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FARMACI BIOLOGICI
a cura della Dottoressa Giovanna Restuccia
UO Reumatologia Ospedale Santa Maria Nuova Reggio Emilia
e del Dott. Giuseppe Paolazzi
UO Reumatologia Ospedale Santa Chiara Trento
Che cosa sono i farmaci biologici?
I farmaci biologici sono farmaci in grado di interferire con le citochine, cioè con alcune sostanze
prodotte dal sistema immunitario.
Nell’artrite reumatoide, così come in altre patologie infiammatorie croniche (psoriasi, artropatia
psoriasica, spondilite anchilosante, artrite cronica giovanile, morbo di Crohn, rettocolite ulcerosa),
esiste uno squilibrio tra le citochine ad attività anti-infiammatoria e quelle ad azione infiammatoria, a
favore di queste ultime. I farmaci biologici agiscono bloccando l’attività delle citochine ad azione
infiammatoria.
Questi farmaci sono prodotti con tecniche di ingegneria genetica: i geni umani, responsabili della
produzione di queste proteine, vengono inseriti in colture cellulari non umane per produrre grosse
quantità di questi farmaci.
Quando vengono utilizzati?
In genere, i pazienti con artrite reumatoide vengono trattati inizialmente con uno o più dei cosiddetti
“farmaci di fondo” (DMARD), quali ad esempio il methotrexate, la sulfasalazina, la leflunomide e
l’idrossiclorochina. Questi farmaci sono in grado di ridurre il dolore e gonfiore articolare e di rallentare o
bloccare il danno alle articolazioni indotto dall’artrite.
I farmaci biologici sono stati approvati per il trattamento dell’artrite reumatoide moderata o grave che
non risponde ad uno o più dei farmaci di fondo. I farmaci biologici vengono introdotti solo in un secondo
tempo nei pazienti che non rispondono alla terapia tradizionale, sia per gli elevati costi dei biologici, sia
perché gli effetti collaterali di tali farmaci a lungo tempo non sono ancora ben noti.
I farmaci biologici possono essere utilizzati in combinazione con i FANS (antinfiammatori non steroidei)
e con i preparati cortisonici; possono anche essere associati ai farmaci di fondo per potenziarne
l’effetto.
Alcuni farmaci biologici sono stati inoltre approvati per la terapia di altre malattie croniche: artropatia
psoriasica, psoriasi, spondilite anchilosante, artrite cronica giovanile, morbo di Crohn e rettocolite
ulcerosa. Altre indicazioni al loro utilizzo (Behcet grave, miositi, vasculiti) sono da considerare
sperimentali.
Qual è il loro meccanismo di azione?
I farmaci biologici attualmente in commercio agiscono come inibitori delle citochine infiammatorie TNF e IL-1. Queste citochine sono sostanze prodotte da alcune cellule dell’organismo che causano
infiammazione e danno alle articolazioni ed anche in altre sedi dell’organismo stesso. Il TNF- e l’IL-1
sono prodotte in grosse quantità nei pazienti con artrite reumatoide o con altre patologie infiammatorie
croniche. I farmaci biologici sono stati appunto messi a punto per bloccare l’attività del TNF- o dell’IL1. I pazienti che sono trattati con questi farmaci avvertono generalmente un rapido miglioramento dei
sintomi legati alla malattia (esempio dolore e gonfiore nell’artrite).
Quali sono i farmaci biologici attualmente in uso?
L’infliximab (Remicade®) è un anticorpo anti-TNF- (ossia una sostanza che è in grado di bloccare
l’attività del TNF-α) che viene somministrato per via endovenosa in strutture ospedaliere specializzate.
Viene usato nel trattamento dell’artrite reumatoide, della spondilite anchilosante e dell’artropatia
psoriasica.
Gli altri farmaci biologici attualmente in commercio (con le stesse indicazioni) vengono invece
somministrati attraverso iniezioni sottocutanee.
L’etanercept (Enbrel®) è un recettore del TNF- che viene somministrato due volte alla settimana.
L’adalimumab (Humira®) è un anticorpo anti-TNF- che viene generalmente somministrato ogni due
settimane.
Anakinra (Kineret®) è un antagonista del recettore dell’IL-1 che viene somministrato una volta al giorno.
Sono tra loro uguali?
No, non sono uguali. Anche se bloccano tutti la stessa molecola (TNF alfa), tranne l’ anakirna (meno
usato) che blocca l’interleuchina 1, tali farmaci sono diversi per caratteristiche biologiche, molecolari,
per modo di azione, per dose, per via di somministrazione, per tempo di comparsa dell’effetto clinico
(piu’ rapido con infliximab).
