Untitled - Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri

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Capo Dipartimento
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Maurizio D’INCALCI, Dr.Med.Chir.
Ufficio Studi Oncologici e Documentazione
Documentalista Scientifico
Stefania FILIPPESCHI, Per.Chim.
Laboratorio di Farmacologia Antitumorale
Capo Laboratorio
Maurizio D’INCALCI, Dr.Med.Chir.
Unità di Biofisica
Capo Unità
Paolo UBEZIO, Dr.Fis.
Unità di Citometria
Capo Unità
Eugenio ERBA, Dr. An. Chim. Biol.
Unità di Genomica Traslazionale
Capo Unità
Sergio MARCHINI, Dr. Sci.Biol., Ph.D.
Unità di Farmacologia Clinica Antitumorale
Capo Unità
Massimo ZUCCHETTI, Dr.CTF
Unità di Terapia Sperimentale Preclinica
Capo Unità
Roberta FRAPOLLI, Dr. CTF
Laboratorio di Farmacologia Molecolare
Capo Laboratorio
Massimo BROGGINI, Ph.D.
Unità di Genetica Molecolare
Capo Unità
Mirko MARABESE, Dr.Sci.Biol., Ph.D.
Unità di Riparazione del DNA
Capo Unità
Giovanna DAMIA, Dr. Med. Chir.
Laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi Tumorali
Capo Laboratorio
Raffaella GIAVAZZI, Dr.Sci.Biol., Ph.D.
Unità di Angiogenesi Tumorale
Capo Unità
(Unità con sede a Bergamo)
Giulia TARABOLETTI, Dr.Sci.Biol.
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Unità di Terapia Antitumorale Molecolare
Capo Unità
Maria Rosa BANI, Dr.Sci.Biol., Ph.D.
Laboratorio di Cachessia Tumorale AIRC- Start-Up
Capo Laboratorio
Rosanna PICCIRILLO, Dr. Biotec. Med., Ph.D.
Laboratorio di Metodologia per la Ricerca Biomedica
Capo Laboratorio
Valter TORRI, Dr.Med.Chir.
Unità di Metodologia delle Revisioni Sistematiche e Produzione di
Linee Guida
Capo Unità
Michela CINQUINI, Dr.Stat.
Unità di Statistica Computazionale
Capo Unità
Luca PORCU
Laboratorio di Ricerca Clinica
Capo Laboratorio
Ph.D.
Irene
FLORIANI,
Dr.Sci.Biol.,
Dr.Stat.,
Unità di Coordinamento, Conduzione e Monitoraggio
Capo Unità
Davide POLI, Dr.Fis.
Unità di Statistica
Capo Unità
Eliana Rulli, Dr.Stat.
Unità di Assicurazione della Qualità
Capo Unità
Marlen Victoria Llerena Mesa, Dr. Farm.
Unità di Disegno e Pianificazione della Ricerca
Capo Unità
Lital Hannah Hollander, Dr.Sci.Med. Master
Dr.San.Pub.
Ric. Clin.,
Unità di Ginecologia e Oncologia
Capo Unità
Roldano FOSSATI, Dr.Med.Chir.
Unità di Ricerca nel Dolore e Cure Palliative
Capo Unità
Oscar Corli, Dr.Med.Chir.
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Maurizio D'Incalci si è laureato in Medicina e Chirurgia con lode all'Università di Milano nel 1977. Si è specializzato
in Farmacologia presso l'Istituto Mario Negri nel 1979, e in Oncologia all'Università di Genova nel 1981.
Ha lavorato nel laboratorio di Farmacologia Molecolare del National Cancer Institute di Bethesda, Md, nel 1983 e
1984. Dal 1986 è capo del Laboratorio di Farmacologia Antitumorale dell'Istituto Mario Negri e dal 1996 del
Dipartimento di Oncologia dello stesso Istituto.
E' stato presidente del gruppo "Pharmacology and Molecular Mechanisms Group" dell’Organizzazione Europea di
Ricerca e il Trattamento del Cancro (EORTC). Dal 1994 al 1997 è stato presidente del comitato che supervisiona lo
sviluppo di nuovi farmaci dell'EORTC (NDDO) e dal 1997 al 2000 è stato presidente della Divisione di Ricerca della
stessa organizzazione. Dal 2000 al 2003 è stato membro del Board dell’EORTC.
Dal 1995 è membro del Consiglio Direttivo della Fondazione Nerina e Mario Mattioli Onlus.
Dal 1997 al 2012 è stato Preclinical Coordinator della Southern Europe New Drug Organization (SENDO) e dal 2005
al 2012 è stato chairman del New Agents Committee (NAC) del SENDO.
Dal 2003 al 2013 è membro del Comitato Etico del Centro di Riferimento Oncologico (CRO) di Aviano.
Dal 2006 è presidente del Comitato Tecnico Scientifico del Mario Negri Gynecologic Oncology group (MaNGO).
Dal 2007 è membro del Comitato Tecnico Scientifico dell’Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro (AIRC).
Dal 2009 al 2013 è membro del Consiglio Direttivo della Società Italiana di Cancerologia (SIC).
Dal 2010 è membro del Comitato Scientifico della Fondazione Buzzi Unicem Onlus per la ricerca, diagnosi e cura del
mesotelioma.
Dal novembre 2013 è membro del Comitato Etico della Fondazione del Piemonte per l’Oncologia – IRCCS di
Candiolo.
E’ nel comitato editoriale di numerose riviste scientifiche internazionali e, dal settembre 2000 al dicembre 2010, è stato
Editor for Experimental Oncology del European Journal of Cancer.
E' autore di più di 470 articoli che riguardano la farmacologia antitumorale e di numerosi capitoli di libri.
Principali pubblicazioni

Di Giandomenico S., Frapolli R., Bello E., Uboldi S., Licandro S.A., Brich S., Mauro V., Tamborini E., Pilotti S., Casali P., Grosso F.,
Sanfilippo R., Gronchi A., Mantovani R., Galmarini C., Fernandez Sousa-Faro J.M., D’Incalci M. Mode of action of trabectedin in myxoid
liposarcomas. Oncogene, 2013 e-pub.

Germano G., Frapolli R., Belgiovine C., Anselmo A., Pesce S., Liguori M., Erba E., Uboldi S., Zucchetti M., Pasqualini F., Nebuloni M., Van
Rooijen N., Mortarini R., Beltrame L., Marchini S., Fuso Nerini I., Sanfilippo R., Casali P.G., Pilotti S., Anichini A., Mantovani A., D’Incalci
M., Allavena P. Role of Macrophage targeting in the anti-tumor activity of Trabectedin. Cancer Cell, 23(2): 249-262 (2013).

Uboldi S., Calura E., Beltrame L., Fuso Nerini I., Marchini S., Cavalieri D., Erba E., Chiorino G., Ostano P., D’Incalci M., Romualdi C. A
systems biology approach to characterize the regulatory networks leading to trabectedin resistance in an in vitro model of myxoid liposarcoma.
PLoS ONE, 7(4): e35423 (2012).

Marchini S., Poynor E., Barakat R.R., Clivio L., Cinquini M., Fruscio R., Porcu L., Bussani C., D’Incalci M., Erba E., Romano M., Cattoretti
G., Katsaros D., Koff A., Luzzatto L. The zinc finger gene ZIC2 has features of an oncogene and its overexpression correlates strongly with the
clinical course of epithelial ovarian cancer. Clin. Cancer Res., 18: 4313-4324 (2012).

Marchini S., Cavalieri D., Fruscio R., Calura E., Garavaglia D., Fuso Nerini I., Mangioni C., Cattoretti G., Clivio L., Beltrame L., Katsaros D.,
Scarampi L., Menato G., Perego P., Chiorino G., Buda A., Romualdi C., D’Incalci M.Association between miR-200c and survival of stage I

epithelial ovarian cancer patients. A retrospective study on two independent tumour tissue collections The Lancet Oncology, 12(3): 273-285 (
2011).
Frapolli R., Tamborini E., Virdis E., Bello E., Tarantino E., Marchini S., Grosso F., Sanfilippo R., Gronchi A., Tercero J.C., Peloso G., Casali
P., Pilotti S., D’Incalci M. Novel models of myxoid liposarcoma xenografts mimicking the biological and pharmacological features of human
tumors. Clinical Cancer Res., 16(20): 4958-4967 (2010).
Massimo Broggini ha frequentato la facoltà di scienze biologiche dell’Università di Milano, si è specializzato in
Biochimica presso l'Istituto Mario Negri, e ha ottenuto il titolo di PhD presso la Open University, UK. Ha lavorato per
un breve periodo nel laboratorio di Molecular Pharmacology del National Cancer Institute di Bethesda, Md, nel 1986.
Dal 1991 è capo dell’unità di Farmacologia Molecolare dell'Istituto Mario Negri e dal 1999 del Laboratorio di
Farmacologia Molecolare dello stesso Istituto. I suoi interessi scientifici riguardano lo studio del meccanismo di azione
di nuovi farmaci antitumorali, la ricerca di proteine e geni alterati in neoplasie umane e lo studio di oncosoppressori.
E' membro del gruppo "Pharmacology and Molecular Mechanisms Group" dell’Organizzazione Europea di Ricerca e il
Trattamento del Cancro (EORTC) e dell’American Association for Cancer Research. E’ membro del gruppo editoriale
della rivista European Journal of Cancer, Frontiers in Cancer Genetics e American Journal for Cancer Research. E'
autore di più di 150 articoli scientifici pubblicati su riviste internazionali.

Garassino MC, Martelli O, Broggini M, Farina G, Veronese S, Rulli E, Bianchi F, Bettini A, Longo F, Moscetti L, Tomirotti M, Marabese M,
Ganzinelli M, Lauricella C, Labianca R, Floriani I, Giaccone G, Torri V, Scanni A, Marsoni S; TAILOR trialists.. Erlotinib versus docetaxel as
second-line treatment of patients with advanced non-small-cell lung cancer and wild-type EGFR tumours (TAILOR): a randomised controlled
trial. Lancet Oncol. 2013 Sep;14(10):981-8.

Sabatino MA, Geroni C, Ganzinelli M, Ceruti R, Broggini M. Zebularine partially reverses GST methylation in prostate cancer cells and
restores sensitivity to the DNA minor groove binder brostallicin. Epigenetics. 2013 Jun;8(6):656-65.

Ricci F, Broggini M, Damia G. Revisiting ovarian cancer preclinical models: implications for a better management of the disease. Cancer
Treat Rev. 2013 Oct;39(6):561-8.

Previdi S, Abbadessa G, Dalò F, France DS, Broggini M.Breast Cancer-Derived Bone Metastasis Can Be Effectively Reduced through Specific
c-MET Inhibitor Tivantinib (ARQ 197) and shRNA c-MET Knockdown. Mol Cancer Ther. 2012 Jan;11(1):214-23.

Mazzoletti M, Bortolin F, Brunelli L, Pastorelli R, Di Giandomenico S, Erba E, Ubezio P, Broggini M. Combination of PI3K/mTOR inhibitors:
antitumor activity and molecular correlates. Cancer Res. 2011 Jul 1;71(13):4573-84

Garassino MC, Marabese M, Rusconi P, Rulli E, Martelli O, Farina G, Scanni A, Broggini M. 10.Different types of K-Ras mutations could
affect drug sensitivity and tumour behaviour in non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2011 Jan;22(1):235-7.
Irene Floriani si è laureata in Scienze Biologiche nel 1988 e in Biostatistica e Statistica Sperimentale nel 2003 presso
l’Università di Milano. Nel 2005 ha ottenuto il titolo di PhD in Life Sciences presso la Open University di Londra.
Dopo un’esperienza di circa 10 anni nella direzione medica di alcune industrie farmaceutiche, nel 2002 è divenuta capo
dell’Unità di Biometria e Data Management del Laboratorio per la Ricerca Clinica Oncologica e dal 2006 è Capo del
Laboratorio di Ricerca Clinica (denominato fino al 2012 Laboratorio di Clinical Trials).
Dal 1999 al 2006 è stata membro del comitato etico dell’Istituto Scientifico Eugenio Meda. Dal 2002 al 2013 è stata
membro del comitato etico dell’Azienda Ospedaliera San Paolo di Milano. Dal 2004 al 2013 è stata membro del
comitato etico dell’Azienda Ospedaliera Sant’Anna di Como (dal 2010 al 2013 in qualità di presidente). Dal 2010 al
2013 è stata membro del comitato etico dell’Azienda Ospedaliera della Valtellina e della Valchiavenna.
Dal 1998 è membro del comitato etico della Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta (dal 2002 al 2013 in
qualità di vice-presidente).
Dal 2013 è presidente del comitato etico dell’Ospedale Manzoni di Lecco.
Dal 2011 è nel comitato editoriale di World Journal of Methodology e dal 2014 in quello di Endocrine.
Le principali aree di interesse comprendono gli aspetti statistici e metodologici della ricerca clinica, con particolare
riferimento agli studi clinici in oncologia; le revisioni sistematiche della letteratura medica e gli aspetti metodologici
dei test diagnostici. E' autrice di più di 100 articoli scientifici pubblicati su riviste internazionali.

Rulli E, Biagioli E, Riva I, Gambirasio G, De Simone I, Floriani I, Quaranta L. Efficacy and Safety of Trabeculectomy vs Nonpenetrating
Surgical Procedures: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Ophthalmol. 2013 Dec 1;131(12):1573-82.

Ganzinelli M, Lauricella C, Labianca R, Floriani I, Giaccone G, Torri V, Scanni A, Marsoni S; TAILOR trialists.Erlotinib versus docetaxel as
trial. Lancet Oncol. 2013 Sep;14(10):981-8. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70310-3.

Zucca E, Conconi A, Laszlo D, López-Guillermo A, Bouabdallah R, Coiffier B, Sebban C, Jardin F, Vitolo U, Morschhauser F, Pileri SA,
Copie-Bergman C, Campo E, Jack A, Floriani I, Johnson P, Martelli M, Cavalli F, Martinelli G, Thieblemont C.Addition of rituximab to
chlorambucil produces superior event-free survival in the treatment of patients with extranodal marginal-zone B-cell lymphoma: 5-year
analysis of the IELSG-19 Randomized Study. J Clin Oncol. 2013 Feb 10;31(5):565-72.

Floriani I, D'Onofrio M, Rulli E, Chen MH, Li R, Musicco L. Performance of Imaging Modalities in the Diagnosis of Hepatocellular
Carcinoma: a Systematic Review and Meta-Analysis. Ultraschall Med. 2012 Dec 13

Floriani I, Garattini S, Torri V. Looking for efficiency rather than efficacy in randomized controlled trials in oncology. Ann Oncol. 2010
Jul;21(7):1391-3.

Floriani I, Torri V, Rulli E, Garavaglia D, Compagnoni A, Salvolini L, Giovagnoni A. Performance of imaging modalities in diagnosis of liver
metastases from colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis. J Magn Reson Imaging. 2010 Jan;31(1):19-31.
Raffaella Giavazzi si è laureata in Scienze Biologiche nel 1979 presso l’Università di Milano dove nel 1994 si è
specializzata in Farmacologia. Ricercatore presso il Cancer Metastasis and Treatment Laboratory, NCI-FCRDC,
Frederick, Maryland (1981-1983), Ph.D nel 1983, Professore Assistente presso il Department of Cell Biology
dell’M.D. Anderson Hospital and Tumor Institute, Università del Texas (1983 al 1985). Dal 1986 è Capo del
Laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi Tumorali all’Istituo di Ricerche Farmacologiche Mario Negri.
Professore a contratto presso la Facoltà di Medicina dell’Università di Pisa (1999-2010) e dell’Università di Brescia
(2007-2010) e membro del Collegio dei Docenti del Dottorato di Ricerca in Fisiologia-Tossicologia Molecolare e
Cellulare presso l’Università di Siena (2004-2010). Dal 2012 è membro del Consiglio di Amministrazione
dell’Università di Trento. E’ stata Consulente scientifico per il National Cancer Institute (NCI) - Developmental
Therapeutics Program di Bethesda, USA (1998-2006) e membro del Comitato Esecutivo del SENDO (South Europe
New Drug Development Office,1988-2012).
E’stata nel Direttivo (1994-204) e Presidente (2005-2007) della Società Italiana di Cancerologia, membro del Comitato
Esecutivo dell’European Association for Cancer Research (2008-2012) e nel Direttivo della International Metastasis
Research Society (2000-2004). Dal 2008 è membro del Comitato Scientifico della Fondazione Pezcoller.
Nel 1996 è stata Honorary Research Fellow and Visiting Professor presso la Division of Oncology, Richard Dimble
Department of Cancer/ICRF, London, UK. Nel 2003 ha ricevuto il premio alla carriera dalla Lega Italiana contro i
Tumori e nel 2012 la lettura “Giorgio Prodi” dalla Società Italiana di Cancerologia.
E’ nel comitato editoriale di riviste scientifiche internazionali, tra cui “Clinical Experimental Metastasis”, “The
International Journal of Biological Markers”. E’ autore di più di 200 articoli scientifici su giornali “peer reviewer” e di
numerosi testi in libri di biologia e terapia del cancro. E’ stata invitata come relatrice a numerosi congressi nazionali e
internazionali.

Rovida A, Castiglioni V, Decio A, Scarlato V, Scanziani E, Giavazzi R, Cesca M. Chemotherapy counteracts metastatic dissemination induced
by antiangiogenic treatment in mice. Molecular Cancer Therapeutics 2013 12(10):2237-47.
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Silini A, Ghilardi C, Figini S, Sangalli F, Fruscio R, Dahse R, Pedley RB, Giavazzi R, Bani MR. Regulator of G-protein signaling 5 (RGS5)
protein: a novel marker of cancer vasculature elicited and sustained by the tumor’s proangiogenic microenvironment. Cell Mol Life Sci 2012
69 : 1167-1178
Moschetta M, Pretto F, Berndt A, Galler K, Richter P, Bassi A, Oliva P, Micotti E, Valbusa G, Schwager K, Kaspar M, Trachsel E, Kosmehl
H, Bani MR, Neri D, Giavazzi R. Paclitaxel enhances the therapeutic efficacy of the F8-IL2 immunocytokine to EDA-fibronectin positive
metastatic human melanoma xenografts. Cancer Res 2012 72 :1814-1824
Oliva P, Decio A, Castiglioni V, Bassi A, Pesenti E, Cesca M, Scanziani E, Belotti D, Giavazzi R. Cisplatin plus paclitaxel and maintenance of
bevacizumab on tumor progression, dissemination, and survival of ovarian carcinoma xenograft models. British Journal of Cancer 2012 107 :
360-369
Borgia B., Rösli C., Fugmann T., Schliemann C., Cesca M., Neri D., Giavazzi R. A proteomic approach for the identification of vascular
markers of liver metastasis. Cancer Research, 70(1):309-18, 2010.
Cesca M., Frapolli R., Berndt A., Scarlato V., Richter P., Kosmehl H., D’Inclaci M., Ryan A.J., Giavazzi R. The effects
of vandetanib on
paclitaxel tumor distribution and antitumor activity in a xenograft model of human ovarian carcinoma. Neoplasia, 11(11):1155-64, 2009.
Rosanna Piccirillo si è laureata in Biotecnologie Mediche con lode all'Università di Milano nel 2001 con una tesi in
oncologia sperimentale presso l’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano, nel laboratorio della Prof.ssa Sylvie Mènard.
Nel 2006 ha conseguito il doppio titolo di Dottorato italiano ed International PhD in Cellular and Molecular Biology
presso l’Università Vita-Salute San Raffaele di Milano e la Open University di Londra con una tesi sperimentale sul
traffico e lo smistamento intracellulare delle proteine in una malattia genetica umana (l’Albinismo Oculare di tipo 1),
presso il laboratorio della Prof.ssa Schiaffino.
Nel 2006 il suo originale lavoro di ricerca le è valso il prestigioso Premio Sapio Junior per la Ricerca Italiana
(http://www.premiosapio.it/2011/pagine/dynamic_art.php?id=6&table_name=2012_edizioni).
Durante il 2007 ha lavorato come Visiting Assistant Researcher nel Dipartimento di Genetica Umana dell’ Università
della California, Los Angeles, USA (UCLA) presso il laboratorio del Prof. Esteban dell’Angelica dove ha acquisito
nuove competenze in biochimica.
Dal 2007 al 2012, ha svolto attività di ricerca come Postdoctoral Fellow presso il Dipartimento di Biologia Cellulare di
Harvard Medical School in Boston, USA, nel laboratorio del Prof. Alfred L. Goldberg, specializzandosi nella
degradazione delle proteine durante le malattie neurodegenerative e l’atrofia muscolare.
Dal marzo del 2012 è capo del Laboratorio di Cachessia Tumorale AIRC Start-Up presso il Dipartimento di Oncologia
dell'Istituto Mario Negri, dove è interessata a identificare nuovi bersagli terapeutici coinvolti nel letale depauperamento
muscolare durante la crescita tumorale.

F. Demontis, R. Piccirillo, A.L. Goldberg, N. Perrimon (2013). Mechanisms of skeletal muscle aging: insights from Drosophila and mammalian
models. Dis Model Mech. 2013 Nov;6(6):1339-52.

R. Piccirillo, F. Demontis, A.L. Goldberg, N. Perrimon (2013). Mechanisms of muscle growth and atrophy in mammals and Drosophila. Dev
Dyn. 2014 Feb;243(2):201-15.

F. Demontis, R. Piccirillo, A. L. Goldberg and N. Perrimon (2013). The influence of skeletal muscle on systemic aging and lifespan. Aging Cell.
2013 Dec;12(6):943-9.

R. Piccirillo and A. L. Goldberg (2012). The p97/VCP ATPase is critical in muscle atrophy and the accelerated degradation of muscle proteins.
EMBO J. 31(15):3334-50.

N. Bhutani+, R. Piccirillo+, R. Hourez, P. Venkatraman and A. L. Goldberg (2012). Cathepsins L and Z are critical in degrading
polyglutamine-containing proteins within lysosomes. J Biol Chem. 287(21):17471-82.
+: These authors contributed equally to this paper.

R. Piccirillo, I. Palmisano, G. Innamorati, P. Bagnato, D. Altimare, M.V. Schiaffino (2006). An unconventional dileucine-based motif and a
novel cytosolic motif are required for the lysosomal and melanosomal targeting of OA1. J Cell Sci. 119: 2003-2014.
Valter Torri si è laureato in Medicina nel 1985 presso l’Università di Milano e si è specializzato in Oncologia Medica
nel 1989 all’università di Milano .
Attività formative 1985: Laurea in Medicina e Chirurgia, con Lode, Università di Milano; 1988 Specializzazione in
Ricerche Farmacologiche, Istituto ‘Mario Negri’ Milano; 1989 Specializzazione in Oncologia Medica, Università di
Milano; 1989-1991 Ricercatore presso la Biometric Research Branch of Cancer Treatment Evaluation Program, NCI,
Bethesda , MD (USA)
Aree di interesse: Aspetti statistici della metodologia della ricerca clinica, in particolare sulle sperimentazioni cliniche
controllate in oncologia; Metodologia delle revisioni sistematiche; aspetti metodologici sulla valutazione dei test
diagnostici
Ruolo attuale: Capo del Laboratorio di Metodologia per la Ricerca Biomedica.
Cronologia professionale: 1983-1985: Ricercatore presso il reparto di Medicina Interna dell’Ospedale Policlinco,
Università di Milano; 1985-1989: Assistente di ricerca presso l’unità di clinical trials del laboratorio di Epidemiologia
Clinica, Istituto ‘Mario Negri’ Milano; 1989-199: Ricercatore presso la Biometric Research Branch of Cancer
Treatment Evaluation Program, NCI, Bethesda, MD (USA); 1994: Capo dell’unità di biometria del laboratorio di
Epidemiologia clinica in Oncologia, Istituto ‘Mario Negri, Milano; 1995: Vice Direttore del Centro ‘Cochrane’ Italiano;
2001: Capo del Laboratorio di Ricerca Clinica Oncologica 2006: Capo del Laboratorio per lo sviluppo di nuove
strategie farmacologiche. Membro del Consiglio Direttivo Nazionale della Società Italiana di Oncologia Medica. 2011:
Capo del Laboratorio di Metodologia per la Ricerca Biomedica
Ha partecipato a vari Independent data monitoring committee di studi clinici internazionali in particolare nel carcinoma
dell’ovaio e del polmone.
È co-autore di oltre 200 articoli pubblicati su riviste internazionali “peer reviewer” e 5 capitoli di libri scientifici per la
didattica riguardanti la metodologia della ricerca clinica su trattamenti terapeutici e test diagnostici.

Raja FA, Counsell N, Colombo N, Pfisterer J, du Bois A, Parmar MK, Vergote IB, Gonzalez-Martin A, Alberts DS, Plante M, Torri V,
Ledermann JA. Platinum versus platinum-combination chemotherapy in platinum-sensitive recurrent ovarian cancer: a meta-analysis using
individual patient data. Ann Oncol. 2013 Dec;24(12):3028-34. doi: 10.1093/annonc/mdt406. Epub 2013 Nov 4. PubMed PMID:
24190964.

Rossi A, Torri V, Garassino MC, Porcu L, Galetta D. The impact of personalized medicine on survival: Comparisons of results in metastatic
breast, colorectal and non-small-cell lung cancers. Cancer Treat Rev. 2013 Sep 25. pii: S0305-7372(13)00201-6. doi:
10.1016/j.ctrv.2013.09.012. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 24112813.

Procopio G, Grassi P, Testa I, Verzoni E, Torri V, Salvioni R, Valdagni R, de Braud F. Safety of Abiraterone Acetate in Castration-resistant
Prostate Cancer Patients With Concomitant Cardiovascular Risk Factors. Am J Clin Oncol. 2013 Sep 21. [Epub ahead of print] PubMed
PMID: 24064757.

Ganzinelli M, Lauricella C, Labianca R, Floriani I, Giaccone G, Torri V, Scanni A, Marsoni S; TAILOR trialists. Erlotinib versus docetaxel as
trial. Lancet Oncol. 2013 Sep;14(10):981-8. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70310-3. Epub 2013 Jul 22. PubMed PMID: 23883922.

Pinto C, Novello S, Torri V, Ardizzoni A, Betta PG, Bertazzi PA, Casalini GA, Fava C, Fubini B, Magnani C, Mirabelli D, Papotti M, Ricardi
U, Rocco G, Pastorino U, Tassi G, Trodella L, Zompatori M, Scagliotti G. Second Italian consensus conference on malignant pleural
mesothelioma: state of the art and recommendations. Cancer Treat Rev. 2013 Jun;39(4):328-39. doi: 10.1016/j.ctrv.2012.11.004. Epub 2012
Dec 12. Review. PubMed PMID: 23244777.
Maria Rosa Bani si è laureata in Scienze Biologiche nel 1988 presso l’Università degli Studi di Milano e nel 1990 ha
ottenuto l’abilitazione all’esercizio della professione di Biologo. Dopo le specializzazioni in Ricerca Farmacologica nel
1991 (Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri e Regione Lombardia) e in Ricerca Biomedica nel 1993
(Consorzio Mario Negri Sud e Regione Abruzzo), nel 2005 ha conseguito il titolo PhD della Open University (UK).
Dal 1991 al 1995 è stata ricercatrice (Post Doctoral Fellow) presso il Sunnybrook Health Science Center, Cancer
Research Division, Università di Toronto, Canada e tra il 2000 e il 2001 ricercatrice scientifica (visiting scientist)
presso l’Advance Technology Centre del National Cancer Institute (ATC-NCI), National Institute of Health (NIH),
USA.
Dal 1996 ha lavorato come ricercatore borsista nel Laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi presso l’Istituto di
Ricerche Farmacologiche Mario Negri, dove dal 2004 è capo dell’Unità di Terapia Antitumorale e Molecolare. È
Scientific Manager di STROMA e di ADAMANT, due progetti condotti nell’ambito del 6°e 7° Programma Quadro
della Commissione Europea. E’ membro dell’American Association for Cancer Research (AACR), dell’European
Association for Cancer Research (EACR) e della Società Italiana di Cancerologia (SIC).
Il suoi interessi scientifici si sviluppano nell’area degli studi molecolari e della biologia dei tumori, dell’ efficacia di
approcci terapeutici innovativi in ambito preclinico; in particolare la biologia delle cellule endoteliali per capire il
ruolo dell’endotelio/vascolatura nella progressione maligna e nella risposta ai farmaci antitumorali. E’ co-autore di 37
articoli scientifici pubblicati su giornali “peer reviewed”, di 2 capitoli e di 70 riassunti, 17 dei quali selezionati per la
presentazione orale a congressi internazionali.

Moschetta M, Pretto F, Berndt A, Galler K, Richter P, Bassi A, Oliva P, Micotti E, Valbusa G, Schwager K, Kaspar M, Trachsel E, Kosmehl
H, Bani MR, Neri D, Giavazzi R. Paclitaxel enhances therapeutic efficacy of the F8-IL2 immunocytokine to EDA-fibronectin-positive
metastatic human melanoma xenografts. Cancer Research 72: 1814-1824, 2012

Silini A, Ghilardi C, Figini S, Sangalli F, Fruscio R, Dahse R, Pedley RB, Giavazzi R, Bani M. Regulator of G-protein signaling 5 (RGS5)
protein: a novel marker of cancer vasculature elicited and sustained by the tumor's proangiogenic microenvironment. Cellular and Molecular
Life Sciences, 69:1167-1178, 2012

Silini A., Ghilardi C., Ardinghi C., Bernasconi S., Carraro F., Naldini A., Bani M.R., Giavazzi R. Protease-activated receptor-1 (PAR-1)
promotes the motility of human melanomas and is associated to their metastatic phenotype. Clinical Experimental Metastasis, 27 (1) : 43-53,
2010

Ghilardi C., Chiorino G., Dossi R., Nagy Z., Giavazzi R., Bani M.R. Identification of novel vascular markers through gene expression profiling
of tumor-derived endothelium. BMC Genomics, 30(9), 201, 2008.

