Cessazione attacco e induzione remissione per cefalea

Cessazione attacco e induzione remissione per cefalea a
grappolo con 2-Bromo-LSD
ABSTRACT
Obiettivo: uno studio clinico open-label (sia i medici che i pazienti
conoscono quale farmaco viene somministrato) del 2-bromo-LSD un nonallucinogeno ergot-based, per il trattamento della cefalea a grappolo
episodica e cronica.
Background: aneddoti riportati da pazienti, come anche una serie di casi
clinici condotti da uno dei coautori (JHH), descrivono la cessazione, la
precoce terminazione di una serie di attacchi, e induzione/estensione di
remissione in pazienti con cefalea a grappolo che si sono somministrati da
soli l’allucinogeno LSD e/o psilocybin. La valutazione di un composto
analogo non allucinogeno potrebbe chiarire se questi effetti riportati sono
associati all’allucinogenicita’ o sono dovuti ad altri effetti chimico
terapeutici.
Metodo: a 4 soggetti ambulatoriali con cefalea a grappolo attiva refrattaria
a trattamenti standard, sono stati somministrati, in un ambulatorio di
ricerca di Hannover, Germania, circa 30 microgrammi per chilo di BOL in 3
diverse occasioni ad intervalli di 5 giorni. La scala Clinical Global
Impressions (CGI) e’ stata ricavata sia come linea base che durante le
interviste succesive.
Risultati: Il Soggetto nr 2 ha riportato una riduzione dell’intensita’ del
dolore del 30% per due mesi dal trattamento finale con BOL e una
riduzione del 73% nella frequenza di attacchi per 4 mesi; gli altri 3
soggetti hanno riportato completa o quasi completa remissione di tutti i
sintomi di cefalea per almeno 2 mesi dopo il trattamento finale con BOL.
Non sono stati riportati/osservati significativi effetti negativi, inclusa
nessuna evidenza di intossicazione allucinogena.
Conclusione: Se gli allucinogeni psilocybin e LSD hanno effetti importanti
nel trattamento della cefalea a grappolo, il BOL – un analgo dell’ LSD non
allucinogeno – potrebbe essere piu’ sicuro per ulteriori ricerche come
indicato da questi accertamenti. Nonostante la caratteristica open-label
(sia i medici che i pazienti conoscono quale farmaco viene somministrato),
il BOL potrebbe essere il primo agente non allucinogeno identificato che
modifica in modo significativo la qualita’ della vita di questa malattia
severamente debilitante.
IPOTESI
Ci sono molti pazienti che soffrono di cefalea a grappolo che riportano
aneddoti su significativi benefici adll’uso di LSD e psilocybin ma queste
sostanze non sono raccomandare sia per la loro regolamentazione che per
la salute del paziente. Ma potrebbe un analogo non allucinogeno dare
simili effetti drammatici? Gli effettu allucinogeni dell’LSD sono
completamente persi quando si satura il doppio legame nell’anello D e con
la sostituzione di R2, per esempio con una bromurazione che porta al 2bromo-LSD (BOL). Il BOL e’ stato studiato su volontari e su pazienti che
soffrono di cefalee vascolari ma mai in pazienti che soffrono di cefalea a
grappolo. Gli studi passati hanno portato alla conclusione che il BOL e’ sia
non tossico che non allucinogeno. Solo molto lievi effetti collaterali sono
stati occasionalmente osservati quando somministrato nella dose utilizzata
per il nostro studio (30 micro grammi per chilo).
METODI
I pazienti della clinica del dolore della Hannover Medical School sono stati
diagnosticati con cefalea a grappolo se combaciavano con quelli dei
rispettivi criteri diagnostici della classificazione internazionale di disordini
cefaleici. Tutti i pazienti non rispondevano a verapamil (o non ne
tolleravano gli effetti collaterali) e in qualche modo anche ad altri
trattamenti di profilassi. Tuttavia tutti i pazienti potevano abortire un
attacco acuto sia con ossigeno che con sumatriptan. In accordo a regole
nazionali tedesche e comitati etici locali, tutti i pazienti hanno sottoscritto
il consenso che dichiarava il loro accordo a partecipare a questo progetto
sull’utilizzo compassionevole (?) di BOL per la cefalea a grappolo. I
pazienti hanno redatto un diario giornaliero standardizzato sui sintomi
della cefalea a grappolo (vedasiwww.clausterbuster.com per una copia)
iniziando almeno due settimane prima della somministrazione di BOL. Il
BOL e’ stato sintesizzato da THCpharm GmbH (Francoforte sul Meno,
Germania). La purezza superiore al 99,2% e’ stata determinata con HPLC
e con altri test analitici. 30 microgrammi di BOL per chilo di massa
corporea sono stati disciolti in acqua distillata e somministrati una volta
ogni 5 giorni per un totale di 3 dosi PO. Sono stati monitorati alterazioni
dello di stato di coscienza, disturbi del pensiero e dei segni vitali
(pressione sanguigna e frequenza polso) per un periodo di 3 o 4 ore, in
quanto il BOL e’ normalmente attivo per un periodo di 2 o 3 ore. Ai
pazienti e’ stato chiesto di proseguire la compilazione del diario
giornaliero della cefalea per i mesi successivi o fino a quando avevano 3
giorni di attacchi di una nuova serie di cluster.