Quali sono i possibili effetti collaterali- indesiderati dei farmaci biologici?
I più comuni effetti collaterali dei farmaci biologici sono le reazioni nel sito d’iniezione: rossore, bruciore
e prurito nella sede di iniezione. Le reazioni ad infusione sono in genere lievi come nausea, vomito;
orticaria nel 2%; l’ anafilassi è rara; le reazioni cutanee sono possibili anche dopo 15 gg dall’infusione
(infliximab)..
L’infliximab può inoltre determinare reazioni allergiche durante l’infusione (flebo): prurito, comparsa di
macchie e bolle sulla pelle, alterazioni della pressione arteriosa e affanno. Queste reazioni possono
essere prevenute o curate con l’uso di altri farmaci.
I più importanti effetti collaterali riguardano l’aumentato rischio di infezioni di ogni tipo, specie batteriche
e fungine. In particolare, i farmaci che bloccano l’attività del TNF-α possono determinare la
riattivazione di una tubercolosi sottostante. Per questa ragione, prima di somministrare un farmaco antiTNF-α tutti i pazienti devono essere sottoposti a dei test in grado di evidenziare il contatto con il bacillo
tubercolare (in particolare: lastra del torace e reazione di Mantoux, che si effettua iniettando un derivato
del bacillo della tubercolosi sotto la pelle).
In caso di insorgenza di infezione questi farmaci devono essere interrotti, temporaneamente o in
modo definitivo. a seconda dei casi. Per quanto riguarda la TBC, questa è stata maggiormente
segnalata con infliximab (azione del farmaco sul granuloma). È legata nella maggior parte dei casi a
riattivazione di forma latente, ha esordio in genere nei primi due mesi di terapia, spesso è extrapolmonare e disseminata e può avere esordio atipico.
Con l’uso di anti-TNF-α si possono verificare, anche se solo molto raramente, complicanze
neurologiche, come malattie demielinizzanti, motivo per cui questi farmaci sono controindicati nei
pazienti con malattie demielinizzanti quali ad esempio la sclerosi multipla.
Tali farmaci possono causare anche sviluppo di “autoimmunità”, possono cioè causare lo sviluppo di
altri problemi autoimmuni (reazioni immunitarie contro il proprio organismo) che possono manifestarsi
con il rilievo nel sangue di autoanticorpi diversi da quelli della artrite reumatoide o di altre malattie
autoimmuni (rare). In pratica possiamo avere sviluppo di anticorpi contro il farmaco –solo con
infliximab – motivo poi di parziale perdita di risposta terapeutica allo stesso; possiamo avere sviluppo di
positività degli ANA (anticorpo presente nel LES) in circa il 50-60% dei trattati, di positività del nDNA
(altro anutoanticorpo del LES) nel 4 - 10% dei trattati. Rarissimo è lo sviluppo di LES da farmaci,
comunque reversibile e lieve.
Non c’è evidenza attuale che i pazienti che sviluppano tali autoanticorpi siano a rischio aumentato per
lupus da farmaci (dalle raccomandazioni italiane per l’utilizzo di tali farmaci 2006).
Poiché i farmaci biologici inibiscono parzialmente la attività del sistema immunitario, che è importante
nel combattere lo sviluppo di tumori, è teoricamente possibile che l’uso di tali farmaci, in particolare per
periodi prolungati e ad alte dosi, possa causare un aumento della frequenza di tumori. Dai dati finora
disponibili sembra tuttavia che tale effetto collaterale sia molto raro (osservato in meno di 1 paziente su
150 trattati). In particolare va monitorata l’insorgenza dei linfomi, tumore dei linfonodi a partenza dalle
cellule B, cellule che sono implicate anche nello sviluppo della artrite reumatoide. La frequenza dei
linfomi è tra 2.3 e 6.4 volte maggiore rispetto alla popolazione generale. Non chiaro se è legata al
trattamento. Va considerato infatti che la artrite reumatoide attiva di per sé pare correlare con un
aumento dei linfomi e che i pazienti in terapia con anti TNFalfa hanno AR molto attiva. Tali farmaci non
vanno peraltro usati se c’è storia personale di malattia.
Sono stati descritti altri effetti collaterali come leucopenia, anemia, pancitopenia (calo della produzione
di cellule ematiche), linfoadenopatia, cefalea, vertigini, malessere, astenia, ritenzione di liquidi,
ecchimosi, epatite ed altri effetti collaterali. Tali effetti collaterali sono rari.
Quali pazienti non li possono assumere?
