Agenti cancerogeni in ambienti di lavoro

“Clinica del Lavoro Luigi Devoto”
IL RISCHIO DA AGENTI CANCEROGENI NEGLI AMBIENTI DI LAVORO
Università degli Studi e Fondazione IRCCS Ca’ Granda
Ospedale Maggiore Policlinico
Milano
Pier Alberto Bertazzi
IL RISCHIO DA AGENTI CANCEROGENI NEGLI AMBIENTI DI LAVORO
A. Andamento dei tumori e proporzione di tumori associati a esposizioni
lavorative.
B. Le valutazioni dell’International Agency for Research of Cancer (IARC),
OMS. Quali agenti sono cancerogeni. Quale ne è la sorgente. Quali il
meccanismo e il bersaglio .
C. Quando un tumore è ‘professionale’? Alcune considerazioni
epidemiologiche.
Pier Alberto Bertazzi
Incidenza e mortalità per tumori
negli anni 1990 - 2000
• Il tasso d’incidenza è diminuito:
- uomini: - 1.3% per anno dal 2000 al 2006 in gran
parte a carico di polmone, prostata, e colon-retto;
- donne: - 0.5% per anno dal 1998 al 2006 a carico di
due principali sedi, mammella e colon-retto;
- nel 2000-2009 l’incidenza totale continua a diminuire tra
gli uomini, resta stabile tra le donne.
• Il tasso di mortalità è in diminuzione:
- del 21.0% negli uomini (con polmone, prostata e colonretto responsabili di circa 80% dell’intera diminuzione);
- del 12.3% nelle donne (con mammella e colon-retto
responsabili di circa 60% del decremento totale);
- del 1.5%/anno (M&F) tra 2000 e 2009.
Jemal A. et al. CA Cancer J Clin 2010, 60:277-300; JNCI , January 2013
Registri Tumori Italiani (AIRTUM)
Incidenza e Mortalità Tumori Maligni per Area
Tassi standardizzati per 100.000
Stima d’incidenza in Italia dei tumori di
alcune sedi nel periodo 1970-2015.
Tassi/100.000 anni persona standardizzati su popolazione europea.
Età 0-99. Maschi.
AIRTUM Working Group. Tumori, 2013:99; 416-424.
Stima di mortalità in Italia per tumori di
alcune sedi nel periodo 1970-2015.
Tassi/100.000 anni persona standardizzati su popolazione europea.
Età 0-99 anni. Maschi
Stima d’incidenza in Italia dei tumori di
alcune sedi nel periodo 1970-2015.
Tassi/100.000 anni persona standardizzati su popolazione europea.
Età 0-99. Femmine.
Stima di mortalità in Italia per tumori di
alcune sedi nel periodo 1970-2015.
Tassi/100.000 anni persona standardizzati su popolazione europea.
Età 0-99 anni. Femmine.
Riassunto
INCIDENZA
• Our findings indicate that breast, colon-rectum and prostate
will be the cancer sites with the highest incidence rates in the
forthcoming years.
• The incidence rates still tend to increase for breast, male
colorectal cancer and female lung cancer as well as for skin
melanoma.
• By contrast, the incidence of stomach cancer, cervical
cancer and male lung cancer, by far the most common tumor
sites up to the early 1990s, will continue to decrease.
MORTALITA’
• The mortality estimates showed a decreasing trend for all
considered cancers with the only exception of lung cancer in
women.
