- Benvenuto sul sito del Dr. Marco Delle Monache

CORSO DI
GASTROENTEROLOGIA
Laurea Scienze Infermieristiche
Università “Tor Vergata”,
Sede Subiaco
Docente: Dr Marco Delle Monache
Specialista in Gastroenterologia
EMORRAGIE DIGESTIVE
Problema clinico frequente nei Pronto Soccorso degli Ospedali.
Emorragia digestiva superiore o inferiore: a seconda se è sopra o sotto al legamento di Treitz.
Legamento di Treitz è tra mesentere e 3a porzione duodenale.
Incidenza annua (n° di nuovi casi/abitanti/anno) è 150 per 100.000 abitanti/per anno.
La frequenza dei ricoveri per emorragia è bassa; sono 4 volte meno frequenti dell’incidenza (ma i dati
non sono esatti). Mortalità globale è dell’8-10%.
Come si presentano:
ematemesi, se sangue si presenta con vomito (rosso vivo recente, caffeano se ha ristagnato nello
stomaco);
melena = feci nere, semiliquide, maleodoranti (emoglobina degradata a ematina);
ematochezie = emissione di sangue rosso vivo dal retto;
sangue occulto se rilevabile solo con misurazione chimica all’esame delle feci;
talora solo segni clinici di sanguinamento = anemia, ipotensione ortostatica, dispnea, shock.
Inquadramento clinico del paziente:
valutare urgenza (se perso 20% del volume ematico > ipotensione posturale);
prendere vena periferica (o accesso venoso centrale);
valutare emoglobina (ematocrito inizialmente è normale, scende dopo 48-72 ore);
rianimare con liquidi, poi emazie concentrate e, -se occorre- con plasma e piastrine;
localizzare la sede del sanguinamento: esplorazione rettale e sondino N-G;
melena = sanguinamento alto (o poco sangue e rallentato transito);
ematochezia = sanguinamento basso o alto massivo;
rapporto azotemia/creatinina > 36 = sanguinamento alto (riassorbimento delle proteine del sangue).
EMORRAGIA DIGESTIVA
SUPERIORE
•
•
•
•
•
•
•
•
Ematemesi/Melena/(Ematochezie)/Anemia
E’ importante anamnesi (malattie croniche, cirrosi, assunzione FANS,
anticoagulanti, malattie coagulative, assunzione di alcolici, altro)
+ esame obbiettivo (epatosplenomegalia, ascite, ittero, spider vascolari,
ecc...)
+ endoscopia di urgenza.
Endoscopia completa > esofago, stomaco, duodeno (spesso più sedi di
sanguinamento): ora indicazione all’endoscopia è legata anche a possibilità
terapeutiche endoscopiche per varici esofagee e certi tipi di ulcere. Altri
test diagnostici: quasi mai angiografia e scintigrafia.
Cause più frequenti di emorragia digestiva superiore:
ulcera duodenale, erosioni o ulcera gastrica, varici esofagee, esofagite e
Mallory-Weiss, altro.
Prognosi legata alla causa ed alla gravità: 80% si arrestano da sole; 20%
continuazione o recidiva. Le principali recidive (60 e 50% rispettivamente)
sono per varici esofagee e per neoplasie gastriche con mortalità del 30 e
del 14%.
II° TEMPO: ESAME OBIETTIVO
• Ricercare segni e
sintomi di cirrosi
epatica:
• Epato e splenomegalia
• Ittero, subittero sclerale
• Ascite, spider
naevi,eritema palmare,
ecchimosi, porpora,
ginecomastia, circoli
venosi addominali,
segni di EPS (foetor h.,
flapping tremor), nelle c.
alcoliche teleangectasie
del volto, tremore, etc.)
EMORRAGIA DIGESTIVA
INFERIORE
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Indagare per una malattia infiammatoria intestinale, per emorroidi, dolore o diarrea,
perdita peso o cambiamento abitudini alvo.
L’esame obbiettivo deve indagare lesioni cutanee associate a malattie infiammatorie
intestinali, masse addominali, masse all’esplorazione rettale.
Endoscopia: prima anoscopia e rettosigmoidoscopia precoci per lesioni distali
(emorroidi, ragadi, ulcera retto, colite o neoplasie); se negative (e se sondaggio
gastrico negativo) > pancolonscopia dopo preparazione con soluzioni di lavaggio
gastrointestinale (preparazione controindicata solo se si sospetta un’ostruzione).
Radiologia: clisma opaco non indicato se sanguinamento in atto o recente. Meglio
pancolonscopia.
Angiografia utile se sanguinamento massivo anche per possibilità terapeutica
(adrenalina o materiale embolizzante).
Scintigrafia: con emazie mercate con Tecnezio 99m localizza sede del
sanguinamento anche quando è lento (non visibile all’angiografia); le emazie marcate
si accumulano nel punto di perdita e la radioattività locale aumenta. Sensibilità 70% e
specificità 60%. Scintigrafia assai utile per diverticolo di Meckel.
Cause di emorragia bassa:
Diverticoli
43%
Angiodisplasia 20%
Indeterminata 12%
Neoplasie
9%
Colite
9%
Miscellanea
7%
Scintigrafia con emazie marcate con
TC 99
Arteriografia Digitale
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
C) Sanguinamento digestivo occulto.
Si manifesta solo con test chimico di dosaggio del sangue nelle feci.
Causa frequente sono FANS. Spesso sono lesioni del colon: sempre colonscopia.
D) Lesioni sanguinanti specifiche.
Ulcera peptica
Causa del 50% dei sanguinamenti. Uso di FANS è fattore di rischio importante.
Per lo più sanguinamento cessa da solo; alcune ulcere peptiche però hanno prognosi
più grave.
Endoscopia e classificazione di Forrest dànno indicazione prognostiche importanti.
Classificazione di Forrest:
Ia
Sanguinamento a getto
Ib
Sanguinamento a nappo
IIa
Vaso visibile su fondo dell’ulcera
IIb
Coagulo adeso su fondo dell’ulcera
IIc
Chiazza di ematina su fondo dell’ulcera
III
Ulcera con fondo fibrinoso
Linea guida:
classe III
no ospedalizzazione;
classi IIb e IIc
ricovero in reparto di medicina,
classe Ia, Ib, IIa
emostasi endoscopica e terapia intensiva.
TERAPIA
•
•
•
•
•
•
•
•
a) Terapia endoscopica:
diatermocoagulazione del vaso sanguinante (laser,
elettrocoagulazione, sonda termica);
iniezione di vasocostrittori nella lesione sanguinante e nelle sue
adiacenze (adrenalina);
iniezione di sostanze che aumentano pressione tissutale
perivascolare (soluzione fisiologica);
sostanze che flogosano tessuto circostante il vaso sanguinante
(polidocanolo, glucosata ipertonica, sodio tetradecilsolfato).
Queste tecniche endoscopiche sono equivalenti tra loro; laser è
troppo costoso.
b) Terapia medica non è efficace in acuto; neanche i farmaci
vasocostrittori splancnici (vasopressina, terlipressina,
somatostatina) bloccano il sanguinamento. Gli IPP e le terapie
eradicanti l’Helicobacter Pylori prevengono le recidive ulcerose.
EROSIONI GASTRICHE
•
•
•
•
•
IIa causa di sanguinamento: dizione corretta = gastropatia erosiva.
Può essere causata da:
FANS: in genere causano sanguinamenti autolimitantisi. Associati
ad ulcera peptica. Profilassi in pazienti in trattamento con FANS.