Gli anti-TNF-α sono inoltre controindicati nei pazienti con insufficienza cardiaca grave perché possono
aggravare tale malattia; tuttavia, essi non sembrano causare una insufficienza cardiaca in soggetti sani.
E’ importante evitare l’uso di questi farmaci in gravidanza e allattamento.
Sono chiaramente controindicati in casi di infezione attiva e se il paziente è ad alto rischio di infezione
come nei pazienti con ulcere cutanee croniche infette, con infezioni polmonari ricorrenti, con infezioni
protesiche o nei pazienti portatori di cateteri vescicali a permanenza con infezioni ricorrenti vie urinarie.
Inoltre non possono assumerli i pazienti che hanno o che hanno avuto tumori trattati con successo nei
10 anni precedenti esclusi i pazienti con basalioma (tumore della pelle).
Non possono assumere tali farmaci i pazienti con connettiviti (tipo il LES, la sclerodermia) o con
malattie neurologiche pregresse demielinizzanti (sclerosi multipla o malattie simili).
Vanno monitorati?
I pazienti in terapia con biologici richiedono monitoraggio ambulatoriale clinico e laboratoristico ogni 3
mesi salvo diversa prescrizione specialistica. Vanno monitorati sia per verificare la loro efficacia nel
tempo, sia per controllarne gli effetti collaterali.. In genere i pazienti in terapia con questi farmaci
vengono seguiti in ambulatori dedicati.
Gli esami che vengono controllati sono la VES, la PCR, l’emocromo, gli esami di funzione epatica, la
creatinina, l’esame urine. Viene inoltre controllata l’insorgenza di altre autoimmunità (ANA, nDNA).
I pazienti che notino la comparsa di disturbi clinici nuovi durante il trattamento con farmaci biologici
devono riferire tali disturbi al reumatologo di riferimento in modo da valutare se i disturbi possono
essere dovuti al trattamento in atto. La possibilità di effetti collaterali meno comuni ma possibili va
sempre verificata.
Vanno sospesi in caso di infezioni?
Si vanno sospesi fino alla guarigione della infezione, salvo trattarsi di infezioni virali leggere
(raffreddamento).
Per quanto riguarda i pazienti con infezione cronica da virus C ed affetti da artrite reumatoide la
terapia con anti TNF alfa appare sicura (dalle raccomandazioni italiane per l’utlizzo di tali farmaci 2006).
Vanno sospesi in caso di vaccinazioni?
Le comuni vaccinazioni (anti influenzale, anti pneumococcica, anti tetanica) non richiedono
sospensione del trattamento. Va consultato lo specialista in caso di vaccinazioni con virus vivi attenuati
(febbre gialla).
Vanno sospesi in caso di intervento chirurgico?
In caso di intervento chirurgico tali farmaci vanno sospesi.
In particolare:
• Infliximab va sospeso una settimana prima l’intervento e ripreso 1-2 settimane dopo
• Etanercept: va sospeso la settimana della procedura e ripreso 1-2 settimane dopo
• Anakirna: va sospeso la settimana della procedura e ripreso 1-2 settimane dopo
• Adalimubab: va sospeso almeno una settimana prima e ripreso 1-2 settimane dopo
Sono sempre efficaci?
No, tali farmaci non sono sempre efficaci. C’è una percentuale di pazienti, stimabile tra il 10 e 20%, che
non risponde a tale trattamento. La risposta alla terapia va valutata dopo 12 settimane dal suo inizio;
va poi va controllato il mantenimento della sua efficacia ogni tre mesi.
In caso di fallimento con un farmaco anti TNFalfa si può passare ad un altro?
Si. Il fallimento della risposta ad un farmaco anti TNFalfa non preclude la risposta ad un altro (dalle
raccomandazioni italiane per l’utilizzo di tali farmaci 2006).
In sintesi
I farmaci cosiddetti “biologici” hanno rappresentato un avanzamento molto importante nella terapia di
molti reumatismi infiammatori autoimmuni. Sono farmaci che agiscono bloccando una molecola del
sistema immune; hanno un profilo rischio beneficio a favore del loro utilizzo se utilizzati in malattie non
rispondenti alla terapia tradizionale ben condotta. Non sono esenti da possibili effetti collaterali anche
gravi. Non sono sempre efficaci. Vanno per questo attentamente monitorati da reumatologi esperti nel
loro utilizzo. Il loro costo è molto elevato. Per questo e per il loro profilo di sicurezza i pazienti vanno
attentamente selezionati e seguiti nella risposta clinica che, se non importante, controindica il loro
proseguo.