Tumori Stromali Gastrointestinali: linee guida ESMO per la pratica

Traduzione in italiano a cura di A.I.G. Associazione Italiana GIST (maggio 2008)
Raccomandazioni cliniche
Annals of Oncology 19 (Supplement 2): ii35–ii38, 2008
doi:10.1093/annonc/mdm080
Tumori Stromali Gastrointestinali: linee guida ESMO per la
pratica clinica nella diagnosi, trattamento e follow-up dei GIST.
P. G. Casali1, L. Jost2, P. Reichardt3, M. Schlemmer4 & J.-Y. Blay5
On behalf of the ESMO Guidelines Working Group*
1 Department of Cancer Medicine, Istituto Nazionale dei Tumori, Milan, Italy;
2 Department of Oncology, Kantonsspital, Bruderholz, Switzerland;
3 Department of Hematology, Oncology and Palliative Care, Helios Klinikum, Bad Saarow, Germany;
4 III Medical Clinic and Polyclinic, Munich, Germany;
5 INSERM U590, Claude Bernard University, Lyon, France
Incidenza
I tumori stromali gastrointestinali GIST sono tumori rari, con una incidenza
stimata di 1.5/100 000 casi per anno.
Diagnosi
Può essere difficile fare la biopsia endoscopica quando il GIST si presenta come
un piccolo nodulo gastroesofageo o duodenale di dimensioni inferiori a 2 cm, in
tal caso il solo modo per fare una diagnosi istologica è l’escissione
laparoscopica/laparotomica. Molti di questi piccoli noduli sono GIST a basso
rischio o altre lesioni non maligne. Perciò, l’approccio standard per questi
pazienti è l’ecografia endoscopica e poi il follow-up, mentre l’escissione si può
riservare per quei pazienti il cui tumore aumenta in dimensione. In alternativa,
può essere condivisa con il paziente la decisione di fare una valutazione
istologica. D’altro lato, l’approccio standard ai noduli di dimensioni superori a 2
cm è la biopsia/escissione, perché nel caso si tratti di GIST, questi implicano un
rischio più alto. L’approccio standard ai noduli rettali (o del distretto rettovaginale) è la biopsia/escissione dopo una valutazione ecografia senza tener conto
della dimensione del tumore, poiché il rischio è più alto e i coinvolgimenti locali
nella chirurgia sono più critici. Comunque, in casi di piccole lesioni, si può optare
per una strategia di follow-up, condivisa con il paziente.
Se c’è un nodulo addominale non valutabile in via endoscopica, l’approccio
standard è l’escissione laparoscopica/laparotomia. Se c’è una massa più grossa
dove la chirurgia probabilmente comporterebbe una resezione multiviscerale, una
biopsia multipla con ago a scatto (CNB) è l’approccio standard. Questo permette
al chirurgo di pianificare il miglior trattamento secondo la diagnosi istologica e
può evitare la chirurgia per malattie che non la richiedono (per esempio linfomi,
fibromatosi mesenterica, tumori a cellule germinali). Il rischio di disseminazione
peritoneale è trascurabile se si esegue una procedura corretta. Lesioni a rischio a
questo proposito (per esempio masse cistiche) dovrebbero essere sottoposte a
biopsia in centri specializzati. L’escissione laparoscopica/laparotomia è una
alternativa da considerare caso per caso, specialmente se la chirurgia è limitata..
Se il paziente si presenta con una evidente malattia metastatica, allora è
sufficiente un prelievo bioptico del focolaio metastatico e di solito non è richiesta
la laparotomia a scopo diagnostico.
Il campione bioptico del tumore dovrebbe essere fissato in formalina (Il
fissativo di Bouin dovrebbe essere evitato poiché può alterare il migliore
svolgimento dell’analisi molecolare sui campioni fissati. Si raccomanda la raccolta
dei tessuti da conservare congelati, poiché in futuro potrebbero essere disponibili
nuove valutazioni di patologia molecolare da farsi nell’interesse del paziente.