Omeprazolo e altri IPP efficaci.
alcol: causa raramente emorragie evidenti. Spesso gastropatia
ipertensiva portale in cirrotici alcolisti. E’ sufficiente sospensione di
alcol.
stress: traumi multipli, grandi interventi chirurgici, ustioni estese,
lesioni intracraniche gravi, sepsi, coagulopatie. Vi sono allora lesioni
gastriche documentabili endoscopicamente. Ma veri sanguinamenti
solo se c’è ulcera. Ultimamente profilassi con IPP routinariamente
adottata
EMORRAGIA DIGESTIVA CON
IPERTENSIONE PORTALE
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
L'Emorragia digestiva in pazienti con ipertensione portale può essere causata da più
di una lesione:
varici esofagee (60-70%)
varici gastriche (5%)
varici ectopiche (duodenali, coliche) + altre cause come UP e g. erosiva (5-10%)
gastropatia ipertensiva portale (20%)= aspetto a mosaico del corpo e fondo gastrico,
con ectasia dei capillari e venule della mucosa e sottomucosa, senza infiammazione.
a) Varici esofagee: tutti i pazienti cirrotici e con ipertensione portale formano varici
esofagee; 30% sanguina; mortalità per emorragia da varici attualmente è 25-30%;
dopo sanguinamento 60% di probabilità di risanguinare; rischio assai elevato nelle
prime 6 settimane; scende poi gradualmente e dopo un anno torna a valori iniziali.
b) Varici gastriche: 5-10% delle emorragie in ipertesi portali. Varici gastriche tendono
a sanguinare ed a risanguinare più frequentemente e gravemente delle varici
esofagee.
c) Gastropatia ipertensiva portale: presente nel 90% dei cirrotici e ipertesi portali; non
determina sanguinamento in genere, ma, se lo fa, tende poi a recidivare.
Varici Esofagee
Red Wale Sign
Classificazione Varici Gastriche sec. Sarin
GOV 1
GOV 2
Ipertensione Portale
IGV 1
IGV 2
Factors Influencing the Severity
of Variceal Bleeding
Severity of Bleeding =
Portal Pressure x
Area of varix rent
Blood viscosity
* H = Defects in hemostasis (entirely correctable by
rFactor VIIa)
xH
Classificazione Gastropatia Ipertensiva Portale
(PHG) sec. BAVENO IV
PHG Lieve :
Aspetto a mosaico (MLP) di grado lieve
senza alcun segno rosso nelle areole;
PHG Severa :
segni
Quando l’aspetto a mosaico (MLP)
della mucosa presenta segni rossi nelle
areole o se sono presenti altri
rossi di qualunque tipo.
TERAPIA DELLE EMORRAGIE
1.
Profilassi della prima emorragia: il rischio di sanguinamento delle varici esofagee viene
determinato con l’endoscopia in base alla grandezza delle varici (F1-F2-F3), dei “segni del
rosso” (venule e capillari dilatati visibili: da – a +++) ed alla gravità della compromissione
epatica (indice di Child-Pugh: da A a C). La profilassi viene effettuata con beta-bloccanti non
cardioselettivi (propanololo, nadololo) che abbassano la pressione portale riducendo la
gettata cardiaca e con vasocostrizione splancnica. E’ possibile eseguire una profilassi con
legatura endoscopica delle varici nei pazienti che non accettino o non rispondano alla terapia
medica. Il trattamento chirurgico che consiste nel creare uno shunt porto-sistemico è sempre
meno eseguito. Ci sono varie tecniche: porto-cava, spleno-renale, meso-cavale, splenorenale distale. Altra tecnica chirurgica è quella della devascolarizzazione dell’esofago. Allo
shunt chirurgico si preferisce la TIPSS.
Unico intervento etiologico è chirurgico: trapianto di fegato.
2. Trattamento dell’emorragia acuta.
Mezzi farmacologici: sostanze vasocostrittrici splancniche (terlipressina, somatostatina, octeotride)
>riduzione pressione portale per vasocostrizione splancnica > arresto sanguinamento (75%
dei casi).
Scleroterapia endoscopica e/o legatura endoscopica delle varici: iniezione con ago per sclerosi di
sostanze irritanti nelle varici e intorno ad esse che creano trombosi delle stesse oppure
legatura = applicazione su varici di anellini di gomma: successi nel 90-95%.
Flow chart = sostanze vasoattive + terapia endoscopica.
Se entrambe falliscono > TIPSS (Shunt Intraepatico Transgiugulare) e cioè una tecnica radiologica
che comporta l’incannulamento della vena giugulare, il cateterismo delle sovraepatiche e la
creazione di un tramite intraepatico tra vena sovraepatica e vena porta; questo viene
mantenuto pervio con inserzione di una protesi metallica e permette la decompressione del
sistema portale e quindi la detensione delle varici che cessano di sanguinare.
Se sanguinano varici gastriche = scleroterapia poco efficace per difficoltà tecniche > uso di collanti
organici (butil-cianoacrilato o bucrilato che si inietta nelle varici, polimerizza istantaneamente
e provoca uno stampo che chiude il vaso ed arresta l’emorragia).
Prevenzione delle recidive
emorragiche
• Beta-bloccanti = efficaci nella prevenzione della
rottura delle varici esofagee ed emorragie da
gastropatia ipertensiva. Non studiata efficacia
per la rottura di varici gastriche.
• Legatura delle varici esofagee = metodica
efficace nella prevenzione (più della
scleroterapia).
• Scleroterapia con bucrilato = pochi dati sul suo
uso nella prevenzione di rottura di varici
gastriche.
Legatura endoscopica delle varici
Altre Cause di Emorragia
Mallory Weiss
E’ lesione tipicamente prodotta da conati di vomito; frequente negli etilisti. In genere si arresta spontaneamente.
E’ lacerazione longitudinale di 5-15 mm della mucosa della giunzione gastroesofagea.
Esofagite, ulcera esofagea, ernia iatale, neoplasie
Sono cause di sanguinamento cronico.
Fistola aorto-enterica
Pazienti con by-pass aorto-bifemorale con deiscenza della anastomosi prossimale della protesi. Tramite con II°III° porzione duodenale.
Diagnosi endoscopica + TAC.
Terapia chirurgica.
Angiodisplasie
Anomalie vascolari color rosso ciliegia, spesso nel colon destro.
Etiologia sconosciuta.
Responsabili del 20% delle emorragie inferiori. Possono sanguinare cronicamente.
Terapia solo se provocano anemia resistente alla terapia marziale.
Terapia endoscopica: diatermocoagulazione.
Diverticoli del colon
Sono causa di sanguinamento solo nel 3% dei pazienti con diverticoli; 40% dei sanguinamenti totali.
Sanguinamento indolore ed abbondante. Solo nel 20% dei casi terapia urgente per arrestarlo. Per individuare
sede del sanguinamento: angiografia o scintigrafia con emazie marcate. Terapia chirurgica di asportazione
del tratto colico interessato se sanguinamento recidiva.
Diverticolo di Meckel
Persistenza di una porzione del dotto vitellino sul margine antimesenterico dell’ileo distale.
La sua infiammazione comporta una sintomatologia simile all’appendicite acuta.
Patologie del Pancreas
Pancreatiti Acute e Croniche
Secrezione pancreatica
• Il pancreas esocrino produce in 24 ore 1000 –
3000 ml di succo a pH alcalino (7.9 – 8.6)
• Il secreto pancreatico è composto:
– Per il 97 % da acqua ed elettroliti
• E’ secreto dalle cellule duttali e centroacinari
• Il principale soluto è il bicarbonato
• Il bicarbonato è secreto in concentrazione 4 – 5 volte
maggiore rispetto al sangue e neutralizza l’acido proveniente
dallo stomaco (8 – 18 gr/24 h)
• Il bicarbonato determina un pH duodenale ottimale per l’attività
degli enzimi (6.8)
– Per il 3 % da proteine (enzimi digestivi)
• E’ secreto dalle cellule zimogene
Secrezione pancreatica
• Componente proteica
– Enzimi proteolitici
• Endopeptidasi (Tripsina, Chimotripsina, Elastasi)
• Esopeptidasi (Carbossipeptidasi A e B)
– Enzimi glicolitici
• Alfa amilasi
– Enzimi lipolitici
• Lipasi pancreatica
• Tutti gli enzimi vengono secreti come proenzimi e
vengono attivati nel lume intestinale dalle
enterochinasi presenti sull’orletto a spazzola
Pancreatite acuta
• E’ una infiammazione acuta del pancreas
dovuta alla attivazione intraparenchimale
degli enzimi pancreatici.
