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MINUTI SCIENTIFICA 201_Layout 1 13/02/12 14:53 Pagina 23 Neuropatia periferica: diagnosi differenziale e trattamento HEND AZHARY, MUHAMMAD U. FAROOQ, MINAL BHANUSHALI, ARSHAD MAJID, MOUNZER Y. KASSAB Michigan State University, College of Human Medicine, East Lansing, Michigan, USA Diverse condizioni patologiche di tipo sistemico, metabolico e tossico possono essere responsabili di una neuropatia periferica. Le cause trattabili più comuni comprendono il diabete mellito, l’ipotiroidismo, i deficit nutrizionali. La diagnosi presuppone un’accurata valutazione clinica ed un uso giudizioso degli esami di laboratorio; nei casi in cui la diagnosi rimane incerta anche dopo queste valutazioni iniziali possono essere necessari esami elettrodiagnostici o una biopsia del nervo. Un approccio diagnostico sistematico presuppone la localizzazione della patologia a livello dei nervi periferici, l’identificazione della causa eziologica sottostante, l’esclusione delle cause potenzialmente trattabili. Gli esami iniziali devono comprendere l’esame emocromocitometrico, esami ematochimico-metabolici, velocità di eritrosedimentazione, glicemia a digiuno, livelli di vitamina B12 e di ormone stimolante la tiroide; se necessario possono essere richiesti esami più specialistici. Nella diagnosi della sindrome di Guillain-Barré e della neuropatia demielinizzante infiammatoria cronica possono essere utili la puntura lombare e l’esame del liquido cerebrospinale. Per distinguere tra neuropatie assonali, demielinizzanti e miste possono essere utili gli esami elettrodiagnostici, come gli studi di conduzione nervosa e l’elettromiografia. Il trattamento va rivolto al processo patologico sottostante, alla correzione dei deficit nutrizionali, nonché all’ottenimento di un sollievo sintomatico. (Am Fam Physician. 2010; 81(7): 887-892. Copyright© 2011 American Academy of Family Physicians). I tossiche, farmaci, infezioni, patologie ereditarie (Tabella 1). Le cause trattabili più comuni sono diabete, ipotiroidismo, deficit nutrizionali. Epidemiologia Anamnesi ed esame obiettivo Di fronte ad un paziente che lamenta sintomi localizzati distalmente agli arti, come riduzione della sensibilità, formicolii e dolore, oppure una riduzione di forza, il primo passo è determinare se i sintomi sono il risultato di una neuropatia periferica oppure di una lesione del SNC. Una volta identificata una neuropatia periferica occorre determinare se l’interessamento riguarda una sola radice nervosa, più radici nervose o un plesso nervoso periferico. Le lesioni riguardanti il SNC possono associarsi ad altre caratteristiche cliniche, come difficoltà di parola, diplopia, atassia, segni di interessamento dei nervi cranici oppure, in caso di mielopatia, alterazioni dell’alvo o della vescica. I riflessi tendinei profondi sono in genere vivaci, ed il tono muscolare è spastico. In presenza di lesioni delle radici dei nervi periferici i segni ed i sintomi sono tipicamente asimmetrici, i disturbi sensitivi seguono in genere una distribuzione dermatomerica, e possono associarsi a dolore a livello cervicale e lombare. Le lesioni dei plessi sono asimmetriche, con un interessamento sensitivo-motorio di più nervi a livello di un arto. Per valutare la sensibilità vibratoria a livello degli arti può essere utilizzato un diapason a 128 Hz. nervi periferici sono costituiti da fasci di lunghi assoni neuronali che hanno origine dal sistema nervoso centrale (SNC). Alcuni nervi periferici sono avvolti da una guaina mielinica, generata dalle cellule di Schwann, mentre altri non sono mielinizzati. Il termine “neuropatia periferica” viene in genere utilizzato per descrivere un danno universale e simmetrico a nervi adiacenti. Il danno e le manifestazioni cliniche hanno in genere una localizzazione distale, con una successiva progressione in direzione prossimale. Diverse condizioni patologiche possono danneggiare i nervi periferici e causare una neuropatia periferica. È importante distinguere tra un’effettiva neuropatia periferica ed altre condizioni patologiche con presentazione clinica simile. Secondo alcuni