Naumova E., Ubezio P., Garofalo A., Borsotti P., Cassis L., Riccardi E., Scanziani E., Eccles S.A., Bani M.R. Giavazzi R. The vascular
targeting property of paclitaxel is enhanced by SU6668, a receptor tyrosine kinase inhibitor, causing apoptosis of endothelial cells and
inhibition of angiogenesis. Clinical Cancer Research 12: 1839-1849, 2006

Bani M.R., Nicoletti M.I., Alkharouf N.W., Ghilardi C., Petersen D., Erba E., Sausville E.A., Liu E.T. and Giavazzi R. Gene expression
correlating with response to paclitaxel in ovarian carcinoma xenografts. Molecular Cancer Therapeutics 3: 111-121, 2004.
Michela Cinquini si è laureata in Biostatistica e Statistica Sperimentale presso l'Università degli Studi di Milano
Bicocca (2005) e ha ottenuto il titolo di specialista in Ricerche farmacologiche presso l’Istituto ‘Mario Negri’ di Milano
(2008).
Ha lavorato come borsista nel Laboratorio per lo Sviluppo di nuove Strategie Farmacologiche dell’Istituto Mario Negri,
Dall’ottobre del 2009 a maggio 2010 ha lavorato come Fellow presso il Centre for Statistics in Medicine - Oxford, UK
(Supervisor Doctor Altman DG)
Da giugno 2010 lavora nel laboratorio di Metodologia per la ricerca biomedica e da maggio 2012 è capo dell’unità di
Metodologia delle Revisioni Sistematiche e Produzione di Linee Guida.
Dal 2006 è docente in vari corsi teorico-pratici, di perfezionamento e master in metodologia della ricerca clinica e delle
revisioni sistematiche, presso l’Università di Ferrara e l’Università di Parma, con lezioni relative alla metodologia degli
studi clinici e delle revisioni sistematiche; dal 2010 è docente nel “Corso di perfezionamento in revisioni sistematiche”
dell’Università degli studi di Milano presso l’Istituto di ricerche farmacologiche Mario Negri;
Dal 2008 è membro del Centro Cochrane Italiano.
Aree di interesse: Aspetti statistici della metodologia delle revisioni sistematiche e meta-analisi di efficacia e
diagnostiche; valutazione secondo il metodo GRADE della qualità delle evidenze scientifiche in ambito oncologico.

Banzi R, Cinquini M, Liberati A, Moschetti I, Pecoraro V, Tagliabue L, Moja L.Speed of updating online evidence based point of care
summaries: prospective cohort analysis. BMJ. 2011 Sep 23;343:d5856

Galfrascoli E, Piva S, Cinquini M, Rossi A, La Verde N, Bramati A, Moretti A, Manazza A, Damia G, Torri V, Muserra G, Farina G,
Garassino MC; ORION Collaborative Group. Risk/benefit profile of bevacizumab in metastatic colon cancer: a systematic review and metaanalysis. Dig Liver Dis. 2011 Apr;43(4):286-94.

Rossi A., Garassino MC., Cinquini M., Sburlati P., Borgonovo K., La Verde N., Farina G. and Torri V. Maintenance or consolidation therapy
in Small Cell Lung Cancer (SCLC) with non chemotherapic agents: a systematic overview. Lung Cancer. 2010 Nov;70(2):119-28

Marchini S, Mariani P, Chiorino G, Marrazzo E, Bonomi R, Fruscio R, Clivio L, Garbi A, Torri V, Cinquini M, Dell'Anna T, Apolone G,
Broggini M, D'Incalci M. Analysis of gene expression in early-stage ovarian cancer. Clin Cancer Res. 2008 Dec 1;14(23):7850-60.
Oscar Corli si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1974 presso l’Università degli Studi di Milano e si è specializzato
in Anestesiologia e Rianimazione nel 1977.
Dal giugno 1975 al gennaio 2008 in servizio c/o l’Ospedale V. Buzzi di Milano e quindi presso l’A.O. Istituti Clinici di
Perfezionamento, in qualità di dirigente medico responsabile della U.O. Cure Palliative.
Socio fondatore della S.I.C.P. ( Società Italiana di Cure Palliative), poi segretario nazionale dal 1986 al 1994, poi
presidente nazionale della S.I.C.P. dal 1994 al 1997.
Socio fondatore della E.A.P.C. (European Association for Palliative Care); socio fondatore della S.I.M.P.A. (Scuola
Italiana di Medicina e Cure Palliative)
Docente in Terapia del dolore e Medicina Palliativa presso l’Università di Milano, di Verona e Sapienza di Roma (corsi
master in medicina palliativa)
Membro della Commissione oncologica nazionale (Ministero Salute) nel 1995-96
Membro della C.U.F. (Ministero Salute), gruppo “Terapia del dolore” (1999-2001)
Membro della Commissione per le Cure Palliative (Regione Lombardia) nel 1997-98
Membro della commissione “Terapia del dolore” – Dipartimento dei Medicinali e della Farmacovigilanza (decreto
ministeriale 24.03.2003) e coordinatore nazionale della stessa commissione presso l’AIFA dal gennaio 2004;
confermato al coordinamento in data 6 luglio 2005 fino al 2006.
Membro della Commissione “Terapia del dolore, cure palliative e dignità del fine vita” - Ministero della Salute – nel
dicembre 2006 -2007
Editor dell’ Osservatorio Italiano Cure Palliative (www.oicp.org)
Onorificenza da parte del comune di Milano (Ambrogino) per attività professionali; alta onorificenza da parte della
Università di Verona (per attività formative); onorificenza da parte del Presidente della Repubblica italiana (per
l’attività svolta come Presidente del comitato scientifico del XIV congresso nazionale della Società Italiana Cure
Palliative).
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Deandrea S, Corli O, Consonni D, Villani W, Greco MT, Apolone G. Prevalence of Breakthrough Cancer Pain: A Systematic Review
and a Pooled Analysis of Published Literature. J Pain Symptom Manage 2014; 47: 57-75.
Corli O, Montanari M, Greco MT, Brunelli C, Kaasa S, Caraceni A, Apolone G. How to evaluate the effect of pain treatments in cancer
patients: Results from a longitudinal outcomes and endpoint Italian cohort study. Eur J Pain. 2012; 17: 858-866.
Corli O, Montanari M, Deandrea S, Greco MT, Villani W, Apolone G. An exploratory analysis on the effectiveness of four strong
opioids in patients with cancer pain. Pain Med. 2012 Jul; 13(7): 897-907
Knudsen AK, Brunelli C, Klepstad P, Aass N, Apolone G, Corli O, Montanari M, Caraceni A, Kaasa S. Which domains should be
included in a cancer pain classification system? Analyses of longitudinal data. Pain. 2012 Mar; 153(3): 696-703.
Greco MT, Corli O, Montanari M, Deandrea S, Zagonel V, Apolone G; Writing Protocol Committee; Cancer Pain Outcome Research
Study Group (CPOR SG) Investigators. Epidemiology and pattern of care of breakthrough cancer pain in a longitudinal sample of
cancer patients: results from the Cancer Pain Outcome Research Study Group. Clin J Pain. 2011 Jan; 27(1): 9-18.
Apolone G, Corli O, Caraceni A, Negri E, Deandrea S, Montanari M, Greco MT; Cancer Pain Outcome Research Study Group (CPOR
SG) Investigators. Pattern and quality of care of cancer pain management. Results from the Cancer Pain Outcome Research Study
Group. Br J Cancer. 2009 May 19; 100(10): 1566-74.
Giovanna Damia si è laureata in medicina e chirurgia con lode all’Università di Milano nel 1985. Si è specializzata in
Farmacologia presso l’Istituto Mario Negri e in oncologia all’Università di Milano nel 1989.
Ha lavorato nel Laboratorio di Immunologia Sperimentale del National Cancer Institute, Frederick, USA. Ha lavorato
come borsista nel Laboratorio di Chemioterapia Antitumorale dell’Istituto Mario Negri e dall’aprile 2003 è capo
dell’Unità di Riparazione del DNA. Dal 1992 al 1995 è stata consulente della Segreteria Generale del Progetto
Finalizzato CNR "Applicazioni Cliniche della Ricerca Oncologica".
Dal settembre 2005 è Deputy Editor for Experimental Oncology di European Journal of Cancer.
Principali aree di interesse: meccanismo d’azione dei farmaci antitumorali, checkpoints del ciclo cellulare e composti
naturali.

La Verde N, Piva S, Ganzinelli M, Farina G, Gherardi G, Girelli S, Bramati A, Del Re L, Damia G. Tumor shrinkage and improved quality
of life in a heavily pretreated metastatic breast cancer patient treated with eribulin. Future Oncol. 2013 Nov;9(11):1703-9.

Ribeiro E, Ganzinelli M, Andreis D, Bertoni R, Giardini R, Fox SB, Broggini M, Bottini A, Zanoni V, Bazzola L, Foroni C, Generali D,
Damia G. Triple negative breast cancers have a reduced expression of DNA repair genes. PLoS One. 2013 Jun 25;8(6)

Ricci F, Bernasconi S, Porcu L, Erba E, Panini N, Fruscio R, Sina F, Torri V, Broggini M, Damia G. ALDH enzymatic activity and
CD133 positivity and response to chemotherapy in ovarian cancer patients. Am J Cancer Res. 2013 Apr 3;3(2):221-9.

Chilà R, Celenza C, Lupi M, Damia G, Carrassa L. Chk1-Mad2 interaction: a crosslink between the DNA damage checkpoint and the
mitotic spindle checkpoint. Cell Cycle. 2013 Apr 1;12(7):1083-90.

Ricci F, Broggini M, Damia G. Revisiting ovarian cancer preclinical models: Implications for a better management of the disease. Cancer
Treat Rev. 2013 Oct;39(6):561-8

Bello E, Taraboletti G, Colella G, Zucchetti M, Forestieri D, Licandro SA, Berndt A, Richter P, D'Incalci M, Cavalletti E, Giavazzi R,
Camboni G, Damia G. The tyrosine kinase inhibitor E-3810 combined with paclitaxel inhibits the growth of advanced-stage triple-negative
breast cancer xenografts. Mol Cancer Ther. 2013 Feb;12(2):131-40.
Eugenio Erba è laureato in Analisi Chimico Biologiche. Dal 1971 fa parte dello staff del Laboratorio di Chemioterapia
Antitumorale dell'Istituto Mario Negri e dal 1984 è capo dell'Unità di Citometria a Flusso del Dipartimento di
Oncologia dell'Istituto Mario Negri di Milano. Nel 1983 ha frequentato per un breve periodo il Dipartimento di
Istochimica e Citochimica dell'Università di Leiden, Olanda. Dal 1997 è docente nel Corso di Perfezionamento in
Citometria a Flusso dell'Università degli studi di Milano e dal 1989 è coordinatore e docente in numerosi Corsi TeoricoPratici organizzati da Società, Enti e Università italiane. E' socio fondatore del GIC (Società Italiana di Citometria) di
cui è stato Presidente negli anni 1999/2001 e ad oggi componente del Consiglio Direttivo della stessa Società.
La sua esperienza professionale specifica è lo studio del meccanismo d'azione di composti con attività antitumorale ed
in particolare della valutazione delle perturbazioni del ciclo cellulare mediante tecniche multiparametriche di citometria
a flusso. Componente di gruppi di lavoro per la standardizzazione delle misure citometriche con particolare riferimento
alla misura del DNA ed alla valutazione dell'attività proliferativa nel GIC.

Urru S.A.M., Veglianese P., De Luigi A., Fumagalli E., Erba E., Gonella Diaza R., Carrà A., Davoli E., Borsello T., Forloni G., Pengo N.,
Monzani E., Cascio P., Cenci S., Sitia R., Salmona M. A new fluorogenic peptide determines proteasome activity in single cells. J.Med.Chem.,
53: 7452-7460 (2010).

Germano G., Frapolli R., Simone M., Tavecchio M., Erba E., Pesce S., Pasqualini F., Grosso F., Sanfilippo R., Casali P., Gronchi A., Virdis E.,
Tarantino E., Pilotti S., Greco A., Nebuloni M., Galmarini C.M., Tercero J.C., Mantovani A., D’Incalci M., Allavena P. Anti-tumor and antiinflammatory effects of trabectedin on human myxoid liposarcoma cells. Cancer Res., 70(6): 2235-2244 (2010).

C. Forni, M Minuzzo, E. Virdis, E. Tamburini, M. Simone, M. Tavecchio, E. Erba, F. Grosso, A. Gronchi, P.Aman, P. Casali, M. D’Incalci, S.
Pilotti , R. Mantovani. Trabectedin (ET-743) promotes differentiation in myxoid liposarcoma tumors. Mol. Ca. Ther. 8(2), 449-57, 2009

E. Marrazzo, S. Marchini, M. Tavecchio, T. Alberio, S. Previdi, E. Erba, V. Rotter, M. Broggini
The expression of the Np73isoform of p73 leads to tetraploidy. Eur J Ca 45, 443-53, 2009

M.Tavecchio, M. Simone, E.Erba, I. Chiolo, G. Liberi, M. Foiani, M. D’Incalci, G. Damia. Role of homologous recombination in trabectedininduced DNA damage. Eur. J. Ca 44:609-618 (2008)

Paulis M., Bensi M., Orioli D., Mondello C., Mazzini G., D’Incalci M., Falcioni C., Radaelli E., Erba E., Raimondi E., De Carli L.
Transfer of a Human Chromosomal Vector from a Hamster Cell Line to a Mouse Embryonic Stem Cell Line. Stem Cell , 25:25432550 (2007)
Roldano Fossati si è laureato con lode in Medicina e Chirurgia, Università di Milano nel 1980, nel 1983 si è
specializzato con lode in Endocrinologia, Università di Verona e nel 1992 in Statistica Sanitaria, Università di Milano.
Consulente presso l’Istituto Mario Negri dal 1983 è, attualmente, responsabile dell’Unità di Oncologia e Ginecologia
nel Laboratorio di Ricerca Clinica.
Aree di interesse: aspetti statistici e metodologici della ricerca clinica e in particolare degli studi clinici controllati in
oncologia; revisione sistematica della letteratura medica.

Panici PB, Basile S, Salerno MG, Di Donato V, Marchetti C, Perniola G, Palagiano A, Perutelli A, Maneschi F, Lissoni AA, Signorelli M,
Scambia G, Tateo S, Mangili G, Katsaros D, Campagnutta E, Donadello N, Greggi S, Melpignano M, Raspagliesi F, Cormio G, Grassi R,
Franchi M, Giannarelli D, Fossati R, Torri V, Crocè C, Mangioni C. Secondary analyses from a randomized clinical trial: age as the key
prognostic factor in endometrial carcinoma.. Am J Obstet Gynecol. 2013 Dec 18. pii: S0002-9378(13)02236-9. doi:
10.1016/j.ajog.2013.12.025.
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Dell' Anna T, Signorelli M, Benedetti-Panici P, Maggioni A, Fossati R, Fruscio R, Milani R, Bocciolone L, Buda A, Mangioni C, Scambia G,
Angioli R, Campagnutta E, Grassi R, Landoni F. Systematic lymphadenectomy in ovarian cancer at second-look surgery: a randomised clinical
trial. Br J Cancer. 2012 Aug 21;107(5):785-92.
Hogberg T, Signorelli M, de Oliveira CF, Fossati R, Lissoni AA, Sorbe B, Andersson H, Grenman S, Lundgren C, Rosenberg P, Boman K,
Tholander B, Scambia G, Reed N, Cormio G, Tognon G, Clarke J, Sawicki T, Zola P, Kristensen G. Sequential adjuvant chemotherapy and
radiotherapy in endometrial cancer--results from two randomised studies. Eur J Cancer. 2010 Sep;46(13):2422-31. Epub 2010 Jul 7.
Signorelli M, Lissoni AA, Cormio G, Katsaros D, Pellegrino A, Selvaggi L, Ghezzi F, Scambia G, Zola P, Grassi R, Milani R, Giannice R,
Caspani G, Mangioni C, Floriani I, Rulli E, Fossati R. Modified Radical Hysterectomy Versus Extrafascial Hysterectomy in the Treatment of
Stage I Endometrial Cancer: Results From the ILIADE Randomized Study. Ann Surg Oncol. 2009 Oct 16
Andrea Alberto Lissoni, Nicoletta Colombo, Antonio Pellegrino, Gabriella Parma, Paolo Zola, Dionyssios Katsaros, Stefania Chiari,
Alessandro Buda, Fabio Landoni, Michele Peiretti, Tiziana Dell’Anna, Robert Fruscio, Mauro Signorelli, Roberto Grassi, Irene Floriani,
Roldano Fossati , Valter Torri, Eliana Rulli. A phase II, randomized trial of neoadjuvant chemotherapy comparing a three-drug combination of
paclitaxel, ifosfamide and cisplatin (TIP) versus paclitaxel and cisplatin (TP) followed by radical surgery in patients with locally advanced
squamous cell cervical carcinoma: the Snap-02 Italian Collaborative Study. Annals of Oncology, 20:660-665;2009
Fruscio R, Colombo N, Lissoni AA, Garbi A, Fossati R, Ieda' N, Torri V, Mangioni C.A phase II randomised clinical trial comparing cisplatin,
paclitaxel and ifosfamide with cisplatin, paclitaxel and epirubicin in newly diagnosed advanced epithelial ovarian cancer: long-term survival
analysis. Br J Cancer. 2008 Feb 5
Roberta Frapolli si è laureata con lode in Chimica e Tecnologie Farmaceutiche all’Università di Milano nel 2000 e ha
ottenuto l’abilitazione all’esercizio della professione di Farmacista nel 2002. Nel 2003 si è specializzata in Ricerche
Farmacologiche presso l’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri di Milano. Ricercatrice dal 2004 al 2005 nel
Laboratorio di Farmacocinetica e Metabolismo presso Prassis, Istituto di Ricerche sigma-tau. Dal 2005 è ricercatrice nel
Laboratorio di Farmacologia Antitumorale all’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri. Dal 2013 è capo
dell’Unità di Terapia Sperimentale Preclinica.
I suoi interessi scientifici, principalmente nel campo dei sarcomi , includono lo studio del profilo di attività antitumorale
e farmacocinetico di nuovi composti e nuove combinazioni e lo sviluppo di modelli preclinici.
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Di Giandomenico S, Frapolli R, Bello E, Uboldi S, Licandro S A, Marchini S, Beltrame L, Brich S, Mauro V, Tamborini E, Pilotti S, Casali P,
Grosso F, Sanfilippo R, Gronchi A, Mantovani R, Gatta R, Galmarini C M, Sousa-Faro J M F, D'Incalci M. Mode of action of trabectedin in
myxoid liposarcomas. Oncogene 2013 E-pub
D'Incalci M, Frapolli R, Germano G, Allavena P. New activities for the anti-tumor agent trabectedin: taking two birds with one stone.
Oncotarget 2013 4 : 496-497
Romano M, Frapolli R, Zangarini M, Bello E, Porcu L, Galmarini C M, Garcia-Fernandez L F, Cuevas C, Allavena P, Erba E, D'Incalci M.
Comparison of in vitro and in vivo biological effects of trabectedin, lurbinectedin (PM01183) and Zalypsis®(PM00104). Int J Cancer. 2013
Nov;133(9):2024-33
Germano G, Frapolli R, Belgiovine C, Anselmo A, Pesce S, Liguori M, Erba E, Uboldi S, Zucchetti M, Pasqualini F, Nebuloni M, van Rooijen
N, Mortarini R, Beltrame L, Marchini S, Fuso Nerini I, Sanfilippo R, Casali P G, Pilotti S, Galmarini C M, Anichini A, Mantovani A, D'Incalci
M, Allavena P. Role of macrophage targeting in the antitumor activity of trabectedin. Cancer Cell 2013 23 : 249-262
Germano G, Frapolli R, Simone M, Tavecchio M, Erba E, Pesce S, Pasqualini F, Grosso F, Sanfilippo R, Casali P, Gronchi A, Virdis E,
Tarantino E, Pilotti S, Greco A, Nebuloni M, Galmarini C M, Tercero J C, Mantovani A, D'Incalci M, Allavena P. Antitumor and antiinflammatory effects of trabectedin on human mixoid liposarcoma cells. Cancer Res 2010 70 : 2235-2244
Frapolli R, Tamborini E, Virdis E, Bello E, Tarantino E, Marchini S, Grosso F, Sanfilippo R, Gronchi A, Tercero J C, Peloso G, Casali P, Pilotti
S, D'Incalci M. Novel models of myxoid liposarcoma xenografts mimicking the biological and pharmacologic features of human tumors. Clin
Cancer Res 2010 16 : 4958-4967
Lital Hollander ha conseguito la sua Laurea in Scienze Mediche presso la Facoltà di Medicina della Hebrew
University di Gerusalemme in Israele, un Master in Ricerca Clinica presso la Facoltà Statale di Medicina di Milano,
Italia e una laurea in sanità pubblica alla University of Liverpool.
E’ stata coinvolta nella ricerca su HIV e sulla salute riproduttiva nelle persone con HIV, fin dal 1994, dirigendo
programmi di ricerca Italiani, della comunità europea e del governo federale americano (CDC). In parallelo si è dedicata
ad attività di promozine della salute, advocacy e policy mirati al miglioramento del coinvolgimento del paziente e della
comunità nei temi della salute e del diritto alle cure. Collabora con il dipartimento di Oncologia dell’Istituto dal 2006 e,
dal 2013 ne dirige l’unità di disegno e pianificazione della ricerca. Le sue aree d’interesse comprendono: Metodologia
della ricerca clinica e sua applicazione nel disegno degli studi e degli strumenti della ricerca; Misure di esposizione e
outcome rari in oncologia e loro applicazione a popolazioni vulnerabili; Uso dell’evidence base nell’ambito regolatorio
e delle politiche sanitarie; Management e riforma di sistemi dinamici e complessi con particolare attenzione all’ambito
accademico e sanitario.

Semprini AE, Macaluso M, Hollander L, et al. Safe conception for HIV-discordant couples: insemination with processed semen from the
HIVinfected partner. Am J Obstet Gynecol 2013;208:402.e1-402.e9.

Bujan L, Gilling-Smith C, Hollander L, et al. Lack of clinical and scientific evidence to justify the systematic use of ICSI in HIVserodiscordant couples wishing to conceive where the male partner is infected. Fertil Steril. 2009 Mar;91(3):e1-2

Semprini AE, Hollander L, Vucetich A, Gilling-Smith C. Infertility treatment for HIV-positive women. Women’s Health 2008; 4(4):369-382

Sunderam S, Hollander L, Macaluso M et al. , Safe Conception for HIV Discordant Couples through Sperm-Washing: Experience and
Perceptions of Patients in Milan, Italy. Reproductive Health Matters 2008;16(31):211–219

Bujan L, Hollander L, Coudert M et al. Safety and efficacy of sperm washing in HIV-1-serodiscordant couples where the male is infected:
results from the European CREAThE network. AIDS 2007; 21:1909–1914
Marlen Victoria Llerena Mesa si è laureata in Scienze Farmaceutiche nel 1993 presso l’Università dell'Avana, Cuba.
Nel 2003 consegue il Certificato Lead Auditor secondo ISO 9000-2000 presso l'Istituto Ricerca della
Standardizzazione, L'Avana, Cuba. Nel 2005 e nel 2006 ottiene i titoli di Master in Scienze Farmacologiche ed il titolo
di Master in Clinical Trials, rispettivamente. Dal 1 Aprile 2012 è stata nominata Capo dell’Unità di Assicurazione della
Qualità.
Le principali aree di interesse sono controllo, vigilanza e miglioramento del sistema di assicurazione della qualità,
approvazione delle procedure operative standard (SOPs) e sviluppo di un sistema di documentazione adeguato per
assicurare la tracciabilità di tutte le attività in conformità alle Norme di buona pratica clinica e alle normative.

Llerena Mesa M, Biagioli E. Importanza della assicurazione della qualità negli studi clinici. Medical Oncology Progress & Perspectives 2012 ;
Update 41 : 13-16.

Álvarez S, Rodríguez O, Llerena M. Unidad de Calidad: desarrollo e importancia para el Centro Nacional Coordinador de Ensayos Clínicos.
Revista Cubana de Farmacia 2010:44(Suplemento Especial 2).

Llerena M, Rodríguez OM, Pérez B, Álvarez S. Necesidad de información sobre Gestión de Calidad: programa de entrenamiento. Revista
Cubana de Farmacia 2004:38(Suplemento 1): 443-446.

Llerena M, Rodríguez OM, Pérez B, Álvarez S . Plegable, herramienta para comunicar información sobre Gestión de la Calidad. Revista
Cubana de Farmacia 2004:38(Suplemento 1):439-442.

Pérez B, Pérez A, Llerena M, Rodríguez OM, Álvarez S. Aseguramiento de la calidad en el sitio de ejecución de los ensayos clínicos
coordinados por el CENCEC en el periodo 2000-2002. Revista Cubana de Farmacia 2003: 37(Suplemento Especial).

Pérez B, Pérez A, Llerena M. Manual de instrucciones al farmacéutico que participa en un ensayo clínico coordinado por el CENCEC. Revista
Cubana de Farmacia 2003:37(Suplemento Especial).
Mirko Marabese si è laureato in Scienze Biologiche nel 2001 presso l’Università degli Studi di Milano e nel 2002 ha
ottenuto l’abilitazione all’esercizio della professione di Biologo. Dopo le specializzazioni in Ricerca Farmacologica nel
2004 (Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri) nel 2005 ha conseguito il titolo PhD presso la Open University
(UK).
Dal 2001 ha lavorato come ricercatore nel Laboratorio di Farmacologia Molecolare presso l’Istituto di Ricerche
Farmacologiche Mario Negri, dove dal 2011 è capo dell’Unità di Genetica Molecolare. Dal 2003 al 2004 è stato visiting
fellow presso il laboratorio Apoptosis & Cancer del Medical Research Council (MRC) Toxicology Unit di Leicester
(UK).
Il suoi interessi scientifici si sviluppano nell’area della ricerca traslazionale collegata a studi clinici per caratterizzare da
un punto di vista molecolare tumori umani e determinare il ruolo di alterazioni geniche nella risposta al trattamento con
chemioterapici. Negli ultimi , grazie anche a fruttuose collaborazioni con clinici di diversi ospedali, ha focalizzato le
sue ricerche sul tumore del polmone non a piccole cellule e più nel dettaglio sta mettendo a punto una strategia per
bypassare la resistenza alla chemioterapia dei tumori KRAS mutati che rappresentano circa il 25% di tutti i tumori
polmonari. Allo stesso tempo, il gruppo di ricerca, sta affrontando la problematica della resistenza acquisita dopo
trattamento chemioterapico anche nel tumore polmonare a piccole cellule.

Ganzinelli M, Lauricella C, Labianca R, Floriani I, Giaccone G, Torri V, Scanni A, Marsoni S; TAILOR trialists.Erlotinib versus docetaxel as
trial.Lancet Oncol. 2013 Sep;14(10):981-8.

Caiola E, Rulli E, Fruscio R, Buda A, Broggini M, Marabese M. KRas-LCS6 polymorphism does not impact on outcomes in ovarian cancer.
Am J Cancer Res. 2012;2(3):298-308.

Garassino MC, Marabese M, Rusconi P, Rulli E, Martelli O, Farina G, Scanni A, Broggini M. 10.Different types of K-Ras mutations could
affect drug sensitivity and tumour behaviour in non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2011 Jan;22(1):235-7.

Caiola E, Porcu L, Fruscio R, Giuliani D, Milani R, Torri V, Broggini M, Marabese M. DNA-damage response gene polymorphisms and
therapeutic outcomes in ovarian cancer. Pharmacogenomics J. Dec 13. 2011.

Floriani I, Garassino MC, Broggini M, Veronese S, Marsoni S, Marabese M, Farina G, Scanni A. Role of cetuximab in the treatment of patients
with NSCLC: are we throwing out the baby with the bath water? J Clin Oncol. 2010 ;28:467.