• Presentazione clinica
– Forme lievi (pancreatite edematosa)
• E’ la forma più frequente: 80 % dei casi
• In genere autolimitante in 7 – 15 giorni
– Forme gravi
emorragica)
(pancreatite
necrotico
–
• Comportano il coinvolgimento di altri organi e si
associano ad elevata mortalità
Pancreatite acuta
• Età di comparsa: 40 – 50 anni
• Più frequente nei maschi: 2 : 1
– Nei casi ad eziologia biliare è più
frequente nelle femmine: 1 : 0.6
• L’incidenza è di 5 – 6 casi ogni
100.000 abitanti per anno.
Eziologia della pancreatite acuta in Italia
(dalla revisione di 250 casi di pancreatite grave)
• Malattie delle vie biliari
33 %
– Litiasi
– Infezioni
– Anomalie congenite
•
•
•
•
•
•
Alcolismo cronico
20 %
Mista: alcolica e biliare
15 %
Post-operatoria
10 %
Idiopatica
8%
CPRE, Traumi, Farmaci, Iperparatiroidismo 7 %
Ipertrigliceridemia
6%
Pancreatite acuta: fisiopatologia
Meccanismi di difesa contro l’autodigestione
enzimatica
• Enzimi prodotti come proenzimi inattivi
• Compartimentalizzazione
sub-cellulare
dei
proenzimi in granuli di zimogeno
• Presenza di inibitori locali e circolanti (inibitore
secretorio della tripsina, alfa1 antitripsina, alfa2
macroglobulina)
• Flusso pancreatico continuo
• Contrazione dello sfintere di Oddi che
impedisce la retrodiffusione
del contenuto
duodenale
Pancreatite acuta: fisiopatologia
Meccanismi eziologici
• Passaggio o incuneamento di calcoli/sabbia biliare
– Ostruzione diretta
– Ostruzione da edema o spasmo della papilla con reflusso di bile
nei dotti pancreatici
• Alcol
– Meccanismo indiretto
• Alterazioni di membrana
• Aumento della secrezione proteica
• Riduzione degli inibitori
• Traumi o chirurgia
– Danno diretto sui dotti biliari
• CPRE
– trauma nell’incannulare la papilla
– pressione del mdc iniettato
– Contaminazione batterica
Pancreatite acuta: fisiopatologia
Meccanismi eziologici meno frequenti
• Anomalie anatomiche o patologie con ostacolo al
deflusso del secreto pancreatico
–
–
–
–
–
–
Duodeno: cisti e diverticoli
Papilla: neoplasie
Oddi: discinesia e stenosi
Coledoco: colangite sclerosante
Wirsung: Neoplasie pancreatiche
Pancreas divisum
• Farmaci: Steroidi, estrogeni, azatioprina, furosemide,
acido valproico, salicilati, diuretici tiazidici
• Infezioni: parotite, EBV, CMV
• Ipertrigliceridemia ed ipercalcemia
• Veleni: scorpioni, pesticidi anticolinesterasici
Pancreatite acuta: Fisiopatologia
Ostacolo al deflusso
Litiasi
Stenosi
CPRE
Stimolo alla
secrezione proteica
Alterazione delle
membrane
Fusione dei vacuoli di zimogeno con i lisosomi:
attivazione della tripsina
Attivazione intrapancreatica dei proenzimi
Fosfolipasi
Elastasi
Tripsina
+
Alcol
-
Fattori inibitori
Chimotripsina
Autodigestione
Forme Lievi
Forme
Gravi
Infiammazione
Chinine
Automantenimento del danno
Steato - necrosi
Complemento
Coagulazione
Manifestazioni sistemiche
Pancreatite acuta: Clinica
•
Sintomi precoci
– Dolore addominale localizzato in epigastrio o irradiato agli ipocondri
e posteriormente
95 %
– Vomito
60 %
– Ileo paralitico
50 %
– Difesa addominale
40 %
– Febbre
60 %
– Ittero o subittero
10 – 15 %
– Massa epigastrica palpabile
10 %
– Shock ed ipotensione
30 %
•
Sintomi tardivi (48 – 72 ore)
– Ascite
– Versamento pleurico (> sinistra)
•
Complicanze sistemiche
– Cuore, Polmone, Rene, Stomaco, CID, etc
Pancreatite acuta: Indagini
bioumorali
• Amilasi aumentata (> 5 volte i vn)
– Aumenta precocemente
– Test sensibile ma poco specifico; si eleva anche per
insufficiente clearance renale, ulcera perforata, coliche
biliari, infarto intestinale, patologia delle ghiandole salivari)
•
•
•
•
•
•
•
Lipasi aumentate
Test più specifici
Amilasi pancreatica aumentata
Leucocitosi
Glicemia aumentata
Calcemia ridotta
Transaminasi e bilirubina aumentate
10 – 20 %
Trigliceridi aumentati
30 %
Se la leucocitosi, la iperamilasemia e l’aumento della PCR
Adriano DE SANTIS - 2003
persistono indicano la formazione di una pseudocisti
Pancreatite acuta: Stadiazione gravità
secondo Ranson
•
Al ricovero
– Età > 55 anni nelle forme alcoliche
> 70 anni nelle forme biliari
– Globuli bianchi > 16.000 mm3
– Glicemia > 200 mg/dl
– LDH > 400 U/L
– GPT o ALT > 250 U/L
Prognosi favorevole se presenti meno di 3 indici
•
A 48 h dal ricovero
– Anemia (Riduzione dell’ematocrito > 10 %)
– Oliguria e Insufficienza renale (Azotemia in aumento > 20 mg/dl)
– Calcemia < 8 mg/dl
– Ipossiemia Pa O2 < 60 mmHg
– Acidosi metabolica
– Ascite e sequestro di liquidi (> 4 Lt)
Prognosi grave se presenti più di 3 indici (Mortalità > 60 % con 6 o
più indici)
Pancreatite acuta: Indagini
strumentali
•
•
•
•
Radiografia diretta dell’addome e del Torace
Ecografia delle vie biliari e del pancreas
TC addominale con mdc
CPRE con Sfinterotomia (nelle forme biliari)
Pancreatite acuta: Terapia
medica
• Prevenire lo shock
• Attenuare il dolore
• Ridurre la secrezione pancreatica
–
–
–
–
–
Digiuno con alimentazione parenterale
Blocco della secrezione gastrica
SNG se necessario
Somministrazione di somatostatina
Somministrazione di inibitori delle proteasi (gabesato
mesilato)
• Sorvegliare la comparsa delle complicanze:
–
–
–
–
–
–
Infettive
Formazione di pseudocisti
Iperglicemia
Insufficienza renale
Ventilazione
Coagulazione intravascolare disseminata
Pancreatite acuta: Complicanze
tardive
• Nelle forme lievi edematose si ha la
guarigione completa
• Nelle forme necrotizzanti si possono avere:
– Pseudocisti pancreatiche
• Si formano per organizzazione della necrosi e
definizione di una pseudoparete fibrosa.
Possono essere autolimitate ma possono
anche determinare:
– Compressione degli organi adiacenti
– Erodere vasi
– Ascessualizzarsi
– Pancreatite cronica ostruttiva
• Per la formazione di stenosi cicatriziali del dotto
di Wirsung
PANCREATITE CRONICA
•
•
•
•
•
La pancreatite cronica è un processo infiammatorio che
coinvolge inizialmente il sistema duttale pancreatico ( piccoli,
medi e grandi dotti > e successivamente il parenchima acinoso
ed insulare della ghiandola.
Esordisce generalmente intorno la terza-quarta decade con un
rapporto maschi/femmine di 3:1.
L'incidenza è di circa 10-15 nuovi casi/100.000 abitanti per anno
ed è in costante aumento dagli anni 60 nei paesi occidentali.
I fattori di rischio sono l'abuso alcolico, il fumo di sigaretta e gli
squilibri dietetici.
Nei paesi tropicali il consumo di cassava e le carenze
alimentari calorico-proteiche sono responsabile della
pancreatite cronica tropicale giovanile.