Principali tumori professionali, e loro agenti
causali, indennizzati INAIL, 2000-2006
Scarselli et al. 2009
Tumori professionali in Lombardia
Casi segnalati
T. Polmone
T. Naso
T. Vescica
T. Tess. Linfatico
Mesotelioma
Altri tumori
Totale
Archivio
MALPROF
(1999-2006)
Archivio
INAIL
(2000-2006)
636
76
398
67
197
25
985
110
2.029
96
29
946
195
1.731
Circa 250-300 casi/anno
Fonte: Rapporto sulle Malattie da Lavoro in Regione Lombardia Anni 1999–2006
PA Bertazzi UNIMI
Mesoteliomi maligni. Lombardia 2000-2013
Anno
Casi Segnalati
2000
229
2001
351
2002
369
2003
534
2004
493
2005
844
2006
993
Circa 300+ casi/anno
2007
697
2008
769
2009
585
2010
697
2011
489
2012
627
2013
640
Totale
8.317
Casi Incidenti
276
279
308
310
294
334
321
355
354
357
398
395
352*
193*
4.526
Registro Mesoteliomi Lombardia, C. Mensi
Tabella 1: Proporzioni di tumori attribuibili a diversi fattori di rischio (ref 4)
Fattore Causale
Tabacco
Alcool
Dieta
Additivi alimentari
Fattori riproduttivi
Occupazioni
Inquinamento
Prodotti Industriali
Farmaci.
Fattori geofisici
Infezioni
Proporzione Morti per Tumori
Stima più
verosimile (%)
Intervallo
accettabile
30
3
35
<1
7
4
2
<1
1
3
10?
(25-40)
(2-4)
(10-70)
(1-13)
(2-8)
(<1-5)
(<1-2)
(0.5-3)
(2-4)
(1-?)
Proportion of cancer due
to various risk factors
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Genes
Diet
Tobacco
Infections
Reproductive/sexual behavior
Occupation
Geophysical factors
Alcohol
Pollution
Medicines
20-40
35
30
10
7
4
3
3
2
1
Doll R. and Peto R., 1981 and Lichtenstein et al., 2000
Fattori determinanti di salute/malattia
Genetica
Stato Sociale
Stili di vita
Ambiente
Servizi per la salute
Proporzione di tumori attribuibili a
stili di vita e fattori ambientali
Parkin DM et al. BJC 2011
In Gran Bretagna è stato stimato che nel 2004 la proporzione
di tumori attribuibili a esposizioni professionale era all’incirca:
 8.0% delle morti per cancro tra gli uomini;
 1.5% delle morti per cancro tra le donne.
L. Rushton, BJC 2010
A livello globale è stato stimato che sono attribuibili alla
occupazione:
 10% di morti per cancro del polmone;
 2% di morti per leucemia;
 quasi 100% di morti per mesotelioma.
American Cancer Society
Tumori maligni e lavoro - Lombardia 2006
• Morti per tumore maligno in Lombardia anno 2006
– Maschi
15.846
– Femmine
12.418
• Morti stimabili di tumore per cause occupazionali nell’anno
– Maschi (8%)
1238
– Femmine (1,5%)
186
Stime American Cancer Society:
•
•
•
10% of lung cancer deaths,
2% of leukaemia deaths, and nearly
100% of mesothelioma deaths are attributable to occupation
PA Bertazzi UNIMI
EAGLE - Studio caso-controllo, 2002-2005, su
tumore del polmone, fumo, ambiente e genetica
Lavorazioni esponenti a cancerogeni certi (“Lista A” IARC)
• OR (aggiustato,maschi): 1,74
• Pc1 (proporzione di casi esposti): 11,5%
OR
1,74
Casi totali
Eccesso
attribuibile
a esposizione
0,74
“Base”
OR=1
AFp = 0,115 x (1,74 – 1)/1,74 = 0,115 x 0,425 = 0,049 = 4,9%
“In Lombardia, nei primi anni 2000, il 4,9% dei tumori polmonari negli uomini
era attribuibile all’esposizione lavorativa a cancerogeni”
In termini di numero di malati (4.515 in Lombardia nel 2005): 221 casi/anno
D. Consonni et al. AJE, 2010
Frazione Attribuibile di Popolazione M-FAp%
Tumore Polmonare
FAp
Lavorazioni a rischio
Esposizione ad amianto
Esp. amianto, silice, nichel-cromo
4.9% (~1/20)
18.9% (~1/5)
22.5% (~1/4)
Incidenza Tumore Polmonare in Lombardia 4.515 casi/anno (2005)
Casi attribuibili/anno :
Lavorazioni a rischio
Esposizione ad amianto
Amianto, silice, nichel-cromo
~ 221 casi
~ 853 casi
~ 1016 casi
FAp% fumo (ex+correnti) maschi 96,4%
S. De Matteis et al. IJE, 2012
IC95% 90-352
IC95% 393-1260
IC95% 637-1355
Casi attribuibili 4.352
D. Consonni et al. AJE, 2010
IL RISCHIO DA AGENTI CANCEROGENI NEGLI AMBIENTI DI LAVORO
A. Andamento dei tumori nella popolazione e proporzione di tumori associati
a esposizioni lavorative.