Marabese M, Mazzoletti M, Vikhanskaya F, Broggini M. HtrA2 enhances the apoptotic functions of p73 on bax. Cell Death Differ.
May;15(5):849-58. 2008
Sergio Marchini si è laureato con lode in Biologia presso l’Università degli Studi di Milano nell’ anno Accademico
1993-1994 e specializzato in Farmacologia presso l’università degli Studi di Pavia, nell’anno accademico 1997-2000.
Ha conseguito il titolo di Ph.D. presso la Open University di Londra nell’anno accademico 2002-2003. Nel 1998 ha
lavorato presso il “Maternity Hospital” Birmingham U.K. e nel 2002 presso il Massachussets General Hospital, Boston
US.
E’ responsabile dal 2011 dell’Unità di Genomica Traslazionale, presso il Laboratorio di Farmacologia Antitumorale,
Dipartimento di Oncologia, dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano.
Vincitore del premio "MIGLIORI POSTERS SIC", XIII Riunione Nazionale di Oncologia Sperimentale e Clinica
(Verona, 15-18 ottobre 1995), sessione di Chemioterapia e Terapie Sperimentali. Vincitore per l’anno 2001 del primo
premio per giovani ricercatori, bandito dalla Associazione Italiana di Colture Cellulari ONLUS-AICC 2001.
Docente presso la Scuola di specializzazione in Oncologia, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università degli Studi di
Milano e al Master in Farmacia e Farmacologia Oncologica presso l’Università degli Studi di Milano.
Negli ultimi anni, la sua attività professionale ha assunto una connotazione prevalentemente transazionale,
principalmente nel campo dei tumori ovarici e dei liposarcomi mixoidi, Utilizzando approci di natura” –omica” per
l’analisi e l’integrazione dei profili trascrizionali (microRNA, geni e LincRNA) e mutazionali (target re-sequencing)
direttamente su collezioni bioptiche provenienti da diverse biobanche nazionali e non , il lavoro dell’Unità di Genomica
Traslazionale sta cercando di identificare nuovi marcatori molecolari che possano avere in clinica un valore
diagnostico e prognostico.
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miRNA landscape in Stage I Epithelial Ovarian Cancer defines the histotype specificities. Enrica Calura, Robert Fruscio, Lara Paracchini, Eliana
Bignotti, Antonella Ravaggi, Paolo Martini, Gabriele SaleS, Luca Beltrame, Luca Clivio, Lorenzo Ceppi, Mariacristina Di Marino, Ilaria Fuso
Nerini, Laura Zanotti, Duccio Cavalieri, Giorgio Cattoretti, Patrizia Perego, Rodolfo Milani, Dionyssios Katsaros, Germana Tognon, Enrico
Sartori, Sergio Pecorelli, Costantino Mangioni, Maurizio D’Incalci, Chiara Romualdi, Sergio Marchini. Clin Clin Cancer Res. 2013 Aug
1;19(15):4114-4123.
Role of Macrophage targeting in the anti-tumor activity of Trabectedin. Germano G, Frapolli R, Belgiovine C, Anselmo A, Pesce S, Liguori M,
Erba E, Uboldi S, Zucchetti M, Pasqualini F, Nebuloni M, van Rooijen N, Mortarini R, Beltrame L, Marchini S, Fuso Nerini I, Sanfilippo R,
Casali PG, Pilotti S, Galmarini CM, Anichini A, 9Mantovani A, D’Incalci M, and P. Allavena. Cancer Cell 23, 249-262 February 11, 2013
The zinc finger gene ZIC2 has features of an oncogene and its overexpression correlates strongly with the clinical course of epithelial ovarian
cancer. Sergio Marchini, Elizabeth Poynor, Richard R Barakat, Luca Clivio, Michela Cinquini, Robert Fruscio, Luca Porcu, Cecilia Bussani,
Maurizio D’Incalci, Eugenio Erba, Michela Romano, Giorgio Cattoretti, Dionyssios Katsaros, Andrew Koff, Lucio Luzzatto. Clin Cancer Res.
2012 Aug 15;18(16):4313-24.
Resistance to platinum-based chemotherapy is associated with epithelial to mesenchymal transition in epithelial ovarian cancer. Sergio Marchini,
Robert Fruscio, Luca Clivio, Luca Beltrame, Luca Porcu, Ilaria Fuso Nerini, Duccio Cavalieri, Giovanna Chiorino, Giorgio Cattoretti, Costantino
Mangioni, Rodolfo Milani, Valter Torri, Chiara Romualdi, Alberto Zambelli, Michela Romano, Mauro Signorelli, Silvana di Giandomenico,
Maurizio D’Incalci. Eur J Cancer. 2012 Aug 13.
Association between miR-200c and survival of stage I epithelial ovarian cancer patients. A retrospective study on two independent tumour tissue
collections Sergio Marchini, Duccio Cavalieri, Robert Fruscio, et al. The Lancet Oncology, Vol. 12, Issue 3, Pages 273 - 285, March 2011
Analysis of gene expression in early-stage ovarian cancer. Sergio Marchini, Pietro Mariani, Giovanna Chiorino, Eleonora Marrazzo, Riccardo
Bonomi, Robert Fruscio, Luca Clivio, Annalisa Garbi, Valter Torri, Tiziana Dell’Anna, Giovanni Apolone, Massimo Broggini, and Maurizio
D’Incalci. Clin. Cancer Res 2008;14(23) 7850-7860.
Davide Poli si è laureato in Fisica presso l’Università degli Studi di Milano nel 2007 avendo già conseguito la
specializzazione in Tecnico di Ricerca Biochimica nel 2004 presso l’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri.
Dal novembre 2012 è a Capo dell’Unità di Coordinamento, Conduzione e Monitoraggio nell’ambito del Laboratorio di
Ricerca Clinica.
Principali aree di interesse sono la definizione e disegno di schede raccolta dati elettroniche riguardanti studi clinici,
nuovi aspetti elettronici della ricerca clinica specialmente rivolti verso tecnologie basate sul Web per la raccolta
elettronica dei dati ed aspetti metodologici e del data management relativi alla ricerca clinica.

Ocular Hypertension Treatment Study Group, European Glaucoma Prevention Study Group (EGPS), Poli D. The accuracy and clinical
application of predictive models for primary open-angle glaucoma in ocular hypertensive individuals. Ophthalmology, Volume 115, Number
11 pp. 2030-2036, November 2008

Porcu L, Poli D, Torri V, Rulli E, Cropalato di Tullio M, Cinquini M, Bajetta E, Labianca R, Di Costanzo F, Nitti D, Floriani I. Impact of
recent legislative bills regarding clinical research on Italian ethics committee activity. Journal of Medical Ethics 2008, Volume 34, pp. 747-750

Gordon MO, Torri V. Miglior S, Beiser JA, Floriani I, Miller JP, Gao F, Adamsons I, Poli D, D'Agostino RB, Kass MA. A validated prediction
model for the development of primary open-angle glaucoma in individuals with ocular hypertension. Ophthalmology, Volume 114, Number 1,
pp. 10-19, January 2007

The European Glaucoma Prevention Study (EGPS) Group, Poli D. Results of the European Glaucoma Prevention Study. Ophthalmology,
Volume 112, Number 3, pp. 366-375, March 2005

Parmar MK, Ledermann JA, Colombo N, du Bois A, Delaloye JF, Kristensen GB, Wheeler S, Swart AM, Qian W, Torri V, Floriani I, Jayson
G, Lamont A, Tropé C; ICON and AGO Collaborators, Poli D. Paclitaxel plus platinum-based chemotherapy versus conventional platinumbased chemotherapy in women with relapsed ovarian cancer: The ICON4/AGO-OVAR-2.2 Trial. Lancet 2003; 361: 2099-2106
Luca Porcu ha conseguito il diploma di “Tecnico di Ricerca Biochimica” nel 2005 presso l’Istituto di Ricerche
Farmacologiche “Mario Negri”. Dal 2001 al 2007 ha svolto attività di gestione e coordinamento di sperimentazioni
cliniche presso il Laboratorio di Epidemiologia Clinica; dal 2007 al 2009 ha svolto attività di monitoraggio locale di
sperimentazioni cliniche multicentriche presso il Laboratorio di Clinical Trials; dal 2009 svolge attività di analisi studi
osservazionali, metanalisi, sviluppo di algoritmi di statistica computazionale in ambito biomedico presso il Laboratorio
di Metodologia per la Ricerca Biomedica.
I suoi interessi scientifici sono rivolti alla metodologia della ricerca biomedica, in particolare ai seguenti campi: studi
dei modelli probabilistici utilizzati in ambito oncologico (es: modelli probabilistici applicabili alla Survival-PostProgression), metodologia statistica per lo studio dei tumori rari, pro e contro della Progression-Free-Survival come
endpoint oncologico.

Rossi A, Torri V, Garassino MC, Porcu L, Galetta D. The impact of personalized medicine on survival: Comparisons of results in metastatic
breast, colorectal and non-small-cell lung cancers Cancer Treat Rev. 2013 Sep 25

Romano M, Frapolli R, Zangarini M, Bello E, Porcu L, Galmarini CM, García-Fernández LF, Cuevas C, Allavena P, Erba E, D'Incalci M.
Comparison of in vitro and in vivo biological effects of trabectedin, lurbinectedin (PM01183) and Zalypsis® (PM00104) Int J Cancer. 2013
Apr 16

Marchini S, Fruscio R, Clivio L, Beltrame L, Porcu L, Nerini IF, Cavalieri D, Chiorino G, Cattoretti G, Mangioni C, Milani R, Torri V,
Romualdi C, Zambelli A, Romano M, Signorelli M, Giandomenico SD, D'Incalci M. Resistance to platinum-based chemotherapy is associated
with epithelial to mesenchymal transition in epithelial ovarian cancer. Eur J Cancer. 2012 Aug 13

Marchini S, Poynor E, Barakat R, Clivio L, Cinquini M, Fruscio R, Porcu L, Bussani C, D'Incalci M, Erba E, Romano M, Cattoretti G,
Katsaros D, Koff A, Luzzatto L. The zinc finger gene ZIC2 has features of an oncogene and its overexpression correlates strongly with the
clinical course of epithelial ovarian cancer. Clin Cancer Res. 2012 Jun 25

Caiola E, Porcu L, Fruscio R, Giuliani D, Milani R, Torri V, Broggini M, Marabese M. DNA-damage response gene polymorphisms and
therapeutic outcomes in ovarian cancer. Pharmacogenomics J. 2011 Dec 13

Porcu L, Poli D, Torri V, Rulli E, Di Tullio MC, Cinquini M, Bajetta E, Labianca R, Di Costanzo F, Nitti D, Floriani I. Impact of recent
legislative bills regarding clinical research on Italian ethics committee activity. J Med Ethics. 2008 Oct;34(10):747-50
Eliana Rulli si è laureata in Biostatistica e Statistica Sperimentale nel 2007 e Scienze Statistiche nel 2004 presso
l’Università di Milano Bicocca. Ha conseguito nel 2007 la specializzazione in “Specialisti in Ricerche Farmacologiche”
presso l’istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri". Dal marzo 2011 è a capo dell’Unità di Statistica per la
Ricerca Clinica nell’ambito del Laboratorio di Ricerca Clinica. Da ottobre 2013 è parte del Comitato Etico
dell’associazione "La Nostra Famiglia" - IRCCS "E. Medea".
Le principali aree di interesse sono gli aspetti statistici e metodologici degli studi clinici, le revisioni sistematiche e la
valutazione della qualità della letteratura scientifica.

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Rulli E, Biagioli E, Riva I, Gambirasio G, De Simone I, Floriani I, Quaranta L. Efficacy and safety of trabeculectomy vs nonpenetrating
surgical procedures: A systematic review and meta-analysis. JAMA Ophthalmol. 2013 Dec 1;131(12):1573-82
Garassino M C, Martelli O, Broggini M, Farina G, Veronese S, Rulli E, Bianchi F, Bettini A, Longo F, Moscetti L, Tomirotti M, Marabese M,
Ganzinelli M, Lauricella C, Labianca R, Floriani I, Giaccone G, Torri V, Scanni A, Marsoni S, TAILOR trialists. Erlotinib versus docetaxel as
trial. Lancet Oncol 2013 ; 14 : 981-988
Hoffmann EM, Miglior S, Zeyen T, Torri V, Rulli E, Aliyeva S, Floriani I, Cunha-Vaz J, Pfeiffer N.The Heidelberg retina tomograph ancillary
study to the European glaucoma prevention study: study design and baseline factors. Acta Ophthalmol. 2013 Dec;91(8):e612-9.
Caiola E, Rulli E, Fruscio R, Buda A, Broggini M, Marabese M. KRas-LCS6 polymorphism does not impact on outcomes in ovarian cancer.
Am J Cancer Res 2012 ; 2 : 298-308
Garassino M C, Marabese M, Rusconi P, Rulli E, Farina G, Scanni A, Broggini M. Different types of K-Ras mutations could affect drug
sensitivity and tumour behaviour in non-small-cell lung cancer. Ann Oncol 2011 ; 22 : 235-237
Graziano F, Galluccio N, Lorenzini P, Ruzzo A, Canestrari E, D'Emidio S, Catalano V, Sisti V, Ligorio C, Andreoni F, Rulli E, Di Oto E,
Fiorentini G, Zingaretti C, De Nictolis M, Cappuzzo F, Magnani M. Genetic activation of the MET pathway and prognosis of patients with
high risk, radically-resected gastric cancer. Clin Oncol 2011 ; 29 : 4789-4795
Giulia Taraboletti si è laureata con lode in Scienze Biologiche all’Università di Pavia nel 1983 e nel 1986 ha ottenuto
la specializzazione in Farmacologia presso l’Istituto Mario Negri di Milano. Ricercatrice dal 1986 al 1988 presso il
Laboratory of Pathology, NCI, NIH, Bethesda, Maryland; dal 1988 al 1995 è ricercatrice all’Istituto Mario Negri sede
di Bergamo. Dal 1995 è Capo dell’Unità Angiogenesi Tumorale presso i Laboratori di Bergamo.
I suoi interessi scientifici includono l’angiogenesi tumorale, gli inibitori endogeni dell’angiogenesi (trombospondina-1)
e studi preclinici di composti antiangiogenici e antivascolari, tra cui agenti che legano la tubulina.
E’ membro della Metastasis Research Society (MRS, membro del consiglio direttivo 2006-2008), dell’American
Association for Cancer Research (AACR), dell’European Association for Cancer Research (EACR) e della Società
Italiana di Cancerologia (SIC, eletto membro del consiglio direttivo nel 2013). E’ nel comitato editoriale di European
Journal of Cancer, TheScientificWorldJournal, e Current Cancer Therapy Reviews.

Bonezzi K, Belotti D, North BJ, Ghilardi C, Borsotti P, Resovi A, Ubezio P, Riva A, Giavazzi R, Verdin E, and Taraboletti G. Inhibition of
SIRT2 potentiates the anti-motility activity of taxanes: implications for antineoplastic combination therapies. Neoplasia, 14(9): 846–854, 2012.

Colombo G, Margosio B, Ragona L, Neves M, Bonifacio S, Annis DS, Stravalaci M, Tomaselli S, Giavazzi R, Rusnati M, Presta M, Zetta L,
Mosher DF, Ribatti D, Gobbi M, Taraboletti G. Non-peptidic thrombospondin-1-mimics as fibroblast growth factor-2 inhibitors: an integrated
strategy for the development of new antiangiogenic compounds. J Biol Chem, 285: 8733-8742, 2010.

Bonezzi K., Taraboletti G., Borsotti P., Bellina F., Rossi R., Giavazzi R. Vascular disrupting activity of tubulin-binding 1,5-diaryl-1Himidazoles. J Med Chem 52, 7906–7910, 2009.

Margosio B, Rusnati M, Bonezzi K, Cordes B-lA, Annis DS, Urbinati C, Giavazzi R, Presta M, Ribatti D, Mosher DF, and Taraboletti G.
Fibroblast growth factor-2 binding to the thrombospondin-1 type III repeats, a novel antiangiogenic domain. Int J Biochem Cell Biol 40: 700709, 2008.

Giavazzi R., Bani M.R.,Taraboletti G. Tumor–host interaction in the optimization of paclitaxel-based combination therapies with vascular
targeting compounds. Cancer Metastasis Rev, 26:481–88, 2007.

Margosio B., Marchetti D., Vergani V., Giavazzi R., Rusnati M., Presta M., and Taraboletti G. Thrombospondin-1 as a scavenger for matrixassociated fibroblast growth factor-2. Blood 102: 4399-4406, 2003.
Paolo Ubezio si è laureato con lode in Fisica nel 1982 presso l'Università degli Studi di Milano e si è specializzato nel
1986 in Ricerca Farmacologica presso l'Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri.
Principali linee di ricerca: i) Simulazione della proliferazione tumorale durante/dopo trattamenti antiblastici con modelli
basati sul ciclo cellulare; ii) Metodologia e analisi dei dati in citometria a flusso e time-lapse imaging; iii) Valutazione
di effetti citostatici e citotossici di farmaci antitumorali, singoli o in combinazione, indirizzata all'ottimizzazione dei
trattamenti chemioterapici; iv) uptake cellulare di farmaci veicolati con nanopaticelle
Dal 1991 ricopre l'incarico di Capo dell’Unità di Biofisica presso Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri.

Ubezio P., Falcetta F. and Lupi M. Challenges in the integration of flow cytometry and time-lapse live cell imaging data using a cell
proliferation model in: New Challenges for Cancer Systems Biomedicine, A. d’Onofrio, P. Cerrai, A. Gandolfi (Eds.), SIMAI Springer Series,
Springer-Verlag Italia 2012, pp377-398

Ubezio P; Lupi M, Branduardi D, Cappella P, Cavallini E, Colombo V, Matera G, Natoli C, Tomasoni D, D’Incalci M. Quantitative assessment
of the complex dynamics of G1, S and G2M checkpoint activities. Cancer Res (2009) 69: 5234-5240

Ubezio P and Cameron D. Cell killing and resistance in pre-operative breast cancer chemotherapy. BMC Cancer (2008) 8:201

Ferrari, R., Lupi, M., Falcetta, F., Bigini, P., Paolella, K., Fiordaliso, F., Bisighini, C., Salmona, M., D’Incalci, M., Morbidelli, M., Moscatelli
D. and Ubezio, P. (2014) Integrated Multiplatform Method for in vitro Quantitative Assessment of Cellular Uptake for Polymeric
Nanoparticles. Nanotechnology.;25(4):045102. [Epub ahead of print]

Gay, H.A., Taylor Q. Q., Kiriyama, F., Dieck, G. T., Jenkins, T., Walker, P., Allison, R. R., Ubezio, P. (2013) Modeling of non-small cell lung
cancer volume changes during CT based image guided radiotherapy. Computational and Mathematical Methods in Medicine 2013:637181. doi:
10.1155/2013/637181.

Falcetta F., Lupi M., Colombo V., Ubezio P. (2013) Dynamic Rendering of the Heterogeneous Cell Response to Anticancer Treatments. PLoS
Comput Biol. 2013 Oct;9(10):e1003293. doi:10.1371/journal.pcbi.1003293. Epub 2013 Oct 10.
Massimo Zucchetti si è laureato nel 1982 in Chimica e Tecnologie Farmaceutiche. Dopo la specializzazione in
Ricerche Farmacologiche presso l’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri di Milano, ha lavorato dal 1988 al
1990 nel Laboratorio di Farmacologia Clinica e Farmacocinetica del Dipartimento di Oncologia presso l’Ospedale
San Giovanni di Bellinzona, Svizzera. Dal 1996 è capo dell’Unità di Farmacologia Clinica Antitumorale dell’Istituto
Ricerche Farmacologiche Mario Negri di Milano. E’ membro del Pharmacology and Molecular Mechanisms Group
dell’EORTC (Organizzazione Europea di Ricerca e il Trattamento del Cancro) dal 1988 ad oggi.
I campi di maggior interesse dove svolge l’attività di ricerca sono:
a) Farmacologia Clinica, studi di Fase I e II di nuovi farmaci
b) Analisi di farmaci, studi di farmacocinetica e di farmacodinamica
c) Messa a punto di metodiche innovative per la misura di farmaci antitumorali (HPLC_MS/MS –MALDI Imaging
mass spectrometry).
d) Studi clinici in GCP e GLP
e) Farmacocinetica, tossicocinetica e studi metabolici di nuovi farmaci in modelli animali
f) Studi di interazione farmacocinetica tra farmaci
E’ autore o coautore di oltre 100 pubblicazioni scientifiche su argomenti di chemioterapia antitumorale clinica e
preclinica.

Germano G, Frapolli R, Belgiovine C, Anselmo A, Pesce S, Liguori M, Erba E, Uboldi S, Zucchetti M, Pasqualini F, Nebuloni M, van Rooijen
N, Mortarini R, Beltrame L, Marchini S, Fuso Nerini I, Sanfilippo R, Casali P G, Pilotti S, Galmarini C M, Anichini A, Mantovani A,
D'Incalci M, Allavena . Role of macrophage targeting in the antitumor activity of trabectedin. Cancer Cell 2013 23 : 249-262.

Bello E, Taraboletti G, Colella G, Zucchetti M, Forestieri D, Licandro S A, Berndt A, Richter P, D'Incalci M, Cavalletti E, Giavazzi R,
Camboni G, Damia G. The tyrosine kinase inhibitor E-3810 combined with paclitaxel inhibits the growth of advanced-stage triple-negative
breast cancer xenografts. Mol Cancer Ther 2013 12 : 131-140

Zucchetti M, Bonezzi K, Frapolli R, Sala F, Borsotti P, Zangarini M, Cvitkovic E, Noel K, Ubezio P, Giavazzi R, D'Incalci M, Taraboletti G.
Pharmacokinetics and antineoplastic activity of galectin-1-targeting OTX008 in combination with sunitinib. Cancer Chemother Pharmacol
2013 72 : 879-887.

Morosi L, Spinelli P, Zucchetti M, Pretto F, Carrà A, D'Incalci M, Giavazzi R, Davoli E. Determination of paclitaxel distribution in solid
tumors by nano-particle assisted laser desorption ionization mass spectrometry imaging. PLoS One 2013, 8 : e72532.

Morosi L, Zucchetti M, D'Incalci M, Davoli E. Imaging mass spectrometry: challenges in visualization of drug distribution in solid tumors.
Curr Opin Pharmacol 2013 13 : 807-812

