Uso ed abuso del farmaco

Uso ed abuso del farmaco
Simone Bertini, DVM, Ph.D.
Università di Parma
1
Antibioticoresistenza
E’ l’insensibilità di un batterio ad un
antimicrobico
Definizione microbiologica
Quando un ceppo è in grado di sopravvivere a
concentrazioni antibiotiche più elevate rispetto alla
popolazione dalla quale origina
Definizione clinica
Quando un ceppo è in grado di sopravvivere alla dose
massima di un trattamento antibiotico
2
L’antibioticoresistenza è un
fenomeno relativo
Resistente
Sensibile
3
Farmaco-resistenza microbica
Problema prioritario di sanità
pubblica (WHO, 1997)
Continuo aumento dei ceppi
batterici resistenti
Diminuzione della ricerca industriale
verso nuove molecole
Insorgenza di infezioni praticamente
non trattabili
4
Quali sono le conseguenze negative della
resistenza batterica?
•
•
•
Aumento della mortalità
Aumento della morbidità
Aumento dei costi
– Nella terapia: uso di antibiotici più costosi
– Nella diagnosi: ricorso ad esami aggiuntivi
– Nella degenza: prolungamento del ricovero
5
Quali sono i rischi conseguenti alla insorgenza
dell’antibioticoresistenza negli animali
Resistenza nei batteri patogeni degli animali
PROBLEMA DI SANITÀ ANIMALE
Resistenza nei batteri zoonotici
PROBLEMA DI SANITÀ UMANA
(Trasmissione zoonotica dagli animali all’uomo)
Resistenza nei batteri commensali
PROBLEMA DI SANITÀ UMANA ED ANIMALE
(Trasmissione dei geni di resistenza da specie innocue a
specie patogene)
6
Antibioticoresistenza
• E’ un fenomeno naturale
• E’ un fenomeno evolutivo
• Presente anche in era pre-antibiotica
7
Da dove originano i geni che
codificano l’antibioticoresistenza?
•
La maggior parte dei geni trasferibili è stata acquisita da batteri
ambientali
•
Due meccanismi:
– Trasferimento orizzontale dai batteri del suolo che producono
antibiotici
– Modificazione evolutiva della funzione del gene dopo la sua
acquisizione nei batteri patogeni
8
15
Scoperta o Introduzione Dimostrazione
produzione uso clinico
resistenza
Penicillina
1940
1943
1940
Streptomicina
1944
1947
1947
Tetraciclina
1948
1952
1956
Eritromicina
1952
1955
1956
Ac. nalidixico
1960
1962
1966
Gentamicina
1963
1967
1970
Fluorochinoloni
1978
1982
1985
9
Antibioticoresistenza
• E’ l’insensibilità di un batterio ad un
antimicrobico
• Emerge in presenza di una pressione selettiva
10
La selezione Darwiniana
11
Cos’è la co-selezione?
Batteri resistenti ad una sostanza sono
selezionati dall’uso di un’altra sostanza
Il fenomeno è dovuto alla presenza dei
geni codificanti la resistenza alle due
sostanze sullo stesso elemento genetico
Resistenza al
sulfato di rame
Resistenza alla
vancomicina
Resistenza alla
eritromicina
12
Cos’è
l’antibioticoresistenza?
• E’ l’insensibilità di un batterio ad un
antimicrobico
–Resistenza intrinseca
–Resistenza acquisita
13
MECCANISMI DI RESISTENZA
Overproduzione
del target
A____
_B
Modificazione
permeabilità
?
Escrezione attiva
Inattivazione
Modificazioni del target
14
FD1999
Meccanismi di resistenza
• Inattivazione enzimatica dell’antibiotico
• Enzimi alternativi all’enzima inibito
dall’antibiotico
• Mutazione del target
• Modifica del target
• Ridotta assunzione intracellulare
• Eliminazione attiva dall’interno della
cellula
15
16
Resistenza agli agenti beta-lattamici
Modo di acquisizione
Meccanismo
Gruppo batterico
Resistenza
intrinseca
Impermeabità
Coniugazione
Inattivazione
enzimatica
Enterobacteriaceae
Stafilococchi
Enterococcus faecalis
Sconosciuto
Sostituzione
del target
Stafilococchi
Pseudomonas
Trasformatione
Modificazione
del target
Streptococchi
Mutazioni
Modificazione
del target
Enterococchi
17
Che cosa è un MRSA?