B. Le valutazioni dell’International Agency for Research of Cancer (IARC),
OMS. Quali agenti sono cancerogeni. Quale ne è la sorgente. Quale il
meccanismo e il bersaglio.
C. Quando un tumore è ‘professionale’? Considerazioni epidemiologiche.
Pier Alberto Bertazzi
Esistono diversi tipi di valutazione e
classificazione da parte di agenzie diverse,
con scopi diversi e metodi diversi
•
•
•
•
•
•
Classificazione CEE (direttiva 93/21/CEE): 3 categorie.
Classificazione Commissione Consultiva Tossicologica
Nazionale (Commissione CCTN, 1994-2001): 7 categorie
(sub).
Classificazione dell'Environmental Protection Agency
(US EPA 1986): 6 categorie.
Classificazione National Toxycological Program (NTP): 5
categorie.
Classificazione American Conference of Governmental
Industrial hygienists (ACGIH): 5 categorie.
Scientific Committee on Occupational Exposure Limits,
SCOEL (95/320/EC).
http://www.iss.it/site/BancaDatiCancerogeni/
Le valutazioni IARC
1. Si tratta di hazard identification
(identificazione o definizione di pericolo)
• D.Lgs. 9 aprile 2008, n. 81
… «pericolo»: proprietà o qualità intrinseca di
un determinato fattore avente la potenzialità di
causare danni…
Agenti lavorativi valutati come cancerogeni per l'uomo
nelle Monografie IARC 1-50 (‘72-’90). Anni approssimativi
di dimostrazione della loro cancerogenicità.
- Alluminio, produzione
1979
- 4-Aminodifenile
1955
- Arsenico e composti
1947, 1957
- Amianto
1935, 1948
- Auramina, produzione
1954
- Benzene
1930, 1974
- Benzidina
1949
- BCME e CMME
1973
- Industria del cuoio: manifattura
1970
e riparazione di calzature
- Cromo, composti esavalenti
1953
- Gassificazione del carbone
1931, 1952
- Catrami di carbone
1931, 1976
- Coke, produzione
1920, 1937
- Industria del legno: fabbricazione
1967
di mobili
- Estrazione di ematite in miniere 1956, 1970
sotterranee (con esposizione a radon)
- Fonderia di seconda fusione
1938, 1975
di ghisa e acciaio
- Alcool isopropilico, produzione 1952,1966
(processo con acido forte)
- Magenta, produzione
1954
- Olii minerali (non raffinati o
1937, 1978
blandamente raffinati)
- Gas mostarda
1963
- 2-Naftilamina
1954
- Nickel e composti
1952
- Industria della gomma
1954
- Olii di schisti bituminosi
1922
- Peci di catrame di carbone
1931,1976
- Fuliggini
1775, 1937
- Talco contenente fibre asbestiformi 1967
- Cloruro di vinile
1974, 1976
- Verniciatore (esposizione lavorativa) 1972
Merletti F, Vineis P, Bertazzi PA. Med Lav 1991
Il contesto di quel periodo
« … Fino ad oggi noi abbiamo probabilmente
osservato quelle esposizioni che producono un
grande aumento del rischio e prevalentemente
per un tumore raro…»
Merletti F, Vineis P, Bertazzi PA. Med Lav 1991
Le valutazioni IARC
1. Si tratta di hazard identification
(identificazione o definizione di pericolo)
• D.Lgs. 9 aprile 2008, n. 81
… «pericolo»: proprietà o qualità intrinseca di
un determinato fattore avente la potenzialità di
causare danni…
Non è valutazione di rischio
Non è accertamento di impatto
a
MODELLO GENERALE
(National Academy of Science, USA, 1986)
VALUTAZIONE DEL RISCHIO
Identificazione pericolo
(hazard identification)
Valutazione delle
conseguenze economiche,
sociali, politiche e sulla
salute pubblica
(L’agente causa un danno per
la salute? Quale?)