CLASSIFICAZIONE PATOGENETICA
Secondo l'ipotesi patogenetica della scuola di Marsiglia, sulla quale si basa la
classificazione di Marsiglia - Roma ormai superata, la pancreatite cronica
calcificante - calcifica, rappresentativa della quasi totalità delle pancreatiti
croniche, inizierebbe come una litogenesi intraduttale primitivamente indotta
da alterazioni qualitative/quantitative della litostatina, una proteina
solubilizzante il calcio normalmente presente nel succo pancreatico. La
precipitazione ditale materiale proteico insolubile,derivante in parte da fattori
sconosciuti endogeni ed in parte da tossici esogeni come l'alcol ed il fumo,
causa la formazione di plugs proteici su cui successivamente si depositano
sali di Ca++. Sia i plugs proteici che i calcoli neoformati determinano
disepitelizzazione dei dotti e danni alla membrana basale con relativa
risposta infiammatoria e conseguente fibrosi stenosante. lì parenchima
pancreatico viene gradualmente sostituito da tessuto fibroso con
coinvolgimento tardivo delle isole di Langerhans. L'alcol in particolare, oltre
ad agire da tossico sulle cellule acinari per effetto dell'acetaldeide1
favorisce la formazione dei plugs proteici aumentando la degradazione della
litostatina, aumentando la concentrazione enzimatica nel succo
pancreatico, diminuendo gli inibitori enzimatici come il PSTI
Pancreatic Secretory Trypsin lnhibitor ) ed alterando il pH per la riduzione della
secrezione dei bicarbonati.
Pancreatite Cronica Autoimmunitaria: in tale forma l'epitelio duttale esprime
sulla propria superficie antigeni HLA di classe lI aberranti per cui diviene
bersaglio di linfociti sensibilizzati che non riconoscono più tali cellule come
"self". L'infiltrato linfocitario è periduttale ed evolve in fibrosi con
obliterazione del lume ed ostacolo al deflusso. La forma autoimmunitaria
può decorrere da sola o associarsi a colangite sclerosante, cirrosi biliare
primitiva, rettocolite ulcerosa, morbo di Crohn e sindrome di Siogren.
•
•
•
•
•
Pancreatite Cronica Ostruttiva: consiste in un processo fibro-atrofico uniforme del parenchima pancreatico
secondario ad un'ostruzione benigna o maligna dei grandi. dotti pancreatici. Se tale ostacolo non viene
rimosso endoscopicamente o chirurgicamente, l'evoluzione è un'atrofia acinare irreversibile con progressivo
coinvolgimento delle isole di Langerhans.
Pancreatite Cronica Associata A Distrofia Cistica Della Parete Duodenale: descritta per la prima volta nel
1970, è caratterizzata dalla infiammazione alcol-indotta del tessuto pancreatico presente normalmente
all'interno della parete duodenale. L'eccessivo introito alcolico causerebbe ostruzione del sistema escretore di
questo tessuto pancreatico intraduodenale con formazione di vere e proprie cisti da ritenzione. La malattia è
inizialmente localizzata a livello della C duodenale ma successivamente la progressione della flogosi o lo
sviluppo delle cisti possono comprimere il dotto di Wirsung con comparsa di una pancreatite cronica ostruttiva
del corpo-coda pancreatico. Raramente la compressione può avvenire anche sul coledoco con relativo ittero
ostruttivo. Sul piano clinico-patologico ci sono dunque due varianti ditale forma morbosa: Una "pura" con
flogosi localizzata solo a livello del tessuto pancreatico intra-duodenale e pancreas indenne, e la seconda, più
comune, nella quale alla lesione duodenale si associa una pancreatite cronica ostruttiva-calcifica.
Pancreatite Cronica Ereditaria: rara forma trasmessa come carattere autosomico dominante a penetranza
incompleta, caratterizzata da un'insorgenza clinica in età molto precoce. L'alterazione genetica consiste in
una mutazione puntiforme sul cromosoma 7q35 dove viene sintetizzato il tripsinogeno cationico. Tale enzima
modificato è più resistente all'azione litica ( autolitica o di altre proteasi ) con la conseguenza di una sua
maggiore concentrazione nel succo pancreatico e conseguenti ripetuti episodi di pancreatite acuta che con il
tempo evolvono in pancreatite cronica.
Pancreatite Cronica Associata A Mutazione Del Gene Della Fibrosi Cistica: in tal caso l'alterazione è a
carico del gene CFTR ( Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator ) responsabile della
mucoviscidosi. La frequenza di questa mutazione è significativamente più elevata nei pazienti affetti da
pancreatite cronica rispetto alla popolazione generale. Secondo un'ipotesi patogenetica di autori statunitensi,
la mutazione genetica comporterebbe un'alterazione del pH intraduttale ed intra-acinare con conseguente
alterazione-blocco del processo secretivo all'interno della cellula macinare ed inizio del processo
infiammatorio.
Pancreatite Cronica Alcolica Pura: rappresenta circa il 10% del totale, ed i meccanismi patogenetici sono
quelli già ricordati.
PRESENTAZIONE CLINICA E STORIA
NATURALE
•
•
•
•
La pancreatite cronica evolve in due fasi sequenziali: la fase precoce e la fase
tardiva.
La prima fase si colloca entro i primi cinque anni dall'esordio clinico ed è
caratterizzata da frequenti riacutizzazioni dolorose. lì dolore è di tipo persistente,
profondo ed è scatenato dall'ingestione di alcol e pasti ad alto contenuto lipidico.
La seconda fase si colloca dopo circa 10 anni dall'esordio della sintomatologia ed è
invece caratterizzata da dalla riduzione delle crisi dolorose e dalla comparsa dei
segni e sintomi cimici dell'insufficienza pancreatica esocrina ed endocrina: la
maldigestione, con diarrea, steatorrea e creatorrea compare solo per funzioni
pancreatiche ridotte di oltre l'80-90%. La comparsa di alterazioni ossee da deficit di
vitamina D sono di infrequente riscontro. Anche l'intolleranza glicidica ed il diabete
insulino-dipendente compare tardivamente e, caratteristicamente il diabete non è
chetoacidosico e normo o ipoglucagonemico.
La pancreatite cronica, pur essendo una malattia di rilevante impegno clinico,
raramente è responsabile direttamente della morte del paziente che avviene invece
per le complicanze delle patologie legate all'abuso di alcol e fumo, quali i tumori
extrapancreatici, il carcinoma pancreatico, la cirrosi epatica e la patologia
cardiovascolare.
COMPLICANZE ED ASSOCIAZIONI
MORBOSE
• Le complicanze più frequenti sono le cisti , le pseudocisti
e le ostruzioni biliari.
• Tra le associazioni morbose sono da ricordare l'ulcera
duodenale ( per il ridotto tamponamento del carico acido
duodenale ), la cirrosi epatica ( elevato introito alcolico),
la colelitiasi e, per la forma autoimmunitaria, la colangite
sclerosante primitiva, la cirrosi biliare primitiva, le
malattie croniche intestinali e la sindrome di Sjogren.
• Nei pazienti affetti dalle forme associate ad alterazioni
genetiche, e quindi con lunga storia di malattia per la
precocità della sua insorgenza, è stata dimostrata
un'aumentata incidenza di adenocarcinoma pancreatico.
DIAGNOSI Dl LABORATORIO
•
•
•
•
•
•
Durante la fase acuta dolorosa, gli esami ematochimici evidenziano un modesto incremento
della amilasemia, della lipasemia, della tripsinemia e, frequentemente, incremento di bilirubina,
gamma-GT, fosfatasi alcalina e transaminasi( espressione di colestasi extraepatica da
compressione del coledoco).
La riserva funzionale endocrina pancreatica può essere valutata con il test al glucagone e la
valutazione di un'eventuale insulino-resistenza, con il test di tolleranza all'insulina.
Nel dubbio diagnostico con un una neoplasia pancreatica è opportuno il dosaggio del CA-19-9
La riserva ghiandolare esocrina può essere valutata misurando l'escrezione giornaliera con le
feci di chimotripsina (v.n. > 6 UI/g. ) o dell'elastasi-I (v.n. > 200 < 500 mcg/g. ).
La riserva funzionale degli enzimi lipolitici può essere valutata indirettamente con il
Pancreolauryl Test; il dilaurato di fluoresceina, un composto che viene scisso dalle esterasi
pancreatiche con liberazione di acido laurico e fluoresceina, viene somministrato per 05. La
fluoresceina viene assorbita ed escreta con le urine. Dal rapporto tra la raccolta urinaria di
fluoresceina dopo somministrazione in un giorno differente di fluoresceina pura, si ottiene un
valore indice della funzione pancreatica ( T/K): valori di T/K inferiore al 20 % sono sicuramente
patologici. I test indiretti hanno il vantaggio di essere facilmente eseguibili e ben tollerati.