Gallerani E, Zucchetti M, Brunelli D, Marangon E, Noberasco C, Hess D, Delmonte A, Martinelli G, Bohm S, Driessen C, de Braud F,
Marsoni S, Cereda R, Sala F, D'Incalci M, Sessa C. A first in human phase I study of the proteasome inhibitor CEP-18770 in patients with
advanced solid tumours and multiple myeloma. Eur J Cancer 2013 49 : 290-296.
A T T I V I T A '
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Il Dipartimento di Oncologia è formato da quattro laboratori sperimentali preclinici (Laboratorio di
Farmacologia Antitumorale, Laboratorio di Farmacologia Molecolare, Laboratorio di Biologia e Terapia
delle Metastasi e Laboratorio di Cachessia Tumorale AIRC Start-up) e da due laboratori indirizzati a studi di
tipo clinico (Laboratorio di Metodologia per la Ricerca Biomedica e Laboratorio di Ricerca Clinica). Ospita
inoltre il Coordinamento di due network di ospedali che conducono ricerche cliniche nei tumori ginecologici
(MaNGO: Mario Negri Gynecologic Oncology) e nel dolore associato a cancro (CPOR-SG: Cancer Pain
Outcome Reseaerch Study Group) e un Centro di Ricerche e Studi sul Dolore da Cancro (CERP:Center for
the Evaluation and Research on Pain).
In alcuni casi i progetti di ricerca sono stati attuati unicamente da singoli laboratori o unità di ricerca, in altri
casi sono attuati attraverso la collaborazione tra diversi laboratori dello stesso dipartimento, di altri
dipartimenti o di gruppi esterni all’Istituto (vedi collaborazioni nazionali e internazionali).
Le aree di ricerca dei laboratori preclinici riguardano la scoperta, lo studio e lo sviluppo di nuovi farmaci
antitumorali e antimetastatici e nuove combinazioni tra farmaci, lo studio della biologia dei tumori indirizzati
non soltanto per acquisire nuove conoscenze scientifiche, ma soprattutto come base per approcci terapeutici
più selettivi e per identificare e validare modelli sperimentali adatti per scoprire e studiare farmaci o modalità
terapeutiche innovative.
Lo sviluppo clinico dei nuovi farmaci, viene attuato in collaborazione con diversi centri clinici oncologici e
si basa su evidenze precliniche ottenute nel Laboratorio di Farmacologia Antitumorale, nel Laboratorio di
Farmacologia Molecolare e nel Laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi. Il Laboratorio di
Metodologia per la Ricerca Biomedica, il Laboratorio di Ricerca Clinica, il Laboratorio per la Ricerca
Translazionale e di Outcome in Oncologia e il Laboratorio di Ricerca sul Coinvolgimento dei Cittadini in
Sanità sono coinvolti nella valutazione degli effetti delle nuove terapie attraverso studi di fase I/II e di fase
III comparativa e in studi di efficacia che sono condotti da tutti i laboratori del Dipartimento che si occupano
di ricerca clinica. A livello della Ricerca degli Outcome (Outcome Research), poiché questa implica
l’attivazione di studi per conoscere i risultati finali di particolari pratiche sanitarie e di interventi nella pratica
clinica, parecchi studi osservazionali e di esito sono stati condotti in collaborazione con Istituzioni sanitarie
regionali e nazionali nonché con Società Scientifiche.
A livello preclinico e clinico sono stati condotti studi su differenti neoplasie umane, tuttavia la maggior parte
delle attività è stata riservata agli studi sui tumori ovarici e più recentemente sui sarcomi delle parti molli.
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A
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Trabectedina a concentrazioni nanomolari altera i meccanismi di regolazione della trascrizione. Inoltre,
cellule con difetti di riparazione per ricombinazione omologa (es. mutazioni BRCA1 o BRCA) sono
ipersensibili al farmaco.
La selettività d’azione di trabectedina nel liposarcoma mixoide avviene attraverso la modulazione della
trascrizione di geni coinvolti nel differenziamento adipocitario. Il meccanismo molecolare sembra essere
quello di uno spiazzamento della proteina chimerica FUS-CHOP da promoter target di geni coinvolti nel
differenziamento adipocitario.
L’analisi integrata del profilo di espressione genica, di microRNA (miRNA) e di proteine ha contribuito a
dissezionare il quadro molecolare che in una linea cellulare di mixoide liposarcoma conferisce resistenza alla
trabectedina.
Trabectedina modula la trascrizione di geni coinvolti in meccanismi pro-infiammatori, potenzialmente
rilevanti per la crescita tumorale e inibisce la produzione di citochine e chemochine di macrofagi che
infiltrano i tumori.
Sono stati ottenuti nuovi modelli sperimentali di sarcomi potenzialmente utili per studiare nuovi farmaci.
Elaborazione e uso di modelli matematici della crescita tumorale e del trattamento antitumorale per
l'interpretazione dei dati sperimentali e la gestione della complessità dei fenomeni biologici coinvolti.
Derivazione della relazione teorica tra i fenomeni di proliferazione, quiescenza e "cell loss", che regolano la
crescita dei tumori.
Mediante analisi di espressione genica, è possibile classificare le pazienti con tumore ovarico in stadio
precoce in modo preciso rispetto all’istotipo, al grado di differenziazione e al rischio di recidiva della
malattia. L’analisi dei profili di espressione dei miRNA in due casistiche indipendenti di tumori epiteliali
dell’ovaio, stadio I, ha dimostrato che alterazioni nei livelli di espressione di alcuni miRNA, tra cui miR200c, sono associati con la prognosi e in particolar modo con la sopravvivenza.
Un fattore trascrizionale embrionale, ZIC2, è stato visto overespresso nelle forme maligne di carcinoma
dell’ovaio rispetto alle forme benigne. La sua overespressione correla con una prognosi peggiore negli stadi
I.
Pazienti con carcinoma ovarico a seconda dello stadio del tumore e della risposta farmacologica, esprimono
diversi livelli di geni coinvolti nella riparazione del DNA.
In collaborazione con l’Ospedale San Gerardo di Monza, Reparto di Ginecologia, abbiamo isolato una serie
di culture cellulari tumorali che presentano le caratteristiche di cellule inizianti il tumore dell’ovaio (“tumor
initiating cells” o “ovarian cancer stem cells”). La caratterizzazione farmacologica e fenotipica delle stesse ci
sarà di grande aiuto nell’individuare possibili target farmacologici presenti in queste cellule che possono
essere selettivamente colpiti.
Da uno screening di una libreria di siRNA, è stato identificato un gene (wee1) in letalità sintetica con chk1.
La simultanea inibizione di chk1 e wee1 riduce drasticamente la crescita tumorale in vitro di una serie di
linee cellulari tumorali umane ma non di cellule normali. Questi dati sono di potenziale interesse clinico.
L’utilizzo di inibitori del pathway PI3K/akt/mTOR medianti molecole che agiscono in siti differenti dello
stesso target produce un significativo effetto antiproliferativo delle cellule tumorali, inibendo selettivamente
la traduzione di proteine coinvolte nella crescita cellulare.
Mutazioni a carico del gene K-RAS hanno un impatto differente sulla risposta al trattamento farmacologico a
seconda che l’aminoacido glicina (presente nella proteina normale) sia sostituito da valina, cisteina o
acido aspartico.
E’ stato caratterizzato un nuovo gene oncosoppressore, denominato DRAGO, che coopera con p53 nel
controllare la crescita tumorale.
Uno studio clinico controllato randomizzato in cui più di 500 pazienti con carcinoma del polmone sono stati
profilati per la presenza di mutazioni a carico dei geni EGFR e K-RAS ha mostrato che pazienti che
presentano il gene EGFR normale rispondono meglio alla chemioterapia classica rispetto agli inibtori
selettivi di EGFR come erlotinib.
L’utilizzo di piccole molecole in grado di inibire selettivamente il recettore c-Met riduce significativamente
la crescita di metastasi ossee derivate da tumore mammario umano in animali immunodeficienti.
E’ stato identificato e caratterizzato un nuovo dominio antiangiogenico della trombospondina (un inibitore
fisiologico dell'angiogenesi) che lega il fattore angiogenico FGF-2. Dati preliminari indicano che questo
dominio gioca un ruolo nell'inibire l’angiogenesi tumorale, rallentare la crescita dei tumori e aumentarne la
risposta alla chemioterapia. Piccole molecole, mimetiche di questo dominio, sono state identificate e sono
studiate come possibili inibitori dell’angiogenesi.
Sono stati identificati geni differentemente espressi dalle cellule endoteliali isolate dai vasi sanguigni dei
tumori rispetto alle cellule endoteliali dei tessuti sani. È stato dimostrato che uno di questi, il
PRSS3/Trypsinogen IV, ha un ruolo fondamentale nel regolare il movimento e la riorganizzazione delle
cellule endoteliali dei tumori (evento importante per l’angiogenesi e il rimodellamento vascolare nei tumori).
E’ stata messa a punto una “banca” di modelli di carcinoma ovarico, derivati da preparati tumorali di
pazienti, che rispecchia le caratteristiche morfologiche-genetiche molecolari, il comportamento maligno e le
risposte farmacologiche della neoplasia di origine. Questi sono modelli preclinici per lo studio di nuove
terapie selettive per il carcinoma ovarico.
VEGFC (vascular endothelium growth factor C), il principale mediatore della linfoangiogenesi, promuove la
progressione del carcinoma ovarico mediante meccanismi autocrini e paracrini. Inibitori selettivi dei segnali
mediati da VEGF/VEGFRs inibiscono la crescita e la metastatizzazione del carcinoma ovarico.
La risposta al bevacizumab - un anticorpo antiVEGFA (il principale mediatore dell’angiogenesi) - dei tumori
da carcinoma ovarico da pazienti diversi è etrogenea; la risposta finale dipende dalla sensibilità alla
chemioterapia e dagli schemi di combinazione.
L’aggiunta della chemioterapia al trattamento con inibitori dell’angiogenesi abroga l’aumento di metastasi
tumorali mediata da ipoxia, sottolineando l’importanza di un corretto regime di combinazione nelle terapie
con antiangiogenetici.
Il paclitaxel, modificando lo stroma del tumore, favorisce la distribuzione e l’efficacia terapeutica
dell’immunocitochina F8-IL2 nei tumori metastatici positivi per la fibronectina EDA, riconosciuta
selettivamente dall’anticorpo F8.
Inibitori dell’istone deacetilasi SIRT-2 riducono la motilità cellulare e potenziano l’attività antimotoria del
paclitaxel, agendo sul fattore di trascrizione FOXO3a.
Valutazione sulla quantità e qualità delle evidenze disponibili sul tema della epidemiologia del dolore, sue
caratteristiche e efficacia della terapia analgesica di tipo farmacologico. Due revisioni sistematiche hanno
permesso di documentare la prevalenza del fenomeni dell’under-treatment (media pesata del 43%) e la
scarsa qualità delle evidenze derivate dai RCT, soprattutto per alcuni farmaci somministrati per via
transdermica (buprenorfina). Un’ulteriore revisione sugli studi che hanno valutato la frequenza (prevalenza)
di dolore incidente (breakthrough pain) è in corso di pubblicazione e documenta la estrema variabilità della
frequenza di questo fenomeno negli studi clinici pubblicati, permette di stimarne la frequenza media e
identifica i fattori che ne modulano la prevalenza.
La valutazione dell’epidemiologia del dolore cronico nei pazienti con cancro, associata alla descrizione dei
profili di trattamento analgesico e alla qualità della cura fornita. Un’analisi cross-sectional sui dati ricavati
da studio condotto su tutto l'ambito nazionale da 110 centri in 1801 casi ha dimostrato che una quota non
trascurabile di pazienti (fino al 40%) arriva alla osservazione dei centri specializzati di oncologia,
palliazione e terapia del dolore in sostanziale under-treatment, soprattutto per un non ottimale utilizzo di
morfina o farmaci oppiacei. L’andamento dell’analgesia ottenuta e di alcuni aspetti della qualità della vita
nei pazienti con cancro e dolore. Un’osservazione fino a 3 mesi della coorte longitudinale (1461) ha
permesso di
raccogliere fondamentali osservazioni sulla evoluzione di molti endpoint analgesici e
palliativi e di identificare la proporzione di soggetti che non rispondono in modo soddisfacente alla terapia
analgesica (non-responders: 25-30%). Inoltre è stato è possibile documentare che i diversi farmaci analgesici
oppioidi utilizzati sono stati in grado di garantire una sostanziale equi-analgesia, a fronte però di un diverso
comportamento in termini di altri out come e endpoint (variazioni di dosaggio nel tempo, utilizzo di switch,
ricorso a cotrattamenti adiuvanti). Un’anlisi ulteriore, in corso di pubblicazione, ha permesso di confrontare
la effectiveness (efficacia nella pratica) di due diverse strategie analgesiche (farmaci orali vs farmaci
transdermici), utilizzando una innovativa metodologia statistica (il Propensity Score) per minimizzare i bias
dovuti alla mancanza di randomizzazione. Queste prime evidenze derivate dallo studio osservazionale e
dall’analisi comparativa di effectiveness, hanno permesso il lancio di uno studio prospettico e randomizzato
che confronta formalmente 4 diverse strategie analgesiche.
Due studi randomizzati di fase III internazionali (studio AGO-OVAR 12 e 16), che hanno visto la
partecipazione del gruppo MaNGO coordinato in Istituto, hanno valutato se due diversi inibitori orali
dell’angiogenesi (rispettivamente vargatef e pazopanib) aggiunti agli usuali schemi di chemioterapia nelle
pazienti affette da carcinoma ovarico garantissero un qualche vantaggio clinico. I due studi, che
complessivamente hanno incluso più di 2000 pazienti, hanno dimostrato che entrambe le molecole
determinano un vantaggio statisticamente significativo in termini di sopravvivenza libera da malattia quando
aggiunte alla chemioterapia standard di prima linea
Uno studio italiano randomizzato di fase III ha valutato l’utilità di eseguire una linfoadenectomia radicale in
occasione di un intervento di II look nelle pazienti affette da carcinoma ovarico. Questo studio, che ha
reclutato complessivamente 308 pazienti, ha dimostrato che nonstante la linfoadenectomia radicale sia
responsabile di un maggior impegno in sala operatoria (in termine di lunghezza dell’intervento e di ricorso a
trasfusioni) non determina un vantaggio in termini di intervallo libero da malattia o di sopravvivenza globale.
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Age.Na.S. Agenzia Nazionale per i Servizi Sanitari Regionali, Roma
Agenzia Sanitaria Regionale (ASR), Bologna
Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), Roma
Alleanza Contro il Tumore Ovarico (ACTO), Milano
Associazione Italiana per lo Studio del Glaucoma (AISG), Torino
Azienda Sanitaria Locale, Rimini
Azienda Sanitaria Locale, Vercelli
Assessorato Sanità, Regione Emilia Romagna
Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM)
Associazione Italiana di Ematologia Pediatrica (AIEOP)
Associazione Otorinolaringologi Ospedalieri Italiani (AOOI), Roma
Associazione Volontari Assistenza Pazienti Oncologici (AVAPO)
Azienda Sanitaria Unica Regionale, Regione Marche
Azienda Ospedaliera di Reggio Emilia Arcispedale S. Maria Nuova
Azienda Ospedaliera San Gerardo, Università Milano-Bicocca, Monza
Azienda Ospedaliera “Guido Salvini” , Ospedale “di circolo” Rho, (MI)
Casa Sollievo della Sofferenza, San Giovanni Rotondo (IRCCS)
CNR IGBE, Pavia
Cochrane Collaboration
Fondazione Attilia Pofferi, Pistoia
Fondazione Centro San Raffaele del Monte Tabor, Milano
Fondazione Edmund Mach, Trento
Fondazione Filarete per le Bioscienze e l'Innovazione
Fondazione GISCAD (Gruppo Italiano per lo Studio dei Carcinomi dell’Apparato Digerente)
Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori (INT), Milano
Fondazione IRCCS Istituto Neurologico, C. Besta, Milano
Fondazione Istituto FIRC di Oncologia Molecolare (IFOM), Milano
Fondazione Nerina e Mario Mattioli Onlus, Milano
Fondazione Piemontese Ricerca sul Cancro IRCCS, Candiolo
Fondazione Salvatore Maugeri, Pavia
Fondo Edo Tempia, Laboratorio di Bioinformatica e Farmacogenomica, Biella
Gruppo Italiano Sarcomi
Istituti Ospitalieri di Cremona
Istituto Clinico Humanitas, Rozzano MI
Istituto Ortopedico Galeazzi, Milano
Istituti Ortopedici Rizzoli, Bologna
Istituto Europeo di Oncologia (IEO), Milano
Istituto di Fisica, Politecnico di Milano
Istituto di Genetica Molecolare CNR, Sezione di Istochimica e Citometria, Pavia
Istituto Nazionale Tumori Fondazione G. Pascale, Napoli
Istituto Regina Elena, Roma
Istituto Superiore di Sanità
Istituto Toscano Tumori, Firenze
Laboratorio Cell factory, Policlinico di Milano
LNCIB- Area Science Park & Dipartimento Scienze della Vita, Università di Trieste
Nerviano Medical Sciences Oncology
Ospedale Fatebenefratelli e Oftalmico, Milano
Ospedale San Matteo, Pavia
Ospedale Papa Giovanni XXIII, Bergamo
Politecnico di Milano
Rete Oncologica Lombarda (ROL), Milano
Spedali Civili di Brescia
Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma
Università di Brescia
Università di Catania
Universita degli Studi di Ferrara
Università di Milano
Università di Modena e Reggio Emilia
Università di Monza
Universita degli Studi di Napoli
Università di Pavia
Università di Padova
Università di Pisa
Università di Torino
Università di Verona
Università “La Sapienza”, Roma
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I N T E R N A Z I O N A L I
ARCAGY (Association de Recherche sur les Cancers Gynécologiques), Francia
AstraZeneca Ltd, UK
Barts and The London School of Medicine & Dentistry , Londra, Gran Bretagna
Breakthrough Breast Cancer Center, Instutite of Cancer Reasearch, Londra, Gran Bretagna
Cancer Biomarkers and Prevention Group, University of Leicester, Gran Bretagna
Cancer Research UK, Londra, Gran Bretagna
Case Comprehensive Cancer Center, Case Western Reserve University, Cleveland
Cochrane Consumer network (via The Cochrane Collaboration), UK
EORTC, Bruxelles, Belgio
ETH Zurich, Institute of Chemical and Bioengineering
European Association for Palliative Care – research network (EAPC rn)
European Network of Gynaecological Oncology Trials groups (ENGOT) Eusoma – (European Society of
European Palliative Care Research Network (PRC), Trondheim, Norvegia
European Society of Medical Oncology (ESMO), Svizzera
Breast Cancer Specialist Firenze, Italy
Executive Board of GCIG (Gynecologic Cancer Intergroup)
German Network of the Coordinating Centres for Clinical Trials U Koeln , Germania
Goteborg University, Lundberg Laboratory for Cancer Research, Goteborg, Svezia
Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG)
Harvard, Boston
Institute of Pathology, Friedrich Schiller University, Jena, Germania
Institut Villejuif, Parigi, Francia
Istituto Oncologico della Svizzera Italiana
Johns Hopkins University, USA
Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin, Muenster, Germania
Ludwig Institute for Cancer Research, Londra, Gran Bretagna
National Cancer Center, Singapore
Stichting VU-VUmc, Olanda
Swiss Federal Institute of Technology, Zurigo, Svizzera
Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School, USA
MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas, USA
Memorial Sloan Kettering, New York, USA
Metropolitan Hospital (MH), 1st Oncology Dept., AthensMRC, Londra, Gran Bretagna
National Cancer Institute (NCI), Bethesda and Frederick, MD, USA
Ospedale San Giovanni, Bellinzona, Svizzera
Paterson Institute for Cancer Research, Manchester, Gran Bretagna
SAKK (Schweizerische Arbeitsgemeinschaft für Klinische Krebsforschung)
University of Athens (UAE), Department of Mathematics, Atene, Grecia
University College, London Medical School, Londra, Gran Bretagna
University of Liège, Belgio
University of Newcastle, Gran Bretagna
University of Ulm, Germania
Vanderbilt UniversityWeizmann Institute of Science, Israele
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American Journal of Cancer Research (Maurizio D’Incalci, Massimo Broggini, Giovanna Damia)
British Journal of Cancer (Maurizio D’Incalci)
Chemotherapy (Maurizio D’Incalci)
Clinical Experimental Metastasis (Raffaella Giavazzi)
Current Opinion in Oncologic, Endocrine and Metabolic Drugs (Maurizio D’Incalci)
Current Cancer Therapy Reviews (Raffaella Giavazzi, Giulia Taraboletti, Maurizio D’Incalci)
Endocrine (Irene Floriani)
European Journal of Cancer (Massimo Broggini e Giulia Taraboletti)
Frontiers in Cancer Genetics (Massimo Broggini)
Frontiers in Pharmacotherapy of Neoplastic Diseases (Maurizio D’Incalci)
Journal of B.U.ON. (Maurizio D’Incalci)
Journal of Chemotherapy (Raffaella Giavazzi)
Journal of Experimental Therapeutics and Oncology (Raffaella Giavazzi)
Journal of Investigational New Drugs (Maurizio D’Incalci)
Molecular Cancer Therapeutics (Maurizio D’Incalci)
Oncology Research (Maurizio D’Incalci)
Open Cancer Journal (Maurizio D’Incalci)
The International Journal of Biological Markers (Raffaella Giavazzi, Valter Torri)
The Journal of Cancer Microenvironment (Raffaella Giavazzi)
TheScientificWorldJournal, (Maurizio D’Incalci, Giulia Taraboletti)
Tumori (Maurizio D’Incalci)
www.fondazionemattioli.it (Maurizio D’Incalci)
World Journal of Methodology (Irene Floriani)
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American Journal of Pathology, Annals of Oncology, Anti-cancer Drugs, Bioanalysis, Biochemical
Biophysical Research Communication, BioMed Central Editorial, British Journal of Cancer, British Journal
of Pharmacology, Cancer Chemotherapy and Pharmacology, Cancer Research, Carcinogenesis, Clinical &
Experimental Metastasis, Clinical Cancer Research, Current Cancer Therapy Reviews, Endocrine World
Journal of Methodology, European Journal of Cancer, Faseb Journal, Gynecologic Oncology, International
Journal of Biological Markers, International Journal of Cancer, Journal of Chemotherapy, Journal of Clinical
Oncology, Journal of Mass Spectrometry, Journal of the National Cancer Institute, Journal of the National
Cancer Institute, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, The Lancet Oncology, Leukemia,
Matrix Biology, Molecular Cancer Therapeutics, Nature, Nature Ophtalmology, PLoS ONE, Programma di
Ricerca Regione Università Regione Emilia Romagna, TheScientificWorldJournal, Trials, Tumori.
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AACR-Women in Cancer Research Charlotte Friend Memorial Lectureship Award Committee, USA
Comitato Etico dell’associazione "La Nostra Famiglia" - IRCCS "E. Medea"
Comitato Etico Centro di Riferimento Oncologico, Aviano, PN
Comitato Etico Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori (INT), Milano
Comitato Etico Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta, Milano
Comitato Etico Fondazione del Piemonte per l’Oncologia - IRCCS, Candiolo
Comitato Etico Istituto Clinico Humanitas, Rozzano, MI
Comitato Etico Ospedale Manzoni, Lecco
Comitato Scientifico, Associazione Italiana Ematologia e Oncologia Pediatrica, Monza, MI
Comitato Scientifico, Fondazione ABO (Application of Biotechnologies in Oncology)
Comitato Scientifico, Fondazione Buzzi Unicem Onlus
Comitato Strategico e di Studio per la Leucemia Linfoblastica Acuta (CSS - LLA)
Comitato Tecnico-Scientifico, Alleanza Contro il Tumore Ovarico (ACTO), Milano
Comitato Tecnico-Scientifico, Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro, Milano
Comitato Tecnico-Scientifico, Fondazione Regionale Ricerca Biomedica, Milano
Comitato Tecnico-Scientifico, Fondazione Andrea e Libi Lorini, Milano
Comitato Scientifico, Fondazione Pezcoller, Trento
Comitato Tecnico-Scientifico, Mario Negri Gynecologic Oncology Group (MaNGO)
Consiglio di Amministrazione, Università di Trento
Consiglio Direttivo, Società Italiana di Cancerologia (SIC)
Consiglio Direttivo, Società Italiana di Citometria (GIC)
Consiglio Direttivo Fondazione Nerina e Mario Mattioli Onlus
Fondazione Attilia Pofferi, Pistoia
Developmental Therapeutics Program, National Cancer Institute (NCI)
Pezcoller Foundation-EACR Award
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Meeting con gli sperimentatori “Studio clinico multicentrico, osservazionale sulla qualita’di vita del paziente
glaucomatoso in Italia”. XXVIII Riunione AISG, Torino, 7 marzo 2013
Corso di formazione: Moduli 3 (terapia del dolore) e 4 (trattamento dei sintomi). 13° Master di I° livello in
cure palliative e terapia del dolore in collaborazione con l’Università degli Studi di Milano, Milano, 8-10,
15-17, 22-23 aprile 2013.
Meeting “Breakthrough cancer Pain – Studio RER”. Reggio Emilia, 21 giugno 2013
Meeting “La ricerca clinica in ginecologia oncologica”. 10° Assemblea MaNGO, Milano, 21-22 giugno 2013
Corso di formazione sulla Terapia del dolore per gli specializzandi del 4° e 5° anno delle Scuole di specialità
in medicina Interna e Geriatria dell’Università degli Studi di Milano, Milano, 13, 20, 27 novembre 2013 e
11 dicembre 2013
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Corso: Giornata di aggiornamento sulla terapia dei Tumori Mammari, Back from San Antonio, Genova, 1112 gennaio 2013
“Building the Guide Lines”
Conferenza: V International Conference on Angiogenesis in Memory of Judah Folkman “Translational
studies on angiogenesis”. Roma, 19 gennaio 2013.
“Round Table: New acquisitions from experimental studies".
“Novel preclinical models for development of antiangiogenic agents”.
Convegno: Giornata sulle linee guida AIOM, Milano, 4-5 febbraio 2013
Corso di aggiornamento: Approccio multidisciplinare nella gestione clinica dei sarcoma dei tessuti molli:
dalla ricerca di base alla clinica. Catania, 15-16 marzo 2013.
“Lettura magistrale: 5 anni di trabectedina: cosa abbiamo imparato”
“Tavola rotonda: Ottimizzazione del trattamento della malattia metastatica dei sarcomi dei tessuti molli”
Corso CANOA: aggiornamento sulla terapia del carcinoma mammario, Negrar 21-22 marzo 2013
Corso: Controversie nel trattamento della recidiva di carcinoma ovarico. Catania, 22-23 marzo 2013.
“MoA: chemioterapia multi target”
TMEO-Tumore Maligno Epiteliale dell' Ovaio: dai trattamenti consolidati all' innovazione. Torino, 4 aprile,
2013 “Update Trials Clinici”
Conferenza: Società Italiana di Farmacologia “Farmaci a brevetto scaduto: i problemi irrisolti e le soluzioni
proposte”, Milano, 5 aprile 2013
“Revisione critica: gli studi clinici per la validazione dei biosimilari”
Meeting: AACR Annual Meeting. Washington (USA), 05-10 aprile, 2013.
"Heterogeneous response to antiangiogenic therapy in ovarian cancer xenografts: a tool to investigate
biomarkers of resistance".
“Preclinical evaluation of ET-743 (trabectedin, Yondelis) in association with anti-IGF-1R therapies in Ewing
sarcoma”
Corso: Oncologia Hi-Tech nella ricerca e cura del carcinoma mammario. Pavia, 12 aprile 2013.
“Le nanotecnologie per nuovi approcci farmacologici”.
Simposio: 5th Freiburg Symposium on Anticancer Drug Discovery. Friburgo (Germania), aprile 24-27, 2013.
"Targeting Angiogenesis in Ovarian Cancer: preclinical investigation".
Corso Itinerante AIOM sulla metodologia delgli studi clinici. Verona 3-4 maggio; Milano 10-11 maggio
2013
Workshop: Workshop SIICA -Angiogenesi: basi molecolari ed implicazioni terapeutiche IV. Certosa di
Pontignano (Siena), maggio 13-15, 2013.
"Chemosensitizing effect of the thrombospondin-1 type III domain in ovarian carcinoma".
“Exploiting endogenous inhibitors of angiogenesis for antineoplastic therapy: the example of
thrombospondin-1”
Convegno: La gestione clinica dei sarcomi dei tessuti molli. Foggia, 25 maggio 2013.
“Lettura magistrale: targeted chemotherapy o terapie biologiche: esiste una differenza?”
Congresso: XXXVIII Congresso Nazionale AIEOP. Roma, 9-11 giugno 2013.
“Metodiche di misurazione dei livelli plasmatici di methotrexate: quali e quando utilizzarle?”
Conferenza: 61st ASMS Conference on Mass Spectrometry and Allied Topics. Minneapolis (USA), 9-13
giugno 2013.
“AnPaldi protocol for anticancer drugs tumor uptake and distribution studies”.
Meeting: La ricerca clinica in ginecologia oncologica. Milano, 21 giugno 2013.
“Recenti tendenze nella metodologia della ricerca clinica”
Conferenza: 16th Beatson International Cancer Conference -Targeting the Tumour Stroma. Glasgow (UK),
luglio 7-10, 2013.
"Vascular endothelial growth factor C promotes ovarian carcinoma progression through paracrine and
autocrine mechanisms".
Meeting: 2013 Summer FASEB Meeting "Matricellular proteins in development, health, and disease".
Vermont Academy, Saxons River (USA), luglio 28-agosto 2, 2013.
" The TSP1 type III repeats in tumorigenesis and angiogenesis"
Evento: Summer School on Endocrinology in Bregenz (Austria) Luglio 29-Agosto 1, 2013.
Invited lecture: “Mechanisms of muscle growth and atrophy/sarcopenia in mammals and Drosophila”.
Interactive course: “How to build up a muscle: A tug of war between protein synthesis and degradation”.
Conferenza: Gordon Research Conference on Angiogenesis. Newport (USA), agosto 04-09, 2013.
"PRSS3/trypsinogen IV, a new player and target in tumor angiogenesis and vascular remodeling".
Workshop: Ninth International Workshop on pharmacodynamics of anticancer agents. Devere Slaley Hall,
Hexham, Northumberland (Regno Unito), 8-12 settembre 2013.
“Intra-tumour heterogeneity and the potential impact on drug sensitivity”.
Conferenza:, 42nd European Muscle Conference. Amsterdam, 21-24 Settembre 2013
“The p97 / VCP ATPase complex is critical in muscle atrophy and for the accelerated degradation of most
muscle proteins”.
Congresso: 55th SIC Annual Meeting “Welcome to the South – Understanding onc-OMICS for patient
tailored cancer therapy”. Catanzaro, 23-26 settembre 2013.
“MiRNA signature characterization in round cell myxoid liposarcomas treated with trabectedin”.
“Targeted resequencing approach to dissect the mutational spectrum associated to platinum resistance in
EOC”
Congresso: XV Congresso Nazionale AIOM 2013. Milano, 11-13 ottobre 2013.
“MicroRNA profiling in metastatic colorectal primary tumor and STROMA”.
V BIAS Annual Congress. Milano, 24-25 ottobre 2013
“Risk Based Monitoring & Statistical and Data Issues in Regulatory Submission: Risk Based Monitoring in
Clinical Trials: a non-profit organization approach”
Congresso: ECCO 17 – ESMO38 – ESTRO32 European Cancer Congress 2013. Amsterdam, 27 settembre –
1 ottobre 2013.
“The (EPOC) FP7-funded study of pharmacokinetics and pharmacodynamic of doxorubicin in children with
cancer”.
Conferenza: 2013 AACR-NCI-EORTC Molecular Targets and Cancer Therapeutics Conference. Boston, 1923 ottobre 2013.
“Collateral sensitivity to cisplatin of trabectedin-resistant cell lines”.
“Fsn0503h antibody-mediated blockade of cathepsin S as potential therapeutic strategy for the treatment of
solid tumours”.
Meeting: 18th Annual Meeting of the Connective Tissue Oncology Society (CTOS). New York, 20 ottobre-2
novembre 2013.