studi tra i pazienti di età superiore a 55 anni seguiti da medici di famiglia la prevalenza della neuropatia periferica è pari all’incirca all’8%.1 Nella popolazione generale la prevalenza è invece pari al 2,4%,2 mentre tra i pazienti con diabete mellito la prevalenza sale al 26,4%.3 Diagnosi La neuropatia periferica può essere dovuta ad una serie di patologie sistemiche, esposizioni a sostanze 23 - febbraio 2012 - Minuti MINUTI SCIENTIFICA 201_Layout 1 13/02/12 14:53 Pagina 25 Sistema SORT (Strength of Recommendation Taxonomy, Tassonomia della forza delle evidenze): Indicazioni per la pratica clinica Indicazione clinica Livello di Referenze evidenza bibliografiche C 5 La valutazione iniziale di un paziente con neuropatia periferica deve comprendere un esame emocromocitometrico completo, un ampio spettro di esami ematochimici, la misura della velocità di eritrosedimentazione e della glicemia a digiuno, dei livelli di vitamina B12 e di ormone stimolante la tiroide Nei casi in cui dopo l’anamnesi, l’esame obiettivo e gli esami diagnostici iniziali i sintomi persiC 4, 5 stono, e la diagnosi continua ad essere poco chiara, sono indicati esami elettrodiagnostici B 13, 18 Le opzioni disponibili per il trattamento sintomatico del dolore neuropatico comprendono farmaci anticonvulsivanti, antidepressivi triciclici e farmaci topici A = Evidenza coerente, di buona qualità ed orientata sul paziente; B = evidenza orientata sul paziente, scarsamente coerente o di qualità limitata; C = opinione generale, evidenza orientata sulla malattia, pratica clinica usuale, opinione di esperti, serie di casi clinici. Per informazioni sul sistema SORT di valutazione delle evidenze, si veda al sito http://www.aafp.org/afpsort.xml segue Tabella 1. Cause di neuropatia periferica Causa Tipo di Commenti neuropatia Patologie Sindrome da immunodefi- A cienza acquisita Carcinomi (sindrome para- A neoplastica) Epatopatie croniche M Neuropatie da malattie acute gravi Diabete mellito A Nefropatia terminale A Ipotiroidismo A Lebbra A Malattia di Lyme Linfomi Gammopatie monoclonali Amiloidosi Mieloma multiplo Plasmocitoma (mieloma osteosclerotico) Gammopatia monoclonale di significato incerto IgM IgG o IgA A M Porfiria Sifilide A A Deficit di vitamina B6 Deficit di vitamina B12 A A M A M D D M Esami di laboratorio Principalmente sensitiva Esame per il virus dell’immunodeficienza umana Solitamente sensitiva Pannello di “esami paraneoplastici” (anticorpi anti-Hu, anti-Yo, anti-Ri, anti-Tr, anti-Ma, anti-CV2) Principalmente demielinizzante, in par- Livelli di transaminasi, bilirubina, albumina, fosfatasi alcalina ticolare in pazienti con epatite virale Solitamente acuta o subacuta Nessun esame di laboratorio specifico Cronica; l’interessamento assonale può essere predominante - Glicemia a digiuno, test di tolleranza glucidica, livelli di A1C Livelli di creatinina sierica e di azoto ureico Solitamente acuta o subacuta; può anche Livelli di ormone stimolante la tiroide essere cronica Solitamente sensitiva Anticorpi contro l’antigene fenolico del glicolipide-1, biopsia cutanea Titoli anticorpali Principalmente assonale Emocromo, esami di imaging Solitamente cronica Elettroforesi delle proteine sieriche ed urinarie con immunofissazione Solitamente sensitiva Dopo il trattamento l’interessamento assonale è predominante Possibile un interessamento assonale Forma più comune; possibile un interessamento assonale Aspetti demielinizzanti spesso predominanti Acuta Titoli porfiria Reagina plasmatica rapida, VDRL, analisi del liquido cerebrospinale Sensitiva più che motoria Livelli di vitamina B6 Neuropatia periferica mista a segni di in- Emocromo; livelli di vitamina B12 e di teressamento dei motoneuroni superiori omocisteina; test acido metilmalonico 25 - febbraio 2012 - Minuti MINUTI SCIENTIFICA 201_Layout 1 13/02/12 14:53 Pagina 28 Tabella 1. Cause di neuropatia periferica Causa Farmaci* Amiodarone Clorochina Digossina Eroina Idralazina Isoniazide Litio Metronidazolo Misoprostolo Nitrofurantoina Fenitoina Procainamide Statine Vincristina Eccesso di vitamina B6 Malattie Genetiche§ Malattia di Charcot-Marie-Tooth Tipo 1 