SIMPOSIO_Day 2
Transcript
SIMPOSIO_Day 2
1° SIMPOSIO NAZIONALE SULLA SLA Day 2 La seconda giornata del 1° Simposio SLA si è aperta con una Lecture del Prof. Stanley H. Appel, Co-Direttore al Houston Methodist Neurological Institute, Huston, TX, USA, membro dell’Advisory Board di Fondazione AriSLA e uno dei maggiori esperti di Sclerosi Laterale Amiotrofica nel mondo. Il Prof. Appel ha aggiornato i presenti e la comunità scientifica in merito agli avanzamenti della sua ricerca sul tema della neuroinfiammazione nella SLA. Lo scopo del suo lavoro è quello di riuscire a modulare i processi neuroinfiammatori per migliorare le attuali strategie terapeutiche, con l'obiettivo di arrestare la natura progressiva e devastante della malattia. Partendo dalla considerazione che la morte cellulare rappresenta un evento dipendente da un articolato dialogo tra motoneuroni, cellule di supporto gliali e cellule dell’immunità adattiva, è necessario capire se il processo di neuroinfiammazione sia conseguenza del danno motoneuronale o se attivamente contribuisca alla neurodegenerazione. La patogenesi della SLA si evolve in due fasi: una precoce neuroprotettiva e una tardiva neurotossica. Durante le fasi più precoci della malattia, il sistema immunitario produce fattori anti-infiammatori che sostengono la vitalità cellulare; con la progressione della malattia e l’accelerazione del danno ai motoneuroni, si sviluppa una seconda fase molto rapida, caratterizzata dalla presenza di cellule proinfiammatorie. Una corretta modulazione tra queste diverse componenti del sistema immunitario potrebbe, dunque, rallentare l’avanzamento della SLA. Inoltre questa differente espressione di fattori pro ed anti-infiammatori potrebbe essere utilizzata anche come biomarcatore di progressione di malattia, per distinguere i pazienti “con progressione veloce” dai pazienti “con progressione lenta” (1). Seguendo questa ipotesi è stato da poco concluso il trial di fase II - che vede coinvolto anche il gruppo del Prof. Appel - per valutare la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia preliminare di un nuovo modulatore del processo infiammatorio (NP001) nel rallentare la progressione della SLA. Il trial randomizzato, in doppio cieco controllato verso placebo, ha incluso 136 pazienti trattati per 6 mesi: il farmaco si è rivelato generalmente sicuro e ben tollerato ed è stata osservata una tendenza al rallentamento nella progressione della malattia nel sottogruppo che presentava un più marcato stato infiammatorio, trattato con la dose più elevata di farmaco. Questi risultati non si sono mostrati risolutivi, ma hanno indicato la possibilità di sfruttare questo meccanismo nel trattamento della SLA. Ulteriori studi sono perciò necessari per poter confermare una tendenza positiva al miglioramento (2). Sempre nel filone legato al tema della modulazione della neuroinfiammazione nella SLA si è inserita la presentazione della Dott.ssa Caterina Bendotti, dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”. Il progetto si focalizza sullo studio del ruolo della chemochina CCL2 nella patogenesi della malattia, in quanto responsabile dell’attivazione precoce di cellule immunitarie in risposta ad uno stimolo infiammatorio. L’espressione della chemochina è stata analizzata nel midollo spinale e nel sangue di modelli animali transgenici a diversi stadi di malattia e nel sangue periferico di pazienti SLA, dimostrando un suo possibile ruolo nella modulazione della vitalità dei motoneuroni. La sessione mattutina è continuata con due interventi dedicati alle nuove acquisizioni legate alla ricerca genetica sulla SLA, con le presentazioni del Dott. Nicola Ticozzi e del Prof. Vincenzo Silani, dell’Istituto Auxologico di Milano e Università degli Studi di Milano. Quest’ultimo, coordinatore del progetto NOVALS, ha mostrato i risultati ottenuti dall’analisi della parte codificante del genoma di 40 pazienti SLA sporadici e dei loro parenti non affetti, che ha portato all’identificazione di nuove mutazioni a carico di geni implicati nella regolazione della trascrizione, nel rimodellamento della cromatina e nel trasporto transmembrana. Un’innovativa analisi caso-controllo di varianti rare condotta su 635 casi familiari a gene non noto ha portato all’identificazione di un nuovo gene associato alla SLA, TUBA4A, codificante per una proteina dei microtubuli, responsabili del transito di organuli e vescicole all'interno della cellula. Sempre nell’ambito del progetto è stato inoltre identificato nel 2015 il gene TBK1, codificante per la proteina TANK-binding kinase 1. Sebbene l’esatto ruolo biologico della proteina non sia pienamente compreso, si ritiene che TBK1 sia coinvolta, assieme ad altri geni associati alla SLA, nei processi di autofagia, cioè quei meccanismi con cui i motoneuroni sono in grado di eliminare i componenti cellulari danneggiati. L’epidemiologia della SLA, ossia lo studio della distribuzione e della frequenza della malattia nella popolazione, è stato al centro degli interventi del Dott. Ettore Beghi, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” e del Prof. Adriano Chiò dell’Università degli Studi di Torino, i quali hanno analizzato