Tuttavia, sebbene siano in grado di dimostrare un'insufficienza esocrina grave, la loro utilità è
scarsa nelle pancreatopatie di grado lieve e moderato dove la sensibilità della metodica è
bassa per l'alto numero di falsi negativi.
La massima capacità secretoria pancreatica può essere valutata direttamente dosando gli
enzimi pancreatici ed i bicarbonati nell'aspirato duodenale raccolto mediante sondino durante
stimolazione continua con secretina (0,5 U/kg/ora) e ceruleina (0.5 U/Kg/ora) somministrate per
via endovenosa. I limiti principali di questa metodica consistono nel suo. costo elevato e nella
bassa tollerabilità da parte del paziente, e per tali motivi essa è sempre meno utilizzata. Ciò
nonostante la sua accuratezza è decisamente elevata, aggirandosi intorno al 95-97% e
permane tale anche nelle forme lievi. Ciò fa sì che tale indagine sia elettiva nella diagnosi delle
pancreatopatie croniche iniziali, laddove la diagnostica strumentale è difficilmente in grado di
evidenziare la condizione patologica.
•
•
•
•
•
Il dosaggio dei lipidi nelle feci ha' un significato clinico limitato, in quanto la
steatorrea compare solo quando la secrezione di lipasi è compromessa per
oltre il 90%, quindi in una pancreatopatia di grado avanzato. La metodica si
basa sul dosaggio quantitativo dei grassi eliminati con le feci dopo una dieta
a contenuto noto. Valori di grassi fecali > 6g./die sono considerati patologici.
L'uso degli esami funzionali non è più di tipo diagnostico ma è volto a:
Stabilire il grado di insufficienza esocrina. Sebbene i test diretti siano i più
precisi, sono stati sostituiti da quelli indiretti.
Decidere quando iniziare la terapia enzimatica sostitutiva. Tale decisione si
basa prevalentemente su criteri cImici (comparsa di diarrea e
malnutrizione), ma il dosaggio dei grassi fecali potrà confermare
l'indicazione alla terapia medica anche nella fase preclinica del
malassorbimento evitando così il deterioramento delle condizioni; generali
del paziente.
Determinare l'efficacia della terapia modificando eventualmente il dosaggio
degli enzimi sostitutivi. Anche per questo scopo è indicato il dosaggio dei
grassi fecali.
DIAGNOSTICA RADIOLOGICA
•
•
•
•
•
La radiografia diretta dell'addome in bianco" può documentare la presenza di calcificazioni o di
calcoli pancreatici nel 30 % delle pancreatiti iniziali e nel 70% delle forme avanzate. Essa
contribuisce alla diagnosi di malattia e dà indicazione sulla sede cefalica, corpo-caudale o
diffusa del processo infiammatorio.
La radiografia delle prime vie digestive con contrasto baritato può evidenziare, nei pazienti con
importante sintomatologia emetica, la pancreatite cronica associata a distrofia cistica della
parete duodenale.
L'ecografia è la metodica strumentale di primo livello nello studio della pancreatite cronica. Essa
permette di esplorare la ghiandola pancreatica per evidenziare un suo incremento volumetrico,
la presenza di zone slerotiche o calcifiche nel suo contesto e la visualizzazione di dilatazioni e
cisti del dotto di Wirsung. Un reperto di normalità all'esame ecografico non esclude una lieve
pancreatopatia ove le alterazioni morfologiche non siano ancora chiaramente evidenti. Per tale
motivo la sensibilità dell'ecografia percutanea risulta bassa, intorno al 65-70%; nella diagnosi
delle forma lievi e moderate di pancreatite cronica è necessario ricorrere all'associazione dei
tests diretti dì funzionalità che presentano una maggiore sensibilità diagnostica. Sotto guida
ecografia è possibile eseguire agospirati di cisti e pseudocisti e biopsie di masse pancreatiche
sospette.
La TAC fornisce informazioni in parte sovrapponibili all'ecografia: essa delinea le alterazioni di
volume e forma della ghiandola, dimostrando la presenza di cisti e dilatazioni del dotto
pancreatico e l'eventuale interessamento delle strutture contigue ( Stenosi della via biliare
principale, trombosi del sistema portale e pseudoaneurismi arteriosi ), con una accuratezza
prossima al 90%.Anche per la tomografia vi è il limite della risoluzione nelle piccole dilatazioni
del dotto pancreatico, ossia della identificazione delle forme lievi di pancreatopatia. Rispetto
all'ecografia la TAC presenta il vantaggio di fornire informazioni sul pattern vascolare
dell'organo è quindi di dare indicazioni di diagnosi differenziale in caso di massa pancreatica
con sospetto di malignità. Anche la TAC consente l'esecuzione di biopsie guidate per la
diagnosi citologica ed istologica di lesioni focali intraparenchimali.
Sempre di maggiore impiego è la colangio-RMN con secretina che permette una
visualizzazione del sistema duttale pancreatico sovrapponibile a quella ottenibile con la CPRE.
Gli alti costi ditale metodica la rendono disponibile solo in centri specializzati.
RX Diretta Addome
CPRM
TC Spirale
CPRE
DlAGNOSTlCA ENDOSCOPiCA
•
•
Nella sua modalità perendoscopica (EUS), l'utilizzo di frequenze sonografiche più
elevate consente un migliore studio della morfologia ghiandolare, diretto soprattutto
alla definizione di un piccolo nodulo intra-parenchimale quando sussista un dubbio
diagnostico tra neoplasia e nodulo di sclerosi. Gli ecoendoscopi di ultima
generazione oltre ad essere di minore calibro sono dotati di un canale operatore con
possibilità di eseguire agoaspirati mirati sotto guida ecografia. L'EUS può inoltre
fornire dati accurati nello studio delle complicanze della pancreatite cronica quali le
pseudocisti in cui consente di valutare lo stato delle pareti ed i suoi rapporti con le
strutture adiacenti.
La CPRE è considerata lo strumento diagnostico elettivo per la diagnosi e la
stadiazione della pancreatopatie croniche ed è di fondamentale importanza nello
stabilire l'indicazione e la tattica chirurgica. La metodica dà un quadro delle
alterazioni morfologiche della ghiandola dimostrando la presenza di modificazioni
duttali di tipo stenotico o dilatativo e l'eventuale presenza di precipitati endocanalari
con una accuratezza diagnostica prossima al 90%.Essa inoltre permette la
visualizzazione dell'albero biliare , precisandone l'eventuale compromissione. Tra le
classificazioni dei quadri pancreatografici, una delle più diffuse è quella di Kasugai
che distingue le pancreatici croniche in forme lievi (sclerosi dei dotti periferici), forme
moderate (dilatazione e stenosi del dotto principale ) e forme gravi ( oltre al quadro
precedente sono presenti cisti). Tuttavia la correlazione tra modificazioni
morfologiche alla CPRE e danno funzionale ghiandolare risulta evidente solo per le
forme più avanzate di pancreatopatia lì riconoscimento e la classificazione delle
forme lievi di pancreatite cronica rimane ancora un problema diagnostico e clinico.
•
•
•
•
•
•
Si può schematizzare l'approccio diagnostico alla pancreatite cronica nel
seguente modo:
Il paziente che presenta una sospetta pancreatite cronica con dolore quale
sintomo più eclatante deve essere sottoposto a CPRE.
Se la sintomatologia è caratterizzata più da segni di insufficienza esocrina
vanno eseguiti i test di funzionalità indiretta.
Se entrambi questi esami risultano negativi ma permane il dubbio
diagnostico, vi è indicazione all'esecuzione di un test diretto di funzionalità
pancreatica, la cui sensibilità è più elevata nelle forme iniziali.
Posta la diagnosi, la CPRE sarà utilizzata come metodica per la
visualizzazione dell'albero pancreatico, mentre ecografia e TAC risulteranno
utili soprattutto per la dimostrazione di complicanze legate al processo
infiammatorio cronico.