“MiRNA signature characterization in round cell myxoid liposarcomas treated with trabectedin”.
Simposio: 17th Fritz-Bender Foundation International Symposium: Progress towards individualized cancer
treatments. Barcellona, novembre 07-09, 2013.
"Targeting angiogenesis in ovarian cancer: preclinical investigation".
CEUS e Linee Guida: PRO e CONTRO. Verona, 9 novembre 2013
“Sessione Fegato: Metanalisi e Revisione della Letteratura” .
Conferenza: 2nd Mediterranean Conference on Rare Tumors. Napoli, 6-7 dicembre 2013.
“Trabectedin effects on transcription regulation and on tumor microenvironment”.
Conferenza: 7th Cachexia Conference in Kobe (Japan). Dicembre 7-9, 2013.
“The p97 / VCP ATPase complex is critical in muscle atrophy and for the accelerated degradation of most
muscle proteins”
Workshop: European Society of Medical Oncology, Miano, 8-11 Dicembre 2013
Evento: L’anno che verrà…in poche parole. Milano, 19 Dicembre 2013.
“Una parola per il 2014, Stupore”.
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Actavis Italiy SpA
Agenzia Italiana del Farmaco
Arcispedale Santa Maria Nuova di Reggio-Emilia
Agenzia Italiana del Farmaco
AIRC Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro
ArQule USA
Astra Zeneca SpA
AVAPO (Associazione Volontari Assistenza Pazienti Oncologici)
Azienda Ospedaliera Fatebenefratelli e Oftalmico- Milano
Eli Lilly Italia SpA
EOS SpA
FIRC Fondazione Italiana per la Ricerca sul Cancro
Fondazione Buzzi Unicem
Fondazione Cassa di Risparmio delle Province Lombarde
Fondazione Centro San Raffaele del Monte Tabor
Fondazione Nerina e Mario Mattioli Onlus
GISCAD (Gruppo Italiano Studi di Carcinomi Apparato Digerente)
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Grunenthal Italia, Milano
Indena SpA
Istituto Nazionale dei Tumori, Milano
Istituto Regina Elena
Italfarmaco SpA
Marie Curie International Reintegration Grant
Medac
Merck Sharp & Dome
Ministero della Salute
Novartis
Novartis Farma SpA
Oncoethix
O.T.D. – Oncology Therapeutic Development s.a.r.l.
Pfizer Global Research and Development
Pharma Mar, SA
Regione Emilia Romagna
Regione Lombardia
Roche SpA
SAKK (Schweizerische Arbeitsgemeinschaft für Klinische Krebsforschung)
Sara Bet, Roma
Servier
SIA SpA
Sigma-Tau SpA
Unione Europea
University of Ulm
Università di Torino
Università Federico II – Napoli (Dipartimento di Endocrinologia ed Oncologia molecolare e clinica)
S E L E Z I O N E
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S C I E N T I F I C H E
( 2 0 1 3 )
Gay H A, Quendella Q, Taylor Q Q, Kiriyama F, Dieck G T, Jenkins T, Walker P, Allison R R, Ubezio P
Modeling of non-small cell lung cancer volume changes during CT-based image guided radiotherapy:
patterns observed and clinical implications
Comput Math Methods Med 2013 2013 : 637181
Germano G, Frapolli R, Belgiovine C, Anselmo A, Pesce S, Liguori M, Erba E, Uboldi S, Zucchetti M,
Pasqualini F, Nebuloni M, van Rooijen N, Mortarini R, Beltrame L, Marchini S, Fuso Nerini I, Sanfilippo
R, Casali P G, Pilotti S, Galmarini C M, Anichini A, Mantovani A, D'Incalci M, Allavena P
Role of macrophage targeting in the antitumor activity of trabectedin
Cancer Cell 2013 23 : 249-262
Hoffmann E M, Miglior S, Zeyen T, Torri V, Rulli E, Aliyeva S, Floriani I, Cunha-Vaz J, Pfeiffer N
The Heidelberg retina tomograph ancillary study to the European glaucoma prevention study: study design
and baseline factors
Acta Ophthalmol 2013 91 : e612-e619
Gallerani E, Zucchetti M, Brunelli D, Marangon E, Noberasco C, Hess D, Delmonte A, Martinelli G, Bohm
S, Driessen C, de Braud F, Marsoni S, Cereda R, Sala F, D'Incalci M, Sessa C
A first in human phase I study of the proteasome inhibitor CEP-18770 in patients with advanced solid
tumours and multiple myeloma
Eur J Cancer 2013 49 : 290-296
D'Angelo D, Borbone E, Palmieri D, Uboldi S, Esposito F, Frapolli R, Pacelli R, D'Incalci M, Fusco A
The impairment of the High Mobility Group A (HMGA) protein function contributes to the anticancer
activity of trabectedin
Eur J Cancer 2013 49 : 1142-1151
Marchini S, Fruscio R, Clivio L, Beltrame L, Porcu L, Fuso Nerini I, Cavalieri D, Chiorino G, Cattoretti G,
Mangioni C, Milani R, Torri V, Romualdi C, Zambelli A, Romano M, Signorelli M, Di Giandomenico S,
D'Incalci M
Resistance to platinum-based chemotherapy is associated with epithelial to mesenchymal transition in
epithelial ovarian cancer
Eur J Cancer 2013 49 : 520-530
Ribeiro E, Ganzinelli M, Andreis D, Bertoni R, Giardini R, Fox S B, Broggini M, Bottini A, Zanoni V,
Bazzola L, Foroni C, Generali D, Damia G
Triple negative breast cancer have a reduced expression of DNA repair genes
PLoS One 2013 8 : e66243
Bello E, Taraboletti G, Colella G, Zucchetti M, Forestieri D, Licandro S A, Berndt A, Richter P, D'Incalci M,
Cavalletti E, Giavazzi R, Camboni G, Damia G
The tyrosine kinase inhibitor E-3810 combined with paclitaxel inhibits the growth of advanced-stage triplenegative breast cancer xenografts
Mol Cancer Ther 2013 12 : 131-140
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La fragilità e la vulnerabilità in sanità
Ricerca & Pratica 2013 n. 170 : 63-73
Apolone G, Fossati R, Negri Emanuele, Mosconi P, Riccò D, Pinotti M, Chiari C, Ruozi C, Chiarenza A,
Rondini E, Mangone L
Il follow-up o lo spazio delle contraddizioni. Il caso del tumore alla mammella e lo studio Futura
Ricerca & Pratica 2013 n.170 : 52-62
A
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A
Laboratorio di Farmacologia Antitumorale
Meccanismo d’azione delle Ecteinascidine
Un progetto che sta andando avanti da diversi anni riguarda la caratterizzazione dei prodotti naturali di
origine marina che posseggono attività antitumorale. In particolare sono continuati studi sugli effetti della
trabectedina in cellule difettive in alcuni meccanismi di riparo del DNA.
In particolare: linee deficienti nella Ricombinazione Omologa (HR) sono molto sensibili al farmaco, linee
deficienti per Non Homologous End-Joining (NHEJ) sono solo poco più sensibili, mentre,
sorprendentemente, linee deficienti per Nucleotide Excision Repair (NER) sono meno sensibili a
trabectedina. Mediante citometria a flusso associata ad un programma di computer simulation sviluppato nel
nostro laboratorio abbiamo dimostrato come cellule NER deficienti subiscano, dopo il trattamento con
trabectedina, perturbazioni del ciclo cellulare diverse rispetto a cellule NER proficienti, durante le quali
vengono presumibilmente attivati diversi e più efficienti meccanismi di riparazione.
Altro approccio è lo studio dei meccanismi di riparo del danno al DNA da un punto di vista funzionale,
valutando la capacità delle cellule di riconoscere e riparare le rotture della doppia elica con un test di recente
introduzione e molto sensibile quale la valutazione della fosforilazione dell’istone H2AX. E’ in corso uno
studio in vitro dove, mediante tecniche di citometria a flusso e di immunofluorescenza, viene valutato, in
diverse linee cellulari tumorali, il livello di fosforilazione dell’istone H2AX in relazione alla distribuzione
delle cellule nelle fasi del ciclo cellulare e all’effetto citotossico indotti dopo trattamento con trabectedina.
Recentemente sono iniziati studi sul meccanismo d’azione di derivati dell’ trabectedina che hanno mostrato
un’importante attività antitumorale su diverse linee cellulari con differenti meccanismo di riparo, come linee
deficienti nella Ricombinazione Omologa (HR) linee deficienti per Non Homologous End-Joining (NHEJ),
linee deficienti per Nucleotide Excision Repair (NER), linee deficienti per XPG., linee deficienti per XPA.
Un nuovo progetto si rivolge allo studio della selettiva azione di trabectedina nei confronti dei liposarcomi
mixoidi, una patologia che rappresenta circa il 10% di tutti i sarcomi dei tessuti molli, nel tentativo di
chiarire se il significativo effetto antitumorale sia dovuto ad una selettiva azione del composto su alterazioni
patogenetiche che caratterizzano questa patologia. In particolare si sta cercando di chiarire se e come
trabectedina interferisca con le alterazioni trascrizionali di specifici geni dovute alla traslocazione FUSCHOP, traslocazione che caratterizza i liposarcomi mixoidi, sia con quelle causate dall’interazione ospite e
tumore modulando processi infiammatori e angiogenetici. Mediante approcci omici è stato caratterizzato e
integrato il profilo di espressione di geni, miRNA e proteine per identificare in modelli cellulari in vitro di
liposarcoma mixoide, i pathway molecolari responsabili della resistenza a trabectedina.
Sono in corso studi per ottenere linee cellulari immortalizzate da liposarcomi mixoidi utilizzando la tecnica
della trasfezione virale con lentivirus e xenografts di liposarcomi mixoidi che mostrino le stesse alterazioni
molecolari che si osservano in clinica.
E’ stato ottenuto un pannello di xenografts di liposarcoma mixoide in grado di riprodurre le caratteristiche
istologiche e molecolari più frequentemente osservate in clinica. Questi modelli ci hanno permesso di
dimostrare in vivo il meccanismo responsabile della selettività d’azione della trabectedina in questo
particolare istotipo tumorale. Il farmaco infatti provoca il distacco della proteina chimerica FUS/CHOP dai
promotori dei sue geni target, causandone una inattivazione funzionale che conduce alla riattivazione della
differenziazione adipocitaria.
Modelli sperimentali di mesotelioma umano
Un nuovo progetto si rivolge allo studio del mesotelioma pleurico, una neoplasia estremamente aggressiva e
dalla prognosi infausta. Utilizzando cellule provenienti dall’essudato pleurico di pazienti sono stati ottenuti
xenografts in grado di crescere in modo riproducibile nel topo nudo. Questi modelli sono stati caratterizzati
per la sensibilità ai principali farmaci di impiego clinico dimostrandosi, come atteso, estremamente resistenti.
Sono in corso studi di combinazione per identificare nuove strategie terapeutiche in grado di migliorare
l’efficacia dei chemioterapici attraverso una modificazione del microambiente tumorale.
Caratterizzazione molecolare del tumore epiteliale dell’ovaio
Uno dei principali obiettivi dell’Unità di Genomica Traslazionale è studiare direttamente su biopsie di
pazienti le caratteristiche molecolari del tumore epiteliale dell’ovaio. Questo e’ reso possibile grazie
all’utilizzo di tecnologie “ omiche” che permettono sia di analizzare e integrare il profilo trascrizionale
(miRNoma e trascrittoma) dei tumori, sia di analizzare, mediante tecniche di sequenziamento massivo (Next
Generation Sequencing) il repertorio delle mutazioni presenti nelle diverse cellule che costituiscono il
tumore.
I miRNA sono delle corte molecole di RNA, non codificante, con funzione regolatoria sia a livello
trascrizionale che traslazionale e rappresentano oggi importante paradigma per comprendere l’eziopatogenesi
e la prognosi di molte patologie.
Utilizzando ampie collezioni di pazienti provenienti da diversi presidi ospedalieri (San Gerardo-Monza,
Spedali Civili-Brescia, San Anna-Torino e Mount Sinai Institute-New York) si è cercato di integrare i profili
di miRNA (noto come miRNoma) con i classici parametri clinico patologici per determinare nuovi fattori
prognostici in una patologia complessa come il tumore epiteliale dell’ovaio. In particolare, utilizzando la
tecnica dei microarray, è stata analizzato il miRNoma (circa 1200 miRNA) di 144 pazienti con tumore
dell’ovaio sadio I, con un follow up di circa 18 anni. Per 29 di queste pazienti la prognosi era infausta in
quanto la malattia recidivava entro i cinque anni dalla diagnosi. Questo studio retrospettivo ha evidenziato
come pazienti con prognosi peggiore avevano significative alterazioni nel profilo di alcuni miRNA rispetto a
pazienti con prognosi migliore. In particolare, bassi livelli di miR-200c erano un fattore prognostico negativo
di sopravvivenza e indipendente da altri parametri clinici quali il grado o l’istotipo.
Una seconda peculiarità dei miRNA e’ quella di essere tessuto specifici. Su una casistica multicentrica di
oltre 250 biopsie e’ stato possibile stratificare i diversi istotipi (mucinoso clear cells ) in base al profilo di
miRNA. Queste osservazioni potrebbero essere utilizzate per ristratificare i protocolli terapeutici nel tumore
epiteliale dell’ovaio in base alle caratteristiche molecolari dei diversi istotipi.
Combinazione tra farmaci naturali di origine marina e altri farmaci antitumorali
Si sono ottenute evidenze di effetto sinergico o additivo di trabectedina somministrato in combinazione con
diversi altri farmaci antitumorali quali cisplatino, doxorubicina, camptotechine, inibitori della Telomerasi,
bleomicina e varinostat.
Elaborazione di dati del ciclo cellulare e di combinazione di farmaci
L’unità di Biofisica è impegnata in studi teorici e metodologici mirati alla valutazione critica delle attuali
tecniche di analisi degli effetti farmacologici su popolazioni cellulari eterogenee. Sono stati costruiti diversi
algoritmi di calcolo atti a simulare la proliferazione cellulare a differenti livelli di indagine (dalle interazioni
molecolari alla crescita dei tumori solidi in vivo) insieme ai processi di misura.
Sono in corso collaborazioni con altri gruppi di ricerca, in cui l’unità si occupa del disegno sperimentale e
dell’analisi dei dati in studi in vitro e in vivo di combinazione di farmaci. In questo settore, sono stati
sviluppati diversi programmi di calcolo che consentono un’analisi comparativa dei risultati con i più comuni
modelli di interazione farmacologica.
Analisi della complessità della risposta di popolazioni cellulari al trattamento con
farmaci antitumorali
Il progetto si propone di stabilire una connessione tra i meccanismi intracellulari di risposta al trattamento
farmacologico e le risultanti alterazioni del ciclo cellulare. A partire dagli effetti dei farmaci sulle singole
cellule, si perviene a ricostruire la risposta di una popolazione di cellule, così come misurata dalla citometria
a flusso o dai test di inibizione della proliferazione e di sopravvivenza. I
d a t i ,
n e l l a
l o r o
c o m p l e s s i t à ,
v e n g o n o
d e c o d i f i c a t i
g r a z i e
a l l ’ u t i l i z z o
d i
u n
m o d e l l o
m a t e m a t i c o
c h e
p e r m e t t e
d i
r i c o s t r u i r e
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r i s p o s t a
d e l l e
c e l l u l e
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t r a t t a m e n t o
a n t i t u m o r a l e .
I n
p a r t i c o l a r e ,
p a r t e n d o
d a l l a
c r e s c i t a
i m p e r t u r b a t a ,
s i
a r r i v a
a
descrivere la risposta al trattamento in funzione di parametri associati ai
fenomeni biologici dell’arresto, della riparazione del danno o della mortalità in ogni fase del ciclo (G1, S and
G2M). Tale approccio consente di ottenere un’interpretazione dei risultati sperimentali che supera i limiti
degli attuali approcci al problema, inadatti a risolvere la sovrapposizione tra effetti citostatici e citotossici e a
stabilire una connessione con i sottostanti eventi collegati alle diverse fasi del ciclo.
R e c e n t e m e n t e ,
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d e l la dipendenza dal tempo e dalla dose delle
perturbazioni indotte sul ciclo cellulare di una linea di carcinoma del pancreas da trattamenti con erlotinib o
gemcitabina. Le conoscenze ottenute da questi esperimenti, in cui le cellule vengono trattate con i due
farmaci singolarmente, costituiscono la base per comprendere l’origine di eventuali fenomeni di sinergismo
o di antagonismo che si osservano in diversi schemi di trattamento con i due farmaci in associazione.
Ricostruzione in silico della risposta ai trattamenti antitumorali mediante utilizzo
integrato di tecniche di Time-Lapse Imaging e Citometria a Flusso
Scopo del progetto è l’uso combinato di tecniche citofluorimetriche a flusso (analisi di popolazioni cellulari)
e di time-lapse imaging (analisi di “lineages” di discendenza di single cellule) per generare dati utili a predire
la risposta ai farmaci antitumorali in termini delle principali componenti delle azioni citostatiche e
citotossiche legate a specifiche perturbazioni del ciclo cellulare e ai meccanismi che inducono la morte
cellulare.
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programma di calcolo s v i l u p p a t o
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è in grado di ricostruire in silico il
processo di proliferazione attraverso il ciclo cellulare e nelle generazioni di cellule che si susseguono
dall’inizio del trattamento. La ricostruzione del fenomeno consente di collegare i dati “macroscopici”
(ricavati dal time-lapse e dalla citometria a flusso) alle attività dei pathways molecolari associati alle diverse
funzioni che contribuiscono alla risposta farmacologica e che non sono altrimenti misurabili. Scopo finale è
raggiungere in livello quantitativo di comprensione della dinamica di risposta al trattamento antitumorale e
valutare il ruolo e l’importanza relativa delle molteplici funzioni cellulari che determinano l’efficacia di una
terapia. I metodi e i nuovi strumenti di simulazione sviluppati in questo progetto sono messi a disposizione
della comunità scientifica.
Impiego delle nanontecnologie nell’individuazione di nuove strategie terapeutiche
per il trattamento antitumorale
Negli ultimi anni l’impiego delle nanotecnologie nel campo biomedico è diventato sempre più vasto. Il
laboratorio di Farmacologia Antitumorale sta dirigendo un progetto multicentrico e multidisciplinare quello
con l’obiettivo di utilizzare nanoparticelle polimeriche, biodegradabili e biocompatibili o complessi di
nanoparticelle (eteronanocluster) per individuare nuove strategie terapeutiche per il trattamento antitumorale
del carcinoma mammario triplo negativo.
L’unita di Biofisica ha avviato alcuni studi preliminari in vitro che hanno permesso di approfondire le
dinamiche di interazione tra cellule e nanoparticelle. In particolare, l’utilizzo di nanoparticelle polimeriche,
non biodegradabili e marcate con rodamina B, il cui segnale di fluorescenza può essere rilevato sia dal
fluorimetro che dal citometro a flusso, si sono rivelate utili per mettere a punto una tecnica di quantificazione
del numero medio di nanoparticelle internalizzate nelle cellule e di studiare la dipendenza di questo valore al
variare delle condizioni di trattamento o delle caratteristiche fisiche delle nanoparticelle stesse
(concentrazione di marcatura, dimensioni e carica superficiale). La conoscenza dei fenomeni di
internalizzazione è il primo irrinunciabile passo per arrivare a disegnare nanoparticelle in grado di rilasciare
quantità note di farmaco o di qualsiasi altra molecola in maniera controllata all’interno delle cellule tumorali.
Le nanoparticelle selezionate dagli esperimenti in vitro per le migliori caratteristiche di penetrazione nelle
cellule e ridotta tossicità vengono successivamente studiatein modelli tumorali in vivo. Per questi studi
l’unità di Farmacologia Clinica Antitumorale mette a disposizione la sua conoscenza delle tecniche di
chimica analitica per monitorare la distribuzione nel tumore e negli altri organi dell’agente antitumorale
veicolato dalle nanoparticelle. Risultati preliminari indicano la possibilità di veicolare il farmaco paclitaxel
nei tumori trasportandolo con le nanoparticelle, ottenendo una migliore penetrazione e una maggiore
persistenza dell’agente antitumorale all’interno del tumore rispetto allo stesso farmaco somministrato con
formulazione convenzionale.
Farmacocinetica clinica del nuovo inibitore dell’angiogenesi Lucitanib
Lo studio clinico di fase I/IIa, in pazienti con tumore solido portanti amplificazione FGFR, iniziato a fine
2011, è terminato nel 2013. Dopo la messo a punto dei metodi di misura del nuovo farmaco in plasma,
plasma ultra filtrato, sangue, urine e tessuto tumorale umano mediante HPLC- MS/MS abbiamo ultimato la
definizione del profilo farmacocinetico nei pazienti che hanno partecipato allo studio di Fase I e fasi di
espansione successive. Lo studio alla fine condotto su 112 pazienti ha rilevato un buon numero di risposte
parziali ed ha evidenziato come Lucitanib, somministrato oralmente per 21 o 28 giorni consecutivi, sia stato
ben tollerato garantendo un’elevata esposizione plasmatica. Il farmaco raggiunge concentrazioni di farmaco
costanti e potenzialmente farmacologicamente attive già dopo una settimana di terapia.
Sempre in ambito clinico è proseguito nel 2013 e continuerà ancora nel 2014 un grosso studio multicentrico,
in collaborazione con l’associazione italiana di ematologia pediatrica, per il monitoraggio dell’attivita
asparaginasica di Oncaspar utilizzata in bambini affetti da Leucemia Linfoblastica Acuta e inseriti nel
protocollo di poli-chemioterapia AIEOP-BFM-LLA 2009.
Progetto qualità
Nel corso dell’anno 2013 è terminata la realizzazione del sistema di qualità per portare l’unità di
farmacocinetica, interna al laboratorio di Farmacologia Antitumorale, alla conformità con le Buone Pratiche
di Laboratorio (BPL). Adesso siamo nella fase di gestione ordinaria del sistema con eventuale revisione di
alcune delle procedure operative entrate nella routine del laboratorio.
Proprietà farmacocinetiche di nuovi farmaci e/o combinazioni di farmaci
Continua il progetto di studio sulle proprietà farmacocinetiche e di tossicità di nuovi farmaci antitumorali
“target specifici” (es. diversi inibitori delle kinasi e composti derivati marini) e farmaci convenzionali
(tassani e camptotechine) connesso con la valutazione delle attività antitumorali. Gli studi sono stati condotti
in tumori del topo e del ratto e in tumori umani trapiantati in topi immuno-deficienti.
Attività di Life Science Informatics
Il gruppo che si occupa di Life Science Informatics (LSI, http://lsi.marionegri.it) durante l'anno 2012 ha
realizzato per il Dipartimento di Oncologia e Neuroscienze diversi studi clinici e registri, utilizzando
HeavyBase, un database Peer to Peer integrato e multipiattaforma, progettato per la gestione dei dati clinici e
la creazione di studi randomizzati in accordo con le direttive FDA, 21 CFR part 11.
In particolare per il Dipartimento di Oncologia sono state realizzate le seguenti CRF elettroniche per gli
studi: B490, GLAUCOMA, TERAPIE-ORALI, BEVATRABE, ATREUS, e gestiti
INOVATYON, ALC, ECT Vs ICT, PACT 18, MUCOSITIS e RER.
Per il dipartimento di Neuroscienze sono stati realizzati i seguenti registri clinici: EURALS, ANACONDA,
EL ESCORIAL, e sono in corso di realizzazione altri due registri, Fatal Familiary Insomnia (FFI) e
“Valutazione dei bisogni assistenziali geriatrici e dei percorsi clinici nei pazienti anziani con neoplasia
urogenitale, dopo la terapia iniziale”.
L' attività del gruppo di supporto all'utilizzo del database, oltre a quella strettamente legata agli aspetti
informatici, prevede la presentazione e l'attivazione degli studi presso i Centri partner e, conseguentemente, l'
assistenza necessaria a facilitare gli utenti nell'utilizzo del sistema e la sua corretta gestione.
Per la parte bioinformatica è stato predisposto un cluster di calcolo di circa 500 unità elaborative in
collaborazione con le banche Intesa San Paolo e Unicredit e grazie alla collaborazione di SIA, per la gestione
della high-throughput analysis per piattaforme di microarray e deep-sequencing, con il progetto di avviare
sensitivity analysis per esplorare più approfonditamente questi dati.
Laboratorio di Farmacologia Molecolare
Proteine dei checkpoints e ciclo cellulare
La proteina chinasi Chk1 e la letalità sintetica con Wee1 nei linfomi non Hodgkin
Chk1 ha un ruolo chiave nella risposta al danno al DNA e la sua attivazione dopo danno assicura stabilità
genomica. Negli ultimi anni in laboratorio abbiamo variamente studiato il ruolo di Chk1 in diversi
checkpoint del ciclo cellulare in seguito a danno indotto da agenti chemioterapici con diverso meccanismo di
azione e più di recente abbiamo approfondito il ruolo giocato da questa proteina chinasi in condizioni
fisiologiche per la corretta progressione del ciclo cellulare, valutando come in alcuni tumori con un
particolare background genetico l’inibizione di Chk1 possa essere deleteria. In uno studio di highthroughput screening teso a scoprire proteine chinasi in letalità sintetica con Chk1, abbiamo di recente
caratterizzato Wee1, come la più interessante tra le 719 proteine chinasi testate, la quale se inibita in
combinazione con Chk1 dà luogo a un importante citotossicità nei tumori solidi in studi condotti sia in vitro
che in vivo. Wee1 e Chk1 hanno un ruolo chiave nel controllo delle transizioni nelle diverse fasi del ciclo
cellulare, regolando l’entrata e la progressione nella fase di replicazione del DNA e controllando l’entrata
delle cellule nella fase mitotica. Di recente abbiamo approfondito lo studio dell’attività degli inibitori di
Chk1 e di Wee1 nei linfomi non Hodgkin. Il progetto prevede questa investigazione nei linfomi mantellari
(MCL) e nei linfomi diffusi a grandi cellule B (DLBCL). In questo anno l’approfondimento si è rivolto allo
studio della inibizione di Chk1 e di Wee1 sia come singoli agenti che in combinazione nei linfomi mantellari
che hanno la caratteristica principale di avere un ciclo cellulare deregolato in primo luogo per via dalla
presenza della traslocazione t(11;14) che porta alla espressione costitutiva della ciclina D1, ma anche per
addizionali alterazioni genetiche che interessano questi pathways. Lo studio è stato condotto in primo luogo
in vitro in 10 linee cellulari di linfoma mantellare nelle quali è stato possibile riscontrare una sensibilità di
gran lunga superiore sia all’inibitore di Chk1 (PF-00477736) che a quello di Wee1 (MK-1775) come agenti
in singolo rispetto a quella riscontrata nei tumori solidi e in altri linee cellulari di tumori ematologici. Un
possibile coinvolgimento della traslocazione t(11;14) in questa elevata sensibilità si è ipotizzata, dal
momento che l’inibizione farmacologica del complesso CDK4/6-ciclinaD antagonizza l’effetto citotossico di
PF-00477736 e di MK-1775. Inoltre linee cellulari di mieloma multiplo con la t(11;14) si sono mostrate
molto più sensibili a questi inibitori rispetto a linee cellulari di mieloma multiplo senza la traslocazione.
L’inibizione combinata di Chk1 e di Wee1 in tutte le linee di linfoma mantellare si è rivelata molto
citotossica, portando a una completa de regolazione del ciclo cellulare e all’attivazione di morte per apoptosi.
Il trattamento in vivo in xenografts della linea cellulare Jeko1, coi suddetti inibitori sia in singolo che in
combinazione ha permesso di riscontrare una notevole attività antitumorale e regressione tumorale dopo la
combinazione con dosi di inibitori piu’ basse rispetto a quelle usate in modelli di tumori solidi. Studi sul
profilo di espressione genica condotti nei campioni in vivo hanno permesso di riscontrare che l’attivazione di
apoptosi avviene anche in questo setting sperimentale. Studi molecolari più specifici e approfonditi sono in
corso nel tentativo di meglio delucidare e confermare quale “Molecular feature” rende i linfomi mantellari
particolarmente suscettibili ai suddetti trattamenti sia come agenti singoli che in combinazione.
In parallelo è iniziata l’indagine della risposta ai trattamenti con gli inibitori di Chk1 e di Wee1 in un
pannello di 30 linee di linfomi diffusi a grandi cellule B (DLBCL) appartenenti a diversi sottotipi molecolari
con caratteristiche note. Il trattamento è avvenuto mediante l’utilizzo del sistema automatizzato Janus
(perkinElmer), disponibile nel dipartimento di Oncologia. L’analisi dei risultati è in corso e permetterà di
estrapolare nuove informazioni riguardo alla sensibilità delle linee di DLBCL a questi inibitori in relazione
alle loro specifiche caratteristiche molecolari, di modo da poter, se possibile scoprire nuovi background
genetici nei quali la risposta ai trattamenti coi suddetti inibitori sia usati singolarmente che in combinazione,
possa essere efficace.
Caratterizzazione di nuovi potenziali geni oncosoppressori
Il gene DRAGO, identificato e clonato nel nostro laboratorio, è uno dei più interessanti progetti del gruppo.
La caratterizzazione della risposta alle radiazioni ionizzanti in topi KO per DRAGO è uguale a quella dei
topi normali. Topi KO per il gene drago sono stati incrociati con topi KO per p53 per valutare il potenziale
oncosoppressivo del gene DRAGO e la sua capacità di accelerare lo sviluppo di tumori, caratteristico dei topi
KO per p53. Gli incroci effettuati hanno tutti evidenziato assenza di letalità embrionale. I genotipi risultanti
dagli incroci sono risultati in linea con le attese per una distribuzione mendeliana, quindi nessun particolare
genotipo (p53;DRAGO) risulta favorito o sfavorito. In un background p53KO, l’assenza di DRAGO
accellera lo sviluppo di tumori indicando una cooperazione tra i due geni nel prevenire l’insorgenza di
tumore. Non vi sono particolari differenze di distribuzione di istotipi tumorali tra i vari animali. Si sta
caratterizzando il ruolo del gene come potenziale regolatore della risposta immunitaria p53 dipendente.
Caratterizzazione molecolare del carcinoma ovarico
Sono stati caratterizzati in maniera retrospettiva, i polimorfismi in alcuni geni del riparo come XPG e
ERCC1 e del gene che controlla p53, mdm2, come possibili indicatori di risposta al trattamento e di
sopravvivenza delle pazienti. Sono stati genotipizzati 420 pazienti e abbiamo trovato delle frequenze di
presenza dei polimorfismi attese per questo tipo di popolazione. I dati saranno ora valutati confrontandoli
con la sopravvivenza e risposta al trattamento.
Per quanto riguarda l’oncogene K-RAS, abbiamo studiato un polimorfismo presente nella regione che
codifica per il gene, denominato KRAS-LCS6, e che è presente nella zona che lega il microRNA let7. Il
polimorfismo determina la sostituzione dell’allele più abbondante T con l’allele G che ha come conseguenza
un aumento dei livelli di K-RAS. Il polimorfismo è stato valutato in 97 campioni di carcinoma ovarico early
(stadi I and II) e 232 avanzati (stages III and IV) . I nostri dati indicano che il polimorfismo non è rilevante
per il carcinoma ovarico non essendo associato ad alunca caratteristica fisiopatologica o di risposta al
trattamento.
Studio dell’espressione dei geni coinvolti nella riparazione del DNA in tumori della
mammella
E’ stata valutata mediante real time PCR l’espressione di geni coinvolti nella riparazione del DNA in 150
casi di carcinoma mammario: 70 casi luminal A (estrgeno positivo) e 80 casi di tumore triple negative