Adeguato consenso informato dovrebbe essere richiesto per consentire di fare
analisi successivamente e ricerche ulteriori.
Dal punto di vista patologico, la diagnosi di GIST è basata sulla morfologia
e sulla istochimica. CD117 è generalmente positivo, sebbene una numero di
GIST (nel 5% dei casi) sono CD117-negativi. Il recupero dell’antigene può portare
a falsi positivi per CD117. La conta mitotica ha un valore prognostico e dovrebbe
essere espressa come numero di mitosi per 50HPF.
L’analisi mutazionale per le mutazioni conosciute che riguardano i geni KIT
e PDGFRA può confermare la diagnosi di GIST in casi dubbi (specie in casi di
sospetto GIST CD117-negativo). Inoltre, l’analisi della mutazione ha un valore
predittivo e prognostico, per cui è fortemente raccomandato nella indagine
diagnostica di tutti i GIST. La centralizzazione dell’analisi mutazionale in un
laboratorio iscritto in un programma di certificazione esterna di qualità e con
personale esperto nella malattia può far si che ci sia una maggiore disponibilità
nell’ottenere l’analisi mutazionale.
Stadiazione e valutazione di rischio
Il rischio di recidiva può essere stimato sulla base di alcuni fattori prognostici
standard: conta mitotica, dimensione del tumore, margini della chirurgia
(includendo la rottura del tumore, se si è verificata ).
Dimensione del tumore e conta mitotica sono fattori di classificazione del
rischio nel Consensus del 2002. Questo era messo in relazione con la prognosi in
uno studio epidemiologico che evidenziava che la categoria di GIST ad ‘alto
rischio’ ha una prognosi peggiore. Le categorie a ‘rischio molto basso’ e ‘rischio
basso’ hanno una prognosi favorevole. La categoria a ‘rischio intermedio’ non fa
distinzioni ben precise e include sia i casi a basso rischio che quelli ad alto
rischio.
Una classificazione del rischio, proposta di recente, include anche la
localizzazione del tumore in aggiunta alla conta mitotica e alla dimensione del
tumore. In particolare, ciò rispecchia il fatto che i GIST gastrici hanno una
prognosi migliore di quelli del piccolo intestino o dei GIST rettali. Il rischio
stimato per sottogruppi è basato su una singola analisi retrospettiva e perciò
necessita di ulteriori conferme. Comunque, questa classificazione migliora la
distinzione tra differenti livelli di rischio.
La rottura del tumore, sia spontanea sia che avvenga durante la resezione
chirurgica, deve essere registrata, perché ha un valore prognostico fortemente
negativo dovuto alla contaminazione peritoneale. Comunque, non è certo se
questi pazienti debbano essere considerati metastatici. Il lavaggio addominale
durante l’intervento chirurgico può essere una opzione in caso di rottura del
tumore. E’ importante fare una accurata esplorazione chirurgica per individuare
piccoli noduli peritoneali.
Le procedure di stadiazione mettono in conto il fatto che la maggior parte
delle recidive interessano il peritoneo e il fegato. La scansione TC addominale e
pelvica con contrasto è la modalità di scelta per la stadiazione ed il follow-up. Nei
casi di GIST a localizzazione rettale la RM fornisce dati migliori per la stadiazione
preoperatoria. La TAC o l’ RX del torace e le analisi di laboratorio di routine
completano la messa a punto della stadiazione del paziente asintomatico. La
valutazione di PET con FDG (fluorin-18-fluorodeossiglucosio), o la PET- TC/MRI,
è utile soprattutto quando è necessario accertare precocemente la risposta del
tumore al trattamento con Imatinib.
Trattamento
E’ necessario pianificare un trattamento multidisciplinare (che coinvolga i
patologi, i radiologi, i chirurghi, gli oncologi medici) come quello che è disponibile
nei centri di riferimento per i sarcomi e i GIST, e/o con le reti che condividono
competenze multidisciplinari in collaborazione.
