Im PARARE D ALLA CLINICA LA GOttA

 LA GOTTA: Storia, eziopatogenesi
Fig. 1 - Partita a carte con un soggetto anziano affetto da gotta
Il percorso storico della gotta
È doveroso premettere che la storia della
gotta si identifica con la Storia della Medicina
attraverso i secoli, dato che le manifestazioni
cliniche di questa malattia dismetabolica hanno
rappresentato nel passato l’epifenomeno della
“flogosi reumatica”.
Il termine “gotta” deriva dal latino “gutta”,
originariamente formulato dal monaco domenicano Inglese Radulphus Bockingus (1) nel secolo XIII; però già Ippocrate nel V secolo a.C.
aveva delineato nei suoi Aforismi alcune caratteristiche epidemiologiche di questa affezione
(2): la donna non si ammala di gotta prima della
menopausa, gli uomini “ante usum Veneris” e gli
eunuchi sono esenti da questa malattia. Nel III
secolo a.C. Galeno descriveva i tofi. Il termine
gotta, secondo la dottrina ippocratica, configura-
va il fluire degli umori attraverso le articolazioni
e assumeva una differente denominazione a seconda della sede: podagra, chiragra, ecc.
La definizione della gotta come morbus
divitum, (figg. 1, 2 e 3) ossia delle classi sociali più elevate, coincideva con quanto Celio
Aureliano, nel I secolo d.C. aveva intuito, ossia l’abuso alimentare (3). L’aspetto genetico di
questa malattia veniva ipotizzato già da Sorano
di Efeso nel II secolo d.C. (4), mentre la clinica della gotta (ricorrenza degli attacchi acuti
e presenza dei tofi) era delineata da Areteo di
Cappadocia (5).
Dal punto di vista terapeutico già nel VI secolo d.C. Giacomo Psicrista (6) proponeva l’impiego dell’estratto di Colchicum autunnale nella
terapia degli attacchi acuti di gotta. Nei confronti della cosiddetta “gotta viscerale” l’attenzione
veniva rivolta all’eventuale impegno renale (7).
IMPARARE DALLA CLINICA
Lelio R. Zorzin, Silvana Francipane
31
32
Fig. 2 Rappresentazione
socio umoristica di un
ricco gottoso costretto
a recarsi a consulto
medico con l’aiuto di
due servitori
Fig. 3 - Cartellone
teatrale di un musical
sulla gotta
Una magistrale descrizione dell’attacco acuto di gotta risale al 1683 ad opera di Thomas
Sydenham nel suo “Tractatus de Podagra et
hydrope” (8).
Il riscontro dell’acido urico nei calcoli urinari e nei tofi, ad opera di Wilhelm Scheele (9)
e William Hyde Wollaston (10) veniva confermato da Alfred Baring Garrod (11, 12) nel
1848 con il test della muresside e nel 1859 con
il “metodo del filo”; spetta a questo autore l’ipotesi della precipitazione di acido urico nelle
articolazioni o nei tessuti adiacenti in occasione
di un attacco acuto.
Dal punto di vista della patogenesi di questa malattia Emil Fischer ha formulato la teoria
della derivazione dell’acido urico da
un processo di ossidazione delle basi
puriniche (13) quale prodotto catabolico finale. Va comunque chiarito che
l’espansione del pool dell’acido urico
non necessariamente è sintomatica,
ma quando è clinicamente rilevante
può essere sinonimo di una gotta primitiva o secondaria.
Nel secolo XX alcune acquisizioni importanti ci vengono dall’impiego dei radioisotopi, che ha consentito
la misurazione del “pool miscibile”
dell’acido urico e il suo turnover. Nel
1961 MacCarty e Hollander, mediante la microscopia a luce polarizzata hanno identificato nel
liquido sinoviale di gottosi la presenza di cristalli di sodio monourato, responsabili di una reazione infiammatoria (14). Queste acquisizioni
consentivano la formulazione di un importante
capitolo della Reumatologia, ossia quello delle
“artriti microcristalline”, da urato monosodico o
pirofosfato di calcio diidrato.