L'ecoendoscopia è elettiva nei casi in cui sia rilevata una piccola massa
parenchimale per la diagnosi differenziale con una neoplasia mediante
l'esecuzione di un esame citologico per agoaspirato ecoguidato.
TERAPlA
•
•
•
•
•
La terapia della pancreatite cronica si propone di alleviare il dolore e di correggere l'insufficienza
esocrina ed endocrina, ma non modifica la storia naturale della malattia la cui progressione verso
l'insufficienza pancreatica terminale avviene inesorabilmente. Solo nelle forma iniziali, un
trattamento medico ben condotto e l'assoluta sospensione dell'alcol possono arrestare
l'evoluzione del processo infiammatorio.
Anche per il trattamento del dolore nella pancreatite cronica, l'aspetto più importante è
rappresentato dalla sospensione del potus, elemento questo che consente di rallentare il
deterioramento della funzione pancreatica. L'influenza dell'alcol sul dolore è legata alla sua azione
quale potente secretagogo e la percentuale di pazienti in cui tale sintomatologia dolorosa
scompare o si riduce è maggiore tra quelli che hanno sospeso l'alcol.
lì trattamento medico del dolore pancreatico comprende la somministrazione di. analgesici
dapprima minori ( acetaminofene, aspirina ) eventualmente associato ad ansiolitici, e quindi
maggiori. L'inibizione della secrezione pancreatica quale misura antalgica è stata tentata con la
somatostatina (200 mcg s.c. tre volte al di) con risultai in qualche studio negativi, in qualche altro
incoraggianti. Sotto studio l'octreotide che riduce il dolore nel 65% dei casi. La somministrazione
di. questi farmaci deve essere effettuata prima dei pasti, in modo da alleviare le crisi postprandiali. Effetto analgesico è stato attribuito alla terapia sostitutiva con enzimi pancreatici, in
particolare la tripsina, in virtù del fatto che possano ridurre la secrezione pancreatica ristabilendo il
feedback negativo interrotto dalla condizione di insufficienza esocrina. Infatti, se in condizioni
normali la presenza in duodeno di enzimi pancreatici inibisce l'immissione in circolo di
secretagoghi quali la colecistochinina e la secretina, nel corso della pancreatite cronica con
insufficienza esocrina la mancanza ditali enzimi non regola più l'increzione di questi ormoni.
Nei pazienti che non rispondono ad una energica terapia medica, si può ricorrere
temporaneamente al riposo funzionale assoluto mediante alimentazione parenterale totale (TPN).
La correzione dell'insufficienza esocrina e quindi della steatorrea e della maldigestione secondaria
all'insufficienza pancreatica, si basa sulla somministrazione di estratti pancreatici associati a
farmaci H2 bloccanti o inibitori della pompa protonica. Gli enzimi pancreatici vengono infatti
denaturati irreversibilmente a pH inferiore a 4, per cui nel duodeno si può rilevare solo l'1-2% della
normale attività lipasica mentre ne occorrerebbe almeno il 10%.. Gli estratti pancreatici devono
fornire almeno 10.000 Unità Internazionali (UI) di lipasi nelle 4 ore successive ad ogni pasto
principale. L'uso di microsfere gastroprotette ad alto dosaggio, programmate per liberare il loro
contenuto ad un pH. intorno a 6, dovrebbe prescindere dalla terapia adiuvante con antisecretivi.
Gli estratti pancreatici (solitamente di origine suina), vanno assunti durante o subito dopo il pasto
e non all'inizio.
•
La correzione dell'insufficienza endocrina si riassume sostanzialmente nel controllo
dell'iperglicemia da insufficiente produzione di insulina. Una dieta ipocalorica , a
causa della coesistente maldigestione, è mal applicabile in questi pazienti ed il
trattamento dell'iperglicemia viene effettuato con la somministrazione di insulina sotto
costante controllo della glicemia per il rischio di crisi ipoglicemiche legate in parte
all'irregolarità nell'assunzione del cibo ed in parte all' alterata produzione di
glucagone.
•
•
•
•
•
•
La terapia endoscopica si basa sulla sfinterotomia nei pazienti con stenosi a livello della
papilla di Vater ( pancreatite cronica ostruttiva > e nella pancreatite cronica associata a
mutazioni del gene della fibrosi cistica in cui sembra ritardare l'evoluzione della malattia. La
presenza di calcoli intraduttali è un'indicazione precisa all'esecuzione di una sfinterotomia
endoscopica previa Litotrissia extracorporea.
Anche la chirurgia non è in grado di modificare la progressione della malattia, ma si propone di
correggerne la sintomatologia e di trattare le complicanze. Sono queste ultime che guidano le
indicazioni all'intervento chirurgico e non la presenza di alterazioni anatomiche in assenza di
sintomi. Le principali indicazioni al trattamento chirurgico sono:
Presenza di sintomatologia dolorosa cronica invalidante non controllabile con la terapia medica
o con la neurolisi percutanea.
Presenza di nette modificazioni nella morfologia della ghiandola ( macrolitiasi intraduttale, cisti
e/o pseudocisti ) o degli organo adiacenti ( Stenosi duodenale, stenosi coledocica, presenza di
tramiti fistolosi ) alle quali sia direttamente riconducibile la sintomatologia del paziente.
Diagnosi differenziale con la patologia neoplastica qualora le indagini strumentali non siano
dirimenti.
La scelta del tipo di intervento (recettivo o derivativo ), si basa sui dati anatomici dell'albero
duttale pancreatico forniti dalla CPRE. In circa il 40-50% la radiologia dimostra un dotto
pancreatico dilatato ( maggiore o uguale ad i cm. ); in questi casi dove la genesi del dolore si
ritiene legata all'aumento della pressione endoduttale, l'intervento derivativo dì pancreaticodigiunostomia ha un'efficacia prossima all'85%, con mortalità operatoria e morbilità contenute.
Laddove invece la CPRE dimostra un pancreas con dotti piccoli e sclerotici, oppure vi sia la
presenza di una o più lesioni settoriali quali cisti o masse di incerta natura, l'intervento resettivo
trova la sua specifica indicazione. Le resezioni cefaliche (intervento di Whipple) hanno ormai
una mortalità operatoria ed una morbilità contenute ed una elevata efficacia (70% di scomparsa
del dolore a distanza dall'intervento. La tecnica che prevede poi la conservazione del piloro
(intervento di Longmire-Traverso) e quindi conserva integralmente lo stomaco, dà dei risultati
ottimali, ed è di evidente indicazione soprattutto per questa patologia in cui il deficit pancreatico
comporta una maldigestione. Nelle localizzazioni corpo-caudali è possibile un intervento di
pancreasectomia distale con successiva pancreatico-digiunostomia (intervento di Puestow).
Anche in questo caso, i risultati a distanza della terapia chirurgica della pancreatite cronica
sono condizionati dalla effettiva sospensione dell'assunzione di alcol da parte del paziente.
Colelitiasi: storia naturale
• La probabilità che un soggetto affetto
da colelitiasi inizialmente asintomatico
sviluppi una colica è del 2.9 % all’anno.
• La probabilità che lo stesso soggetto
sviluppi una complicanza (colecistite,
pancreatite, etc ) è dello 0.3 % all’anno.
• Nei soggetti sintomatici la probabilità di
sviluppare una complicanza è dello
0.75 % all’anno.
Colecistite acuta
• Flogosi della parete della colecisti in
genere conseguente alla presenza di
calcoli nel lume (oltre il 90 % dei casi).
• Nel 5 – 10 % dei casi si può avere
colecistite senza calcoli.
• Vi può essere una superinfezione
batterica
in
genere
dovuta
a:
Escherichia
coli,
Klebsiella,
Streptococchi, Stafilococchi e Clostridi
Colecistite acuta
• In genere segue una colica biliare
• Fisiopatologia
– Il calcolo incuneato nel dotto cistico (presente in
più del 96 % dei casi) determina una riduzione
dell’assorbimento dei liquidi endoluminali ed un
danno ischemico per la compressione dei vasi
arteriosi.