M ethicillin
Resistant
Staphylococcus
Aureus
È uno stafilococco resistente a tutti i beta lattamici
(penicilline & cefalosporine) e generalmente multi-resistente
18
Confronto della resistenza negli
MRSA e negli MSSA nell’uomo
(DANMAP 2006)
19
Meccanismo molecolare della
resistenza alla meticillina
DEGRADAZIONE ENZIMATICA
β -Lactamase
Resistenza alle penicilline
(penicillina, ampicillina, etc.)
blaZ gene
SOSTITUZIONE DEL TARGET
mecA gene
PBP 2a
Resistenza alle penicilline penicillasiresistenti
(cloxacillina, oxacillina methicillina)
ed alle cefalosporine
(e.g. cefalexin, cefadroxil, etc,)
20
Meccanismo di trasferimento
genetico della resistenza alla
meticillina
blaZ gene
mecA gene
Trasferimento mediante plasmidi dove il gene è
normalmente localizzato
Il gene è localizzato su un elemento genetico (SCCmec)
integrato nel cromosoma
21
Numero di decessi associati alla
batteremia da MRSA nel Regno Unito
22
Prevalenza degli MRSA nelle infezioni
da S. aureus in Europa nel 2005
23
Il rischio occupazionale:
colonizzazione da MRSA nei veterinari
Nazione
Veterinari
positivi
Popolazione investigata
Referenza
18%
Personale di una clinica
Loeffler 2005
27%
Personale di una clinica
Baptiste 2005
23%
Partecipanti ad un congresso
veterinario internazionale
Hanselmann
2006
3%
Partecipanti a 4 congressi
veterinari nazional
Guardabassi
(unpublished)
Colonizzazione estimata nella società civile <0.1%
24
MRSA ST398 – il clone dei suini
(situazione in Olanda)
•
Scoperto per la prima volta nel 2004 in una famiglia di allevatori di
suini olandesi
•
Le ultime informazioni dall’Olanda indicano che:
–
–
–
–
–
Il 25% degli allevatori di suini è positivo
Il 40% dei suini è positivo
Il 5% dei veterinari è positivo
L’1% dei prodotti suini al consumo è contaminato
Trovato anche nei bovini
25
MRSA ST398 – il clone dei suini
(situazione in Danimarca)
• 31 casi d’infezione umana fra il 2003 ed il 2006
• Su 18 casi investigati, 14 hanno rivelato un contatto
diretto o indiretto del paziente con i suini
• La prevalenza di MRSA ST398 nei suini danesi sembra
essere più bassa (~1%) rispetto all’Olanda
• MRSA ST398 è stato trovato in veterinari di piccoli
animali
26
MRSA ST398 – il clone dei suini
(situazione complessiva a livello europeo)
•
•
•
•
Casi d’infezione nell’uomo sono stati riportati anche in Belgio, Austria…
Casi d’infezione riportati anche nel cavallo e nel cane
Zoonosi anomala (?): non è trasmessa dal consumo di prodotti di origine
animale
Situazione attuale:
–
–
–
–
Gli allevatori non collaborano…
Le autorità pubbliche aspettano certezze…
I mezzi di comunicazione tacciono…
La comunità scientifica è in fermento…
27
•
•
•
•
•
•
•
EID Journal Home > Volume 15, Number 5–May 2009
Volume 15, Number 5–May 2009
Dispatch
Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus ST398 from Human Patients,
Upper Austria
Karina Krziwanek, Sigrid Metz-Gercek, and Helmut Mittermayer
Author affiliation: Austrian National Reference Centre for Nosocomial
Infections and Antibiotic Resistance, Linz, Austria
Suggested citation for this article
Abstract
Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) clonal type ST398 is
usually associated with animals. We examined 1,098 confirmed MRSA
samples from human patients and found that 21 were MRSA ST398. Most (16)
patients were farmers. Increasing prevalence from 1.3% (2006) to 2.5% (2008)
shows emergence of MRSA ST398 in humans in Austria.
28
Che cosa è un MRSI?