Malattia localizzata
Il trattamento standard per GIST localizzato è la resezione chirurgica completa,
senza dissezione di linfonodi clinicamente negativi [IV, A]. Se si è progettata una
resezione laparoscopica, la tecnica richiede di seguire i principi della chirurgia
oncologica. Un approccio laparoscopico è chiaramente sconsigliato in pazienti che
hanno tumori di grandi dimensioni. L’obiettivo è la resezione con margini R0. Se è
stata fatta una resezione con margine R1, un secondo intervento di
radicalizzazione può essere una opzione, purchè si possa trovare la localizzazione
originaria della lesione primitiva e non si prevedano rilevanti conseguenze
funzionali. Quando una chirurgia R0 comporta gravi conseguenze funzionali ed il
trattamento medico preoperatorio non è stato di aiuto o non può essere condotto,
deve essere condivisa con il paziente la decisione di accettare margini chirurgici
R1, specie nei casi di lesioni a basso rischio, in mancanza di una chiara evidenza
che la chirurgia R1 è associata con una peggiore condizione di sopravvivenza
globale. Si dovrebbe sempre considerare l’opportunità di riferire il paziente ad un
centro specializzato e la resezione R0 dovrebbe essere considerata come lo
standard di riferimento.
Se la chirurgia R0 non è fattibile, o si può ottenere mediante una chirurgia
meno mutilante nel caso di citoriduzione, è raccomandato di effettuare prima il
trattamento con Imatinib [IV, A]. Lo stesso dicasi se il chirurgo crede che
l’intervento chirurgico sia più sicuro dopo citoriduzione (per esempio, se
diminuisce il rischio di sanguinamento e di rottura del tumore). Dopo che si è
ottenuta la risposta massima del tumore, generalmente dopo 6-12 mesi, si esegue
l’intervento chirurgico. L’analisi mutazionale offre un aiuto per escludere dalla
terapia con Imatinib le mutazioni non sensibili al farmaco. La PET o la PETTC/MRI, può essere particolarmente utile per valutare molto rapidamente, in
poche settimane, la risposta del tumore, cosi che la chirurgia non venga ritardata
nel caso di malattia che non risponde al trattamento medico.
Il rischio di recidiva può essere notevole, o relativamente alto, in molti casi
di GIST e dipende dalla conta mitotica, dalla dimensione del tumore e dalla
localizzazione della malattia. Vista l’efficacia della terapia con Imatinib nella
malattia, è stato ipotizzato il trattamento adiuvante con il farmaco Imatinib.
Risultati definitivi non sono ancora disponibili, sebbene siano stati riportati in
forma preliminare i dati di un primo beneficio nella sopravvivenza libera da
recidiva, da uno studio randomizzato svolto su pazienti affetti da GIST localizzato,
di dimensione superiore a 3 cm, con follow-up e numero di casi limitati. Si è
dimostrato il beneficio in termini di sopravvivenza libera da recidiva subitanea,
per cui è necessario un più lungo follow-up per trarre conclusioni definitive, in
particolare con riguardo alla percentuale di recidiva assoluta, alla lunghezza del
periodo di ritardo nella recidiva e al comportamento della resistenza secondaria
all’Imatinib in pazienti recidivanti.
Sopravvivenza globale, un più lungo intervallo di sopravvivenza libera da recidiva,
tempo di comparsa della resistenza secondaria sono obiettivi da perseguire negli
studi clinici aperti al reclutamento o al follow-up. Attualmente è oggetto di
valutazione la terapia con Imatimib adiuvante per i pazienti affetti da GIST con
malattia localizzata.
Malattia estesa
Nei pazienti con malattia locale avanzata non operabile e nei pazienti con
metastasi, Imatimib è il trattamento standard [IV, A]. Ciò si applica anche ai
pazienti metastatici ai quali sono state del tutto asportate chirurgicamente le
lesioni neoplastiche, scoperte inaspettatamente.