Tipo 2 Leucodistrofia metacromatica Neuropatia con predisposizione a paralisi da pressione Malattia di Refsum Tossine* Tossina difterica Etanolo Metalli pesanti (es. arsenico, piombo, mercurio, oro) dalla pagina precedente Tipo di Commenti neuropatia M D A A A A A A A A A D A A A Esami di laboratorio Principalmente assonale con danno sensi- Nessun esame specifico tivo e motorio Possibile un danno assonale Principalmente sensitivo Sensitivo e motorio Principalmente sensitivo Principalmente sensitivo Sensitivo e motorio Principalmente sensitivo Motorio Sensitivo e motorio Principalmente sensitivo Possibile un danno assonale Principalmente sensitivo Sensitivo e motorio 0 Principalmente sensitivo Esami genetici D A D D Chiamata anche HMSN-I Chiamata anche HMSN-II - D Chiamata anche HMSN-IV D A A Presentazione acuta Sensitivo-motoria Piombo e mercurio possono causare una neuropatia motoria Arsenico causa una neuropatia sensitivomotoria Oro può causare demielinizzazione Sensitivo-motoria Motoria; presentazione acuta Motoria; presentazione acuta Esame istopatologico Nessun esame di laboratorio specifico Raccolta delle urine nelle 24 ore e titolazione dei livelli di metalli pesanti Fosfati organici A Nessun esame di laboratorio specifico Tetano A Nessun esame di laboratorio specifico A Nessun esame di laboratorio specifico Paralisi TIC Altre cause Polineuropatia idiopatica A Diagnosi di esclusione; solitamente cronica Nessun esame di laboratorio A = assonale; D = demielinizzante; HMSN = hereditary motor-sensor neuropathy, neuropatia ereditaria sensitivo-motoria; M = mista; VDRL = Venereal Disease Research Laboratory * = solitamente acuta o subacuta, ma può essere cronica § = solitamente cronica Il riscontro di una perdita della sensibilità (vibratoria, propriocettiva, termica, tattile puntiforme) a livello delle estremità distali degli arti suggerisce una neuropatia periferica; lo stesso vale per il riscontro di un gradiente, da prossimale a distale, 28 - febbraio 2012 - Minuti di intensità dei riflessi. Una volta localizzata la lesione a livello dei nervi periferici occorre individuare la causa eziologica, nonché escludere cause potenzialmente trattabili, come patologie demielinizzanti tossiche, nutrizio- MINUTI SCIENTIFICA 201_Layout 1 13/02/12 14:53 Pagina 29 Tabella 2. Possibili cause di neuropatia periferica in base alla presentazione clinica Condizioni responsabili di mononeuropatia Acute (associate a traumi) Croniche (“intrappolamento” di nervi) Condizioni responsabili di mononeuropatia multipla Acute Diabete mellito* Neuropatia motoria multifocale Sindromi vasculitiche Croniche Sindrome da immunodeficienza acquisita Lebbra* Sarcoidosi Condizioni responsabili di neuropatia con caratte ristiche autonomiche Alcolismo Amiloidosi Neuropatia associata a chemioterapici Diabete Tossicità da metalli pesanti Sindrome paraneoplastica Porfiria Disautonomia primaria Deficit di vitamina B12 Condizioni responsabili di neuropatia dolorosa Alcolismo Amiloidosi Chemioterapia (tossicità da metalli pesanti) Diabete Polineuropatia idiopatica Porfiria * Può causare una neuropatia periferica simmetrica nali, infiammatorie o immuno-mediate. Le neuropatie vanno ulteriormente caratterizzate in base alla modalità di insorgenza ed alla cronicità dei sintomi, in base al pattern ed all’estensione dell’interessamento patologico, nonché in base al tipo di fibra nervosa interessata (sensitiva, motoria, autonomica). Negli stadi precoci di una neuropatia periferica i pazienti lamentano tipicamente sintomi progressivi, comprendenti perdita di sensibilità, sensazione dolorosa o di bruciore alle estremità degli arti, secondo una distribuzione “a calza” o “a guanto”. Con il passare del tempo la perdita di sensibilità può propagarsi prossimalmente, con riduzione di forza e lieve atrofia della muscolatura distale degli arti. In presenza di patologie che determinano una neuropatia periferica acuta, ad esempio da esposizione a sostanze tossiche, i sintomi possono essere simili ma con un andamento più “fulminante”, e con una predominanza della sintomatologia dolorosa. In altre patologie, come ad esempio le patologie