P. Clerico - Valutazione del rischio tubercolare

DIAGNOSI della INFEZIONE
TUBERCOLARE LATENTE:
LUCI e OMBRE
Torino, 2020-21 settembre 2012
valutazione del rischio tubercolare
nei pazienti affetti da reumatismi
infiammatori cronici
Paolo Clerico
SSD Orto-Reumatologia
Dipartimento di Ortopedia e Traumatologia
A.O. Città della Salute e della Scienza di Torino
reumatismi infiammatori cronici
Artrite reumatoide
+
Spondiloartriti
reumatismi infiammatori cronici
•
•
•
•
•
•
•
•
malattie a patogenesi autoimmune
alta prevalenza
soggetti in età lavorativa
evoluzione cronica invalidante
trattamento medico, chirurgico e riabilitativo
elevati costi sociali
frequenti gravi comorbilità
elevato rischio infettivo
reumatismi infiammatori cronici
1
Rischio infettivo in generale
2
Rischio specifico tubercolare
3
Problemi diagnostici
4
Quando eseguire lo Screening Tubercolare
1
Rischio infettivo nei pazienti affetti da
reumatismi infiammatori cronici
Rischio infettivo nei pazienti affetti da
reumatismi infiammatori cronici
• Patogenesi autoimmune
• Comorbilità
• Terapia medica
• Disabilità
• Interventi chirurgici
Patogenesi autoimmune
patogenesi del danno articolare
CD20
Immune complexes
Plasma cell
B cell
T cell
CD28
Antigenpresenting
cell
Rheumatoid
factors
IL-6
Soluble factors
and direct contact
TNFTNF-α
IFN-g
Osteoclast
Synoviocytes
Macrophage
TNF-α
α
IL-1
IL-6
Chondrocytes
Pannus
Articular
cartilage
Collagenases/Metalloproteinases
Adapted from Smolen JS Nature Rev Drug Dis 2003;2:473-88.
Rischio infettivo elevato
In caso di malattia attiva
ed aggressiva
– Artrite reumatoide: DAS28 > 5
– Spondiloartriti: ASDAS-CRP > 3,5
Comorbilità
Rischio infettivo elevato
•
•
•
•
•
•
•
diabete
Hb < 9 g/dl
ulcere trofiche arti inferiori
cistite
BPCO
fibrosi polmonare
diverticoli intestinali
Terapia medica
Rischio infettivo elevato
• Terapia cortisonica
> 7,5 mg/die di equivalente prednisonico
• Terapia immunosoppressiva
Ciclosporina
Methotrexate
Leflunomide
• Terapia con farmaci biologici
Anti TNF alfa
Anti IL1
Anti IL6
Anti CD20
Anti CD28
Disabilità
Rischio infettivo elevato
il rischio infettivo è direttamente proporzionale
alla disabilità del paziente
la disabilità aumenta con l’ età del paziente
Il rischio infettivo è elevato nei pazienti con:
HAQ >2
Età > 75 anni
Interventi chirurgici
Rischio infettivo elevato
• tipologia dell’ intervento programmato
• caratteristiche della sala operatoria
• esperienza dell’ equipe chirurgica
Il rischio infettivo è elevato in caso di
chirurgia protesica e in particolare nei
reimpianti protesici
Sospensione della terapia immunosoppressiva
prima dell’
dell intervento chirurgico
•
•
•
Ciclosporina
Methotrexate
Leflunomide
•
•
•
•
•
Infliximab
Etanercept
Adalimumab
Golimumab
Certolizumab
•
Anakinra
•
Tocilizumab
•
Abatacept
•
Rituximab
•
Tocilizumab
in relazione
all’
all emivita
del farmaco
2
Rischio tubercolare nei pazienti affetti
da reumatismi infiammatori cronici
TB - Epidemiologia
•
•
•
•
Prevalenza dell’
dell’infezione:
Nuovi casi per anno:
Morti per anno:
Morti evitabili:
2
8
2
~
miliardi
milioni
milioni (esclusi HIV)
30%
nonostante l’
l’efficacia dei farmaci
la TB è la prima causa di morte
da singolo agente infettivo