La dose standard di Imatimib è di 400 mg al giorno [I, A]. Sono stati
acquisiti dati scientifici che mostrano che i pazienti con mutazione dell’Esone 9 di
Kit hanno migliori risultati in termini di sopravvivenza libera da progressione se
assumono dosi superiori del farmaco (cioè 800 mg al giorno) che, dunque,
rappresenta il trattamento standard per questo sottogruppo di pazienti [III, A]. Il
trattamento deve essere continuato indefinitivamente, poichè l’interruzione del
trattamento è generalmente seguita da una ripresa relativamente rapida della
progressione tumorale, in quasi tutti i casi, anche quando le lesioni sono state
precedentemente asportate chirurgicamente [II, B]. Il dosaggio somministrato
dovrebbe essere mantenuto in funzione di un adeguato controllo degli effetti
collaterali ed è corretto ridurlo od interromperne la somministrazione in casi di
eccessiva e persistente tossicità. Si deve proseguire con un frequente
monitoraggio della risposta del tumore durante tutto il trattamento, dal momento
che il rischio di una progressione secondaria è sempre presente. E’ stato
dimostrato che l’asportazione completa della malattia metastatica residua è
correlabile ad una buona prognosi, purchè il paziente risponda alla terapia con
Imatimib, ma resta ancora da dimostrare se ciò è dovuto alla chirurgia od ad una
variabile nella selezione dei pazienti. Quindi la chirurgia nei pazienti metastatici
in risposta alla terapia è considerata ancora oggetto di ulteriori valutazioni.
L’approccio standard nei casi di progressione tumorale è quello di incrementare la
dose giornaliera di Imatimib ad 800 mg (III, B]. Ciò può essere utile nei casi di
mutazione dell’esone 9 di KIT, se il paziente è stato trattato inizialmente con 400
mg al giorno; probabilmente anche in caso di cambiamenti nella farmacocinetica
nel corso del trattamento (il che è oggetto di valutazione e costituisce materia di
studio); o ancora, possibilmente, in caso di alcune alterazioni molecolari
secondarie. Anche la inosservanza del paziente alla terapia dovrebbe essere
esclusa quale possibile causa della progressione del tumore, così come
l’interazione con altri farmaci .
Nei casi di progressione o di intolleranza all’Imatimib, il trattamento standard di
seconda linea è Sunitinib [II, B]). Questo farmaco, somministrato secondo la
schedula intermittente per 4 settimane consecutive con due settimane di
sospensione, si è dimostrato efficace nella sopravvivenza libera da progressione.
Dati preliminari hanno suggerito che una schedala continua di somministrazione
con un più basso dosaggio, può essere ugualmente efficace e possibilmente
meglio tollerato, pertanto quest’ultimo schema di somministrazione può essere
un’opzione da considerare in modo individualizzato.
Se la terapia con Sunitinib fallisce, si dovrebbe valutare di far partecipare il
paziente con GIST metastatico a sperimentazioni cliniche per la valutazione di
nuove terapie o di nuove combinazione di farmaci.
La resezione chirurgica della malattia progressiva non è stata considerata
soddisfacente negli studi seriali pubblicati, ma la chirurgia della progressione
limitata, come quella “del nodulo all’interno di una massa” è stata associata con
un intervallo libero da progressione della stessa ampiezza di quello ottenuto con il
trattamento di seconda scelta con Sunitinib. Dunque, può essere un’opzione
palliativa nel singolo paziente con una progressione limitata di malattia. Possono
essere anche scelte procedure non-chirurgiche (trattamenti locali quali ablazioni
etc..) .