– La mucosa della colecisti libera fosfolipasi che
trasforma la lecitina in lisolecitina. La lisolecitina e
l’arricchimento della bile in acidi biliari deidrossilati
(più lipofili) danneggiano la mucosa
– La stasi biliare favorisce la proliferazione dei
batteri normalmente presenti nella bile
Colecistite acuta: Clinica
• Sintomi
–
–
–
–
Dolore localizzato in ipocondrio destro e/o epigastrio
Nausea e Vomito
Febbre preceduta da brivido
Polipnea
• Segni
– Difesa addominale
– Massa palpabile in ipocondrio destro
– Manovra di Murphy positiva
Colecistite acuta: Indagini
• Indagini biochimiche
– Leucocitosi neutrofila
– Modesto aumento degli indici di citolisi e di colestasi
– Aumento della VES
• Ecografia della colecisti e delle vie biliari
– Aumento delle dimensioni della cistifellea
– Ispessimento delle pareti
– Presenza di gas nelle pareti della colecisti
– Presenza di calcoli nel lume, spesso incarcerati a livello
del dotto cistico
– Coesistenza di materiale corpuscolato nel lume della
colecisti
– Coesistenza di calcoli e dilatazione del coledoco
Litiasi
Colecistica
Colecistite acuta: Complicanze
• Sepsi da gram negativi
• Perforazione libera nel cavo peritoneale
• Fistolizzazione con il duodeno o con colon
trasverso
– Ileo meccanico
MALATTIE INFIAMMATORIE CRONICHE INTESTINALI (M.I.C.I.) (I.B.D.)
Etiologia sconosciuta ; componenti immunitarie rilevanti nella patogenesi del danno tissutale.
Caratteristiche cliniche : tendenza alla familiarità, decorso cronico intermittente, le manifestazioni extraintestinali
e la tendenza a rispondere al trattamento steroideo.
2 entità anatomo-cliniche principali : m. di Crohn e RCU (rettocolite ulcerosa).
Caratteristiche
M. di Crohn
RCU
Sede / i della malattia
Segmentarietà
Progressione retto > colica
Tipo di flogosi
Granulomatoso - produttiva
Essudativo - emorragica
Distribuzione della flogosi
Discontinua e transmurale
Uniforme e mucosale
Fibrosi
Costante
Assente
Risoluzione flogosi
non provata
Frequente
Meccanismo immunitario
ipersensibilità ritardata
Autoimmunità
Sintomo d’esordio
non definito
Sanguinamento
Recidiva post – chirurgica
Costante
Assente
Soggetti a rischio
fumatori di sigarette
Ex - fumatori
Incidenza
aumento progressivo
Stabile
MALATTIA DI CROHN
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Malattia infiammatoria cronica ad etiologia sconosciuta.
Può colpire qualsiasi tratto del tubo digerente, dalla bocca all’ano.
Lesioni segmentarie : sedi frequenti : ileo terminale e colon.
Eterogeneicità clinica, anatomica ed anatomo-patologica.
Colpisce i giovani ; esordio : diarrea cronica intermittente, dolori addominali e calo ponderale.
Epidemiologia.
E’ frequente nei paesi a sviluppo industriale ; rara in quelli sottosviluppati..
Tende ad aumentare : triplicata negli ultimi 25 anni.
In Italia incidenza (nuovi casi/abitanti/anno) è 4 / 100.000 e la prevalenza (n° di malati per n° di abitanti) è di
52 / 100.000 ; nei 2/3 dei casi la malattia colpisce prima dei 35 anni. Nei soggetti tra 15 e 25 anni è la più
comune causa organica di dolore addominale ricorrente.
Fattori di rischio.
Tendenza alla familiarità. Possibili fattori di rischio : contraccettivi orali e fumo di sigarette.
ANATOMIA PATOLOGICA
Nei tratti lesi > ispessimento della parete e congestione della sierosa. Le lesioni sono segmentarie. Superficie
interna presenta ulcere che si approfondano (fissurazioni). Interessamento della sierosa produce aderenze tra
anse e si possono formare fistole.
Stenosi singole o multiple si sviluppano per ispessimento della parete e per esiti fibrotici della flogosi. All’ ileo
terminale il restringimento del lume assume aspetto “a cannello di pipa”. Le fissurazioni sono intercomunicanti
e circondano aree di mucosa edematose > aspetto ad acciottolato (cobblestone). Piccole ulcerazioni lineari
(ulcere aftoidi) della mucosa sono la più precoce manifestazione della malattia.
All’ istologia il quadro è quello di flogosi cronica granulomatosa : granulomi non caseificanti, infiammazione
discontinua e transmurale, aggregati linfocitari e fissurazioni sono i caratteri principali. Granulomi = cellule
epitelioidi con cellule giganti tipo Langhans e senza necrosi. Le fissurazioni si estendono attraverso le pareti
intestinali sino alla sierosa. In fase tardiva > fibrosi e stenosi. Infiltrati linfomonocitari anche in zone esenti
da lesione macroscopica.
La flogosi istopatologica del m. di Crohn non si risolve ; evolve in estensione e profondità indipendentemente
dalle fasi cliniche di malattia.
Principali lesioni anatomo - patologiche nel Crohn.
Lesioni macroscopiche
Lesioni microscopiche
Discontinue
Aggregati
granulomi
Ispessimento della parete
Edema e fibrosi
Tendenza trasmurale
Flogosi di tutti gli strati parietali
Sierosite
Infiltrati infiammatori perivascolari
Stenosi
Edema, fibrosi
Aspetto a selciato (cobblestone)
Aggregati linfo-macrofagici, granulomi,
edema della mucosa e sottomucosa
Ulcere aftoidi
Ulcere superficiali con aggregati linfomacrofagici focali nella mucosa
linfocitari
e
macrofagici
=
Morbo di Crohn
Ulcere aftoidi
Aspetto a ciottolato
•
•
•
•
•
FASI DI MALATTIA
1. Fase iniziale : infiammazione della mucosa e sottomucosa >
congestione dei vasi + soluzioni di continuo della barriera mucosa +
aumentato rilascio di citochine e leucotrieni > diarrea secretoria >
malassorbimento.
2. Fase successiva : approfondamento delle fissurazioni >
adesioni tra anse + fistole + ascessi.
3. Esiti della flogosi > fibrosi e stenosi del lume > ostacolato
transito > fenomeni occlusivi.
ETIOLOGIA E PATOGENESI
Etiologia sconosciuta ; ipotesi virale (virus morbillo) > reazione
granulomatosa e vasculitica. Agente viene dal lume : diversione del
contenuto intestinale evita recidiva post-chirurgica.
E’ una panenterite poiché lesioni microscopiche si trovano in tutto il
canale alimentare, non solo nel tratto macroscopicamente colpito.
Per lo sviluppo della malattia sono necessari la flora batterica
intestinale e l’ attivazione dei linfociti T della mucosa intestinale e di
altri meccanismi di ipersensibilità ritardata : interleuchina 12, il
tumor necrosis factor-alfa e l’ interferone gamma.
•
•
•
•
FORME CLINICHE
Forma acuta (10%) simula appendicite. Oppure periodo prodromico con sintomi che inducono diagnosi errate. Segni certi di
malattia entro i 4 anni : diarrea cronica intermittente, dolori addominali, perdita di peso, sanguinamento rettale, manifestazioni
extraintestinali, anemia.
Malattia eterogenea.
Variabili anatomo - cliniche del morbo di Crohn.
Sede
Estensione
Tipo prevalente
lesioni
Attività clinica
Digiuno-ileite
Limitata <50 cm
Infiammatorio
sintomatica
Tenue distale
(ileite)
Intermedia 50100
Perforante
fistolizzante
Quiescente
asintomatica
Ileo + colon
(ileocolite)
Estesa >100 cm
Fibrostenotico
Colon (colite)
Ano-retto
•
•
•
•
•
•
•
ascessi,fistole
Principale variabile è sede di malattia : ileale tipica, digiuno - ileale, colica, ileocolica. Rara è la retto - anale con ascessi, ragadi
e fistole.
Altre variabili :
1. forma infiammatoria > diarrea, deficit nutrizionali
2. forma perforante o fistolizzante = diffusione trasmurale del processo infiammatorio : adesioni delle anse, fistole, ascessi
3. forma fibro – stenotica : ostacoli al transito del contenuto intestinale > sintomi occlusivi.