(negativoi per recettore estrogenico, progestinico e HER2). Questi due tipi di carcinoma sono biologicamente
molto diversi sia come decorso clinico che come risposta alla chemioterapia. Una conoscenza più
approfondita dell’esperessione dei geni coinvolti nella riparazione del DNA può autare a meglio
comprendere la biologica di questi tumori. Ci si è focalizzati sui geni coinvolti nel Nucleotide excision repair
(NER), nel Fanconi Anemia repair (FA), nel Base excision repair, nel translation repair e su alcune proteine
che giocano un ruolo chiave nella risposta cellulare al danno indotto da chemioterapia come chk1 e claspina.
La maggior parte dei geni coinvolti nel NER, FA e chk1 erano significativamente meno espressi nei tumori
triple negative ripetto ai luminal A. Questi dtai suggeriscono che i tumroi triple negative hanno dei difetti nei
meccanismi di riparazione del DNA e ciò può avere implicazioni importanti considerato che la maggior parte
dei farmaci antitumorali citotossici è attiva perché crea danni al DNA.
Inibizioni del segnale mediato da PI3K/Akt
L’asse PI3K/Akt è uno dei pathway molecolari più alterati nei tumori umani e rappresenta quindi un target
per lo studio di molecole a bersaglio specifico.
Il laboratorio è da tempo impegnato nella caratterizzazione del profilo farmacologico di nuove molecole in
grado di inibire il pathway.
E’ stato caratterizzato il meccanismo molecolare alla base dell’interazione tra due molecole in grado di
inibire mTOR, che è la chinasi a valle di PI3K/akt, in due distinte porzioni della proteina. I dati in vitro e in
vivo mostrano che l’utilizzo di molecole con meccanismo di azione diverso ma funzionanti sullo stesso
bersaglio molecolare, può essere una interessante strategia per spegnere il più possibile una via di
trasduzione del segnale. L’uso delle due molecole infatti risulta inibire la crescita tumorale maggiormente
rispetto alle singole molecole, anche quando queste vengono utilizzate a dosi doppie. Abbiamo dimostrato
che il meccansimo di azione riguarda prioncipalmente una delle vie di mTOR che porta alla inibizione della
sintesi proteica solo di alcuni trascritti. Lo studio ha combinato analisi di tipo genomico e molecolare ocn
studi di proteomica.
Meccanismi d’azione di nuovi farmaci antitumorali
In collaborazione con il laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi Tumorali e con il laboratorio di
Farmacologia Antitumorale, si sta ulteriormente caratterizzando il meccanismo d’azione e di attività
antitumorale di un nuovo farmaco anti-angiogenetico Lucitanib. Questo farmaco è una piccola molecola in
grado di inibire recettori importanti nel processo di angiogenesi tumorali (VEGFR, FGFR). Gli studi da noi
fatti ci hanno permesso di stabilire che il farmaco è un potente antiangiogenetico, con un’attività
antitumorale in diversi modelli sperimentali umani trapiantati in topi immonodeficienti. Sono ora in corso
una serie di esperimenti di attività antitumorale e farmacocinetica su modelli sperimentali di tumori umani
trapiantati in topi immunodeficenti caratterizzarti da una de-regolazione del pathway di trasduzione del
segnale FGFR1 e FGFR2 per cercare di capire quanto importante sia l’azione anti FGFR nel meccanismo di
attività antitumorale del Lucitanib.
Generazione di nuovi sistemi cellulari per l’imaging in vivo
Abbiamo generato nuovi cloni cellulari derivati da cellule tumorali umane che crescono in vitro, che
esprimono stabilmente dei probes fluorescenti o luminescenti che ci permettono di seguire in vivo nei topi la
crescita dei tumori primari e delle metastasi. Questi sistemi generati in linee tumorali umane dell’ovaio, della
mammella e della prostata, possono essere trapiantate in topi nudi e la crescita e la risposta alla terapia
possono essere seguite con un’analisi di imaging ottica e luminescente o con microTAC. Sono stati in
particolare messi a punto dei sistemi derivati da cellule di carcinoma mammario che sono in grado di indurre
selettivamente metastasi ossee che possono essere visualizzate con sistemi di optical imaging e mediante
TAC in animali da esperimento.
Usando sistemi cellulari diversi con espressione di geni che codificano per proteine fluorescenti o
bioluminescenti, abbiamo generato una serie di linee cellulari umane trapiantabili nel topo nudo che
permettono un’analisi della crescita tumorale in distretti dove questo non era possibile con le tecniche
convenzionali (come polmone o peritoneo) senza dover sacrificare l’animale. Abbiamo in particolare
generato delle linee cellulari tracciabili con le tecniche di imaging che presentano delle alterazioni
molecolari definite che aiuteranno a capire il meccanismo di azione di nuove molecole,
Questi sistemi possono inoltre essere particolarmente utili per lo studio del potenziale antimetastatico dei
nuovi farmaci.
Studio dei processi di metastatizzazione ossea
Utilizzando un modello di carcinoma mammario che metastatizza all’osso, abbiamo caratterizzato alcuni
pathways molecolari coinvolti nel processo di colonizzazione e crescita metastatica. In particolare abbiamo
valutato il ruolo del recettore c-met e della sua attivazione in vitro e in vivo.
Il modello in vivo utilizzato prevede l’inoculo nel ventricolo sinistro di cellule tumorali che danno origine a
metastasi ossee evidenziali mediante analisi di immagine già dopo circa 10 giorni. Mediante analisi TAC, le
lesioni ossee sono evidenziabili dopo circa 3-4 settimane e si presentano come evidenti lisi ossee.
In questo modello abbiamo valutato la risposta ad un inibitore di c-met Tivantinib da solo e in combinazione
con un bifosfonato Zometa, largamente usato nella pratica clinica. Lo scopo del lavoro era valutare se
farmaci che agiscono su diversi bersagli (cellule tumorali il tivantinib e cellule dell’ospite zometa) potevamo
avere una risposta maggiore.
I dati ottenuti indicano che la combinazione è ben tollerata ed è in grado di aumentare la risposta e la
sopravvivenza degli animali rispetto ai singoli farmaci sia quando il trattamento viene effettuato nelle fasi
precoci ma anche quando il trattamento viene iniziato in presenza di metastasi ossee ben misurabili. Sono ora
disponibili modelli murini di carcinoma della mammella con diverso grado di metastatizzazione ossea. In
questi modelli, il tumore cresce nella mammella del topo e sviluppa metastasi ossee misurabili con tecniche
di imaging. Permette quindi di valutare anche gli effetti dei trattamenti su tumore primario e metastasi.
Identificazione di cellule staminali nel tumore ovarico
L’attività degli anni scorsi su diversi casi freschi del tumore dell’ovaio (ottenuti dalla clinica chirurgica
dell’Ospedale San Gerardo di Monza, con la collaborazione del Prof. Mangioni) ha portato alla
identificazione di cellule che hanno i requisiti della potenziale cellula staminale del tumore dell’ovaio. Siamo
infatti risuciti ad isolare due colrture cellulari da campioni di tessuto fresco tu morale che erano tumori
geniche quando trapiantate in tiopi immunodeficienti, erano in grado di auto replicarsi in maniera indefinita,
di differenziare in vitroed esprimevano markers di staminalità. La caratterizzazione farmacologica ci ha
permesso di dire che queste cellule erano più resistenti ai farmaci usati nell terapia del tumore dell’ovaio ma
sensibili ad altri. Queste cellule non erano positive ai markers descritti da altri gruppi come markers di
cellule staminali del tumore ovarico, ma presentavano un fenotipo mesenchimale. Questa osservazione è
molto interessante per l’accumularsi di dati che suggeriscono una forte relazione tra il fenotipo
mesenchimale, la stamina lita e la resistenza alla terapai farmacologica nei tumori. Questi dati sono la base di
una serie di studi che si vogliono fare per cercare di chiarire il ruolo delle cellule staminali dell’ovaio e della
transizione epitelio-mesenchimale alla base del fenopipo mesenchimale da noi osservato sulla resistenza alla
terapia farmacologica in una serie di nuovi modelli di carcinoma ovarico derivanti da tumore di carcinoma
dell’ovaio trapiantao in topi immunodeficenti recentemente caratterizzati nel nostro laboratorio.
Determinazione dell’impatto delle mutazioni di EFGR nell’attività degli inibitori della
tirosina chinasi in pazienti con NSCLC
Lo studio di caratterizzazione della risposta di pazienti con NSCLC a terapia comprendente o meno inibitori
di EGFR è terminato. I dati momento raccolti e pubblicati indicano che pazienti che non presentano
mutazioni nel gene EGFR rispondono al trattamento con inibitore di EGFR erltoinib meno rispetto a quanto
faccia la chemioterapia con docetaxel. I dati di inferiorità di erlotinib rispetto a chemioterapia sono evidenti
sia in termini di risposta al trattamento che in termini di tempo alla progressione sia in termini di
sopravvivenza. Lo studio, effettuato con la collaborazione di più di 50 centri in tutta Italia potrebbe avere
delle ricadute nella pratica clinica dove l’inibitore di EGFR era registrato per il trattamento di seconda linea
del tumore NSCLC indipendentemente dalla presenza di alterazioni a carico del recettore EGFR. Terminato
lo studio principale, tutti i dati e i campioni tissutali raccolti saranno adesso utilizzati per rispondere ad una
serie di domande cliniche ancora aperte.
Miglioramento della terapia per alcuni sottotipi di tumore del polmone Alcuni sottotipi di
tumore del polmone ad oggi non hanno una terapia molto efficace pur avendo delle peculiarità che
potrebbero essere investigare e sfruttate dal clinico. Un esempio sono i tumori polmonari non a piccole
cellule mutati nel gene KRAS. Il gene K-RAS, risulta mutato in una percentuale significativamente più alta
di pazienti (circa il 25%) e lo spettro di mutazioni riscontrate in pazienti con NSCLC è diverso da quello
riportato in altri tumori umani come ad esempio il carcinoma del colon. Questa differenza è indicativa di un
diverso effetto sulla crescita cellulare e/o risposta al trattamento delle diverse mutazioni e questa specifica
ipotesi viene valutata in modelli cellulari esprimenti le diverse mutazioni dell’oncogene K-RAS che sono
stati generati in laboratorio.
Abbiamo visto che la sostituzione aminoacidica nel codone 12 porta alla sostituzione di una glicina con
valina, alanina o acido aspartico. Questi diversi aminoacidi hanno un diverso ruolo nella resistenza al
trattamento. Infatti, cloni esprimenti i diversi mutanti rispondono in maniera diversi al trattamento con
cisplatino, sorafenib o taxolo. I nostri dati indicano che per la stratificazione dei pazienti è necessario
considerare, non solo la presenza di mutazione in K.RAS ma anche il tipo di mutazione che potrebbe
modificare la scelta terapeutica In questo contesto sono stati generati nuovi modelli cellulari in cui la
mutazione del gene K-RAS è stata inserita mediante utilizzo di una nuova tecnologia (Zinc finger) che
permette la sostituzione diretta nel locus genetico di KRAS mantenendo quindi un livello di espressione
normale della proteina. In questi nuovi sistemi cellulari, viene testata la capacità delle cellule di rispondere
alla chemioterapia in modo da capirne i meccanismi molecolari e migliorarne l’efficacia.
Un altro sottotipo di tumore polmonare, definito a piccole cellule, incorre velocemente in una resistenza alla
chemioterapia rendendo inutili i trattamenti chemioterapici. Anche per questo tipo di tumore stiamo
investigando quali meccanismi sono responsabili dei fenomeni di resistenza in modo da bypassare tali
fenomeni con nuovi approcci terapeutici.
Laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi Tumorali
Regolazione fisiologica dell’angiogenesi
L’angiogenesi, la formazione di vasi sanguigni da vasi preesistenti, svolge un ruolo critico nella
progressione tumorale. Questo processo è regolato da un delicato bilancio tra fattori pro- ed anti-angiogenici.
Da tempo studiamo i fattori endogeni che regolano l'angiogenesi come base per lo sviluppo di nuovi inibitori.
In particolare ci occupiamo della trombospondina-1 (TSP-1), un inibitore endogeno dell'angiogenesi. Tra le
molteplici funzioni di questa molecola c’è la capacità di legarsi direttamente ai fattori angiogenici - in
particolare FGF-2 (Fibroblast Growth Factor-2) - riducendone la biodisponibilità e l'attività. Analizzando il
rapporto struttura-funzione dei diversi siti attivi della TSP-1, abbiamo identificato il sito della TSP-1
responsabile del legame all’FGF-2. Stiamo utilizzando questa sequenza attiva della TSP-1 come modello per
disegnare nuove molecole con proprietà antiangiogeniche e antineoplastiche. Inoltre stiamo studiando la
possibilità di aumentare l’espressione di TSP-1, mediante trattamenti farmacologici o terapie geniche, come
strategia per inibire l’angiogenesi e la progressione tumorale.
L’endotelio associato alla vascolatura dei tumori è diverso da quello che riveste i
vasi sanguigni normali
I vasi sanguigni rivestono un ruolo fondamentale per lo sviluppo del tumore, la progressione maligna e la
metastatizzazione. Capire le differenze qualitative e funzionali esistenti tra le cellule endoteliali (EC) che
rivestono la vascolatura dei tumori (tum-EC) e le EC dei vasi sanguigni normali (N-EC) è importante per
poter sviluppare nuovi interventi farmacologici bersaglio specifico. In questo laboratorio sono state
identificate molecole espresse preferenzialmente dall’endotelio associato ai tumori. Tra queste abbiamo
recentemente dimostrato il ruolo di PRSS3/TrypsinogenIV nel regolare la migrazione delle Tum- EC,
promossa dal microambiente pro-angiogenico/tumorale. Il ruolo di questa molecola nell’angiogenesi
tumorale è in corso di studio.
Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) modifica il microambiente tumorale e la
risposta alle terapie.
Abbiamo osservato che la produzione di VEGF da parte delle cellule tumorali e il suo rilascio nel
microambiente tumorale si accompagnano a un’alterata risposta alla chemioterapia. Mediante microdissezione dello stroma tumorale, seguito dall’ibridazione di micromatrici di DNA, abbiamo visto che lo
stroma del tumore che produce molto VEGF esprime geni che lo differenziano dallo stroma del tumore che
non produce VEGF. Stiamo ora continuando gli studi per capire come un “microambiente angiogenico”
influenzi la risposta alla terapia con l’obiettivo di ottimizzare i trattamenti di combinazione degli inibitori
dell’angiogenesi con la chemioterapia.
Modelli preclinici di tumore ovarico derivati da pazienti per studi farmacologici
La classificazione del carcinoma ovarico epiteliale (EOC) è stata recentemente rivisitata sulla base di
caratteristiche morfologiche e genetiche molecolari distinte. Un progetto che coinvolge il laboratorio da
diversi anni è la caratterizzazione e continua messa a punto di modelli tumorali derivati da pazienti con EOC
e trapiantati nel topo nudo (Xeno-HOC). La messa a punto di una casistica di Xeno-HOC, - affiancata da una
banca di campioni biologici da questi ottenuta - di cui sono note le caratteristiche istopatologia e molecolari,
in associazione alle modalità di progressione della malattia e alla risposta farmacologia, fornisce modelli ad
hoc per studiare nuovi interventi farmacologici. Come esempio, questi modelli sono utilizzati per indagare
l’attività antiangiogenica e antitumorale di nuovi farmaci. Abbiamo dimostrato che il bevacizumab,
l’anticorpo anti-VEGF, è attivo sugli Xeno-HOC in combinazione con la chemioterapia e che la risposta
degli Xeno-HOC è etereogenea. Ora si sta studiando come la sensibilità/resistenza alla chemioterapia e gli
schemi di trattamento possano influenzare la risposta alle terapie di combinazione con inibitori
dell'angiogenesi. Parallelamente sono in corso studi per capire i meccanismi alla base della resistenza e
adattamento alla terapia antiangiogenica e per identificare indicatori molecolari in grado di stratificare i
tumori responsivi/non responsivi.
Linfoangiogenesi nel carcinoma ovarico
La diffusione del tumore ovarico ai linfonodi è un fattore prognostico importante sia nelle forme in stadio
precoce di questa malattia che nelle forme più avanzate. Al fine di studiare i meccanismi molecolari della
diffusione per via linfatica del carcinoma ovarico, sono stati messi a punto modelli derivati da carcinoma
ovarico umano trapiantati nella bursa (xenograft ortotopico) che esprimono luciferasi (bioluminescenza) e
disseminano nella cavità peritoneale di topi immunodeficienti. I livelli di VEGFC solubile, il fattore
principale che stimola la formazione dei vasi linfatici, misurati nel plasma e nell’ascite dei topi portatori di
carcinoma ovarico, correlano con la crescita tumorale (misurata mediante immagine di fluorescenza ottica
del tumore) e con l’invasione dei linfonodi e degli organi della cavità peritoneale. VEGFC secreto dal tumore
ne stimola la progressione mediante meccanismi autocrini e paracrini. Sono in corso studi con inibitori
selettivi del segnale mediato da VEGFC ai recettori (VEGF/VEGFR pathway) volti ad agire sulla crescita e
la metastatizzazione del modello di carcinoma ovarico.
Biomarcatori per la diagnosi precoce del carcinoma duttale pancreatico
L'adenocarcinoma pancreatico (PDAC) è tra i tumori con peggior prognosi a causa di una sintomatologia
iniziale aspecifica che viene evidenziato in fase avanzata. Identificare i biomarcatori che predicano il rischio
di sviluppare tumore o permettano di diagnosticarlo nelle prime fasi della malattia è quindi di fondamentale
importanza. Di particolare rilevanza per la diagnosi e la terapia del PDAC è una peculiare reazione stromale
desmoplastica caratterizzata da sintesi e rimodellamento della matrice extracellulare. Sono in corso studi
volti a: a) investigare il rimodellamento della matrice extracellulare (sintesi, organizzazione, degradazione)
durante la progressione del PDAC; b) identificare molecole solubili associate alla matrice extracellulare nel
plasma di pazienti e in modelli preclinici di PDAC; c) validare tali molecole come potenziali indicatori
prognostici e di risposta alla terapia.
Laboratorio di Cachessia Tumorale AIRC Start-Up
Meccanismi molecolari dell’atrofia muscolare associata a tumore
L’atrofia muscolare consiste nel graduale depauperamento del tessuto muscolare e si accompagna a varie
condizioni fisiologiche (per esempio, il digiuno) e patologiche (per esempio, il diabete, il cancro). Un
aumentato catabolismo proteico e un diminuito anabolismo a livello del tessuto muscolare conducono
all’atrofia muscolare. Per cachessia si intende un depauperamento del tessuto muscolare, adiposo e osseo che
spesso si accompagna a malattie croniche, tra cui il cancro o lo scompenso cardiaco, e che conduce a morte i
pazienti. Il nostro laboratorio è interessato a identificare nuovi pathway a livello muscolare che possano
essere modulati farmacologicamente per bloccare la cachessia muscolare associata ai tumori e così allungare
e migliorare la vita dei pazienti. Nel 2013, abbiamo settato le condizioni per studiare la cachessia in due
modelli murini portatori di colon adenocarcinoma (C26) o Lewis Lung Carcinoma (LLC), e dissezionati da
essi muscoli cachettici su cui sono state condotte gene expression analysis a confronto con muscoli sani. I
pathway identificati sono motivo di approfondimento della presente attività di ricerca.
Laboratorio di Metodologia per la Ricerca Biomedica
Il Laboratorio di Metodologia per la Ricerca Biomedica nasce dall’esigenza sempre più urgente di fornire un
riferimento metodologico alla ricerca clinica e traslazionale, particolarmente in ambito oncologico.
L'affacciarsi di farmaci con meccanismi d'azione differenti dai chemioterapici tradizionali nello scenario
delle terapie oncologiche pone nuovi problemi metodologici per quanto riguarda la scelta del disegno più
appropriato ed efficiente per la valutazione della loro attività clinica.
Emerge quindi la necessità di un esame critico dei modelli esistenti e la considerazione di tutti gli aspetti
relativi alla conduzione di studi clinici, dai criteri per la selezione della dose, ai metodi per la determinazione
e conferma di attività farmacologia, alla validazione di nuove tecnologie e metodi di laboratorio.
Da qui l'esigenza di una profonda integrazione della ricerca ‘di screening clinico' con la ricerca preclinica,
per costruire il razionale farmacologico per l'individuazione delle molecole più interessanti, la scelta del
dosaggio, le ipotesi di associazioni con altri farmaci e gli indicatori più adatti alla valutazione dell'attività
clinica. Accanto a ciò, va di pari passo lo sviluppo di conoscenze e di applicazione di nuovi disegni per gli
studi di attività, dall'utilizzo della randomizzazione, alle possibilità di introduzione di gruppi di pazienti
trattati con placebo, ai disegni di discontinuazione e di tipo adattativo.
Un altro fondamentale momento di ricerca del laboratorio si basa sul riconoscimento che la caratterizzazione
genomica dei singoli tumori può ora giocare un ruolo potenzialmente molto rilevante nello sviluppo dei
farmaci e nell'individualizzazione dei trattamenti. C’è inoltre molta incertezza intorno al ruolo dei
biomarcatori nello sviluppo dei farmaci e l'implementazione delle tecnologie genomiche negli studi clinici ed
è necessario riuscire a migliorare la metodologia e ad anticipare la valutazione dei biomarcatori già nelle fasi
precoci di ricerca così da permettere che la ricerca translazionale passi da una semplice ricerca di
correlazioni alla produzione di conoscenze sul ruolo predittivo dell'attività clinica dei trattamenti in studio.
Infine tematiche di estrema importanza riguardano la sintesi critica e la disseminazione dei risultati, obiettivi
che richiedono aggiornamento e sviluppo di una metodologia appropriata.
Il laboratorio svolge attività di formazione e supporta gli aspetti metodologici di vari progetti gestiti
all’interno del dipartimento di oncologia. In particolare, cura vari corsi teorico-pratici, di perfezionamento e master
in metodologia della ricerca clinica e delle revisioni sistematiche e nella produzione di linee guida in oncologia.
Il laboratorio, attraverso l’Unità di Metodologia delle Revisioni Sistematiche e Produzione di Linee Guida,
dal 2012 supporta l’Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM) dal punto di vista metodologico
nella produzione e stesura di linee guida.
Le linee guida AIOM sono andate a coprire nel tempo tematiche non solo d’organo ma anche trasversali
(neoplasie dell’anziano), o inerenti terapie di supporto, sempre più impiegate nella gestione del paziente
neoplastico. Con l’aggiornamento delle linee guida AIOM si è cercato di risolvere un limite evidente delle
stesse, consistenti nella mancanza di u niformità stilistica ma soprattutto nell’utilizzo di metodi di analisi
della letteratura non omogenei tra le varie linee guida. L’obiettivo è stato ed è quello di ricondurre ad un solo
grading i livelli di evidenza derivanti dalla valutazione della qualità della letteratura che sottende le
raccomandazioni cliniche. Per questo è stata adottata una metodologia condivisa, quale quella proposta dallo
Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), e una metodologia moderna, sufficientemente
dettagliata e analitica, come il GRADE.
L’unità è inoltre impegnata nell’update 2014 della “Guida all’uso clinico dei biomarcatori in Oncologia
2010” in collaborazione con il Professor Massimo Gion e il Centro Regionale Indicatori Biochimici di
Tumore di Venezia (CRIBT)
Altre attività dell’unità sono diversi progetti di revisione sistematica e meta-analisi della letteratura
scientifica, in particolar modo sul tumore del polmone non a piccole cellule e sui farmaci biosimilari.
Il laboratorio, attraverso l’Unità di Statistica Computazionale, ha migliorato le sue conoscenze di calcolo
statistico; questo perché nell’era della medicina personalizzata sarà richiesta una maggiore efficienza alla
metodologia applicata, dagli studi osservazionali alle meta-analisi; tecniche adattative e bayesiane sono state
identificate come strumenti necessari alla futura ricerca clinica; la simulazione di dati è stata applicata per la
stima di parametri statistici (e.g.: hazard ratio) e per lo studio dell’endpoint Survival-Post-Progression.
Laboratorio di Ricerca Clinica
Il Laboratorio di Ricerca Clinica, già Laboratorio di Clinical Trials, è attivo dal 2006 e ha ereditato
l’esperienza quasi trentennale maturata dall’Istituto nella conduzione di studi clinici in oncologia.
Il Laboratorio ha negli anni ampliato e adattato la propria struttura così da essere in grado di pianificare,
organizzare e coordinare studi clinici sperimentali ed osservazionali avendo in organigramma statistici, data
manager, informatici e monitor locali. Unisce quindi missione ed identità di una struttura di ricerca no-profit
ad alti standard di qualità. E’ infatti presente un’Unità di Assicurazione della Qualità ed è stato sviluppato
internamente e validato da una struttura esterna un sistema elettronico di registrazione/randomizzazione e di
raccolta dati.
Gli studi vengono condotti in collaborazione con network nazionali ed internazionali di ricercatori. Le
malattie oncologiche di maggior interesse comprendono il tumore gastrico, polmonare, colo-rettale e del
distretto testa-collo. A fianco di queste aree, il Laboratorio ha sviluppato in parallelo una grossa esperienza
in campo oftalmologico.
Patologie Oncologiche
Carcinoma della mammella
Il carcinoma della mammella colpisce una donna su otto nell'arco della vita. Nel sesso femminile è il tumore
più frequente rappresentando il 29% di tutti i tumori ed è la prima causa di mortalità per cancro, con un tasso
di mortalità pari al 16% di tutti i decessi per causa oncologica. Ogni anno in Italia vengono diagnosticati
48.000 nuovi casi.
I fattori di rischio per lo sviluppo del cancro al seno sono l'età (più del 75% dei casi colpisce donne sopra i
50 anni), la familiarità (circa il 5-7% delle donne con tumore al seno ha più di un familiare stretto con questa
patologia), l’elevata quantità di estrogeno, l'obesità e il fumo. Le mutazioni del geni BRCA1 e il BRCA2
sono responsabili del 50% circa delle forme ereditarie di cancro del seno.
L'intervento chirurgico è il trattamento di scelta; attualmente si adottano procedure conservative in tutti i casi
ove sia possibile. Gli studi hanno infatti dimostrato che non vi è aumento di mortalità in caso di trattamenti
conservativi, se associati a radioterapia e terapia adiuvante. Le terapie farmacologiche includono l'ormoneterapia nei pazienti positivi ai recettori per gli estrogeni (70% dei casi), la chemioterapia, il trattamento con
l'anticorpo monoclonale anti Her2 (trastuzumab) nei pazienti con tumore positivo per Her2. Il carcinoma al
seno in cui sono assenti i recettori dell'estrogeno, del progesterone e Her2, detto triplo negativo, è una forma
di tumore aggressiva, non responsiva alle terapie convenzionali.
Nel corso del 2013 sono entrati in fase di attivazione due studi condotti in pazienti con tumore al seno triplonegativo.
STUDIO PAINTER (Multicenter, interventional, single-arm, phase IV study evaluating tolerability
of Eribulin and its relationship with a set of polymorphisms in an unselected population of female
patients with metastatic breast cancer)
Terapie che offrono un beneficio di sopravvivenza sono molto richieste per il trattamento delle donne colpite
da cancro metastatico della mammella e già pesantemente trattate. Eribulina mesilato è un nuovo inibitore
dinamico dei microtubuli, analogo sintetico del macrolide naturale marino Halicondrina B presente in
numerose spugne dei generi Halicondria ed Axinella. Eribulina lega i filamenti di tubulina a livello di un sito
diverso da quello di tutti gli altri farmaci che interferiscono con la tubulina, bloccando la crescita e la
polimerizzazione dei microtubuli e favorendo la formazione di aggregati tubulinici non funzionali all’interno
delle cellule tumorali. La molecola si è dimostrata capace di migliorare la sopravvivenza globale delle
pazienti già pretrattate per cancro metastatico della mammella, rispetto al trattamento di scelta del medico
curante e sulla base di questi risultati Eribulina ha ricevuto il parere positivo alla commercializzazione per il
trattamento di terza linea del carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico.
Il progetto, in collaborazione con l’Oncologia dell’Ospedale Fatebenefratelli di Milano, prevede uno studio
di fase IV, multicentrico, interventistico, a singolo braccio per la valutazione della tollerabilità dell’eribulina
e della sua associazione con alcuni polimorfismi in una popolazione non selezionata di donne con tumore
mammario metastatico. Lo studio andrà a valutare l’incidenza, la severità e la durata di tutti gli eventi avversi
comparsi durante il trattamento con eribulina, con particolare attenzione agli eventi più comuni riportati in
studi clinici precedenti (astenia/fatigue, neutropenia, alopecia, nausea, neuropatia periferica e costipazione).
In particolare sarà effettuata, tramite un’analisi farmacogenetica, una valutazione dell’associazione tra una
serie di polimorfismi selezionati e la neuropatia periferica di qualsiasi grado, nelle pazienti che
svilupperanno neurotossicità. Anche la qualità di vita durante il trattamento, l’intensità della dose, la durata
del trattamento e la sopravvivenza globale saranno oggetto di valutazione.
E’ previsto l’arruolamento di 200 pazienti con tumore mammario metastatico in trattamento con Eribulina
secondo le indicazioni autorizzate.
Lo studio è stato approvato dal Comitato Etico Coordinatore nella seduta di Dicembre 2013. E’ ora in corso
di definizione la parte amministrativa e si prevede a febbraio - marzo 2014 di cominciare la sottomissione
dello studio nei 22 centri distribuiti sul territorio nazionale.
STUDIO TRIPLE NEGATIVE (A multicenter, single-arm, phase II study to evaluate the activity
of pre-operative zolendronate in triple negative breast cancer patients, according to p53 level)
E’uno studio multicentrico, italiano, a braccio singolo, di fase II, per il quale è previsto un reclutamento di
circa 40 pazienti e che è in fase di attivazione
Lo scopo di questo studio è valutare l’attività antitumorale dello zoledronato somministrato prima
dell'intervento chirurgico in pazienti con caratteristiche prognostiche favorevoli e sfavorevoli, definite in
base alla espressione di p53 mutata.
Il carcinoma del seno triplo negativo è una forma di tumore particolarmente aggressiva, non responsiva alle
