del suo effetto
ipoglicemico. Inoltre, questi studi
basati sulle cellule hanno consentito di chiarire i meccanismi d’azione di MC sul fegato, così come
nei tessuti periferici (muscolo
scheletrico, tessuto adiposo, intestino e pancreas).
Uno studio recente ha evidenziato
che i composti triterpenici, ottenuti dall’idrolisi acida dell’estratto alcolico 70% del frutto secco
inibiscono l’attività di PTP1B,
una proteina tirosina fosfatasi che
idrolizza le fosfotirosine sul recettore dell’insulina portando alla
disattivazione del recettore stesso
e di conseguenza all’insorgenza
del diabete tipo 2. L’efficienza di
inibizione di questi composti si è
mostrata ancora più forte di quella di Na3VO4, noto inibitore di
PTP1B usato come controllo positivo. (Zeng et al., 2014)
Il frutto di M. charantia abbassa
la glicemia promuovendo la secrezione di insulina e questo meccanismo contribuisce in modo sostanziale all’effetto ipoglicemico
complessivo.
In uno studio in vitro è stato visto
che le saponine, ottenute dall’estratto alcolico 75% del frutto
secco, stimolano la secrezione di
insulina (Keller et al., 2011)
A conferma della ben documentata attività antidiabetica e ipoglicemizzante, Blum et al. (2012)
hanno condotto uno studio in cui
hanno dimostrato che le capsule in
commercio contenenti l’estratto
secco del frutto di M. charantia,
hanno almeno un ingrediente con
attività inibitoria selettiva verso
l’enzima 11β-idrossisteroide deidrogenasi di tipo 1 (11β-HSD1), la
cui aumentata attività rappresenta un’importante fattore eziologico nell’obesità e nel diabete di tipo
2. Precedentemente è stato visto
che topi 11β-HSD1-deficienti mo-
stravano una maggiore tolleranza
al glucosio, un miglioramento della resistenza all’insulina epatica,
una riduzione della gluconeogenesi, e un migliore profilo per i
lipidi e le lipoproteine. Inoltre, la
sovraespressione transgenica della 11β-HSD1 selettivamente nel
tessuto adiposo provocava obesità
viscerale, insulino-resistenza, diabete di tipo 2, dislipidemia e ipertensione nei topi.
L’estratto di M. charantia è stato testato in vitro sia sull’enzima
umano purificato 11β-HSD1 che
11β-HSD2 ottenuto dai microsomi
placentali umani; l’aggiunta dell’estratto di M. charantia ha mostrato una riduzione dose-dipendente
della resa di cortisolo quando viene eseguita la reazione di riduzione 11β-HSD1 mediata. In questo
caso è stato determinato per l’estratto di M. charantia un valore di IC50 di log -2,58 ± 0,077 g/
mL. Lo stesso andamento è stato
osservato quando è stata valutata
la reazione inversa, in cui l’inibizione della reazione della deidrogenasi sembrava essere un po’ più
efficiente. Nessun cambiamento
nella resa del prodotto e quindi
nessun cambiamento nell’attività
sono stati osservati quando è stata
valutata l’ossidazione del cortisolo 11β-HSD2-mediata a dimostrazione della selettività verso l’isoforma 1.
Questa scoperta ha fornito un’ulteriore meccanismo molecolare responsabile almeno in parte
dell’azione ipoglicemizzante complessiva di M. charantia, che probabilmente è il risultato di un’effetto concertato che coinvolge
diversi principi attivi.