Definizione relazione
dose–risposta (D-R)
(Forma e pendenza della
relazione)
Accertamento della
esposizione (Quali
esposizioni sono dimostrate
o prevedibili nelle condizioni
in esame? Tipo, entità,
durata)
GESTIONE DEL RISCHIO
Caratterizzazione
del rischio
(Entità dell’effetto
stimato nelle condizioni
d’esposizione
particolari in esame)
Sviluppo di opzioni
normative
Limiti
Fattori scatenanti infarto miocardico acuto – IMA
Asse orizzontale: RISCHIO Asse verticale: IMPATTO
TS Nawrot, L Perez, N Kϋnzli, E Munters, B Nemery, Lancet 2011;377:732-40
RISCHIO: Rilevanza eziologica
The reported odds ratios (OR) ranged from 1.05 to 23.7.
Ranking of triggers from the highest to the lowest OR:
1. Use of cocaine
2. Heavy meal
3. Smoking of marijuana
4. Negative emotions
5. Physical exertion
6. Positive emotions
7. Alcohol
8. Anger
9. Sexual activity
10. Traffic exposure
11. Respiratory infections
12. Coffee consumption
13. Air pollution (30μg/m3 PM10)
The exposure prevalence for triggers in the relevant control time
window ranged from 0.04% for cocaine use to 100% for air pollution.
TS Nawrot, L Perez, N Kϋnzli, E Munters, B Nemery, Lancet 2011;377:732-40
IMPATTO: Rilevanza di Sanità Pubblica
Taking into account the OR and the prevalence of exposure,
the ranking of PAF was:
1. Traffic exposure (7.4%)
7. Anger (3.1%)
2. Physical exertion (6.2%)
8. Heavy meal (2.7%)
3. Alcohol (5.0%)
9. Positive emotions (2.4%)
4. Coffee (5.0%)
10. Sexual activity (2.2%)
5. 30μg/m3 PM10 (4.8%)
11. Cocaine use (0.9%)
6. Negative emotions (3.9%) 12. Marijuana (0.8%)
13. Respiratory infections (0.6%).
TS Nawrot, L Perez, N Kϋnzli, E Munters, B Nemery, Lancet 2011;377:732-40
IARC Monographs on the Evaluation
of Carcinogenic Risks to Humans
IARC MONOGRAPHS - PREAMBLE
NOTE TO THE READER
……
The monographs evaluate cancer hazards, despite
the historical presence of the word ‘risk’ in the title…
IARC MONOGRAPHS - PREAMBLE
“Un cancer ‘hazard’ indica la presenza di un agente che è
capace di causare cancro in determinate circostanze….,
Mentre un cancer ‘risk’ è una stima dell’effetto cancerogeno
che ci si attende dall’esposizione a un cancer hazard.”
“La distinzione tra ‘hazard’ e ‘risk’ è importante, e le
Monographs identificano cancer hazards anche quando i
rischi sono molto bassi agli attuali livelli d’esposizione, ma in
alcune situazioni, usi nuovi o esposizioni inattese… [e
viceversa]”
“Le valutazioni degli IARC Working Groups sono giudizi
scientifici qualitativi sull’evidenza fornita dai dati disponibili a
favore o contro la cancerogenicità.”
Le valutazioni IARC
1.
2.
Si tratta di hazard identification
Derivano da valutazione e bilanciamento
di evidenze multidisciplinari
Evidenze e valutazione finale
Animale
U
O
M
O
Sufficiente
Limitata
Inadeguata
Sufficiente
1
1
1
Limitata
2A
(1*)
2B
(2A*,3*)
2B
2B
3
(2B*)
3
Inadeguata
Le cinque categorie della Classificazione IARC
Gruppo 1
Cancerogeno accertato per l’uomo: sufficiente evidenza di
cancerogenicità nell’uomo in studi epidemiologici adeguati.