M ethicillin
Resistant
Staphylococcus
I ntermedius
È uno S. intermedius resistente a tutti i beta lattamici
(penicilline & cefalosporine) e generalmente multi-resistente
29
Problematiche derivanti
dall’uso di antimicrobici in
Veterinaria
• L’emergenza dell’AR va contrastata dal
Mondo Veterinario, non solo per i patogeni
animali
• Altra ragione etica:
I fattori di R, selezionati in patogeni od in
commensali degli animali, diffondono agli
agenti zoonosici ed ai patogeni umani puri
30
PROMOTORI DI CRESCITA
Growth promoter
Arsenicals
Avilamycin
Avoparcin
Bacitracin
Bambermycin
Carbadox
Erythromycin
Lincomycin
Monensin
Olaquindox
Penicillin
Salinomycin
Spiramycin
Tetracycline
Tiamulin
Tylosin
Virginiamycin
Europe
(+)
(+)
(+)
+
(+)
+
(+)
(+)
(+)
United States
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
Analogue in huma
n health care
none
none
glycopeptides
bacitracin
none
none
MLS
MLS
none
none
§-lactams
none
MLS
tetracycline
none
MLS
MLS
31
Uso di avoparcina
in zootecnia
Aumento della presenza di
Enterococchi vancomicina - resistenti
nell’intestino di broilers e suini al
macello
32
Possibile relazione tra uso di antibiotici in
veterinaria e zootecnia e aumento della
resistenza in patogeni umani
Glicopeptidi : avoparcina
Macrolidi : tilosina e spiramicina
Streptogramine: virginiamicina
Chinoloni : enrofloxacina
Trimethoprim
33
Resistenze in patogeni umani
Organisms
Antibiotic
S. aureus
Enterococci
methicillin
vancomycin
ampicillin
aminoglycosides
streptogramins
ceftazidime
fluoroquinolones
Enterobacter spp.
Citrobacter spp.
P. aeruginosa
Klebsiella spp.
E. coli
S. pneumoniae
S. pyogenes
Salmonella
Campylobacter spp.
E. coli / UTI
M. tuberculosis
extended
cephalosporiness
penicillin
macrolides
macrolides
fluoroquinolones
fluoroquinolones
fluoroquinolones
multiple
Evidence for a link with
antibiotic use in
Humans
Animals
+
+
+
+
+
+
+
+
+
-
+
+
+
+
+
+
+
+
+
- 34
Uso di antibiotici in zootecnia e resistenza
multipla in Salmonella spp
1969
Epidemie da S.typhimurium DT29
multiresistente nell’uomo e nei bovini. Uso di
cloramfenicolo come additivo
1975
Epidemie da S.typhimurium DT193 e DT 204
multiresistente. Uso di apramicina causa di
resistenza a gentamicina
1993/97
Epidemie da S.typhimurium DT 104 e S.hadar
multiresistenti. Uso di trimetoprim e
fluorochinoloni
35
Uso di fluorochinoloni in avicoltura e
resistenza in Campylobacter jejuni
<1993
Nessun isolato umano resistente alla
ciprofloxacina (in pz. non trattati
precedentemente con il farmaco)
1990-93
Introduzione di enrofloxacina in avicoltura
>1993
Comparsa e aumento di ceppi resistenti alla
ciprofloxacina nel pollame, nelle carni avicole
e nei pazienti con diarrea
36
Emergenze in medicina veterinaria
• Stafilococchi resistenti alla meticillina
• Pseudomonas aeruginosa multi-resistenti (i.e. resistenti
ad aminoglicosidi e chinoloni)
• Escherichia coli resistenti alle cefalosporine (produttori
di ESBL)
• Enterococcus faecium resistenti alle penicilline
37
Uso prudente e razionale
(definizione)
Attitudine responsabile e razionale all’uso degli antibiotici
mirante a minimizzare gli effetti sulla selezione della
resistenza batterica
Uso prudente significa limitare l’uso degli antibiotici,
in particolare di quelli ad ampio spettro
Uso razionale si riferisce alla razionale amministrazione
degli antibiotici, con il proposito di massimizzare l’efficacia
clinica e di minimizzare lo sviluppo della resistenza
38
Tipologie del trattamento
antibiotico
• Terapia
• Trattamento mirato a curare un’infezione batterica
• Profilassi
• Trattamento mirato a prevenire l’insorgenza di
un’infezione batterica
• Metafilassi
• Trattamento mirato ad eradicare un’infezione
batterica in un gruppo di animali
• Uso auxinico (promotori della crescita)
• Trattamento mirato ad aumentare l’accrescimento
ponderale dell’animale
39
Terapia empirica
Ipotizzare che il microrganismo
potenzialmente in causa mantenga
l’originario profilo di sensibilità:
Ipotizzare che il microrganismo potenzialmente in
Ð
Ð
farmaci di I° livello
farmaci di II° livello
Ð
Ð
Inefficacia clinica / colturali
Identificazione eziologica/ antibiogramma
Ð
Ð
farmaci di II° livello
Eventuale passaggio a farmaci di I° livello
causa sia portatore di resistenze acquisite
40
1. Sensibilità del patogeno
Gruppo
Gram+
Gram-
Anaerobi
Prevedibile
Streptococcus (penicillina)
Leptospira (penicillina)
Pasteurella (penicillina)
Campylobacter
(eritromicina) Borrelia
(doxycyclina)
Ehrlichia (doxycyclina)
Non-prevedibile*
Staphylococcus
Enterococcus
Enterobacteria
Proteus
Pseudomonas
Generalmente sensibili alla
penicillina eccetto C.