Global Tuberculosis Control: Surveillance, Planning, Financing. WHO Report 2003
Epidemiologia della TB in Italia
dati Ministero della Salute
TB – Patogenesi
• Inalazione dei MTB
• Fagocitrosi da parte dei macrofagi e replicazione intracellulare dei MTB
• Infezione di altri macrofagi
• I linfociti T CD4+ riconoscono gli antigeni presentati e amplificano la
risposta immune verso il MTB mediante la produzione di IFN-γ
• Fattori che possono ridurre l’efficienza dei linfociti T CD4+
– coinfezione da HIV
– farmaci ad azione immunosoppressiva
– età avanzata
Rook G.A.W. et al. Eur Respir J 2001
TB – Patogenesi
Lo sviluppo dell’immunità specifica e l’accumulo di macrofagi porta alla
formazione di un granuloma (tubercolo) nel sito della lesione primaria
che è formato da linfociti, macrofagi, cellule epiteloidi e cellule
giganti
Nella formazione del granuloma il TNF ha un ruolo fondamentale
La necrosi caseosa centrale impedisce la moltiplicazione dei MTB, che vi
rimangono confinati
Anche a guarigione avvenuta, per anni o per tutta la vita i MTB possono
restare quiescenti all’interno dei macrofagi o del materiale necrotico
Chan J. et al. Clin Immunol 2004
Fattori di rischio per il contagio
Carica batterica del paziente
Ritardo di diagnosi e di inizio della terapia
Presenza di caverne
Frequenza/durata di esposizione
Coabitazione in spazi piccoli e poco ventilati
Condizioni di recettività
recettività individuale
Infezione tubercolare
• Infezione tubercolare latente
Infezione subclinica con bacilli tubercolari senza segni
clinici, batteriologici o radiologici di malattia manifesta.
Tipicamente si tratta di individui con intradermoreazione
tubercolinica positiva ed un Rx torace normale.
• Infezione tubercolare in fase attiva
Stato di malattia manifesta dal punto di vista clinico,
batteriologico e/o radiologico.
– Polmonare
• Malattia primaria
• Malattia postpost-primaria
– Extrapolmonare
World Health Organization
TB:
infezione latente vs infezione attiva
TB attiva
8 milioni di casi all’anno:
la punta dell’iceberg
LTBI
2 miliardi di persone:
l’epidemia nascosta
American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med 2000
Horsburgh C.R. Jr. N Engl J Med 2004
Rischio tubercolare nei pazienti affetti
da reumatismi infiammatori cronici
infezione tubercolare latente
in paziente potenzialmente recettivo
Fattori di rischio per riattivazione
•
•
•
•
•
•
•
•
Diabete mellito
Silicosi
Neoplasie
Immunodeficienze
Età
Età avanzata
Corticosteroidi sistemici per lungo tempo
Farmaci immunosoppressori
Farmaci anti TNF alfa
Il paziente affetto da artrite
è a rischio di riattivazione TB
Il paziente affetto da artrite
in terapia con farmaci anti TNF
ha un rischio elevato di riattivazione TB
perché
perché il TNF è essenziale
per la “tenuta”
tenuta” del granuloma TB
3
Problemi diagnostici
TB: malattia primaria
Manifestazioni di interesse reumatologico
1. Sindrome del lobo medio
Atelectasia da linfoadenite ilare
2. Fenomeni di tipo “iperergico”
iperergico”
Pleurite essudativa sterile
Eritema nodoso
Artralgie
Cheratocongiuntivite flittenulare
Eritema nodoso + Artralgie
1. Tubercolosi
2. Sarcoidosi
3. Infezioni streptococciche
4. Mononucleosi infettiva
5. Artrite reattiva
6.
M. Di Crohn
7. Rettocolite ulcerosa
8.