Gruppo 2
A: probabile cancerogeno per l’uomo, sulla base di
evidenza limitata nell’uomo ed evidenza sufficiente in
animali da esperimento.
B: possibile cancerogeno per l’uomo, sulla base di
evidenza limitata nell’uomo e evidenzia non del tutto
sufficiente negli animali da esperimento oppure di evidenza
sufficiente negli animali ed evidenza inadeguata nell’uomo.
Gruppo 3
Non classificati per cancerogenicità sull’uomo (tutto ciò che
non rientra nei precedenti viene posto in questo gruppo).
Gruppo 4
Probabilmente non cancerogeno per l’uomo: assenza di
cancerogenicità nell’uomo e negli animali da esperimento;
in presenza di un ampio numero di dati sperimentali
www.iarc.fr
b
Agenti classificati da IARC
Gruppo
Descrizione
n° agenti
1
cancerogeno per l'uomo
107
113
2A
probabile cancerogeno per l'uomo
66
59
2B
possibile cancerogeno per l'uomo
285
266
3
4
non classificabile come
cancerogeno per l'uomo
probabilmente non cancerogeno
per l'uomo
505
508
11
970
941
TOT
Monografie 1-109
Aggiornato 27 novembre 2013
Le valutazioni IARC
1.
2.
3.
Si tratta di hazard identification
Derivano da valutazione e bilanciamento
di evidenze multidisciplinari
Indicano esposizioni, sedi, meccanismi
VOLUME 100:
A REVIEW OF HUMAN CARCINOGENS
Hormonal treatments assessed by the IARC
Monograph Working Group, Vol. 100, 2009
The Lancet Oncology, volume 10, 13-14, January 2009
A review of human carcinogens—volume 100 Part A:
Pharmaceuticals
Antineoplastic drugs, and other
drugs evaluated by the IARC
Monograph Working Group
Vol. 100, 2009
A review of human carcinogens—
Vol. 100 - Part A: Pharmaceuticals
The Lancet Oncology, volume 10, 13-14, January 2009
Biological agents assessed by the IARC
Monograph Working Group - Vol. 100, 2009
The Lancet Oncology, volume10, 321-322, April2009
A review of human carcinogens—volume 100 Part B:
Biological Agents
Biological agents assessed by the IARC
Monograph Working Group - Vol. 100, 2009
The Lancet Oncology, volume10, 321-322, April2009
A review of human carcinogens—volume 100 Part B:
Biological Agents
IARC Monographs on the Evaluation of
Carcinogenic Risks to Humans - Vol 100. Part C
The Lancet Oncology, volume 10, 453-454, May 2009
Metalli, arsenico, polveri e fibre
con evidenza sufficiente di cancerogenicità nell’uomo
Chemical agents and related occupations assessed by the IARC
Monograph Working Group Vol. 100, 2009
The Lancet Oncology,vol.10, 751-752, August 2009
A review of human carcinogens—volume 100 Part D:
Radiation
Chemical agents and related occupations assessed by the IARC
Monograph Working Group Vol. 100, 2009
The Lancet Oncology,vol.10, 1033-1034, November 2009
A review of human carcinogens—volume 100 Part E:
Lifestyle factors
IARC
Monographs on
the Evaluation of
Carcinogenic
Risks to Humans
Vol 100. Part F
Agenti chimici e
occupazioni ad
essi correlate
con evidenza
sufficiente di
cancerogenicità
nell’uomo.
IARC Monographs on the Evaluation of
Carcinogenic Risks to Humans - Vol 100. Part F
Agenti chimici e occupazioni correlate
con evidenza sufficiente di cancerogenicità nell’uomo
.. ma il lavoro prosegue
VOLUME 100:
A REVIEW OF HUMAN CARCINOGENS
IARC Monograph Working Group Vol. 101, 2011
The Lancet Oncology, Volume 102, 328-329, April 2011
DIESEL ENGINE EXHAUST CARCINOGENIC
IARC Monographs Vol. 105
Lyon, France, June 12, 2012 ‐‐ After a week-long meeting of international experts, the
International Agency for Research on Cancer (IARC), which is part of the World Health
Organization (WHO), today classified diesel engine exhaust as carcinogenic to humans
(Group 1), based on sufficient evidence that exposure is associated with an increased risk for
lung cancer.