C’è un’ evidenza non scientificamente validata che pazienti che sono andati
incontro a progressione di malattia durante il trattamento con Imatinib possono
occasionalmente avere beneficio da un secondo tentativo di terapia con lo stesso
farmaco. Allo stesso modo, mantenere il trattamento, invece di interromperlo, con
un agente inibente la tirosina-chinasi, anche nei casi di progressione di malattia,
può rallentare la progressione, naturalmente se in quel momento non è
disponibile altra opzione terapeutica. Perciò, provare di nuovo con lo stesso
farmaco o continuare il trattamento con un agente anti tirosina-chinasi con il
quale il paziente era già stato trattato può essere una scelta valida in casi
individualizzati. D’altro canto, combinazioni di agenti anti-tirosina-chinasi
dovrebbero essere scoraggiati, al di fuori di studi clinici, a causa della potenziale
considerevole tossicità.
Valutazione della risposta
L’attività antitumorale provoca una riduzione della massa tumorale nella
maggioranza dei pazienti, ma in alcuni pazienti si può evidenziare solo una
modificazione della densità della massa tumorale alla scansione con TC, o queste
modificazioni possono precedere una riduzione del tumore che si avrà
successivamente. Queste modificazioni nell’immagine radiologica del tumore
dovrebbero essere considerate come “risposta” del tumore. In particolare, anche
l’aumento della dimensione del tumore può essere indicativo di una “risposta” se
la densità alla scansione TC è diminuita. Anche la “comparsa” di nuove lesioni
può dipendere dal fatto che queste diventano più evidenti quando cominciano a
divenire meno dense. Quindi, sia le dimensioni del tumore sia la densità alla
scansione TC, o consistenti cambiamenti alla RMI, dovrebbero essere considerati
come criteri di risposta del tumore. La FDG-PET ha dimostrato di essere più
sensibile nella valutazione precoce della risposta del tumore e può essere utile nei
casi dubbi o quando la previsione precoce della risposta è molto utile (ad es.
trattamenti citoriduttivi preoperatori). L’assenza di progressione tumorale dopo
mesi di trattamento terapeutico equivale parimenti ad una risposta del tumore.
D’altro canto, anche la progressione del tumore può non essere accompagnata da
modificazioni delle dimensioni. Infatti, in alcuni casi l’aumento nella densità del
tumore nelle lesioni tumorali può indicare progressione del tumore. Un modello di
progressione tipico è quello del “nodulo all’interno del nodulo” per effetto del
quale una parte della lesione responsiva diviene iperdensa.
Follow-up
Non ci sono dati pubblicati che indichino specifici comportamenti per il follow-up
di pazienti con malattia localizzata trattati chirurgicamente.
La recidiva, molto spesso, compare nel peritoneo o nel fegato. L’indice mitotico
verosimilmente riguarda la velocità con cui compare la recidiva. La valutazione
del rischio basata sulla conta mitotica, sulla dimensione del tumore e sulla
localizzazione può essere di aiuto nella scelta delle procedure per il follow-up. I
pazienti ad alto rischio, di solito, hanno recidive in 2-3 anni, mentre quelli a
basso rischio possono avere recidive più tardi, anche se molto meno probabili. Ciò
detto, gli schemi del follow-up differiscono nelle diverse istituzioni. Ad esempio, in
alcuni centri i pazienti a rischio intermedio-elevato si sottopongono a follow-up
con scansione TC ogni 3-4 mesi per tre anni, poi ogni 6 mesi fino ai cinque anni e
poi annualmente; per i tumori a basso rischio il follow-up è eseguito con la TAC
ogni 6 mesi per cinque anni. Per i pazienti GIST con rischio molto basso
probabilmente non è necessario un follow-up di routine sebbene si debba essere
consapevoli che il rischio non è zero.
Autori
Queste raccomandazioni cliniche sono state formulate in seguito ad un evento di
consenso organizzato dall’ESMO a Lugano nell’ Ottobre 2007 e la revisione del
manoscritto è stata aggiornata sino a Gennaio 2008. Il processo di consenso ha
coinvolto esperti che fanno parte dei Gruppi europei della ricerca sui sarcomi ed
esperti di alcuni centri di eccellenza per i sarcomi non europei, indicati di seguito.