terapie standard, per la quale è necessario identificare potenziali bersagli e nuovi target molecolari verso cui
la terapia possa indirizzarsi. La ricerca di nuovi trattamenti è possibile anche tramite indagini molecolari sui
campioni di tessuto tumorale che permettano di trovare le caratteristiche utili per selezionare i pazienti
responsivi.
Lo zoledronato è un bifosfonato correntemente utilizzato per prevenire le complicazioni ossee nei pazienti
affetti da tumore e alcuni studi clinici suggeriscono che esso potrebbe avere un’attività antitumorale per il
carcinoma del seno, attraverso l’inibizione del pathway del mevalonato, implicato nella progressione del
tumore.
L'attività antitumorale dello zoledronato è valutata in termini di riduzione dell'espressione nel tessuto
tumorale della molecola Ki67, che è utilizzata come marcatore surrogato dell'efficacia del trattamento.
Obiettivi secondari sono la valutazione della risposta al trattamento valutata secondo i criteri RECIST, la
valutazione della compliance al trattamento e della tollerabilità e sicurezza del farmaco.
Carcinoma gastrico
Nonostante il calo di incidenza, il carcinoma gastrico rappresenta una delle neoplasie più frequenti nel
mondo occidentale, ed è al secondo posto nel mondo per mortalità con il 12.1% di decessi legati a tumori.
La prognosi è sfavorevole se il tumore non viene diagnosticato in una fase molto precoce. Nei paesi
occidentali la sopravvivenza a 5 anni è inferiore al 20%, ma ad esempio in Giappone, in cui lo screening è
diffuso questa risulta superiore al 60%.
La resezione chirurgica rimane l'unico trattamento potenzialmente curativo, anche se dopo l’intervento il
tasso di recidiva rimane alto. La prognosi dei pazienti sottoposti a chirurgia radicale è legata principalmente
all’estensione della malattia e lo stadio patologico rappresenta attualmente l’unico fattore prognostico certo
per discriminare pazienti ad alto e basso rischio di ripresa.
Il beneficio della chemioterapia adiuvante la chirurgia è tutt’ora oggetto di discussione, nonostante cinque
metanalisi di studi randomizzati di confronto tra chemioterapia verso solo chirurgia abbiano confermato un
beneficio statisticamente significativo, sebbene di entità moderata, a favore del trattamento chemioterapico.
Attualmente quattro tipi di farmaci citotossici vengono utilizzati per il cancro gastrico: fluoropirimidina,
composti a base di platino, taxani e irinotecan. Basandosi sul potenziale ruolo della radioterapia nel
migliorare il controllo regionale, numerosi studi hanno esplorato il ruolo dell’associazione radiochemioterapia, ma l’applicazione di una chirurgia non adeguata non ha permesso di arrivare a conclusioni
certe. Infatti, nel corso dell’ultimo decennio diversi studi hanno mostrato l’influenza negativa del sottotrattamento chirurgico sulla sopravvivenza.
Nel corso del 2013 sono terminati due studi condotti in pazienti con tumore gastrico.
STUDIO ITACA-S (Intergroup Trial in Adjuvant Chemotherapy for Adenocarcinoma of the
Stomach)
I T A C A - S
è s tudio multicentrico, randomizzato, in aperto, di superiorità, di fase III.
Obiettivo era quello di confrontare efficacia e sicurezza di un regime fluorouracile/leucovorin verso un
trattamento sequenziale di campto con fluorouracile/leucovorin seguito da taxotere e cisplatino (come
terapia adiuvante per l’adenocarcinoma dello stomaco o della giunzione gastroesofagea operato
radicalmente. Indicatore primario di efficacia era la sopravvivenza libera di malattia.
Lo studio, sponsorizzato dall’IRCCS - Istituto Mario Negri e condotto in più di 120 centri sperimentali
italiani, ha reclutato dal febbraio 2005 all’agosto 2009 un totale di 1106 pazienti.
Con un tempo mediano di osservazione pari a 57 mesi, sono state osservate 483 morti e 581 pazienti sono
recidivati e/o morti. I risultati dello studio hanno confermato l’alto tasso di sopravvivenza globale (63% a 3
anni) e sopravvivenza libera da malattia (45% a 5 anni). Nonostante ciò lo studio non è riuscito a evidenziare
un beneficio per i pazienti che hanno ricevuto un trattamento chemioterapico più intensivo e quindi gravato
da una maggiore tossicità.
I risultati dello studio verranno pubblicati su una rivista internazionale nel corso del 2014.
ITACA-S 2 (Intergroup Trial in Adjuvant Chemotherapy for Adenocarcinoma of the Stomach):
Comparison of the efficacy of a pre-operative versus a post-operative chemotherapy treatment in
patients with operable gastric cancer and assessment of the benefit of a post-operative chemoradiotherapy
Forti dell’esperienza maturata con lo studio ITACA-S lo stesso gruppo collaborativo ha avuto un
finanziamento all’interno dei Bandi AIFA 2008 per la Ricerca Indipendente per avviare un nuovo studio
sempre inerente il carcinoma gastrico.
Tale studio, denominato ITACA-S 2, è multicentrico, randomizzato, in aperto, con disegno fattoriale, di
superiorità, di fase III, condotto in pazienti con conferma istologica di adenocarcinoma gastrico localizzato,
che sia considerato operabile.
Il progetto prevedeva due randomizzazioni indipendenti, che davano luogo a due sottostudi, rispondenti a
due differenti quesiti e con indicatore differente: confrontare l'efficacia in termini di sopravvivenza globale
di un trattamento chemioterapico peri-operatorio (3 cicli somministrati prima dell’intervento chirurgico e 3
cicli dopo la chirurgia) rispetto ad un trattamento post-operatorio, e confrontare l'efficacia in termini di
sopravvivenza libera da recidiva locale di un trattamento chemio-radioterapico post-operatorio verso nessun
altro trattamento. Il numero di pazienti da arruolare previsto era di circa 1000 per il primo sottostudio e circa
450 nel secondo.
Purtroppo lo studio è stato precocemente interrotto nel dicembre 2013 a causa dell’insufficiente tasso di
arruolamento. Si sta provvedendo alla raccolta dei dati dei pazienti randomizzati per valutare l’opportunità di
una pubblicazione.
Tumori del polmone
Con oltre 1.6 milioni di nuovi casi diagnosticati ogni anno, il tumore al polmone è la prima causa di morte
per cancro nel mondo. In Italia si stima un’incidenza annuale di tumore polmonare di circa 34.000 casi nelle
persone fino agli 84 anni di età. La mortalità annuale è di 27.500 persone all'anno (di cui circa 22.000 uomini
e 5.500 donne), rappresentando la prima causa di morte oncologica negli uomini e la seconda nelle donne,
dopo il carcinoma al seno. Infatti, la diagnosi di questi tumori è generalmente formulata quando la malattia è
in fase avanzata e si associa a tassi molto bassi di sopravvivenza.
Ai fini terapeutici e prognostici, i carcinomi polmonari vengono divisi in due grandi gruppi:
‐ Il carcinoma polmonare a piccole cellule di origine neuroendocrina
‐ I carcinomi polmonari non a piccole cellule, che rappresentano l’85% dei casi di carcinoma polmonare,
sono ulteriormente suddivisi in quattro sottotipi istologici di diverso significato prognostico.
Il fumo è responsabile dell’insorgenza di circa l’85% di tutti i tumori maligni del polmone. Altre cause
implicate nella sua genesi sono il fumo passivo, l’amianto, l’inquinamento dell’aria dovuto alle polveri sottili
e le radiazioni radioattive. E’ stato ipotizzato anche il ruolo di alcuni geni (come quello codificante per il
fattore di crescita epidermico) che sono diventati bersagli per nuovi farmaci.
Ed è proprio con lo sviluppo dei farmaci a target specifico che la strategia terapeutica, che in precedenza
prevedeva uno stesso trattamento per tutti i pazienti, sarà sostituita da un approccio che tenga conto della
caratterizzazione molecolare del tumore per scegliere la terapia più appropriata per ciascun paziente.
Nell’anno 2013 sono stati chiusi due studi clinici in pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule in
stadio avanzato - lo studio Tailor e lo studio Acetilcarnitina.
STUDIO TAILOR (Ottimizzazione dell’erlotinib per il trattamento di pazienti con tumore del polmone
avanzato non a piccole cellule: uno studio italiano randomizzato).
Lo studio Tailor, iniziato nel settembre 2007, è uno studio multicentrico, randomizzato di fase III, di
superiorità, riguardante l’ottimizzazione del trattamento di seconda linea in pazienti con carcinoma
polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato. L’introduzione di farmaci rivolti a bersagli molecolari
specifici ha suggerito la possibilità di studiare la loro efficacia in base alle caratteristiche molecolari della
cellula tumorale, in particolare in base allo stato mutazionale e all’espressione del fattore di crescita
epidermico. Una terapia personalizzata guidata da caratteristiche molecolari può permettere l’ottimizzazione
non solo del trattamento (più efficace e meno tossico), ma anche delle risorse e dei costi della terapia.
L’erlotinib, un inibitore delle tirosin-kinasi è stato registrato per il trattamento nei pazienti con fattore di
crescita epidermico mutato, ma al momento dell’inizio dello studio non si avevano ancora evidenze certe di
quale fosse la sua efficacia nella popolazione generale e nei pazienti privi di mutazioni di fattore di crescita
epidermico e non era stato stabilito quale fosse la terapia migliore per questi pazienti.
Lo scopo dello studio Tailor è stato quello di confrontare l’efficacia di erlotinib e docetaxel come trattamento
di seconda linea in pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule privi di mutazioni negli
esoni 19-21 del fattore di crescita epidermico. Lo studio, conclusosi nel febbraio 2013, ha evidenziato che la
chemioterapia classica con docetaxel è più efficace del trattamento con erlotinib in termini sia di
sopravvivenza globale che di sopravvivenza libera da progressione. La sopravvivenza globale mediana è
risultata pari a 8.2 mesi con docetaxel e 5.4 mesi con erlotinib, mentre la sopravvivenza libera da
progressione mediana pari a 2.9 mesi con docetaxel contro 2.4 mesi con erlotinib.
Questo studio è l’unico finora condotto con gli inibitori delle tirosin-kinasi in grado di dare una risposta a
quale sia il trattamento migliore nei pazienti con EGFR non mutato in una popolazione costituita per intero
da pazienti privi di mutazione di EGFR e caratterizzati per le mutazioni negli esoni 19-21 del fattore di
crescita epidermico.
STUDIO ACETILCARNITINA (Acetil-L-carnitina in combinazione a chemioterapia a base di cisplatino
come trattamento di prima linea in pazienti affetti da tumore del polmone non a piccole cellule in stadio
avanzato o metastatico).
Nel luglio 2011 è iniziato l’arruolamento per uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco,
controllato con placebo, di fase III in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio
avanzato o metastatico. Questa sperimentazione vuole valutare l’effetto della combinazione della
acetilcarnitina a chemioterapia a base di cisplatino come trattamento di prima linea in pazienti affetti da
tumore del polmone non a piccole cellule in stadio avanzato o metastatico. L’acetilcarnitina permette il
trasporto degli acidi grassi a lunga catena dal citosol cellulare ai mitocondri e la produzione di energia in
forma di ATP, attraverso il ciclo di Krebs e la fosforilazione ossidativa, ed è inoltre coinvolta nella
acetilazione di proteine quali la tubulina, nella sintesi dell’acetilcolina e dei fosfolipidi di membrana.
Alcuni studi recenti dimostrano come le alterazioni del metabolismo energetico siano un hallmark della
cellula tumorale e la sua modulazione costituisca un nuovo approccio terapeutico per il potenziamento
dell'efficacia dei trattamenti farmacologici. Dati preclinici suggeriscono che l’acetilcarnitina potrebbe avere
un ruolo neuroprotettivo riducendo la tossicità dei composti a base di platino e potrebbe incrementare la loro
attività.
L’obiettivo di questo studio è valutare se l’acetilcarnitina sia in grado di migliorare la sopravvivenza libera
da tossicità e, in particolare, possa ridurre la neurotossicità associata al platino. Infatti, se la tossicità dei
trattamenti può essere giustificata in pazienti che ricevono un trattamento chemioterapico con intento
curativo, essa risulta meno giustificabile in pazienti con tumore metastatico, in cui l’obiettivo è di tipo
palliativo e di ottimizzazione della qualità di vita.
Purtroppo nel novembre 2012, l’arruolamento dello studio è stato chiuso precocemente dopo 107
randomizzazioni a causa della difficoltà incontrate da parte dei centri sperimentali. Nel 2013 è continuato il
periodo di osservazione dei pazienti. La chiusura dello studio è prevista per aprile 2014.
Mesotelioma pleurico Maligno
Il mesotelioma pleurico maligno è una forma tumorale relativamente rara e molto aggressiva che origina dal
mesotelio. Tra tutte le forme di mesotelioma maligno quello pleurico è il più frequente, rappresentando da
solo circa l’80% di tutti i mesoteliomi. L’incidenza di questa neoplasia appare in crescita in tutto il mondo
con circa 2.2 casi per milione di abitanti. Il fattore di rischio principale per lo sviluppo del mesotelioma è
l’esposizione all’amianto. L’amianto di per sé non è un agente mutageno, ma è in grado di favorire l'autofosforilazione del fattore di crescita epidermico attivando la via proliferativa delle RAS-MAP chinasi. Le
forme cristalline contenenti anche ferro sono in grado di catalizzare la sintesi di specie reattive dell'ossigeno
che sono cancerogene.
Purtroppo molto spesso si giunge alla diagnosi quando la malattia è già in fase avanzata, sia perché i sintomi
clinici vengono sottovalutati o misconosciuti, sia perché è difficile correlarli con un’esposizione avvenuta
molti anni prima.
ATREUS – (studio di fase II sull’attività della trabectedina in pazienti con mesotelioma pleurico maligno
(MPM) di tipo epitelioide pretrattato o con tipo sarcomatoide/misto)
Attualmente non è disponibile alcuna terapia di seconda linea per il MPM in ricaduta dopo terapia di prima
linea, ad eccezione dei pazienti che hanno mostrato risposta al regime di prima linea a base di platino derivati
e pemetrexed per un periodo di almeno sei mesi; nel qual caso esiste la possibilità che il re-challenge con la
stessa terapia risulti efficace. Viceversa, i mesoteliomi con quadro istologico di tipo sarcomatoide o bifasico
sono normalmente resistenti al trattamento sovra menzionato, e una terapia di prima linea che risulti efficace
in questi istotipi rappresenta tuttora un bisogno insoddisfatto.
Trabectedina è un farmaco che si lega all’ansa minore del DNA, con conseguente alchilazione del N2 della
guanina. Inoltre, interferisce con la regolazione della trascrizione in modo gene- e promotore-dipendente. In
considerazione delle evidenze cliniche e precliniche che indicano la sua possibile efficacia contro tumori
poco sensibili alla chemioterapia tradizionale, è stato considerato opportuno valutare la sua attività nel MPM.
Il meccanismo d’azione della trabectedina presenta diverse peculiarità, tra cui un impatto sui processi
flogistici che giocano un ruolo importante nella patogenesi di tumori come il MPM. Queste caratteristiche
saranno oggetto di valutazione in una serie di indagini traslazionali
ATREUS è uno studio di fase II non randomizzato multicentrico in pazienti con MPM inoperabile di tipo
epitelioide pretratti con pemetrexed e platino derivati, o con istotipo sarcomatoide o bifasico naïve oppure
pretrattati. Il sample size previsto è 79 pazienti di cui, 62 con MPM di tipo epitelioide e 17 con MPM di tipo
sarcomatoide o misto.
Lo studio ha come obiettivo primario la valutazione dell’attività di trabectedina in pazienti con MPM di tipo
epitelioide in ricaduta dopo trattamento con pemetrexed e derivati del platino Gli obiettivi secondari
comprendono le valuzioni dell’attività di trabectedina in pazienti con MPM di tipo sarcomatose o bifasico e
della sua tollerabilità e sicurezza d’impiego. Saranno inoltre studiati gli effetti di trabectedina su alcuni
marker biologici del MPM.
Lo studio ha cominciato l’arruolamento a Luglio 2013 e, nonostante la rarità del tumore, ha già arruolato 18
pazienti nei due centri attivi. In parallelo all’inizio dello studio, è stato presentato un emendamento al
protocollo ampliando la parte di ricerca traslazionale che ora prevede la valutazione degli effetti di
trabectedina sui miRNA circolanti, le proteine del gruppo HMGB1 e i monociti precursori di macrofagi
tissutali. Per misurare gli effetti antiflogistici di trabectedina è stata inserita anche una scheda di valutazione
del dolore e dell’uso dei farmaci analgesici.
Carcinoma del colon
Il tumore del colon-retto è dovuto alla proliferazione incontrollata delle cellule della mucosa che riveste
questo organo. C'è anche chi distingue tra tumore del colon vero e proprio e tumore del retto, ovvero
dell'ultimo tratto dell'intestino, in quanto essi possono manifestarsi con modalità e frequenze diverse. I
sintomi più comuni sono sanguinamento rettale, anemia accompagnati a volte dalla perdita di peso e
modifica della regolarità intestinale.
Nei Paesi occidentali il cancro del colon-retto rappresenta il terzo tumore maligno per incidenza e mortalità
dopo quello della mammella nella donna e quello del polmone nell'uomo.
La malattia, abbastanza rara prima dei 40 anni, è sempre più frequente a partire dai 60 anni, raggiunge il
picco massimo verso gli 80 anni e colpisce in egual misura uomini e donne. Per tale motivo è consigliata la
prevenzione a partire dai 50 fino ai 75 anni di età.
Negli ultimi anni si è assistito a un aumento del numero di tumori, ma anche a una diminuzione della
mortalità, attribuibile soprattutto a un'informazione più adeguata, alla diagnosi precoce e a miglioramenti nel
campo della terapia.
Il Laboratorio per questa patologia ha in essere tre studi clinici:
Fattori prognostici in pazienti con carcinoma al colon-retto in stadio avanzato
E’ uno studio multicentrico, a braccio singolo, di fase II che ha come scopo quello di valutare l’efficacia del
trattamento con leucovorin, fluoro-uracile e irinotecan (FOLFIRI) e cetuximab somministrato come
trattamento di prima linea in pazienti con tumore avanzato del colon retto caratterizzati da K-RAS non
mutato. In particolare verrà valutato il valore prognostico delle mutazioni di PTEN e dell’amplificazione
genica del fattore di crescita epidermico nel determinare la sopravvivenza libera da progressione di
FOLFIRI e cetuximab.
Gli indicatori secondari dello studio sono la sopravvivenza globale, la percentuale di risposta tramite i criteri
RECIST, la qualità di vita dei pazienti valutata tramite un questionario QLQ-C30.
Lo studio, sponsorizzato dalla regione Lombardia, ha coinvolto circa 8 centri lombardi e ha visto
l’arruolamento di circa 50 pazienti KRAS non mutati in circa 36 mesi. Lo studio è in via di pubblicazione.
TOSCA (Studio randomizzato per valutare la durata del trattamento con il regime FOLFOX-4 o
XELOX (3 verso 6 mesi) / bevacizumab come terapia adiuvante per pazienti con tumore del colon
in stadio II ad alto rischio/III)
Nel giugno 2007 è iniziato il reclutamento di uno studio clinico multicentrico, randomizzato, in aperto, di
fase III, di non inferiorità il cui scopo è identificare la migliore strategia terapeutica adiuvante la chirurgia in
pazienti con tumore al colon di stadio II/III radicalmente operati. Questo studio è finanziato da un bando per
la ricerca Indipendente AIFA del 2005 ed Il promotore è la Fondazione Giscad per la cura dei Tumori.
In accordo al disegno fattoriale questo protocollo consiste in due studi indipendenti tra loro che seguono
differenti schemi di randomizzazione e specifici criteri di eleggibilità, di seguito denominati ”studio di
durata” e “studio BEV”.
Il paziente che viene randomizzato nello studio di durata, se soddisfa i criteri di elegibilità per lo studio BEV,
potrà essere randomizzato a ricevere o non ricevere Bevacizumab in aggiunta alla sola chemioterapia con
FOLFOX-4.
Gli obiettivi primari sono quindi valutare se il regime FOLFOX-4 condotto per 3 mesi è in grado di ottenere
una sopravvivenza libera da ricaduta non inferiore a quella ottenibile con FOLFOX-4 per 6 mesi e valutare
se il Bevacizumab associato al regime FOLFOX-4 indipendentemente dalla durata del trattamento sia
superiore alla sola chemioterapia con FOLFOX-4. A partire dal 2010 è stata data la possibilità di utilizzare il
regime XELOX come alternative al trattamento FOLFOX-4, solo per pazienti che non partecipano allo
studio col Bevacizumab.
Lo studio terminerà con il raggiungimento di circa 1270 eventi per lo studio di durata e 390 eventi per lo
studio BEV. Al fine di raggiungere il numero previsto di eventi, nello studio di durata sarà necessario
arruolare 2860-4100 pazienti, a seconda della prevalenza delle caratteristiche prognostiche del campione
arruolato, mentre nello studio Bev sarà necessario arruolare 430-620 pazienti.
L’arruolamento nello studio col bevacizumab è stato prematuramente chiuso nel dicembre 2010 in seguito ai
risultati negativi degli studi NSABPC-08 e AVANT. I pazienti sono ancora seguiti in follow-up.
Lo studio di durata ha terminato la fase di arruolamento nell’aprile del 2013 con un totale di 3759 pazienti.
534 pazienti partecipanti allo studio TOSCA hanno preso parte, previo apposito ulteriore consenso
informato, ad uno studio ancillare di farmacogenetica finalizzato a studiare 17 polimorfismi su 11 geni
coinvolti nei meccanismi di azione e detossificazione dei farmaci in studio (Oxaliplatino e 5-fluorouracile)
per identificare quei pazienti che non danno risposte ottimali in termini di disease free servival e quei
pazienti maggiormente predisposti a soffrire di effetti collaterali.
COMETS (Studio di fase III randomizzato controllato a gruppi paralleli che confronta due
differenti sequenze di terapia (Irinotecan/Cetuximab seguito da FOLFOX-4 vs FOLFOX-4 seguito
da Irinotecan/Cetuximab) in pazienti portatori di tumore del colon-retto metastatico trattati in
prima linea di terapia con FOLFIRI/Bevacizumab)
In settembre 2009 è iniziato il reclutamento dello studio COMETS, uno studio clinico di fase III
randomizzato che vuole comparare l’efficacia ed il profilo di tossicità di due differenti sequenze
chemioterapiche per ottimizzare il trattamento di pazienti con tumore al colon metastatico progredito dopo
una prima linea con FOLFIRI e Bevacizumab.
Lo studio è supportato da AIFA all’interno del Bando per la ricerca Indipendente Anno 2006 ed il promotore
è la Fondazione Giscad per la Cura dei Tumori. L’obiettivo primario dello studio è comparare l’efficacia
della sequenza chemioterapicha FOLFOX-4 seguito da Irinotecan + Cetuximab verso la sequenza
chemioterapica Irinotecan + Cetuximab seguito da FOLFOX-4 in termini di tempo libero dalla progressione.
Lo studio si chiuderà al raggiungimento di circa 101 eventi e a tal fine sarà necessario randomizzare circa
110 pazienti, numero pressoché raggiunto.
Carcinoma della testa e del collo
I tumori maligni della testa e del collo rappresentano circa il 5% di tutti i tumori maligni in Italia; ogni anno
si diagnosticano circa 12.000 nuovi casi, mentre sono più di 500.000 in tutto il mondo.
Si tratta di un tumore maligno potenzialmente curabile se diagnosticato in una fase precoce. Purtroppo, il
60% dei pazienti presenta malattia avanzata non operabile e una parte considerevole dei pazienti recidiva. Il
trattamento chemio-radioterapico è il trattamento standard per i pazienti affetti da carcinoma a cellule
squamose localmente avanzato, mentre per i pazienti resecabili il trattamento standard è la chirurgia e la
radioterapia post-operatoria, con o senza chemioterapia adiuvante.
Nel laboratorio sono attivi tre studi su questo tumore.
H&N07 (Chemioterapia neoadiuvante a base di docetaxel, cisplatino e 5-fluorouracile (TPF)
seguita da radioterapia e chemioterapia concomitante o cetuximab a confronto con radioterapia e
chemioterapia concomitante o cetuximab in pazienti con carcinoma a cellule squamose della testacollo localmente avanzato. Studio randomizzato, di fase III con disegno fattoriale)
Studio di fase III, randomizzato, multicentrico (coinvolge circa 60 Centri italiani), in aperto con disegno
fattoriale, rappresenta la prosecuzione di un precedente studio di fase II e ha come promotore A.V.A.P.O. Ricerche Venezia. Partecipano alla sperimentazioni pazienti affetti da carcinoma a cellule squamose
localmente avanzato della testa-collo. La durata totale dello studio è di circa 6 anni (4 anni di arruolamento +
2 anni di follow-up). Lo studio consiste di due sottostudi indipendenti tra loro e ha lo scopo di valutare
l’efficacia in termini di sopravvivenza globale di un trattamento di chemioterapia neoadiuvante a regime TPF
(docetaxel, cisplatino, 5-fluorouracile), seguita da un trattamento concomitante alla radioterapia a base di
chemioterapia o cetuximab. Si propone inoltre di valutare la tollerabilità del trattamento concomitante di
radioterapia e cetuximab rispetto al trattamento concomitante alla radioterapia di tipo chemioterapico,
preceduti o meno da chemioterapia neoadiuvante. L’arruolamento dello studio, iniziato nel marzo 2008, si è
concluso in data 2 aprile 2012 con un totale di 420 pazienti. Attualmente lo studio prosegue con il follow-up
fino al raggiungimento del numero di eventi previsti dal calcolo campionario. Si prevede di pubblicare i
risultati finali dello studio nel 2014.
TPF (Studio di fase II con schema TPF preoperatorio in carcinomi del cavo orale localmente
avanzati, con l’obiettivo di incrementare la percentuale di risposte complete patologiche)
Studio di multicentrico, a braccio singolo, di fase II, promosso dall’IRCCS – Fondazione “Istituto Nazionale
Tumori” di Milano. Sono candidabili pazienti affetti da carcinoma spinocellulare del cavo orale localmente
avanzato, suscettibile di intervento chirurgico, in condizioni cliniche tali da poter effettuare una
chemioterapia preoperatoria e che presentino caratteristiche di malattia che possano essere predittive di
risposta alla terapia (proteina p53 funzionale e/o una bassa espressione di beta tubulina). I pazienti sono
trattati con 3 cicli di chemioterapia a regime TPF (docetaxel, cisplatino, 5-fluorouracile) ed eseguiranno poi
un intervento chirurgico di rimozione della malattia. In caso vi siano determinate caratteristiche istologiche,
il paziente potrà essere sottoposto o meno a radioterapia dopo l'intervento. Lo studio mira a valutare la
percentuale di risposte patologiche complete all’intervento chirurgico dopo il trattamento chemioterapico,
valutando se il profilo molecolare della malattia possa aiutare nella scelta del trattamento migliore,
integrando o meno una chemioterapia citoriduttiva alla terapia standard chirurgica.
Lo studio, iniziato nell’Aprile 2013, prevede il reclutamento di 67 pazienti, in un periodo di circa 12-18
mesi, con un follow-up di 6 mesi. Attualmente 16 centri italiani hanno aderito allo studio e sono stati
reclutati 7 pazienti.
B490
(Cetuximab e Cisplatino con o senza Paclitaxel nel tumore testa e collo ricorrente o
metastatico)
E’ uno studio clinico di fase II-B il cui scopo è proporre un’alternativa al trattamento standard (Cetuximab,
Cisplatino e 5-Fluorouracile) meno tossico e non inferiore in termini di efficacia in pazienti con tumore testacollo ricorrente o metastatico. L’obiettivo dello studio è infatti valutare se un trattamento con Cetuximab e
Cisplatino sia almeno non inferiore a un trattamento costituito da Cetuximab, Cisplatino e Paclitaxelin
termini di tempo libero da progressione.
A giugno 2012 è iniziato il reclutamento dello studio che è sponsorizzato dall’IRCCS Istituto Nazionale dei
Tumori di Milano, ed prevede di randomizzare circa 200 pazienti per raggiungere circa 164 eventi.
L’arruolamento è iniziato nel gennaio 2014 e sono stati finora arruolati 49 pazienti.
MUCOSITIS (Mucosite dolorosa al cavo orale durante trattamenti oncologici in pazienti con
tumore testa-collo: studio randomizzato in doppio cieco di confronto tra sciaqui di morfina verso
placebo nel ridurre l’uso sistematico di fentanyl o morfina)
E’ uno studio di fase III, multicentrico, randomizzato in doppio cieco a bracci paralleli per valutare l’attività
analgesica nella mucosite di una soluzione di morfina somministrata attraverso sciacqui al cavo orale. La
popolazione in studio è rappresentata da pazienti con tumore testa-collo sottoposti a chemioradioterapia sia
esclusiva che postoperatoria e che sviluppino mucosite dolorosa dovuta al trattamento. I pazienti
randomizzati riceveranno sciacqui con una soluzione di morfina o placebo più dosi rescue di morfina orale
quando necessario. E’ previsto l’arruolamento di 140 pazienti in circa 15 centri sperimentali.
L’obiettivo primario è quello di valutare l’efficacia analgesica dello sciacquo con morfina versus placebo
utilizzando come indicatore primario la differenza di oppioidi sistemici richiesti per via orale o parenterale
(morfina) e per via transdermica (fentanyl), espressi come dose di morfina orale equivalente.
E’ previsto un sottostudio ancillare per valutare la farmacocinetica della morfina assunta topicamente. A tale
scopo saranno prelevati campioni di sangue venoso con l’intento di misurare le concentrazioni plasmatiche
di morfina assorbita attraverso la mucosa orale.
Lo studio è in fase di attivazione e prevede l’arruolamento dei primi pazienti nei primi mesi del 2014.
Sarcomi retroperitoneali
I sarcomi dei tessuti molli retroperitoneali sono patologie oncologiche rare e rappresentano il 10-15% dei
casi di sarcomi dei tessuti molli che a loro volta rappresentano l’1-3% di tutti i casi di tumori. I sarcomi
retroperitoneali mostrano diversi istotipi, ma le forme predominanti di questo distretto sono il
leiomiosarcoma e il liposarcoma.
La chirurgia è il trattamento di elezione nelle forme localizzate, con, tuttavia, una percentuale di ricomparsa
della malattia molto elevata, dal momento che non sempre è possibile asportare l’intera massa tumorale.
Pazienti con malattia metastatizzata o non operabile generalmente ricevono la chemioterapia. Questa può
essere indicata anche per i pazienti che hanno un tempo di recidiva molto breve, anche se non vi è
un’evidenza ufficiale a supporto di questa pratica al momento.
La chemioterapia di prima linea consiste nella somministrazione di doxorubicina e/o ifosfamide con una
percentuale di risposta tra il 20 e il 50% dei pazienti anche se non vi è unanimità sull’attività dell’ifosfamide
nel leiomiosarcoma.
La trabectedina è particolarmente attiva nel leiomiosarcoma e liposarcoma ed è stato approvato dall’EMA
come chemioterapia di seconda linea nel trattamento dei sarcomi dei tessuti molli. Questo farmaco si lega