Background
In 1988, IARC classified diesel exhaust as probably carcinogenic to humans (Group 2A). There
has been mounting concern about the cancer-causing potential of diesel exhaust, particularly
based on findings in epidemiological studies of workers exposed in various settings. This was
re-emphasized by the publication in March 2012 of the results of a large US National Cancer
Institute/National Institute for Occupational Safety and Health study of occupational exposure to
such emissions in underground miners, which showed an increased risk of death from lung
cancer in exposed workers.
Evaluation
The scientific evidence was reviewed thoroughly by the Working Group and overall it was
concluded that there was sufficient evidence in humans for the carcinogenicity of diesel
exhaust. The Working Group found that diesel exhaust is a cause of lung cancer
(sufficient evidence) and also noted a positive association (limited evidence) with an
increased risk of bladder cancer (Group 1).
The Working Group concluded that gasoline exhaust was possibly carcinogenic to humans
(Group 2B), a finding unchanged from the previous evaluation in 1989.
PCBs and PBBs CARCINOGENIC
IARC Monographs Vol. 107
The Working Group considered more than 70 independent epidemiological studies
with informative data for carcinogenicity of PCBs in human beings.
Excess risks for melanoma were reported in several studies, mainly cohort studies
of workers in the manufacture of capacitors and transformers, and in electric power
and equipment maintenance. A significant linear exposure—response trend was
noted in the largest study. The association of melanoma and PCBs was noted
consistently in occupational studies in different industries in North America and
Europe, in studies of the general population, and with cohort and case-control
designs. Thus, the Working Group concluded that there is sufficient evidence in
humans for the carcinogenicity of PCBs.
Notably, AhR can modulate melanogenesis, which lends mechanistic plausibility to
this association.
Increased risks for non-Hodgkin lymphoma and breast cancer were also reported,
both of which are biologically plausible. However, the associations were not
consistent and were considered as providing limited evidence. Data for cancers at
other sites were too sparse to draw any conclusions.
On the basis of sufficient evidence of carcinogenicity in humans and experimental
animals, the Working Group classified PCBs as carcinogenic to humans (Group 1).
On the basis of similarities with PCBs, and together with inadequate evidence for
carcinogenicity in humans and sufficient evidence in experimental animals, PBBs
were upgraded to Group 2A, probably carcinogenic to humans.
The IARC Working Group unanimously classified outdoor
air pollution and particulate matter from outdoor air
pollution as carcinogenic to humans (IARC Group 1), based
on sufficient evidence of carcinogenicity in humans and
experimental animals and strong mechanistic evidence.
IARC: SHIFTWORK PROBABLY CARCINOGENIC
• There is limited evidence in humans for the
carcinogenicity of shiftwork that involves night
work.
• There is sufficient evidence in experimental
animals for the carcinogenicity of light during
the daily dark period (biological night).