Un altro studio in vitro ha evidenziato come i composti triterpenici
THC E DHM presenti nel frutto
stimolano l’uptake di glucosio nelle cellule del fegato FL83B insulino-resistenti. THC e DHM hanno
mostrato funzione insulino-sensibilizzante e di insulino-sostituzio-
ne, che sono correlate con i loro
effetti sull’inibizione di PTPB1 e
sull’attivazione di AMPK, rispettivamente. THC e DHM aumentano p-IRS1 e p-Akt in presenza di
insulina, inibendo PTPB1. Questi
risultati suggeriscono che l’attivazione di AMPK e l’inibizione di
PTP1B sono due potenziali strategie per il trattamento e/o la prevenzione del diabete di tipo 2. La
resistenza all’insulina nel fegato e
nel muscolo scheletrico sono fattori importanti nello sviluppo del
diabete di tipo 2. In uno studio
precedente, DHM e THC hanno
mostrato di favorire anche l’assorbimento del glucosio delle cellule
C2C12 insulino resistenti, una
linea di cellule del muscolo scheletrico. In conclusione, DHM e
THC possono essere due dei principi attivi che contribuiscono alla
funzione ipoglicemica del melone
amaro. (Chang et al., 2015)
Anche gli studi su modelli animali
che documentano l’azione ipoglicemizzante del frutto sono numerosi.
In uno studio del 2015 è stato osservato un effetto preventivo e di
miglioramento dell’insulino resistenza in seguito a somministrazione di M. charantia nei ratti
obesi e diabetici. L’infiammazione
cronica indotta dall’obesità è una
componente chiave nella patogenesi dell’insulino resistenza e
i ricercatori hanno messo in evidenza la correlazione tra l’effetto
antidiabetico di M. charantia e
la sua attività antinfiammatoria.
(Yang et al., 2015)
Un altro studio in vivo sull’azione
antidiabetica ha dimostrato un aumento della sensibilità all’insulina
(aumento GLUT4 nel muscolo e
IRS-1 nel fegato) e della tolleranza
al glucosio dopo trattamento con
200 mg/kg/die di estratto acquoso
di M. charantia ricco in charantina nei topi T2D obesi. (Wang et
al., 2014).
Hossain et al. (2014) hanno evi-
denziato l’effetto ipoglicemizzante e di rigenerazione delle cellule β pancreatiche dell’estratto
acquoso del frutto immaturo nei
ratti con diabete STZ indotto. I
ratti diabetici sono stati trattati
con l’estratto acquoso del frutto a
dosi giornaliere di 250, 500 e 750
mg/kg. I risultati dell’esperimento
indicano che M. charantia è in
grado di ridurre il livello di glucosio nel sangue in modo significativo rispetto al gruppo di controllo.
Dal punto di vista istopatologico,
STZ provoca gravi alterazioni necrotiche delle isole pancreatiche.
Le sezioni dei tessuti del pancreas nei gruppi trattati mostrano
rigenerazione delle cellule β, un
aumento delle dimensioni (area
e diametro) e della densità delle
isole pancreatiche e della densità
cellulare nelle isole, risultante in
un’aumentata produzione di insulina.
L’effetto ipoglicemizzante e l’attività di antiglicazione del frutto di
M. charantia sono stati dimostrati per la prima volta in uno studio
clinico a lungo termine (4 mesi)
che ha considerato i prodotti finali della glicazione avanzata
(AGEs) come il parametro più
significativo nella valutazione del
diabete.