Nel 1964 Lesh e Nyhan (15) identificavano
un particolare disturbo del metabolismo delle
purine, differenziabile clinicamente dalla gotta,
caratterizzato da iperuricemia e gravi disturbi
neuropsichici; nel 1967 Seegmiller e coll. (16)
hanno documentato la carenza totale di ipoxantina-guanina-fosforibosil-transferasi (HGPRT)
in questa sindrome.
I personaggi della storia ritenuti “gottosi”
forniscono una testimonianza sulla diffusione di
questa malattia nei secoli: tra i “regnanti” ricordiamo Alessandro Magno, Ottaviano Augusto, i
Borbone, Enrico VIII Tudor, Carlo V e Filippo
II d’Asburgo e Piero di Cosimo de’ Medici detto “il gottoso”; tra i Papi e riformatori Giulio II
della Rovere, Martin Lutero e Giovanni Calvino. Da non dimenticare famosi protagonisti della storia inglese quali Cromwell, Orazio Nelson
e tra gli scrittori e artisti Orazio, Ovidio, Michelangelo, Pieter Paul Rubens (17).
Se la gotta nel passato ha colpito prevalentemente strati della popolazione più “agiati”, ai
nostri giorni l’incidenza di tale affezione, la più
diffusa delle artropatie microcristalline, ha un
trend in aumento soprattutto nelle popolazioni
più industrializzate e anziane (18, 19).
L’incidenza e prevalenza di questa condizione morbosa ai nostri giorni può riassumersi nei
termini riportati in tabella 1 (17).
TAB. 1
Sesso M
Sesso F
Picco di età (in anni)
4-50
> 60
Distribuzione per sesso
2-7
1
Prevalenza/1000
5-28
1-6
Incidenza annuale (1000)
1-3
0,2
PATOGENESI DELLA GOTTA
È ammessa una predisposizione genetica a
questa affezione tramite fattori che esercitano un
controllo sulla clearance renale dell’acido urico
(20, 21), sul trasporto renale di acido urico (22)
e sulla regolazione dell’uricemia (23). Un ruolo alla suscettibilità per la gotta è rappresentato
dalla regione lq21 del cromosoma 1, la regione
4q25 del cromosoma 4 e un polimorfismo del
gene per un recettore estrogenico nella regione
6q25, 1 sul cromosoma 6 (24, 25).
Protagonista della patogenesi e clinica di
questa artrite microcristallina è l’acido urico,
in quanto prodotto finale del catabolismo dei
composti purinici (tab. 2). La premessa fondamentale alla formazione dei cristalli di urato
monosodico nell’articolazione è il superamento
della loro soglia di solubilità, ossia la concentrazione plasmatica superiore a 7 mg/dl, ossia
420 mmol/1. La solubilità dell’urato è però
condizionata anche da altri fattori, quali il pH,
la temperatura, i traumi e il legame con grandi
proteine plasmatiche (26).
Nell’ambiente articolare interagiscono con i
cristalli i leucociti (neutrofili, e macrofagi), le
cellule endoteliali, i sinoviociti, e le mastcellule
(27); i macrofagi residenti e le mastcellule sono
in grado di rilasciare IL-1 beta in seguito all’attivazione da parte dei cristalli dell’inflammasoma
NALP3, che è un complesso proteico citoplasmatico composto da una proteina della famiglia
delle NALP, contenenti il recettore per la dimerizzazione dei nucleotidi, dalle proteine ASC
adattative (apoptosi-associate) e dalla caspasi-1
(28). I cristalli indurrebbero l’inflammasoma ad
attivare e rilasciare IL-1 beta e IL-18 (29). La
colchicina blocca l’attivazione dell’IL-1 beta e
quindi la flogosi. Interessante l’azione favorente
di acidi grassi liberi (FFAs) legati all’assunzione
di alcol e alcuni cibi, che attiverebbero l’inflammasoma, il rilascio di mediatori dell’infiammazione per attivazione endoteliale scatenando
l’attacco di gotta e suggerendo una interferenza
tra gotta e la cosiddetta sindrome metabolica. Il
motivo per cui l’attacco acuto di gotta è auto-
Acidi nucleici
alimentari e cellulari
Oloproteine
Glicocolla
Nucleotidi
ac. guanilico, ac. adenilico
Sintesi de novo
Via lunga
Via breve
Nucleotidi
ac. inosinico
HGPRT
Ipoxantina
Xantina
Ossidasi
Xantina
Acido urico
Rene
Riassorbimento tubolare
Secrezione tubolare
Tab. 2 - Principali tappe del metabolismo
dell’acido urico
limitantesi risiede nel “couting” dei cristalli, in
quanto questi ultimi, rivestiti da proteine APO
B e APO E inducono la remissione dell’attacco;
interviene anche la fisiologica trasformazione
dei monociti in macrofagi (switch” monocitico-macrofagico) con diminuzione della sintesi
delle citochine pro-infiammatorie e aumento di
quelle anti-infiammatorie (TGF-beta) (30).