Morbo di Behcet
9. Leucemie
10. Linfomi
11. Reazioni da farmaci
TB postpost-primaria
• Forme circoscritte oligosintomatiche
o
(malessere, astenia)
• Forme disseminate (miliare)
– acuta
– subacuta o cronica
– TB extrapolmonare
Forme subacute o croniche
– esordio spesso aspecifico ed insidioso
– diagnosi difficile
– colpiscono soprattutto anziani e immunodepressi
– sintomi sistemici presenti ma sfumati
– rara una focalità evidente
TB extra polmonare
– Linfonodi
– Pericardio
– Meningi
– Peritoneo
– Tratto genito urinario
– Scheletro
• Vertebre
• Articolazioni periferiche
Localizzazioni scheletriche:
metodiche diagnostiche
– Imaging osteo articolare
– Biopsia artroscopica
– Biopsia Tc guidata o eco guidata
– Ricerca del MB nei liquido sinoviale
– Esame colturale
– PCR
4
Quando eseguire lo
screening tubercolare
Screening per la TB latente
PPD test
PPD positivo
Rx torace negativo
Diagnosi di TB latente
Pretrattamento della TB
latente
40
TB - Diagnosi di infezione latente
Pai M. et al. Lancet Infect Dis 2004
lo screening tubercolare deve essere eseguito
in tutti i pazienti affetti da artrite in trattamento
immunosoppressivo che presentano una
sintomatologia generabile da possibile
riacutizzazione tubercolare
lo screening è obbligatorio
nei pazienti che devono essere sottoposti
a terapia con farmaci biologici
con particolare riferimento ai farmaci anti TNF
L’ importanza dei registri
DrugDrug-specific risk of tuberculosis in patients
with rheumatoid arthritis treated with antianti-TNF therapy:
results from the British Society for Rheumatology Biologics
Register (BSRBR)
W G Dixon, K L Hyrich, K D Watson, et al.
Ann Rheum Dis 2010 69: 522-528
L’ importanza dei registri
Methods
Registerr
Data from the British Society for Rheumatology Biologics Registe
(BSRBR), a national prospective observational study, were used to
compare TB rates in
10712 antianti-TNF treated patients
(3913 ETA, 3295 INF, 3504 ADA)
and 3232 patients with active RA treated with traditional DMARDs
L’ importanza dei registri
Results
To April 2008 40 cases of TB were reported all in the antianti-TNF cohort
The rate of TB was higher for the monoclonal antibodies
ADA (144 events/100 000 personperson-years)
and INF (136/100 000 personperson-years)
than for ETA (39/100 000 personperson-years)
After adjustment, the incidence rate ratio compared with
ETAETA-treated patients was 3.1 (95% CI 1.0 to 9.5) for INF
and 4.2 (1.4 to 12.4) for ADA
L’ importanza dei registri
Results
The median time to event was lowest for INF (5.5 months)
compared with ETA (13.4 months) and ADA (18.5 months)
13/40 cases occurred after stopping treatment
25/40 cases were extrapulmonary of which 11 were disseminated
Patients of nonnon-white ethnicity had a sixfold increased risk of TB
compared with white patients treated with antianti-TNF therapy
Evidenze cliniche
Dall’esperienza dei registri nazionali e da case reports è emersa
l’associazione tra utilizzo di anti-TNF e TB acuta (in particolare
con gli anticorpi monoclonali infliximab e adalimumab)
L’ infezione TB è generalmente legata alla riattivazione di una
infezione latente e solo di rado ad una nuova infezione
La presentazione clinica può essere atipica con coinvolgimento
polmonare di tipo miliare oppure extra-polmonare
E’ fondamentale individuare mediante screening i soggetti a
rischio di riattivazione mediante appropriata anamnesi
personale e lavorativa, intradermoreazione di Mantoux ed RX
torace
Evidenze cliniche
Per ridurre il numero di falsi positivi dovuto alla pregressa
vaccinazione e di falsi negativi legato a condizioni di
immunocompromissione si possono utilizzare metodiche in vitro