Gli studi clinici precedenti erano
scarsi e presentavano delle criticità: piccola dimensione del campione, mancanza di controllo,
breve durata, differenze nella preparazione di M. charantia e cattiva progettazione. Nello studio a
due bracci, parallelo, randomizzato, in doppio cieco, controllato
con placebo i pazienti con diabete
di tipo 2 (A1C>6,5%) sono stati
randomizzati a prendere continuamente o 6 g/die di polpa essiccata di M. charantia (MC) divisi
in 3 dosi 30 minuti prima dei pasti per un totale di 6.26±0.28 mg
di charantina (N=19) o il placebo
(N= 19). Dopo 8 e 16 settimane
di trattamento, la riduzione della
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HbA1c dal basale nel gruppo che
assumeva MC è risultata maggiore rispetto a quella del gruppo
placebo. Inoltre, il gruppo MC ha
mostrato un calo significativo degli AGEs. Dopo 16 settimane i ricercatori hanno osservato anche
un abbassamento di FPG (livello
di glucosio nel sangue dopo digiuno per 8 e 12 ore) ma non statisticamente significativo. I livelli di
alanina aminotransferasi (ALT),
aspartato aminotransferasi (AST)
e creatinina sierica (Cr) non sono
cambiati rispetto al basale in ciascun gruppo e non hanno mostrato differenze tra i due gruppi. MC
non ha aumentato l’appetito. Il
peso corporeo, l’indice di massa
corporea e la pressione sanguigna
non sono stati alterati per tutto il
periodo di trattamento. La riduzione di UACR (rapporto tra albumina e creatinina nelle urine)
non è risultata significativamente
differente tra i due gruppi, ma ha
mostrato un andamento positivo
in seguito a somministrazione
di MC e ciò ha messo in evidenza il possibile effetto benefico di
questa pianta sulle complicanze
precoci microvascolari come la
nefropatia diabetica. Tuttavia, per
confermare il risultato su questo
tema sono necessari una dimensione più grande del campione e
un periodo di studio più lungo.
Nessuno dei partecipanti ha riportato eventi avversi gravi, ma
soltanto disturbi gastrointestinali
come diarrea e flatulenza, sintomi
comunque lievi e transitori.
Questi risultati suggeriscono che
MC è sicura entro le 16 settimane
dello studio e che la dose giornaliera di 6 g di MC è ben tollerata. Tuttavia, non è raccomandata
l’assunzione in pazienti con malattie o funzioni anomale di fegato e reni. In conclusione MC ha
effetti benefici sul controllo glicemico e sulle potenziali complicazioni sistemiche microvascolari
del T2D come nefropatie e reti-
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nopatie, dovute ad accumulo di
AGEs (Trakoon-osot et al., 2013).
In un recente studio clinico, è stato condotto un trattamento di 12
settimane con compresse a base
di estratti essiccati del frutto di
M. charantia, somministrate a diversi gruppi di pazienti dopo i pasti. Lo studio ha dimostrato che il
consumo regolare di queste compresse è associato a effetti positivi
sui livelli di glucosio, colesterolo,
HDL, LDL, trigliceridi e ha effetti
benefici sulla tolleranza al glucosio. Un altro gruppo di ricercatori
ha condotto uno studio su pazienti con diabete di tipo 2 diretto a
esaminare l’effetto ipoglicemizzante di diversi dosaggi di estratto di M. charantia (MC) rispetto
alla metformina e a determinarne
la dose minima efficace. Nello studio multicentrico, randomizzato,
in doppio cieco, con controllo attivo, della durata di 4 settimane,
i pazienti sono stati randomizzati
in 4 gruppi per ricevere MC 500
mg/die, 1000 mg/die, 2000 mg/die
o metformina 1000 mg/die. MC
è stato somministrato in forma
di capsula contenente 500 mg di
polvere essiccata della polpa del
frutto, con lo 0,04-0,05% (w/w) di
charantina. Al termine della quarta settimana è risultato un calo significativo della fruttosamina nel
gruppo trattato con metformina
e in quello trattato con MC 2000
mg/die, mentre nei gruppi trattati
con dosaggi di MC 500 e 1000 mg/
die non c’è stata una diminuzione
significativa. Inoltre, alla metformina è anche associato un abbassamento significativo di FPG
(glucosio plasmatico a digiuno)
dal basale mentre non è stata osservata nessuna riduzione di FPG
con la somministrazione di MC
500, 1000 e 2000 mg/die.
I risultati dello studio suggeriscono che MC ha un modesto effetto
ipoglicemizzante, minore rispetto
alla metformina (1000 mg/die) e
riduce significativamente i livelli
di fruttosamina dal basale tra i
pazienti con diabete di tipo 2 che
hanno ricevuto una dose di MC
2000 mg/die.
Alcuni pazienti hanno riportato un aumento dell’appetito con
2000 mg/die di MC. È importante
sottolineare che MC è sconsigliato nei pazienti con funzionalità
epatica anomala o malattie del
fegato, perché un paziente ha presentato un aumento degli enzimi
epatici dal basale che sono tornati
alla norma dopo interruzione del
trattamento. (Fuangchan et al.,
2011).