demielinizzanti infiammatorie acute (sindrome di Guillain-Barré) e la polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica, il sintomo predominante, più che le alterazioni sensitive, è costituito dalla riduzione di forza muscolare; in que- Processo diagnostico in un paziente in cui si sospetta una neuropatia periferica Sospetto di neuropatia periferica; si richiedono alcuni esami ematici di base* Risultati abnormi Trattamento della patologia sottostante Demielinizzante Assonale Diabete mellito, tossicità da farmaci, patologie ereditarie, vasculiti; richiedere anticorpi antinucleo, P-ANCA, C-ANCA, reagina plasmatica rapida, test HIV, titoli anticorpali per la malattia di Lyme; valutazione dell’anamnesi familiare e farmacologica Risultati normali Se i sintomi persistono, richiedere esami elettrodiagnostici Non-uniforme Uniforme Neuropatia ereditaria Mista Subacuta o cronica (polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica) Acuta (sindrome di Guillain-Barré) Normale Valutazione per patologie demielinizzanti; se negativa, esami per patologie assonali Osservazione del paziente e ripetizione degli esami; esami per comuni patologie assonali o funzione autonomica Se negativa, biopsia del nervo Se negativa, esami urinari di screening per metalli pesanti, porfiria, elettroforesi proteine sieriche, elettroforesi proteine urinarie con immunofissazione; esami per condizioni paraneoplastiche; se negativi, esami genetici * Esame emocromocitometrico completo, ampio spettro di esami ematochimici, velocità di eritrosedimentazione e glicemia a digiuno, ormone stimolante la tiroide, livelli di vitamina B12 (possibilmente con livelli di acido metilmalonico e di omocisteina). C-ANCA = cytoplasmic anti-neutrophil cytoplasmic antibodies; P-ANCA = perinuclear anti-neutrophil cytoplasmic antibodies Figura 1. Approccio al paziente con neuropatia periferica 29 - febbraio 2012 - Minuti MINUTI SCIENTIFICA 201_Layout 1 13/02/12 14:53 Pagina 31 Tabella 3. Esami diagnostici indicati in pazienti con neuropatia periferica Esame Esami di routine Esame emocromocitometrico Ampio spettro di esami ematochimici Velocità di eritrosedimentazione Glicemia a digiuno Livelli di ormone stimolante la tiroide Livelli di vitamina B12 Esami da eseguire in base ad un sospetto clinico Test di tolleranza glucidica, livelli di A1C Anticorpi anti-HIV Esami ematochimici epatici Anticorpi anti-Lyme Reagina plasmatica rapida, VDRL Esame delle urine (compresa la raccolta delle urine nelle 24 ore) Elettroforesi proteine sieriche ed urinarie con immunofissazione Livelli enzima di conversione dell’angiotensina Anticorpi antinucleo, C-ANCA, P-ANCA Esami per condizioni patologiche poco frequenti “Pannello paraneoplastico” Anticorpi contro la glicoproteina associata alla mielina e anticorpi antigangliosidi Anticorpi anti-sulfatide Condizione clinica - Diabete mellito HIV Epatopatie Malattia di Lyme Sifilide Tossicità da metalli pesanti, porfirie, mieloma multiplo Neuropatia demielinizzante Sarcoidosi Vasculite Neoplasie maligne sottostanti Neuropatia sensitivomotoria Polineuropatia autoimmunitaria Crioglobulinemia Sindrome di Sjögren Crioglobuline Flusso salivario, test di Schirmer, test del rosa bengala, biopsia della ghiandola labiale Analisi del liquido cerebrospi- Neuropatia infiammatoria demielinizzante nale acuta o cronica Esami genetiche Neuropatie ereditarie NOTA: gli esami sono elencati in ordine decrescente di frequenza della patologia sottostante. C-ANCA = cytoplasmic anti-neutrophil cytoplasmic antibodies; P-ANCA = perinuclear anti-neutrophil cytoplasmic antibodies sti pazienti la riduzione di forza rappresenta spesso anche il segno più precoce. La presenza di sintomi neuropatici, la diminuzione dei riflessi alla caviglia e la diminuzione della sensibilità a livello distale suggeriscono una diagnosi di neuropatia periferica, indipendentemente dalla presenza o meno della riduzione di forza e dell’atrofia muscolare.4 La presenza isolata di sintomi neuropatici o di una diminuzione dei riflessi alla caviglia possiede invece un valore diagnostico minore. Alcune forme di neuropatia periferica sono