all’ansa minore del DNA, con conseguente alchilazione del N2 della guanina; inoltre, interferisce con la
regolazione della trascrizione in modo gene- e promotore-dipendente.
TRAVELL
E’ uno studio di multicentrico, abraccio singolo, di fase II in pazienti affetti da leiomiosarcoma e da
liposarcoma ben differenziato/dedifferenziato del retroperitoneo. L’obiettivo primario dello studio è valutare l’attività
della trabectedina come seconda/ulteriore linea nei sarcomi retroperitoneali. Un altro obiettivo di questo studio è quello
di valutare il beneficio fornito dalla trabectedina nei sarcomi retroperitoneali, in modo da supportare il processo
decisionale multidisciplinare nella gestione dei sarcomi in questa sede.
L’indicatore primario è la proporzione delle risposte definite attraverso il Growth Modulation Rate, ovvero il rapporto
tra la progressione libera da malattia dopo il trattamento con trabectedina e il tempo alla progressione dopo la
prima/precedente linea di trattamento in ogni singolo paziente.
Saranno effettuati studi a latere con lo scopo di definire le caratteristiche biologiche tumorali associate a differenti
tipologie di risposta a trabectedina in 15-20 pazienti che si sottoporranno ad intervento chirurgico dopo trattamento con
trabectedina.
Infine ai pazienti inclusi nello studio sarà somministrato un questionario per valutare il dolore correlato al tumore e
l’uso di farmaci antalgici. E’ previsto l’arruolamento di 95 pazienti in circa 20 centri sperimentali. Lo studio sta
ultimando l’iter autorizzativo.
Glioblastoma
Il glioblastoma è il tumore più comune e più maligno tra le neoplasie della glia. Colpisce soprattutto, ma non
solo, gli adulti (età mediana alla diagnosi di 64 anni), e si presenta solitamente negli emisferi cerebrali.
Come tutti i tumori cerebrali, salvo rarissimi casi, non si espande oltre le strutture del sistema nervoso
centrale. La sopravvivenza è del 29% a 1 anno dalla diagnosi e del 3% a 5 anni, è quindi un tumore a cattiva
prognosi. Lo sviluppo di approcci terapeutici più efficaci per tale patologia è fondamentale. L’attuale
trattamento del glioblastoma include chirurgia, radioterapia e chemioterapia. Il tumore è resistente a diversi
approcci farmacologici, vista la difficoltà di alcune molecole di attraversare la barriera emato-encefalcia o
comunque di mantenere delle concentrazioni efficaci nella sede tumorale.
Il laboratorio è coinvolto in due studi sul glioblastoma:
Studio multicentrico, italiano, randomizzato, non-comparativo, in aperto, di fase II per valutare
l’efficacia di Ortataxel e Fotemustina nel trattamento della recidiva di glioblastoma.
Studio multicentrico, italiano, randomizzato, non-comparativo, in aperto, di fase II per valutare l’efficacia di
Ortataxel e Fotemustina nel trattamento della recidiva di glioblastoma. Ortataxel è il farmaco sperimentale,
un taxano di terza generazione che attraversa la barriera ematoencefalica e non è substrato della
“glicoproteina p”, responsabile dei meccanismi di resistenza agli altri taxani. Fotemustina è il trattamento
attualmente utilizzato in Europa per la recidiva di glioblastoma.
I pazienti eligibili, saranno randomizzati a ricevere Ortataxel o Fotemustina con un rapporto 3:1; lo studio è
diviso in due fasi, nella prima fase saranno arruolati circa 50 pazienti, nella seconda l’arruolamento
raggiungerà circa 90 pazienti totali. Alla fine di ogni fase i risultati ottenuti nel braccio di calibrazione con
Fotemustina saranno analizzati così da valutare l’adeguatezza del campione arruolato; solo se tali risultati
risulteranno consistenti con l’atteso, saranno analizzati anche i dati del braccio sperimentale con Ortataxel.
Non si passerà al secondo stadio, e quindi l’arruolamento sarà bloccato dopo la prima fase, se il farmaco
Ortataxel dimostrerà un’attività inferiore all’atteso. L’obiettivo dello studio è di valutare l’efficacia di
Ortataxel in termini di sopravvivenza libera da progressione a sei mesi dalla randomizzazione. Ad oggi nello
studio è stato arruolato un paziente.
DENDR-STEM – (Studio di fase I sull’immunoterapia con cellule dendritiche caricate con cellule
gliali staminali in pazienti con recidiva di glioblastoma)
L’immunoterapia ha mostrato risultati promettenti in una serie di tumori quali il carcinoma prostatico e il
melanoma. Tuttavia, la capacità del tumore di eludere il sistema immunitario ne limita grandemente
l’efficacia. Il glioblastoma, il più letale dei tumori cerebrali, con una sopravvivenza media di 15 mesi dalla
diagnosi è un esempio di tale meccanismo di “fuga immunitaria”. Alcuni studi hanno dimostrato che nel
glioblastoma, una sottopopolazione cellulare, denominata cellule tumorali simil-staminali (GSC) esprime
caratteristiche tipiche delle cellule staminali e contribuisce alla persistenza del tumore e alla sua resistenza a
condizioni sfavorevoli, quali l’ipossia. Pertanto, queste cellule sono un target ottimale per incrementare
l’efficacia dell’immunoterapia in questo tumore.
Lo studio DENDR-STEM ha come obiettivo la prima valutazione nell’uomo dell’attività biologica, sicurezza
e fattibilità di un’immunoterapia con cellule dendritiche rivolte contro le GSC. Dati saranno raccolti su
evidenze di risposta immunologica e su indicatori primari di miglioramento della sopravvivenza.
Lo studio DENDR-STEM, che è in fasi di attivazione, prevede di arruolare 20 pazienti con ricorrenza di
GBM per ottenere 12 pazienti con risposta valutabile. Un primo consenso al trattamento in laboratorio del
pezzo tumorale sarà richiesto ai pazienti prima dell’intervento chirurgico eseguito a scopo diagnosticoablativo. Di seguito, i pazienti per i quali è stato ottenuta una positiva crescita cellulare saranno arruolati
nello studio che prevede una leucoaferesi e il trattamento con sette dosi di cellule dendritiche caricate.
L’attività dell’immunoterapia sarà valutata attraverso le variazioni dei parametri immunitari dal baseline fino
alla seconda somministrazione del vaccino. L’indicatore di sicurezza comprende la valutazione di reazioni
autoimmuni. Lo studio della fattibilità mira a determinare le percentuali di crescita delle GSC in nanosfere.
Attività nell’area onco-ginecologica
MaNGO è l’acronimo per Mario Negri Gynecologic Oncology group.
Dall’inizio degli anni ’90 l’Istituto Mario Negri ha collaborato attivamente nella realizzazione di studi clinici
nazionali e internazionali in ambito onco-ginecologico. Il gruppo MaNGO si costituisce formalmente nel
maggio del 2006 con lo scopo di mantenere questa tradizione scientifica ma di migliorare la visibilità del
contributo italiano.
MaNGO nasce anche dall’esigenza di poter interagire attivamente con il Gynecologic Cancer Intergroup
(GCIG) e l’European Network of Gynaecological Oncology Trials groups (ENGOT) due network
internazionali che cercano di ottimizzare la collaborazione tra gruppi nazionali. La partecipazione a questi
forum internazionali permette di accedere alle più qualificate proposte di ricerca clinica e a sottogruppi di
lavoro con specifiche aree di interesse.
Nel corso del 2013 l’Unità di Ginecologia-Oncologia, nel contesto delle attività del MaNGO, ha coordinato
la partecipazione di una rete selezionata di ospedali italiani a numerosi RCT nazionali ed internazionali, di
seguito descritti.
Lo studio PORTEC 3 confronta la chemio-radioterapia concomitante seguita da chemioterapia adiuvante con
la sola radioterapia nella pazienti con carcinoma dell’endometrio ad alto rischio o avanzato. PORTEC-3 è
uno studio accademico promosso da clinici olandesi con gruppi collaborativi dei seguenti paesi: Paesi Bassi,
Regno Unito, Italia, Australia/Nuova Zelanda, Canada e Francia. L’Unità ha ricevuto fondi dall’AIFA per il
coordinamento nazionale. L’arruolamento si è concluso a dicembre 2013, essendo stata raggiunta la
numerosità del campione prevista dal protocollo. I 14 centri italiani partecipanti hanno reclutato 103 pazienti
su un totale internazionale di 686. L’attività di raccolta dati proseguirà per tutto il 2014 e oltre.
Lo studio TAUL (Trabectedi Activity in Uterine Leiomyosarcoma) è uno studio di fase II, randomizzato ma
non comparativo, condotto nelle pazienti affette da leiomiosarcoma uterino recidivante, che valuterà
l’efficacia clinica della trabectedina (farmaco antitumorale di origine marina). TAUL è uno studio
accademico in ambito nazionale al quale hanno aderito il gruppo MITO, l’Italian Sarcoma Group e la Rete
Tumori Rari. Ha preso avvio nel 2010 e a fine 2013 24 centri hanno reclutato 110 casi (79 nel braccio con
trabectedina), su un totale previsto di 150-160 casi (109 nel braccio con Trabectedina). Nel corso del 2013,
inoltre, è stato definito un progetto transazionale che ha visto la raccolta e studio dei primi 40 campioni
biologici raccolti. A breve sarà portata a termine questa prima esplorazione sui determinanti biologici della
risposta al farmaco.
INOVATYON è uno studio internazionale, randomizzato di fase III in aperto, a bracci paralleli che confronta
l’associazione di doxorubicina peghilata liposomiale e carboplatino con quella di doxorubicina peghilata
liposomiale e trabectedina nelle pazienti con recidiva di carcinoma ovarico tra 6 e 12 mesi dal termine di una
precedente chemioterapia a base di platino (recidiva parzialmente platino sensibile). La mancata disponibilità
sul mercato internazionale della doxorubicina peghilata liposomiale ha causato il blocco temporaneo dello
studio per quasi due anni (da Dicembre 2011 fino alla seconda metà del 2013). L’arruolamento è ora attivo in
Italia, durante il 2014 è prevista l’attivazione di tutti i centri Europei coinvolti per un totale di circa 100
centri tra Italia, Germania, Spagna, Olanda, Regno Unito, Finalndia, Danimarca, Svizzera e Belgio
Lo studio MITO-16 / MaNGO-Ov2 è frutto di una collaborazione con il gruppo di onco-ginecologia MITO.
Prevede un protocollo di fase IV che valuta gli aspetti transazionali del bevacizumab, somministrato a
pazienti affette da carcinoma ovarico in combinazione con la chemioterapia standard a base di carboplatino e
taxolo. Il laboratorio sta provvedendo alla raccolta centralizzata di plasma e sangue intero. Su tali campioni
biologici saranno avviati diversi studi transazionali da parte di una rete di centri di ricerca italiani, finalizzati
a individuare possibili fattori prognostici o predittivi. Nel corso del 2013 sono stati attivati la maggior parte
dei centri aderenti e ha preso avvio il reclutamento, raggiungendo in brevissimo tempo oltre tre quarti dei
400 casi previsti.
Nel corso del 2013 è stato attivato, congiuntamento con il gruppo di onco-ginecologia MITO, un protocollo
di fase III randomizzato (studio MITO-16b / MaNGO-Ov2b)che valuterà, in termini di sopravvivenza libera
da malattia e globale l’utilità di proseguire la terapia con bevacizumab in pazienti affette da carcinoma
ovarico e che sono recidivate dopo una prima linea già contentne bevacizumab
Nel corso del 2013 è stato avviato uno studio di fase II, randomizzato ma non comparativo, volto a valutare
l’efficacia e il profilo di tossicità di due schemi chemioterapici (studio Trabectedina e bevacizumab +/carboplatino) nelle pazienti affette da carcinoma ovarico in recidiva dopo 6- 12 mesi dalla fine della prima
chemioterapia a base di platino. Tale studio prevede la randomizzazione di circa 80 pazienti in almeno 5
centri della rete MaNGO. Ad oggi tutti i centri partecipanti sono attivi e da Luglio a Dicembre 2013 sono
state arruolate dal Centro di Coordinamento, 9 pazienti
Il Comitato Tecnico Scientifico di MaNGO si è riunito a cadenza quadrimestrale circa mentre è stata
convocata, nel giugno 2013, la 10° assemblea generale dei clinici aderenti a MaNGO.
Attività nell’area dolore
L’attività dell’Unità di Ricerca nel Dolore e Cure Palliative è finalizzata a proseguire la ricerca e
incrementare le conoscenze nell’area del dolore e dei suoi trattamenti e nel campo delle cure palliative,
nell’ambito del programma più generale delle attività promosso dall’Istituto. Inoltre l’unità conduce diversi
studi clinici sul dolore da cancro e revisioni sistematiche della letteratura.
Nel corso del 2011 è stato avviato lo studio clinico CERP, “Studio clinico randomizzato e controllato, in
aperto, per comparare l’efficacia analgesica di percorsi terapeutici effettuati con ossicodone, fentanyl e
buprenorfina verso morfina, in pazienti con dolore associato a cancro di intensità moderata-severa, a partire
dal momento in cui iniziano il trattamento con 3° scalino della scala analgesica del WHO” e il sottoprogetto
“Valutazione, in parallelo, dell’assetto genico dei pazienti e delle possibili correlazioni con gli effetti clinici
osservati”. Nel corso del 2013, oltre ad aver effettuato un investigator meeeting si è proseguito con la fase di
reclutamento dei pazienti. Alla fine del 2013 il numero dei pazienti reclutati è salito a 406. La chiusura dello
studio è prevista entro la metà del 2014.
Nel corso del 2013 è stato avviato lo studio RER, “Studio osservazionale prospettico longitudinale per
valutare caratteristiche cliniche e trattamenti a base di oppioidi in pazienti affetti da breakthrough cancer
pain (BTcP)”. Lo studio è multicentrico e comprende 16 centri della Regione Emilia Romagna. L’obiettivo
principale di questo studio è quello di valutare le caratteristiche cliniche del BTcP (numerosità e durata degli
episodi, tempo per raggiungere il picco di dolore, intensità massima, meccanismi trigger) ed i relativi pattern
di cura, in un campione di pazienti oncologici affetti da dolore di base di intensità moderata-severa, già in
terapia o in fase d’inizio di trattamento con oppioidi del 3° scalino, e affetti da episodi di BTcP, trattati con
terapia rescue con oppioidi, seguiti longitudinalmente per un periodo di 28 giorni. Durante l’anno di è svolto
l’investigator meeting che ha dato inizio allo studio. Alla fine del 2013 sono stati reclutati 6 pazienti.
Nel corso del 2013 si sono svolte anche le fasi preparatorie (stesura del protocollo e scheda raccolta dati)
dello studio GREAT (Good REsponse with Appropriate Treatment): “Fattori che influenzano la risposta
analgesica nel tempo dell’associazione ossicodone-naloxone nel trattamento del dolore in pazienti
oncologici”. A dicembre si è organizzata la prima riunione di Advisory Board per la discussione del
protocollo.
Inoltre l’Unità si occupa della valutazione sulla quantità e qualità delle evidenze disponibili sul tema della
epidemiologia del dolore, sue caratteristiche e efficacia della terapia analgesica di tipo farmacologico. È stata
pubblicata una revisione sistematica sugli studi che hanno valutato la frequenza di dolore incidente
documentandone l’estrema variabilità della frequenza di questo fenomeno negli studi clinici pubblicati.Una
ulteriore revisione di letteratura pubblicata in dicembre ha permesso di valutare sia dal punto di vista della
farmacocinetica e farmacodinamica che clinica tutte le formulazioni di fentanyl transmucosali esistenti sul
mercato per tale tipo di dolore legato a malattia tumorale.
Nel marzo 2012, relativamente alle iniziative di tipo formativo organizzate da CERP, sono state realizzate
all’interno dell’Istituto, in collaborazione con l’Università degli Studi di Milano, le lezioni relative al modulo
clinico del 13° “Master in Cure Palliative al termine della vita”. Sono state inoltre tenute lezioni sul tema del
dolore agli specializzandi dell’ultimo anno di medicina interna e di geriatria dell’Università degli studi di
Milano (novembre 2013)
A fine anno è stato organizzato un meeting relativo all’impiego clinico dell’associazione ossicodonenaloxone a cui sono stati invitati i maggiori esperti del settore.
E’ proseguita la collaborazione con il network europeo di ricerca nel campo delle cure palliative che ha
soprattutto prodotto alcuni lavori scientifici pubblicati o in fase di pubblicazione.
Altro
Farmaci antitumorali orali: interventi infermieristici per migliorare la gestione delle terapie e la
sicurezza del paziente
Dati recentemente pubblicati suggeriscono l’utilità di un monitoraggio attivo per migliorare l’efficienza e la
sicurezza dell’impiego di terapie antitumorali orali, confermati dai risultati di un’esperienza pilota
monocentrica italiana effettuata presso l’Ospedale Sacro Cuore Don Calabria di Negrar; questi risultati
suggeriscono la potenzialità del monitoraggio attivo sui pazienti da parte del personale infermieristico di
reparto nel ridurre gli accessi impropri e nel controllare la tossicità attraverso: 1) l’utilizzo di
un’informazione accurata ai pazienti, 2) la somministrazione di un promemoria cartaceo specifico per il tipo
di farmaco, su cui il paziente viene invitato a riportare ogni giorno il dosaggio assunto e l’eventuale
sintomatologia riscontrata, 3) un monitoraggio telefonico ripetuto due volte nel primo mese e una volta nel
secondo mese di terapia. L’esperienza del Negrar ha determinato la riduzione della proporzione di pazienti
con tossicità di grado 3 dal 12% al 6% e il numero di accessi impropri dal 17% al 7% rispetto ai dati storici
rilevati nell’anno precedente nello stesso ospedale.
E’ quindi in corso uno studio osservazionale, multicentrico, randomizzato con stratificazione per centro in
cui i pazienti saranno randomizzati ad un intervento “attivo” oppure ad un gruppo di “controllo”.
L’intervento “attivo” comprende: un colloquio infermieristico all’inizio della terapia, la rilevazione della
tossicità da parte del personale infermieristico secondo scala CTCAE, la somministrazione di un diario
giornaliero da compilare da parte del paziente e visite telefoniche per verificare la presenza di
sintomatologia. I pazienti arruolati nel gruppo di “controllo” saranno seguiti secondo le normali modalità
organizzative ed informative del centro.
La durata dell’intervento riguarda i primi 2 cicli di terapia indipendentemente dalla durata del singolo ciclo.
E’ previsto l’arruolamento di 430 pazienti in 28 centri oncologici dislocati su tutto il territorio nazionale.
Lo studio è in corso e a gennaio 2014 sono stati arruolati 211 pazienti.
Patologie non oncologiche
Glaucoma
Il glaucoma rappresenta oggi una delle principali cause di disabilità visiva ed è ormai riconosciuto da anni
come la seconda causa più frequente di cecità nei paesi industrializzati. Nei pazienti affetti da glaucoma, si
assiste ad un progressivo aumento della pressione intraoculare che, con conseguenti danni al nervo ottico,
causa difetti del campo visivo, generalmente asintomatici fino a quando non è interessata la macula, sede
della visione centrale.
L’obiettivo dei trattamenti oggi disponibili per la cura del glaucoma è quello di ridurre la pressione
intraoculare, sino ad un livello considerato sicuro per l’occhio, per preservare la qualità visiva (e quindi di
vita) dei pazienti affetti. Le scelte terapeutiche oggi disponibili sono rappresentate dai farmaci per uso topico,
seguiti da procedure più invasive quali la trabeculoplastica laser e la chirurgia incisionale. Tali terapie
giocano però, a causa dei loro effetti collaterali, un peso importante anche sulla qualità di vita dei pazienti, in
considerazione anche del fatto che è a volte richiesto loro di iniziare le cure prima ancora dello sviluppo di
apprezzabili disturbi visivi.
Su tale patologia sono attivi nel laboratorio due studi:
Studio multicentrico, osservazionale, trasversale sulla qualità della vita (QoL) nei pazienti affetti
da glaucoma in Italia.
Studio multicentrico, osservazionale, trasversale sulla qualità della vita (QoL) nei pazienti affetti da
glaucoma in Italia. Il progetto prevede un sottostudio su una coorte longitudinale di pazienti in prima
diagnosi seguita prospetticamente per un anno.
La popolazione consiste in pazienti con età > 18 anni e con diagnosi strumentale di glaucoma primario ad
angolo aperto. L’obiettivo è la valutazione della QoL, per la fase trasversale tramite una sola visita (soggetti
già in cura presso il centro); per la fase longitudinale la valutazione riguarda la variazione della QoL in
relazione all’andamento della malattia (soggetti in prima diagnosi seguiti dopo il basale con due visite
successive a 6 e 12 mesi). La valutazione della QoL ha previsto la somministrazione ai pazienti di
questionari validati in italiano (il National Eye Institute Visual Function Questionnaire -NEI-VFQ-25 e il
Glaucoma Symptom Scale – GSS).
L’arruolamento, iniziato nel marzo 2012 presso 21 centri italiani, è stato chiuso, in linea con le previsioni,
alla fine di luglio 2013, quando il numero previsto di circa 3000 pazienti, di cui circa 200 in prima diagnosi,
è stato raggiunto. Sono stati infatti inclusi complessivamente 3226 pazienti e 224 pazienti di prima diagnosi
che saranno seguiti prospetticamente per un anno dopo il basale. L’abstract con i risultati preliminari dello
studio è stato sottoposto all’ARVO 2014 ed è in corso la stesura dei primi articoli.
Studio sperimentale, a braccio singolo, di fase II, condotto su popolazione pediatrica affetta da
glaucoma congenito, trattata con analoghi delle prostaglandine e/o con inibitori dell’anidrasi
carbonica
Studio sperimentale, a braccio singolo, di fase II, condotto su popolazione pediatrica affetta da glaucoma
congenito, trattata con analoghi delle prostaglandine e/o con inibitori dell’anidrasi carbonica.
La popolazione consiste in bambini da 0 a 12 anni con diagnosi di glaucoma congenito ad angolo aperto
refrattario al trattamento chirurgico. Il protocollo ha lo scopo di valutare l’efficacia (in termini di effetto
ipotensivo) e sicurezza degli analoghi delle prostaglandine e degli inibitori dell’anidrasi carbonica
(latanoprost e dorzolamide) somministrati per via topica.
Lo studio è oggetto di un bando AIFA e il primo paziente è stato arruolato a luglio del 2009 e a gennaio
2014 si è conclusa la fase di reclutamento.
Otorinolaringoiatria
I disturbi respiratori ostruttivi del sonno (OSDB) risultano tra le cause più serie e comuni di problemi
neurocognitivi, metabolici e cardiovascolari nei bambini. Le conseguenze ad essi correlate variano dal
disturbo del russare alla completa ostruzione delle vie aeree fino alla comparsa dell’apnea ostruttiva del
sonno (OSA). Sia eziologia che la patofisiologia dell’OSA nei bambini sono multifattoriali, ma l’ipertrofia
adeno-tonsillare sembra giocare un ruolo centrale nella patogenesi. Il volume del tessuto linfatico nelle vie
aeree superiori cresce sino alla pubertà, con un periodo di massima proliferazione nell’età prescolare che
coincide con il picco dell’incidenza della sindrome dell’apnea ostruttiva del sonno (OSAS).
La tecnica tradizionale di intervento è la tonsillectomia extra capsulare (ECT) che implica la completa
rimozione delle tonsille. L’utilizzo di tale tecnica chirurgia è attualmente in decremento con l’avanzare di
nuove tecniche chirurgiche volte a diminuire gli effetti e le morbidità post-operatorie. La tonsillotomia intra
capsulare (ICT) o tonsillectomia parziale è una tecnica chirurgica che sta risultando tra le più promosse e
sostenute in quanto riconosciuta più efficace e sicura rispetto all’ECT per i OSDB. Le evidenze ad oggi
presenti sull’efficacia delle due tecniche chirurgiche derivano da studi clinici non randomizzati ma
retrospettivi e non multicentrici. Pertanto risulta fondamentale comparare le due tecniche i termini di
efficacia e sicurezza.
Tonsillectomia extra-capsulare (ect) vs tonsillotomia intra-capsulare (ict) in bambini con ipertrofia
tonsillare sintomatica
A settembre 2011 è partito l’arruolamento di uno studio clinico multicentrico, randomizzato, comparativo
che ha come promotore l’Associazione Otorinolaringologi Ospedalieri Italiani.
L’obiettivo primario dello studio è quello di valutare la sicurezza delle due diverse tecniche chirurgiche
(ECT vs. ICT) in termini di rischio di emorragie post-operatorie in bambini con ipertrofia tonsillare
sintomatica. Purtroppo nel mese di Dicembre 2013 è stato chiuso definitivamente l’arruolamento in quanto
sono state riscontrate grosse difficoltà nel reclutamento dei piccoli pazienti.
Altre Attività
Assicurazione della Qualità
Il nostro sistema di Assicurazione della Qualità ha lo scopo di garantire la qualità nell’esecuzione degli studi
clinici che si sviluppano all’interno del Laboratorio.
Per raggiungere questo obiettivo si procede con la scrittura di procedure standard (SOP), il mantenimento
della documentazione degli studi clinici e lo sviluppo di processi di convalida. In tal modo si garantisce che
gli studi clinici siano condotti in accordo con le Norme di Buona Pratica Clinica e le Normative vigenti.
Nel corso del 2013 è continuata l’attività di mantenimento della convalida del nostro sistema elettronico di
raccolta dati (HeavyBase) ed inoltre è iniziato lo sviluppo di procedure in modo da allineare la gestione e
verifica del dato clinico (Data Management) agli standard internazionali. Quest’ultima attività è stata messa
in atto per soddisfare gli standard qualitativi richiesti da ECRIN (European Clinical Research Infrastructures
Network) per poter agire come un loro Data Management Center e, in questo modo, collaborare con gli studi
clinici coordinati da questo network europeo.
Monitoraggio
Il Laboratorio svolge attività di monitoraggio locale grazie ai suoi monitor certificati. Tale attività coinvolge
gli studi di cui l’Istututo si è preso carico sia come Sponsor che come quello di delegato dallo Sponsor.
A questo proposito il Laboratorio collabora con il Gruppo Italiano Mammella (GIM) per lo studio di fase III
randomizzato “First Adjuvant Trial on All aromatase inhibitors in early breast cancer” (FATA). La
Sperimentazione ha l’obiettivo di confrontare gli inibitori dell’aromatasi anastozolo, letrozolo, ed
exemestane usati con modalità up-front (per 5 anni) o in sequenza (per 3 anni dopo 2 anni di tamoxifen)
come trattamento ormonale adiuvante in pazienti in postmenopausa affette da carcinoma della mammella
ormonoresponsivo.
Collabora inoltre con il gruppo collaborativo “Swiss Group for Clinical Cancer Research” (SAKK)
nell’attività di monitoraggio per uno studio internazionale di fase II randomizzato con Rituximab più
Lenalidomide o Rituximab in monoterapia per pazienti affetti da linfoma follicolare. Il Laboratorio è
coinvolto inoltre in un altro progetto internazionale per cui svolge attività di monitoraggio per il centro
italiano “IRCCS Ca’ Granda Policlinico di Milano”. Il progetto è promosso dal Reparto di Neonatologia del
Rigshospitalet di Copenhagen ed ha l’obiettivo di valutare la fattibilità di una strumentazione utilizzata nel
monitoraggio dei livelli di ossigenazione dei tessuti cerebrali nei nati prematuri.
Data la crescente importanza dell’attività di monitoraggio nell’ambito della Ricerca Clinica è stato istituito
un Bando di Concorso per l’ammissione al “Corso di Clinical Monitor” che si terrà all’interno dell’Istituto a
partire da febbraio 2014. Lo scopo del corso, che avrà una durata complessiva di diciotto mesi, è quello di
formare Clinical Monitor certificati e pienamente autonomi nello svolgimento delle attività di monitoraggio
come previsto dall’allegato 1 del Decreto Ministeriale 15 luglio 1997.
Statistica
Il laboratorio, grazie alla presenza di un’unità dedicata, svolge attività di consulenza metodologica e
statistica, collaborando con clinici e ricercatori nello sviluppo di progetti di ricerca.
Tali collaborazioni hanno portato a numerose pubblicazioni, le principali in campo oculistico sullo studio di
tecniche per la diagnosi di glaucoma e in campo diagnostico sull’accuratezza di varie tecniche diagnostiche
per la stadiazione tumorale.
Meta-analisi e Revisioni Sistematiche
Il Laboratorio svolge regolarmente attività di revisioni sistematiche e meta-analisi principalmente in campo
oncologico, diagnostico e oftalmologico.
Le revisioni completate o in corso nell’anno 2013 hanno avuto come oggetto:
 la performance dell’ecografica con contrasto (CEUS) nell’ambito della diagnosi delle lesioni
pancreatiche.
 la performance di diverse tecniche diagnostiche in uso nella pratica clinica nell’ambito della diagnosi
dell’adenocarcinoma pancreatico.
 gli effetti della radioterapia a singola seduta o ipofrazionata (non convenzionale) nel controllo locale delle
diverse tipologie di meningiomi
 gli effetti dell’acromegalia sul metabolismo osseo
 l’efficacia e la sicurezza delle tecniche chirurgiche non-perforanti rispetto alla tecnica standard, la
trabeculectomia, in termini di riduzione della pressione intraoculare e di incidenza di complicanze nel
trattamento del glaucoma ad angolo aperto.
 l'efficacia e il profilo di sicurezza di regimi farmacologici pre- o post-operatori come trombo profilassi
nella chirurgia maggiore di anca e ginocchio.
 l'efficacia e il profilo di sicurezza di un trattamento concomitante chemioradioterapico a confronto con un
trattamento di sola radioterapia in pazienti con carcinoma testa-collo.
Progetto consensi informati
Nel mese di Ottobre 2013 è partito un nuovo progetto, frutto della collaborazione tra il Laboratorio di
Ricerca Clinica e il laboratorio di Ricerca per il Coinvolgimento dei Cittadini in Sanità dell’IRCCS - Istituto
di Ricerche Farmacologiche ‘Mario Negri’ di Milano, volto ad approfondire ed esaminare negli anni la
struttura del consenso informato e della nota informativa. L’obiettivo dello studio è quello di valutare come
sia cambiato nel tempo il consenso informato e la nota annessa, in particolare il numero e la tipologia di
informazioni fornite ai pazienti coinvolti in studi clinici di fase II e III su farmaci antitumorali.
Per poter esaminare tali documenti, è stato chiesto alle aziende farmaceutiche e a più strutture indipendenti
coinvolte nella ricerca clinica, di fornire copia dei consensi informati e relativi protocolli di due studi
randomizzati con farmaci in oncologia quanto più datati nel tempo e di due studi recenti (2013). Nel
frattempo si sta redigendo con l’aiuto di laici ed esperti di comitati etici, uno strumento di valutazione della
chiarezza ed esaustività del materiale con dei criteri di riferimento, in modo tale da poter avere dei parametri
quanto più oggettivi possibile nell’affrontare tale revisione.
L’analisi finale prevederà una valutazione esclusivamente qualitativa sui contenuti dei documenti analizzati e
verrà condivisa anche attraverso un incontro di presentazione con coloro che hanno deciso al progetto.

Untitled - Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri

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