difficile (metronidazolo)
*L’antibiogramma è fortemente consigliato
41
2. Localizzazione del
patogeno
– L’antibiotico deve penetrare nel sito
d’infezione. Le infezioni più problematiche
sono le seguenti:
•
•
•
•
Dermatite (lincosamidi, cefalosporine)
Prostatite (sulfonamidici, chinoloni)
Meningoencefalite (sulfonamidici, chinoloni)
Batteri intracellulari (tetracicline)
42
4. Tossicità
Antibiotici
Effetti collaterali
Aminoglicosidi Nefrotossicità
Ototossicità
Cloramfenicolo Anemia aplastica (leggenda?)
Macrolidi
Vomito e diarrea (a stomaco vuoto)
Metronidazolo Tossicità SNC (elevato dosaggio)
Chinoloni
Danno alle cartilagini (giovani animali)
Sulfonamidici Anemia (gatti)
associati con Neutropenia (cane, terapia oltre 21 gg)
trimetoprim
Cheratocongiuntivite secca (cane)
Poliartrite (eg. Doberman)
43
5. Costo dell’antibiotico
– Gli antibiotici di nuova generazione sono
generalmente più costosi di quelli di vecchia
generazione
– Questo aspetto è particolarmente importante:
• Negli animali da reddito
• Negli animali da compagnia di grossa taglia
• Nei casi in cui si consiglia una terapia antibiotica di
lunga durata
44
6. Facilità di
somministrazione
– Generalmente la somministrazione orale è
preferita sia negli animali da reddito che in quelli
da compagnia
– Hanno scarsa praticità:
– Antibiotici che si somministrano per via
parenterale (aminoglicosidi)
– Antibiotici che richiedono 3 somministrazioni
giornaliere (penicillina ed eritromicina)
45
Uso prudente
•
Necessità di linee guida appropriate per la diagnosi e la terapia delle
malattie infettive
•
Raccolta e diffusione di informazioni sulla frequenza di fenomeni di
resistenza tra le varie specie batteriche
•
Riduzione degli interventi profilattici che impiegano antimicrobici ed
eliminazione dei promotori di crescita
•
Sviluppo di strategie alternative di controllo delle malattie infettive
46
Uso prudente degli antibiotici
Principi generali
– Prevenire l’insorgenza dell’infezione
• Gestione dell’allevamento
• Dieta
• Vaccinazioni
47
Uso prudente degli antibiotici
Principi generali
– Fare una diagnosi corretta e curare la causa primaria della
malattia.