Da un punto di vista strettamente metabolico, l’iperuricemia, nell’uomo superiore al range di 50-70 mg/l e nella donna oltre 60 mg/l,
è condizionata dall’entità del “pool miscibile”,
ossia la totalità dell’“acido urico scambiabile”,
che in condizioni normali è di 1.200 ng. Ogni
giorno dal 50 al 70% (600-800 ng) dell’acido
urico lascia il pool per essere eliminato, mentre una analoga quantità lo rimpiazza. In definitiva l’uricemia dipende dall’equilibrio tra la
produzione e l’eliminazione di acido urico dal
pool miscibile. Importante anche l’eliminazione dell’acido urico che avviene prevalentemente per via urinaria (2,70 mmol/24 h) mediante
secrezione tubulare, mentre una quota limitata
avviene attraverso l’intestino.
33
Dal punto di vista classificativo, la gotta prevede una varietà “primitiva” classica, per iperproduzione, minore eliminazione e condizione
mista, nei confronti dell’acido urico, una gotta
“secondaria” in corso di emopatie linfoproliferative, nefropatia e una gotta “enzimatica” da
deficit parziale o totale di ipoxantina-guaninafosforibosil-transferasi (HGPRT) che si identifica con la “malattia di Lesh-Nyhan”.
per l’iperuricemia (31). Altro fattore di rischio è
rappresentato dai diuretici, soprattutto tiazidici,
che interferiscono con i meccanismi di trasporto
dell’acido urico a livello tubulare renale (32); da
tenere presente che l’uso di diuretici comporta un
effetto iperuricemizzante dell’acido acetilsalicilico a bassi dosaggi (1-2 g/die) (33).
TAB. 3 - RISCHI CORRELATI ALLA MALATTIA (34)
Rischio gottoso quando iperuricemia > 9 mg/dl
FATTORI DI RISCHIO
34
È particolarmente importante la comorbilità
della gotta con la cosiddetta sindrome metabolica: in un soggetto iperteso i valori dell’uricemia
sono inversamente correlati con il flusso renale
e la secrezione tubulare di urato, mentre correlano direttamente con le resistenze vascolari.
L’insulino-resistenza è il punto di unione tra la
sindrome metabolica e la gotta, in quanto l’iperinsulinismo riduce la secrezione renale di sodio
e acido urico nei sani e rappresenta un potenziale
meccanismo comune sia per l’ipertensione, sia
Rischio
nefrogeno
con iperuricemia 8-12mg/dl
(nefropatia interstiziale uratica)
Rischio litiasico nel 25% dei gottosi
(iperuricemici primari)
Rischio artrosico (artrosi uratica)
Rischi collaterali Cardiologico
(obesità, ipertrigliceridemia)
Arteriosclero- (insulino-resistenza,
tico
ipertensione, obesità, dislipidemia)
Nel 1927 Ellis Havelock e nel 1955 Egon
Orowan hanno sostenuto l’ipotesi di una correlazione tra i livelli di uricemia e le funzioni
cerebrali superiori (35, 36).
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battery and serum uric acid concentration. Science 1959;129:1737.
Presso la BIOS S.p.A. di Roma in via Chelini 39, il prof. Lelio R. Zorzin è consulente per la Reumatologia.
Per informazioni e prenotazioni: CUP 06 809641
35