RISULTATI
I RISULTATI SONO SCHEMATIZZATI IN Tabella 1 ed in Figura 1. Tutti i
pazienti, ad eccezione di uno (S1), avevano avuto sintomi per un periodo
superiore ai 10 anni. Il periodo di cluster del paziente S2 termino’ dopo il
BOL con un lungo periodo di remissione di sei mesi (all’ultima visita) e che
sta continuando. Il paziente S3 ha riportato una pronunciata riduzione
della frequenza degli attacchi, incluso un periodo di un mese di completa
remissione che indica una transizione dallo stato cronico alla forma
episodica. A 9 mesi dal trattamento BOL il paziente S3 descrive continua
remissione del periodo cluster, riportando solo sporadici attacchi. Il
paziente S4 riportato una profonda riduzione nella frequenza degli
attacchi, sebbene senza avere un mese intero di remissione. La frequenza
degli attacchi del paziente S4 e’ aumentata a circa sei mesi dal
trattamento con BOL. In piu’, i pazienti S3 e S4 trovano che l’intensita’ del
dolore dei rimanenti attacchi occasionali molto migliorata al punto che non
si amministrano piu’ interventi acuti come prima del BOL. Sebbene il
paziente S1 non ha avuto una pronunciata riduzione degli attacchi simile
agli altri 3 pazienti, ha pero’ indicato una riduzione di intensita’ degli
attacchi del 30% entro i primi 4 mesi. E’ abbastanza rilevante che il
paziente S1 abbia continuato a bere alcool (contrariamente alle nostre
indicazioni), noto e comune trigger degli attacchi.
DISCUSSIONE
i risultati mostrano che 3 singole dosi di BOL in 10 giorni possono sia
rompere il ciclo della cefalea a grappolo o migliorare in modo
considerevole la frequenza e l’intensita’ degli attacchi, addirittura
cambiare la forma da cronica ad episodica con remissione estesa a diversi
mesi o piu’. Ad eccezione di molto leivi alterazioni dello stato soggettivo e
lievi o nessuna comprensiva reazione per circa 2 ore, nessun altro effetto
collaterale e’ stato riscontrato.
Aneddoti riportati sull’uso di LSD e/o psilocybin per cefalea a grappolo
includono descrizioni di singole o poche dosi che hanno dimostrato effetti
durevoli, che ora noi abbiamo dimostrato anche con il BOL. Tali risultati
indicano che BOL, psilocybin e LSD possono influenzare l’espressione del
gene responsabile dell’orologio biologico dell’organismo. Il meccanismo
d’azione del BOL per la cefalea a grappolo non e’ correlato a quei sistemi
recettori ritenuti coinvolti nell’allucinogenicita’: 5-HT1A e 5-HT-2A. In
modo analogo anche gli effetti da trattamento con psilocybin e LSD per
cefalea a grappolo allora hanno poco a che vedere con la loro capacita’ di
indurre effetti allucinogeni. Le ergotamine (includendo BOL, LSD,
dihyroergotamine e methysergide) verosimilmente hanno effetti positivi
nel trattamento per cefalea a grappolo attraverso una vasocostrizione
mediata da recettori di serotonina. Il BOL e’ stato sintetizzato
specificatamente come una forma non allucinogena dell’LSD ma
methysergide e’ stata sviluppata per avere ancor piu’ potenza ai recettori
di serotonina (e minori effetti allucinogeni dell’LSD). Mentre il
methysergide preso quotidianamente e’ spesso un composto di efficacia
preventiva, generalmente non induce remissione. Ripetute applicazioni
sottocutanee e intravenose di 1 mg di dihydroergotamine fino a 3
settimane ha mostrato, in un open-trial retrospettivo, di rompere
occasionalmente il periodo di cluster. Pero’ l’uso cronico di methysergide e
di dihydroergotamine aumenta il rischio di complicazioni fibrogene (come
fibrosi retro peritoneali), mentre questo rischio non e’ conosciuto per il
BOL e e’ estremamente poco verosimile data il limitato, non cronico
regime di dosaggio di BOL quando utilizzato. Nessuno dei medicamenti
ergot-based approvati per cefalea a grappolo manifesta risposte di tipo
profondo e duraturo che abbiamo riportato con solo 3 dosi di BOL.
I risultati dello studio di questi casi devono essere visti come preliminari,
in quanto lo studio non e’ blind e controllato. Tuttavia i pazienti cronici di
cefalea a grappolo sembrano avere una relativa modesta risposta a
placebo, specialmente quando un punto finale molto restrittivo quale la
cessazione del mal di testa, e la riportata alta efficacia del BOL per queste
condizioni frequentemente refrattari a trattamenti lo rendono poco
verosimilmente artefatto.Dove gli standard correnti di cura coinvolgono
interventi che interrompano il singolo attacco e riducono la durata del
dolore , frequenza e intensita’ del ciclo di attacchi e senza trattamenti
identificati per estendere il periodo di remissione, la potenziale breccia del
trattamento con BOL giustificano una larga diffusione di questi primi
accertamenti per incoraggiare uno sviluppo aggressivo di trials controllati.