recentemente introdotte in commercio, basate sulla
determinazione e quantificazione del rilascio di INF gamma da
parte dei linfociti T del paziente in risposta ad antigeni
tubercolari specifici
Studi osservazionali inoltre sembrano suggerire che la terapia
profilattica con farmaci antitubercolari nei pazienti candidati
A terapia con anti-TNF può ridurre significativamente ma non
eliminare il rischio di riattivazione tubercolare
Evidenze cliniche
La profilassi (es: isoniazide) dovrebbe essere iniziata
almeno un mese prima dell’inizio del trattamento con antiTNF e proseguita secondo le linee guida locali
Non ci sono dati controllati in merito alla durata ottimale
di tale profilassi
Sino ad ora non sono stati pubblicati dati che dimostrino
un incrementato rischio di TB con RTX, ABA, ANK, TCZ
Anche nel caso di utilizzo di tali farmaci è previsto
comunque uno screening tubercolare e una eventuale
chemioprofilassi in presenza di TB latente
Raccomandazioni
Lo screening per infezione latente da TB
(anamnesi, intradermoreazione di Mantoux, RX torace)
deve essere effettuato in tutti i casi prima di iniziare la
terapia con anti-TNF e con altri farmaci biologici
(grado di raccomandazione B)
In pazienti selezionati (vaccinati anti TB, immunodepressi)
il programma di screening può essere ulteriormente
implementato mediante test specifici in vitro
(grado di raccomandazione C) ???
Raccomandazioni
I pazienti con screening positivo per infezione latente da TB
devono essere trattati con farmaco antitubercolare
(es: isoniazide 300 mg/die per 9 mesi)
da intraprendere almeno un mese prima dell’inizio della
terapia biologica
(grado di raccomandazione B)
La ripetizione dello screening in corso di trattamento con
anti-TNF dovrebbe essere considerata solo in aree ad alta
prevalenza della TB
(grado di raccomandazione C) ???
L’ esperienza del nostro centro:
pazienti trattati con farmaci biologici
(dal 2000 ad oggi)
178 pazienti
trattati con farmaci biologici
•
tutti i pazienti sono stati sottoposti a screening TB prima del
trattamento
•
dal 2009 eseguiamo di routine il Quantifron TB Gold
in sostituzione del PPD
•
168 pazienti in follow up - 10 persi in corso di trattamento
•
di questi:
– 122 pazienti sono stati trattati con farmaci anti TNF
– 46 pazienti sono stati trattati al altri farmaci biologici
178 pazienti
trattati con farmaci biologici
abbiamo riscontrato 2 casi di riacutizzazione TB
(entrambi i pazienti erano stati trattati con farmaci anti TNF ed erano stati
sottoposti a chemioprofilassi per TB latente prima del trattamento)
1 caso di pleurite specifica
in paziente affetto da spondilite anchilosante in terapia con
adalimumab con precedente TB in età giovanile
1 caso di morbo di Pott
in paziente affetto da artrite reumatoide in trattamento con
etanercept senza evidenze TB in anamnesi
Valutazione del rischio tubercolare nei
pazienti affetti da reumatismi
infiammatori cronici
TB attiva
la punta dell’iceberg
LTBI
Il rischio "nascosto"
Screening tubercolare
in corso di trattamento con antianti-TNF
• PPD ?
• QUANTIFERON ?
• Quantiferon solo nei pazienti PPD+ ?
• Ha senso ripetere il QUANTIFERON ?
Screening tubercolare
in corso di trattamento con antianti-TNF
• Se la risposta è si in quali pazienti ?
– in tutti i pazienti trattati con farmaci anti TNF ?
– nei pazienti provenienti da aree ad alta prevalenza TB ?
– nei pazienti con indici di flogosi persistentemente elevati ?
– nei pazienti con Quantiferon vicino al valore di cut off ?
– nei pazienti sottoposti a chemioprofilassi TB ?
GRAZIE !
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