• Shiftwork that involves circadian disruption is
probably carcinogenic to humans (Group 2A)
Evidenze e valutazione finale
Animale
Shiftwork
Lim
Inad
1
1
2B
2B
3
(2B*)
3
Suff
Suff
1
U
O
M
O
Lim
2A
shiftwork
(1*)
Inad
2B
(2A*,3*)
IARC MONOGRAPHS, VOLUME 98, 2010
Evidenze e valutazione finale
Animale
Shiftwork
Lim
Inad
1
1
2B
2B
3
(2B*)
3
Suff
Suff
1
U
O
M
O
Lim
2A
Shiftwork
(1*)
Inad
2B
(2A*,3*)
IARC MONOGRAPHS, VOLUME 98, 2010
Evidenze e valutazione finale
Animale
Shiftwork
Lim
Inad
1
1
1
2A
(1*)
2B
(2A*,3*)
2B
2B
3
(2B*)
3
Suff
Suff
U
O
Lim
M
O Shiftwork
Inad
Shiftwork with circadian disruption
IARC MONOGRAPHS, VOLUME 98, 2010
The Melatonin Hypothesis
Suprachiasmatic nucleus
(Internal biologic clock)
Extra-visual pathways
Sleep/wake
cycles
Light
+
Pineal gland
Darkness
Estradiol
Melatonin
Free Radicals
Immunity
Risk of
Breast Cancer
Meccanismi patogenetici degli
effetti maligni dell’esposizione
ad amianto
Interazione
Fibre Amianto/Macrofagi
Con
Fagocitosi frustrata
Clearance inefficace
Attivazione
dell’inflammasoma
Traslocazione
IL-1β
Fumo di
tabacco
Epitelio
bronchiale
Mesotelio
Fibroblasti
nell’interstizio
Reclutamento e
attivazione cellule
infiammatorie
Rilascio di ROS, RNS, citochine, chemochine, fattori di crescita
Danni a DNA, apoptosi, infiammazione persistente
Attivazione intracellulare trasduzione del segnale
FIBROSI
Resistenza all’apoptosi
Proliferazione cellulare
Mancata riparazione DNA
Alterazioni cromosomiche ed epigenetiche
Attivazione di oncogeni, inattivazione di geni onco soppressori
TUMORE POLMONARE
MESOTELIOMA
IL RISCHIO DA AGENTI CANCEROGENI NEGLI AMBIENTI DI LAVORO
A. Andamento dei tumori nella popolazione e proporzione di tumori associati
a esposizioni lavorative.
B. Le valutazioni dell’International Agency for Research of Cancer (IARC),
OMS. Quali agenti sono cancerogeni. Quale ne è la sorgente. Quale il
meccanismo e il bersaglio.
C. Quando un tumore è ‘professionale’? Considerazioni epidemiologiche.
Pier Alberto Bertazzi
Association or Causation?
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Forza dell’associazione: rischio di malattia sostanzialmente più elevato tra gli
esposti rispetto ai non esposti.
Persistenza: differenti studi sulla medesima associazione forniscono risultati
concordanti se ripetuti in condizioni, luoghi e tempi diversi.
Sequenza temporale tra le due categorie di eventi (causa-effetto) deve essere
attentamente verificata
Gradiente biologico: relazione dose-risposta che documenti una crescita
progressiva della risposta (frequenza dell’effetto) parallelamente all’aumentare
dell’esposizione
Plausibilità: devono esistere evidenze e/o conoscenze di base sui meccanismi
biologici che permettono di spiegare come quell’esposizione possa causare
quell’effetto.
Specificità: a una specifica esposizione corrisponde uno specifico effetto.
Coerenza esterna: risultati non confliggono con le conoscenze esistenti in
campo sperimentale, clinico ed epidemiologico.
Prove controfattuali: se si elimina la causa, scompare l’effetto
Analogia delle associazioni: predice conseguenze diverse, ma analoghe,
dall’ipotesi iniziale.
Sir Austin Bradford Hill alla Sezione di Occupational Medicine, Royal Academy of Medicine di Londra, 1964
(da B. Rocca 2004)
Complesso causale
• La stessa malattia può avere differenti
complessi causali efficaci (sufficienti).
• Il singolo caso di malattia ha un solo
particolare complesso causale efficace
(sufficiente).
Cause Sufficienti e Cause Componenti
Causa
sufficiente I
Cause
sufficiente II
Causa
sufficiente III
E
H
J
A
A
G
B
A
D
B
F
I
C
C
F
Cause componenti
I
F
A
C
G
B
E
D
H
J
(after Rothman and Greenland 1998)
Complessi causali sufficienti
Per il singolo caso di malattia non ci sono cause
forti e cause deboli.
Nel caso singolo, ogni causa componente che
ha giocato un ruolo nel determinare quel caso è
stata necessaria perchè quel caso avvenisse.