Azione di neuroprotezione
La neuroprotezione è l’altra interessante proprietà del frutto che è
stata investigata sia in vitro sia in
vivo su modelli animali.
Gong et al. (2015) hanno dimostrato che M. charantia polisaccaride (MCP), uno dei più importanti composti bioattivi del
frutto, ha un effetto neuroprotettivo contro il danno cerebrale indotto da ischemia/riperfusione attraverso l’attività di “scavenging”
dell’anione superossido (O), ossido nitrico (NO), perossinitrito
(ONOO) e attraverso l’inibizione
della cascata di segnale mediata
dalla proteina c-Jun N-terminale chinasi (JNK3). Per capire se
i meccanismi neuroprotettivi di
MCP sono legati ai suoi effetti antiossidanti, sono state esaminate
le attività di SOD e CAT e il livello di MDA (malondialdeide) nei
tessuti del cervello ischemico dei
modelli animali. Rispetto al gruppo di controllo, il pretrattamento
con MCP (100 mg/kg) ha portato
a un aumento notevole delle attività di SOD e CAT, a una diminuzione del livello di MDA e quindi a
un’inibizione della perossidazione
lipidica. I ricercatori hanno concluso che MCP protegge le cellule
neuronali attraverso diversi meccanismi che spiegano le sue proprietà antiossidanti e antinfiam-
matorie.
Esperimenti cellulari in vitro
sono stati condotti per mimare
l’ischemia/riperfusione. Cellule
neuronali ippocampali sono state
pretrattate con MCP (3, 10, 30,
100 mg/mL) per 30 minuti e poi
esposte per 60 minuti al trattamento OGD (private di ossigeno
e glucosio). MCP ha ridotto in
modo dose-dipendente i tassi di
morte cellulare per apoptosi, indicando gli effetti neuroprotettivi di
MCP in vitro. I ricercatori hanno
inoltre dimostrato che MCP ha effetto
diretto su NO,
_ di scavenging
_
O2 e ONOO in vitro nelle cellule neuronali staminali di topo
e nelle cellule di neuroblastoma
umano. Pertanto questi risultati
suggeriscono che MCP ha forti
proprietà antiossidanti.
Altri studi recenti sostengono che
il frutto di M. charantia attenua
lo stress ossidativo e la neuroinfiammazione associati a una dieta
ricca di grassi (HFD). Nerurkar et
al. (2011) sono stati i primi a dimostrare l’effetto neuroprotettivo
di M. charantia nei topi nutriti
con HFD; il trattamento con M.
charantia ha dimostrato una notevole riduzione nella perdita di
permeabilità della barriera emato-encefalica, nell’espressione di
mRNA di citochine neuroinfiammatorie (IL-16, IL-22), nell’attivazione delle cellule gliali e nell’espressione di NF-κB1, come pure
ha migliorato lo stress ossidativo
cerebrale, quello periferico e l’infiammazione sistemica, che sono
associati alla HFD.
I composti fenolici, i glicosidi triterpenici e il polisaccaride sono
identificati come i principali componenti antiossidanti e antinfiammatori del frutto di M. charantia.
Alcuni studi sostengono che M.
charantia è efficace nella neuropatia indotta dal diabete e che ha
una forte proprietà di scavenging
dei radicali liberi sia negli animali
diabetici che in quelli normali.
In un recente studio è stato valutato l’effetto neuroprotettivo del
succo liofilizzato di M. charantia (MC) contro il danno indotto
dall’ischemia cerebrale globale e
riperfusione in topi diabetici. Al
termine degli esperimenti i ricercatori hanno osservato un’attenuazione dello stress ossidativo,
del danno e dei deficit neurologici
in seguito al pre-trattamento con
il succo liofilizzato in modo dose
dipendente (200-800 mg/kg).