caratterizzate da una mononeuropatia, alcune interessano più nervi, mentre altre sono caratterizzate da disfunzione autonomica o da una significativa sintomatologia dolorosa (Tabella 2). Esami diagnostici La valutazione di un paziente con neuropatia periferica ha inizio con alcuni semplici esami ematici, comprendenti un esame emocromocitometrico completo, un ampio spettro di esami ematochimici, la determinazione della velocità di eritrosedimentazione e della glicemia a digiuno, nonché dei livelli di vitamina B12 e di ormone stimolante la tiroide5 (Figura 1). Possono essere a volte necessari alcuni esami addizionali, che possono comprendere i seguenti: un pannello di “esami paraneoplastici”, per evidenziare eventuali neoplasie occulte; anticorpi anti-glicoproteina associata alla mielina, per evidenziare neuropatie sensitivo-motorie; anticorpi antigangliosidi; crioglobuline; un esame del liquido cerebrospinale, per evidenziare neuropatie demielinizzanti infiammatorie croniche; anticorpi anti-sulfatide, per evidenziare una polineuropatia autoimmunitaria. Quando si sospetta una neuropatia periferica ereditaria possono essere condotti esami genetici (Tabella 3). La puntura lombare con l’esame del liquido cerebrospinale può essere utile nella diagnosi di una sindrome di Guillain-Barré o di una neuropatia demielinizzante infiammatoria cronica; i pazienti affetti da queste condizioni possono evidenziare livelli proteici elevati nel liquido cerebrospinale. Esami elettrodiagnostici Se dopo un’accurata anamnesi, l’esame obiettivo e gli esami diagnostici iniziali la diagnosi rimane ancora incerta possono essere richiesti esami elettrodiagnostici.4,5 Esistono due tipi principali di tali esami: gli esami di conduzione nervosa e l’elettromiografia. Gli esami di conduzione nervosa valutano la forma, l’ampiezza, la latenza e la velocità di conduzione dei segnali elettrici trasmessi lungo il nervo in esame. Una lesione assonale determina 31 - febbraio 2012 - Minuti MINUTI SCIENTIFICA 201_Layout 1 13/02/12 14:53 Pagina 33 una minore ampiezza del segnale, mentre le forme demielinizzanti determinano un allungamento della latenza ed un rallentamento della velocità di conduzione. L’EMG può individuare un danno assonale attivo, evidenziabile dalla presenza di un’attività elettrica spontanea delle fibre muscolari derivante dall’assenza di una regolazione nervosa (denervazione). L’esame valuta anche il potenziale d’azione dell’unità motoria durante una contrazione volontaria. In presenza di neuropatia possono essere registrate alterazioni attribuibili a reinnervazione; i dettagli di questo tipo di registrazione vanno tuttavia al di là degli obiettivi del presente articolo. Gli esami elettrodiagnostici possono essere utili per distinguere tra i casi in cui la neuropatia è il risultato di un danno localizzato a livello degli assoni (neuropatia assonale), della mielina (neuropatia demielinizzante) o di entrambi (neuropatia mista). Il riscontro di risultati normali agli studi di conduzione nervosa ed alla EMG ad ago diminuisce in maniera significativa la probabilità di una neuropatia periferica; risultati abnormi agli esami di conduzione nervosa possono invece confermare la diagnosi. Una potenziale limitazione degli studi elettrodiagnostici riguarda il fatto che questi esami sono in grado di valutare solo le fibre mielinizzate di grosso diametro. Ciò limita la sensibilità diagnostica degli esami nei riguardi di neuropatie che coinvolgono fibre nervose di piccolo diametro (cioè quelle deputate alla trasmissione della sensibilità termica, dolorifica e del sistema nervoso autonomo). In questi casi per la diagnosi possono essere utili test specialistici rivolti alle funzioni autonomiche, oppure altri esami, di tipo diverso, come ad esempio una biopsia epidermica. Biopsia del nervo L’esame bioptico del nervo va preso in considerazione nei casi in cui la diagnosi rimane incerta anche dopo gli esami di laboratorio ed elettrodiagnostici, oppure nei casi in cui occorre una conferma diagnostica prima di intraprendere un trattamento aggressivo (ad esempio la somministrazione di steroidi o di una chemioterapia in