– Ad esempio la dermatite (causa principale di terapia
antibiotica nel cane) è dovuta a fattori primari quali allegie,
parassitosi, disfunzioni ormonali, etc. Il batterio
(Staphylococcus intermedius) è generalmente un agente
patogeno secondario
48
Uso prudente degli antibiotici
Principi generali
– Evitare l’uso degli antibiotici quando non è
necessario
• Infezioni virali (e.g. respiratorie)
• Infezioni auto-limitanti
– Ferite superficiali
– Diarrea/vomito
– Bronchite da canile (”kennel cough”)
49
Uso prudente degli antibiotici
Principi generali
– Limitare l’uso di antibiotici ad ampio spettro sopratutto
quelli che vengono utilizzati nel trattamento di infezioni
causate da batteri multi-resistenti negli animali e/o nell’uomo
• Fluorochinoloni
• Cefalosporine
– Il loro uso dovrebbe essere limitato a casi nei quali l’animale
abbia un alto valore affettivo/economico e la sua vita sia in
pericolo
50
Uso prudente degli antibiotici
Principi generali
– Limitare l’uso empirico a casi nei quali la resistenza del
patogeno è prevedibile o le condizioni dell’animale non
permettono il ricorso all’antibiogramma
– Il ricorso all’antibiogramma aiuta a rivelare l’emergenza di
nuove forme di resistenza batterica ed a definire formulari
efficaci per la terapia empirica
51
Uso prudente degli antibiotici
Principi generali
– Evitare le combinazioni antibiotiche, salvo alcune eccezioni:
• Sulfonamidici e trimetoprim: azione sinergica
• Gentamicina e penicillina: azione sinergica (in gravi infezioni negli
animali da compagnia)
• Rifampicina ed eritromicina (nel trattamento delle infezioni da
Rhodococcus equi nel cavallo)
52
Uso prudente degli antibiotici
Principi generali
– Massimizzare l’uso degli antibiotici ad uso topico
• Determinano alte concentrazioni antibiotiche capaci di
uccidere ceppi resistenti
• Riducono l’impatto sulla flora batterica intestinale
• Hanno minore importanza in medicina veterinaria, con
l’eccezione della mupirocina (decolonizzazione da
MRSA)
53
Uso razionale degli antibiotici
Principi generali
– Somministrare e prescrivere gli antibiotici
usando il massimo dosaggio consentito
dalle indicazioni (“shoot high”)
– Particolarmente importante nel caso dei
fluorochinoloni (Mutation Prevention
Concentration)
54
Uso razionale degli antibiotici
Principi generali
– Spiegare al proprietario dell’animale
l’importanza di somministrare
l’antibiotico:
• A regolari intervalli di somministrazione
• Per la durata indicata nella prescrizione
– Minimo 2 settimane oltre la risoluzione clinica delle lesioni
in caso di pioderma profondo (minimo 4 settimane in totale)
– Fino a 6-8 settimane in caso di prostatite cronica
55
L’importanza dell’osservanza
della posologia nella terapia
antibiotica
56
Principali cause della terapia
antibiotica nei piccoli animali
•
•
La terapia antibiotica è più frequente (80%) nel cane che
nel gatto (20%)
La maggior parte degli antibiotici utilizzati nel cane è
ascrivibile a:
– Dermatite
– Otite
– Infezioni dell’apparato urinario
57
Percentuali di antibioticoresistenza nei
principali patogeni del cane
Antibiotico
S. intermedius
E. coli
Proteus
P. aeruginosa
Ampicillina
60
22
13
100
Amox/clav
0.5
1
7
100
Cefalessina
0.5
4
ND
100
Cefovicine
ND
2
7
100
Clindamicina
27
100
100
100
Gentamicina
ND
1
14
15
Sulfonamidici
2
15
21
92
Tetracicline
24
12
100
90
Enrofloxacina
1
0
0
36
Antibiotico di prima fascia/scelta (uso empirico)
Antibiotici di seconda fascia/scelta (uso prudente)
58
Guida alla terapia antibiotica
della dermatite nel cane
Infezione
Prima scelta
(empirica)
Seconda scelta
(antibiogramma)
Piodermite di superficie Nessuna terapia sistemica
Piodermite superficiale
(impetigine)
Nessuna terapia antibiotica
Piodermite superficiale
(follicolite primo
episodio)
Clindamicina
Sulfonamidici
Acido fusidico
Piodermite superficiale
(follicolite ricorrente)
Piodermite profonda
Clindamicina
Sulfonamidici
Amoxicillina/clav
Cefalessina
Antibiogramma
Enrofloxacina
consigliato
Antibiogramma
consigliato
59
Guida alla terapia antibiotica
dell’otite nel cane (topica)
Patogeno
Prima scelta
(empirica)
Seconda scelta
(antibiogramma)
Gram+ cocchi
Acido fusidico
Aminoglicoside
Fluorochinolone
Gram- bacilli
Polymixina
Aminoglycoside
Fluorochinolone
Pseudomonas
Polymixina
Aminoglycoside
Fluorochinolone
60
Guida alla terapia antibiotica delle
infezioni del tratto urinario
Infezione
Citologia
pH
Patogeno
Prima scelta
(empirica)
Cistite
Cocchi
Alto
Staphylococcus
Amoxicillina/clav
Bacilli
Alto
Proteus
Amoxicillina
Cocchi
Basso
Enterococcus
Amoxicillina
Bacilli
Basso
E. coli
Sulfonamidici (cane)
Amoxicillina (gatto)
Cistite
ricorrente
Coltura ed antibiogramma
pH normale da 5.5 a 7
61