La produzione di ROS è stata valutata con il saggio TBARS; ROS
produce malondialdeide (MDA),
un prodotto finale della perossidazione lipidica che reagisce con
l’acido tiobarbiturico (TBA) ed è
quindi stimato come TBARS. In
caso di iperglicemia c’è un aumento della generazione di ROS dovuto al sovraccarico di glucosio nei
mitocondri e quindi anche un significativo incremento di TBARS
nei mitocondri. Questo suggerisce che l’iperglicemia potenzia
la produzione di ROS ischemia/
riperfusione indotta. Il pretrattamento con MC diminuisce significativamente l’incremento nella
concentrazione mitocondriale di
TBARS ischemia/riperfusione indotto nei topi diabetici e normali.
Le dimensioni dell’infarto cerebrale ischemia-riperfusione indotto, nei topi diabetici sono del 30%
superiori a quelle nei topi normali indicando un esito più deleterio nella condizione diabetica. Il
pretrattamento con MC attenua
marcatamente l’aumento delle
dimensioni dell’infarto cerebrale
ischemia-riperfusione indotto nei
topi diabetici e normali suggerendo l’effetto protettivo di MC contro il danno cerebrale. MC ha anche attenuato la compromissione
della memoria a breve termine e
delle prestazioni motorie in modo
dose-dipendente. Inoltre, M. charantia ha anche esibito in modo
dose-dipendente la sua ben nota
attività ipoglicemizzante nei topi
diabetici.
Questi risultati suggeriscono che
M. charantia ha una potente attività neuroprotettiva dovuta da un
lato alla diminuzione dell’iperglicemia responsabile della produzione di ROS nei topi diabetici e
dall’altro lato alla sua attività di
scavenging dei radicali liberi che
riduce lo stress ossidativo cerebrale sia nei topi diabetici che
normali (Malik et al., 2011).
Dati tossicologici
Nonostante i numerosi esperimenti che dimostrano i benefici
potenziali per la salute di M. charantia, sono stati segnalati anche
alcuni effetti negativi. Alcuni effetti indesiderati riportati negli
esseri umani includono diarrea e
mal di testa. Coma ipoglicemico
e convulsioni sono stati segnalati
anche nei bambini dopo la somministrazione del tè di M. charantia. La vicina, il composto glicosidico isolato da M. charantia,
ha mostrato indurre favismo, una
malattia acuta caratterizzata da
anemia emolitica in individui con
mancanza ereditaria dell’enzima
glucosio-6-fosfatodeidrogenasi. A
causa degli studi clinici limitati,
la gravità di questi effetti collaterali e le dosi che li producono
sono poco conosciute. Per esaminare l’efficacia e la sicurezza d’uso di preparati a base di M. charantia, si devono utilizzare studi
di ricerca clinica ben progettati
e controllati. Nei modelli animali sperimentali, M. charantia è
risultata generalmente sicura se
ingerita in basse dosi per un massimo di un periodo di studio di 2
mesi (nessun segno di nefrotossicità e epatotossicità e nessuna influenza avversa sull’assunzione di
cibo, peso degli organi e parametri ematologici). Tuttavia, alcuni
studi di tossicità acuta hanno riportato che la tossicità può verificarsi a dosi più elevate. Il succo
di M. charantia (frutto acerbo) è
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MONOGRAFIA
risultato essere più potente dell’estratto alcolico (LD50 di succo e
dell’estratto alcolico è rispettivamente 91,9 e 362,34 mg/100 g di
peso corporeo). Una dose elevata
di estratto alcolico somministrata
per via sottocutanea ha indotto
sintomi tossici nei topi che hanno
riportato un aumento della frequenza respiratoria e dei battiti
cardiaci. Alte dosi di estratto di
succo hanno causato convulsioni
addominali, disturbi nervosi, problemi respiratori. Questi risultati evidenziano il fatto che taluni
estratti potrebbero non essere sicuri e che preparazioni alternative o mezzi per incorporare quantità ragionevoli di MC nella dieta
dovrebbero essere considerati.