pazienti con vasculite). Le sedi preferite per l’esame bioptico sono il nervo surale ed il nervo peroneo superficiale. Nei casi in cui la causa continua ad essere non identificata malgrado tutti gli esami eseguiti, e gli esami elettrodiagnostici evidenziano una neuropatia periferica simmetrica di tipo assonale può essere posta una diagnosi di presunzione di neuropatia periferica idiopatica. I pazienti che lamen- tano una sensazione di bruciore, diminuzione della sensibilità e dolore, ed in cui si sospetta l’interessamento di fibre non mielinizzate di piccolo diametro, possono essere sottoposti ad una biopsia cutanea. Negli stadi più precoci di alcune neuropatie periferiche il danno può essere limitato a fibre nervose di piccolo diametro; queste lesioni non sono individuabili dagli esami elettrodiagnostici.2,5 Principi di trattamento Il trattamento della neuropatia periferica ha due obiettivi: il controllo del processo patologico sottostante ed il controllo dei sintomi. Il primo obiettivo può essere raggiunto con l’eliminazione dell’agente responsabile (ad esempio tossine o farmaci); con la correzione di un deficit nutrizionale; con il trattamento di una patologia sottostante (ad esempio un trattamento con corticosteroidi di una neuropatia immuno-mediata).8 Questi interventi sono importanti per arrestare la progressione della neuropatia, e possono ottenere un sollievo sintomatologico. Le neuropatie infiammatorie acute necessitano di un trattamento più urgente ed aggressivo, con la somministrazione per via endovenosa di immunoglobuline9 o con la plasmaferesi.10 In questi pazienti sono inoltre indicati esami di valutazione della funzione respiratoria ed un monitoraggio emodinamico. La ventilazione meccanica va presa in considerazione nei pazienti con capacità vitale forzata inferiore a 20 mL/kg, o diminuita più del 30% rispetto alla valutazione iniziale, oppure con pressione inspiratoria massima inferiore a 30 cm H2O.11 Il trattamento deve avere come obiettivo il controllo dei sintomi più fastidiosi della neuropatia periferica, come ad esempio gravi diminuzioni della sensibilità, dolore, e deve ridurre la disabilità funzionale derivante dalla diminuzione della forza muscolare.12 Per il trattamento del dolore neuropatico sono disponibili diverse opzioni farmacologiche, che comprendono alcuni farmaci anticonvulsivanti (es. gabapentina, topiramato, pregabalina, carbamazepina)13,14 e antidepressivi (es. amitriptilina).1517 In alcuni pazienti il sollievo del dolore è ottenibile con l’applicazione di cerotti o di spray contenenti lidocaina o capsaicina.18 Possono essere utili anche alcune misure di supporto, come un’adeguata cura del piede, il calo ponderale, un’accurata scelta delle calzature.2 In pazienti selezionati, nel trattamento del dolore neuropatico cronico possono avere un ruolo i farmaci narcotici.19 I pazienti candidati a tale trattamento vanno inizialmente sot33 - febbraio 2012 - Minuti MINUTI SCIENTIFICA 201_Layout 1 13/02/12 14:53 Pagina 35 toposti a screening per individuare il rischio di abuso e di dipendenza da sostanze stupefacenti; la somministrazione dei farmaci narcotici va comunque preceduta da diversi tentativi di trattamento con farmaci non-narcotici. Prima di iniziare un trattamento cronico con farmaci oppiacei è inoltre necessaria una conferma della diagnosi e dell’impostazione del trattamento da parte di un secondo medico. Gli Autori Il Dr. Hend Azary ed il Dr. Muhammad U. Farooq sono, rispettivamente, Assistant Professor of Family Medicine e Assistant Clinical Professor of Neurology presso il Michigan State University College of Human Medicine, di East Lansing, Michigan (Stati Uniti). Note bibliografiche 1. Martyn CN, Hughes RA. Epidemiology of peripheral neuropathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1997;62(4):310318. 2. Hughes RA. Peripheral neuropathy. BMJ. 2002;324 (7335):466-469. 3. Davies M, Brophy S, Williams R, Taylor A. The prevalence, severity, and impact of painful diabetic peripheral neuropathy in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2006;29(7):15181522. 4. 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