E
H
J
A
A
G
B
F
A
D
B
C
I
C
F
Applicazione a individui
• In termini probabilistici quantitativi (ma sempre
riferiti a popolazione o individuo medio).
Probability of causation
• In termini qualitativi - valutativi: la esposizione fa
parte della web of causation della malattia in
quella persona. Ciò implica un modello di causalità
come quello illustrato da Rothman. Ogni causa
componente ha un identico peso. Tutti quei
componenti erano necessari perché si completasse
la serie di fattori che insieme costituiscono la causa
sufficiente al manifestarsi della malattia.
Applicazione a casi singoli
• Approccio quantitativo, probabilistico :
più probabile che no (o quanto probabile)
che l’esposizione abbia causato la
malattia.
• Valutazione qualitativa, valutativa:
l’esposizione è stata una componente del
complesso causale di quel caso di malattia.
Applicazione a casi singoli
Approccio quantitativo, probabilistico I
Incidenza nella popolazione= 80/100.000
Incidenza tra gli esposti = 144/100.000
RR=1.8
•
•
•
•
95%CI=1.5-2.1
p<0.0001
Statisticamente significativo
Confounding e bias ben controllati
Biologicamente plausibile
Coerenza di studi diversi
Applicazione a casi singoli
Approccio quantitativo, probabilistico I
RR=(144/100.000)/(80/100.000)=1.8
95%CI=1.5-2.1
p<0.0001
80/144 o 55.6% (più di metà) dei casi nella
popolazione esposta sarebbero occorsi
anche in assenza di esposizione.
Ne ricavo che per chi è stato esposto e ha
sviluppato la malattia è più probabile che no
che l’abbia sviluppata indipendentemente
dalla esposizione.
Applicazione a casi singoli
Approccio quantitativo, probabilistico I
Incidenza nella popolazione= 65/100.000
Incidenza tra gli esposti = 144/100.000
RR=2.2
•
•
•
•
95%CI=1.8-2.7
p<0.0001
Statisticamente significativo
Confounding e bias ben controllati
Biologicamente plausibile
Coerenza di studi diversi
Applicazione a casi singoli
Approccio quantitativo, probabilistico I
RR=(144/100.000)/(65/100.000)=2.2
95%CI=1.8-2.7
p<0.0001
65/144 o 45.1% (meno di metà) dei casi
nella popolazione esposta sarebbero occorsi
anche in assenza di esposizione.
Ne ricavo che per chi è stato esposto e ha
sviluppato la malattia è più probabile che no
che l’abbia sviluppata proprio a causa della
esposizione.
Applicazione a casi singoli
Approccio quantitativo, probabilistico I
RR>2.0: Allora, caso singolo “più
probabilmente che no” dovuto a
esposizione occupazionale.
RR<2.0: Allora, caso singolo “più
probabilmente che no” dovuto ad
altri fattori extra-occupazionali.
Applicazione a casi singoli
Approccio quantitativo, probabilistico II
• RR negli esposti
= 1.8
• RR nei non esposti
= 1.0
RR in eccesso per esposizione = 0.8
• Esposizione responsabile per
0.8/1.8= 44%
• Altri fattori di rischio responsabili per
1.0/1.8= 56%
Applicazione a casi singoli
Approccio quantitativo, probabilistico II
Esposizione e Fumo
• RR non esposti
• RR esposti
• RR esposti e fumatori
= 1.0
= 1.8
= 5.8
RR in eccesso /occupazione
RR in eccesso /fumo
= 0.8
= 4.0
Applicazione a casi singoli
Approccio quantitativo, probabilistico II
Soggetto esposto e fumatore
• Esposizione responsabile per
0.8/5.8= 13.8%
• Fumo responsabile per
4.0/5.8= 69.0%
• Altri fattori di rischio
1.0/5.8= 17.2%
Attenzione :
- interazioni non considerate
- stime riferite a individuo medio
Conclusioni
• Sul caso singolo è perciò sempre
necessaria una indagine particolare.
Una ricostruzione “storiografica”
approfondita dei fatti.
• Dei molti possibili complessi causali
di quella data malattia, quale si è
realizzato in questa specifica
circostanza?