Recentemente è stato riportato
un caso di fibrillazione atriale parossistica dovuto all’estratto del
frutto di M. charantia.
Inoltre, nei modelli animali sono
stati osservati induzione dell’aborto, inibizione della spermatogenesi dovute alle momorcarine
contenute nei semi e aumento
dei livelli di γ-glutamiltransferasi
e fosfatasi alcalina dopo l’assunzione orale di succo del frutto ed
estratto di semi.
Conclusioni
I test in vivo condotti con estratti
del frutto di M. charantia e con
singoli composti bioattivi isolati
hanno dimostrato di avere attività ipoglicemizzante attraverso
diversi meccanismi d’azione, in
particolare:
• effetto secretagogo dell’insulina
ed effetto insulino-simile;
• stimolazione dell’utilizzazione
del glucosio da parte del muscolo scheletrico e delle cellule
periferiche;
• inibizione dell’assorbimento intestinale del glucosio;
• inibizione della differenziazione
degli adipociti;
• inibizione dell’attività di importanti enzimi gluconeogenici;
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• stimolazione di enzimi chiave
per il metabolismo di zuccheri
e lipidi;
• effetti protettivi sulle cellule
delle isole pancreatiche e delle
loro funzioni ed effetti di rigenerazione delle cellule stesse.
Oltre all’attività antidiabetica,
l’altra importante proprietà del
succo e dell’estratto acquoso del
frutto di M. charantia è quella
neuroprotettiva, grazie alla presenza di composti (glicosidi, polisaccaridi e fenoli) con attività antiossidante che limitano e aiutano
l’organismo a prevenire i danni da
radicali liberi, inibiscono le vie di
segnalazione dell’infiammazione
che portano all’apoptosi della cellula nervosa in caso di ischemia/riperfusione e prevengono le complicanze diabetiche cerebrovascolari.
Infine, per quanto riguarda la tossicità del frutto, nonostante in alcuni studi su modelli animali siano
riportati effetti avversi, nell’uomo
la somministrazione del succo,
del frutto e della polvere del succo
essiccato ha dimostrato una bassa
tossicità clinica corrispondente a
dolore addominale e diarrea solo
in caso di sovradosaggio. Questo
accade perché deve essere considerata la dose e la via di somministrazione: una dose di 6-10 mL/kg
peso corporeo di succo o estratto
somministrata all’animale rappresenterebbe una dose di 400-1000
mL/kg per un uomo adulto. La
dose normale negli adulti è invece
più vicina a 50 mL di succo somministrati per via orale. Inoltre
la sicurezza nell’ingestione orale
dei frutti è confermata indirettamente dal loro consumo a lungo
termine, come avviene nelle medicine tradizionali asiatiche. Un
paziente a cui è stato dato il succo
giornalmente per più di tre anni
non ha mostrato nessuna modifica chimica del sangue o qualsiasi
altro effetto indesiderato. Fegato,
rene, cuore o anomalie del san-
gue non sono stati riportati nei
pazienti che hanno fatto uso del
succo del frutto di M. charantia a
lungo termine.
Tuttavia la tossicità e il margine di sicurezza, soprattutto del
seme, devono essere valutate in
studi sull’uomo ben progettati,
per questo è controindicata l’assunzione di M. charantia in caso
di gravidanza e in pazienti con alterazioni epatiche.
In Italia e in Europa si trovano in
commercio capsule, compresse e
tavolette a base di estratto secco
di M. charantia titolato generalmente al 3% in principi amari o a
base di frutto essiccato in polvere
al 50% o estratto secco del frutto
contenente lo 0,5% di charantina.
* UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI FIRENZE
L’articolo rielabora la tesi di laurea
specialistica in Farmacia svolta
dall’Autrice presso la Scuola di
Scienze della Salute Umana
dell’Università degli Studi di Firenze,
relatore prof.ssa Nadia Mulinacci,
correlatore dott.ssa Marzia Innocenti.
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