Il testo riflette i risultati complessivi del consenso raggiunto tra i vari esperti,
anche se ciascuno di essi può non sempre trovarlo conforme al proprio punto di
vista. Il network di eccellenza su base europea CONTICANET (CONnective TIssue
CAncer NETwork) ha promosso il processo di consenso. Le risorse finanziarie per
l’evento sono state fornite da Novartis Oncology, Pfizer Oncology, PharmaMar.
Gruppo di consenso
Paolo G. Casali, Milano, Italy (Coordinating author)
Jean-Yves Blay, Lyon, France (Coordinating author)
Lorenz Jost, Bruderholz, Switzerland (Reviewer)
Peter Reichardt, Berlin, Germany (Reviewer)
Marcus Schlemmer, Muenchen, Germany (Reviewer)
Massimo Aglietta, Torino, Italy
Thor Alvegard, Lund, Sweden
Larry Baker, Ann Arbor, USA
Robert Benjamin, Houston, USA
Martin Blackstein, Toronto, Canada
Sylvie Bonvalot, Paris, France
Ioannis Boukovinas, Thessaloniki, Greece
Binh Bui, Bordeaux, France
Angela Buonadonna, Aviano, Italy
Paola Collini, Milano, Italy
Alessandro Comandone, Torino, Italy
Enrique de Alava, Salamanca, Spain
Maria Debiec-Rychter, Leuven, Belgium
Angelo Paolo Dei Tos, Treviso, Italy
George D. Demetri, Boston, USA
Palma Dileo, Milano, Italy
Mikael Eriksson, Lund, Sweden
Andrea Ferrari, Milano, Italy
Stefano Ferrari, Bologna, Italy
Sergio Frustaci, Aviano, Italy
Xavier Garcia-Del-Muro, Barcelona, Spain
Robert Grimer, Birmingham, UK
Alessandro Gronchi, Milano, Italy
Federica Grosso, Milano, Italy
Pancras Hogendoorn, Leiden, Netherlands
Peter Hohenberger, Mannheim, Germany
Rolf Issels, Munich, Germany
Svetlana Jezdic, Lugano, Switzerland
Heikki Joensuu, Helsinki, Finland
Ian Judson, London, UK
Michael Leahy, London, UK
Serge Leyvraz, Lausanne, Switzerland
Axel Le Cesne, Paris, France
Robert Maki, New York, USA
Javier Martin, Mallorca, Spain
Joan Maurel, Barcelona, Spain
Pierre Meeus, Lyon, France
Michael Montemurro, Lausanne, Switzerland
Patrizia Olmi, Milano, Italy
Shreyas Patel, Houston, USA
Piero Picci, Bologna, Italy
Andres Poveda, Valencia, Spain
Martin H. Robinson, Sheffield, UK
Piotr Rutkowski, Warsaw, Poland
Patrick Schoffski, Leuven, Belgium
Stefan Sleijfer, Rotterdam, Netherlands
Kirsten Sundby Hall, Oslo, Norway
Elena Tamborini, Milano, Italy
Jonathan Trent, Houston, USA
Frits Van Coevorden, Amsterdam, Netherlands
Martine Van Glabbeke, Brussels, Belgium
Allan Van Oosterom, Leuven, Belgium
Jaap Verweij, Rotterdam, Netherlands
Eva Wardelmann, Bonn, Germany
John Zalcberg, Melbourne, Australia
Note
I livelli di evidenza [I- V] e i gradi di raccomandazione [A –D] secondo l’American
Society of Clinical Oncology sono messe in parentesi quadre. Le affermazioni
senza senza classificazione sono considerate legittime pratiche cliniche standard
dagli esperti e dalla facoltà ESMO.
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