i fattori di rischio ambientali che giocano un ruolo importante nell’insorgenza della patologia. In particolare il Prof. Chiò ha presentato i risultati finali del progetto SARDINIALS, il cui scopo è quello di identificare nuovi geni coinvolti nella patogenesi della SLA eseguendo uno studio di associazione dei casi SLA in Sardegna, secondo l’ipotesi che l’omogeneità genetica della popolazione sarda faciliti l’individuazione di nuovi geni mutati. Infine l’intervento della Dott.ssa Stefania Corti dell’Università degli Studi di Milano, IRCCS Cà Granda Ospedale Maggiore Policlinico, ha introdotto la questione relativa all’utilizzo di modelli affidabili di malattia per lo studio dei meccanismi patogenetici della SLA e l’identificazione di nuovi target terapeutici. Nello specifico la discussione si è focalizzata sull’utilizzo delle Cellule Staminali Pluripotenti Indotte (iPSC), quale strumento per lo sviluppo e lo screening di nuove terapie. A partire da una semplice biopsia cutanea, infatti, la riprogrammazione permette di ottenere cellule staminali paziente-specifiche che in seguito possono essere differenziate in motoneuroni o cellule gliali. La sessione pomeridiana della seconda giornata di lavori del Simposio è stata aperta da tre interventi che hanno posto il focus sulla necessità di identificare biomarcatori specifici e affidabili di malattia. La Dott.ssa Francesca Trojsi, Seconda Università degli Studi di Napoli, ha parlato dei progressi ottenuti dal suo gruppo di ricerca in merito agli studi di neuroimaging strutturale e funzionale, al fine di fornire nuove indicazioni circa la patogenesi della SLA e suggerire affidabili marcatori di progressione della malattia. La Prof.ssa Isabella Simone (Università degli Studi di Bari “Aldo Moro”) ha discusso delle potenzialità e dei limiti dei biomarcatori ottenuti da sangue periferico e Fluido Cerebro Spinale (CSF). La Prof.ssa Simone ha presentato in primo luogo la possibilità di dosare piccoli frammenti derivati da costituenti del citoscheletro neuronale che, in seguito al danno assonale, sono rilasciati in quantità significative nel CSF e, quindi, nel sangue. In secondo luogo, la relazione si è occupata dell’opportunità di misurare le quantità di NAA nel sangue periferico (l’NAA è un aminoacido acetilato, sintetizzato all’interno dei mitocondri neuronali) e metterle in correlazione con la progressione clinica della malattia. Il Dott. Andrea Calvo (Università degli Studi di Torino) è intervenuto presentando gli indicatori clinici che possono essere utilizzati per valutare e studiare il decorso della malattia. La seconda giornata si è conclusa con la presentazione dei trial clinici sulla SLA in atto e in previsione per il prossimo futuro, con il Dott. Gabriele Mora (Fondazione Salvatore Maugeri IRCCS, Istituto Scientifico di Milano). Il Dott. Mora ha introdotto gli studi clinici che hanno l’obiettivo di trattare le forme genetiche di SLA: il trial su ISIS 333611 che utilizza nucleotidi antisenso diretti a bloccare l’espressione della proteina SOD1 mutata e i promettenti studi in vitro e in vivo in corso su animali per il trattamento della mutazione di C9ORF72. Inoltre il Dott. Mora ha presentato una carrellata degli studi clinici come le sperimentazioni con Tirasemtiv, farmaco che agisce a livello muscolare, e Masitinib, che modula il sistema immunitario, nonché la sperimentazione italiana con il Guanabenz, frutto di un progetto finanziato da Fondazione AriSLA e coordinato dal Dott. Giuseppe Lauria dell’Istituto Neurologico “Carlo Besta” di Milano. Non sono mancati gli approfondimenti sugli studi clinici in corso che utilizzano cellule staminali. Sono stati infine esposti i risultati dello studio multicentrico CANALS, coordinato dal Prof. Giancarlo Comi dell’Ospedale San Raffaele di Milano. L’obiettivo dello studio è stato quelli di analizzare il profilo di sicurezza, tollerabilità ed efficacia di un derivato di Cannabis Sativa in pazienti affetti da spasticità secondaria a Malattia del Motoneurone. Lo studio è stato effettuato su 60 pazienti trattati con farmaco o placebo per 6 mesi. Come parametri di valutazione sono stati considerati il miglioramento soggettivo della spasticità, degli spasmi, del dolore e della qualità del sonno oltre che i miglioramenti funzionali in base alla scala di valutazione ALS-FRS. Lo studio suggerisce che l’utilizzo di cannabinoidi è sicuro e ben tollerato nei pazienti affetti da malattia del motoneurone e fornisce indicazioni preliminari incoraggianti in merito all’efficacia degli stessi per il controllo del sintomo spasticità. Questi risultati dovranno essere confermati in un più ampio gruppo di pazienti con uno studio di fase III. Protective and Toxic Neuroinflammation in Amyotrophic Lateral Sclerosis. Hooten KG, Beers DR, Zhao W, Appel SH. Neurotherapeutics. 2015 Apr;12(2):364-75 (1) Randomized phase 2 trial of NP001-a novel immune regulator: Safety and early efficacy in ALS. Miller RG, Block G, Katz JS, Barohn RJ, Gopalakrishnan V, Cudkowicz M, Zhang JR, McGrath MS, Ludington E, Appel SH, Azhir A; Phase 2 Trial NP001 Investigators. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2015 Apr 9;2(3):e100).