SINTOMATOLOGIA
Principali sintomi : diarrea cronica intermittente, irregolarità dell’alvo, dolore addominale ricorrente, dimagramento,
sanguinamento macroscopico, lesioni anali o perianali, manifestazioni extra - intestinali.
Complicanze : fistole interne o esterne, sub - ostruzione, perforazione, ascessi intra -addominali, manifestazioni sistemiche,
lesioni anali o perianali.
STORIA NATURALE DELLA MALATTIA
• Periodo prodromico ; poi decorso cronico, intermittente, con periodi di remissione e periodi di
riaccensione. Fase di malattia conclamata, ma non complicata può durare anni.
• Le lesioni infiammatorie non si risolvono ma neanche progrediscono. Quando si estendono e
progrediscono compaiono le complicanze, che in genere impongono l’intervento chirurgico. Poi
recidiva post - chirurgica. Mortalità relativamente bassa = 7%.
COMPLICANZE
• Locali o sistemiche.
• Complicanze legate al quadro anatomo - clinico :
• n fistole più comuni nelle forme ileo - coliche
• n lesioni anali in quelle coliche
• n ostruzioni in forme ileali.
•
• Fistole possono essere interne (enteroenteriche, enterovescicali, enterovaginali) o esterne
(enterocutanee).
• Ostruzione intestinale comune nelle forme ileali > indicazione nel 50% dei casi ad intervento
chirurgico : in genere sono fenomeni subocclusivi (intensi dolori, nausea, vomito, alvo
parzialmente chiuso) che si risolvono con emissione di abbondante materiale fecale liquido e
gas. Dopo più episodi sub - occlusivi > occlusione vera e propria > chirurgia.
• Complicanze sistemiche : oculari (irite ed episclerite), cutanee (eritema nodoso, pioderma
gangrenoso), articolari (artrite colitica, spondilite anchilosante), epatobiliari (colangite
sclerosante, colangio - K).
•
•
•
DIAGNOSI
1. Diagnosi di natura
2. Diagnosi di sede
3. Diagnosi di attività / gravità.
•
•
•
1. Diagnosi di natura.
Anamnesi, esame obiettivo, indagini di laboratorio, esami radiologici ed endoscopici con biopsie.
Quadro clinico (diarrea, dolori addominali, malassorbimento, rettorragie) o solo fistola perianale ;
nessun esame di laboratorio è specifico. Anemia ipocromica iposideremica o macrocitica
megaloblastica per difettoso assorbimento di vit. B12 e acido folico. Aumento VES, leucociti,
mucoproteine e proteina C reattiva durante fasi di attività clinica. Esame batteriologico e
parassitologico delle feci deve essere effettuato per escludere infezione da Yersinia Enterocolitica
durante ileite terminale.
•
•
2. Diagnosi di sede. RADIOLOGIA ED ENDOSCOPIA
Rx diretta addome, clisma a doppio contrasto, pasto opaco con studio seriato del tenue o clisma
del tenue. Radiologia è diagnostica.
ESAMI ENDOSCOPICI VANNO SEMPRE ESEGUITI, A PRESCINDERE DALLA SEDE DI
MALATTIA. Aspetto delle lesioni : lieve infiammazione non caratteristica, oppure simile a RCU,
ma spesso segni patognomonici come ulcerazioni di varia forma e tipico aspetto a selciato. Talora
stenosi. Localizzazioni ano-rettali associate. Bx multiple.
Nella localizzazione ileale l’ esame di maggiore ausilio è quello radiologico ; nella localizzazione
colica l’ endoscopia.
•
•
•
•
3. Diagnosi di attività . Va poi quantizzata l’attività clinica. Fase clinicamente attiva è quella
sintomatica. La diagnosi di attività può essere effettuata anche con ausilio di punteggi che dànno
una misura complessiva dell’attività clinica anche in risposta alla terapia medica.
Esami ematochimici per lo stato generale del paziente e le espressioni biochimiche dell’attività
infiammatoria.
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
CRITERI DI TERAPIA
Manca una terapia etiologica. Obiettivi della terapia medica sono :
n controllo delle fasi di attività, attenuazione delle espressioni cliniche della flogosi ;
n mantenimento della remissione ;
n prevenzione delle recidive post-chirurgiche.
CORTICOSTEROIDI : efficaci nel controllare attività infiammatoria a breve termine ; non usare
nel mantenimento e nella prevenzione delle recidive.
MESALAZINA : efficace nel mantenimento della remissione riducendo il rischio di riaccensione
clinica ; efficace anche nel rallentare il manifestarsi della recidiva post - chirurgica, riducendone la
severità.
AZATIOPRINA - 6-MERCAPTOPURINA utili nel mantenimento a lungo termine della remissione
e nel controllo dei casi a decorso cronico continuo, specie forma digiuno - ileale, ileo - colica e
colica.
METRONIDAZOLO : modifica flora batterica intestinale e riduce la flogosi intestinale nel Crohn
attivo.
TERAPIA CHIRURGICA
Solo per complicanze : nel Crohn del colon è più conservativa che nel Crohn del tenue.
Si richiede chirurgia in urgenza per ostruzione acuta, perforazione, emorragia massiva e
megacolon tossico ; e anche ileite acuta.
Chirurgia di elezione : ascessi e fistole esterne, fistole interne con altri organi, lesioni anali e
perianali, subocclusione ricorrente, non risposta alla terapia medica.
•
RETTO-COLITE ULCEROSA (RCU)
•
E’ malattia infiammatoria cronica dell’ intestino crasso ; le lesioni sono limitate alla mucosa, ed
hanno tendenza all’ emorragia ; interessano primariamente il retto e si estendono poi in senso
caudo - craniale in modo continuo. L’etiologia è sconosciuta.
Il sanguinamento rettale è il sintomo costante. Il decorso è cronico intermittente.
I quadri clinici variano e seconda dell’estensione delle lesioni e della loro attività e severità.
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
EPIDEMIOLOGIA
E’ presente in tutto il mondo. Aree a più elevata incidenza : Nord Europa, Nord America ed
Australia. In Italia incidenza (nuovi casi / anno) = 5 / 100.000 / anno ; prevalenza (n° casi su n°
abitanti ) = 65 / 100.000. Incidenza è rimasta stabile negli ultimi 25 anni.
Malattia colpisce i giovani-adulti (25-40 anni), ma può insorgere a tutte le età (il secondo picco è
alla settima decade).
FATTORI DI RISCHIO
Tendenza alla familiarità. Altro fattore di rischio = uso di contraccetivi orali + associazione inversa
con il fumo di sigarette. Efficacia della nicotina nel controllo delle fasi attive di malattia.
ANATOMIA PATOLOGICA
Nel 20% dei casi interessano l’ intero colon. ; nel 30 - 40% si estendono oltre il sigma ; nel 40 50% sono limitate al retto ed al retto-sigma. Retto è sempre leso e lesioni si estendono
prossimalmente in modo uniforme : assenza di tratti sani intercalati a tratti malati. Apparente
risparmio del retto nei casi trattati con terapia topica. Estensione al colon prossimale nei casi più
gravi.
•
•
Quadro macroscopico : componente emorragica delle lesioni ; parete del colon non
è ispessita, ma è emorragica e la sua superficie interna edematosa, iperemica e
granulare + fragilità mucosa. Ulcerazioni estese in superficie, ma NON
approfondentisi come nel Crohn. Nelle forme estese queste ulcerazioni possono
avere al loro interno piccole aree di mucosa sana con aspetto a bottone di camicia
(dd con Crohn). Polipi infiammatori di forma e dimensioni variabili ed in numero
variabile (anche centinaia) = esuberante rigenerazione tissutale + NON significato
neoplastico. Infiammazione confinata alla MUCOSA e parte superficiale della
sottomucosa. Può esservi edema della lamina propria con vasi fortemente dilatati e
congesti e stravaso di globuli rossi (emorragie intramucose). Infiltrato infiammatorio
leucocitario = neutrofili, plasmacellule, macrofagi, eosinofili e mastcellule. Neutrofili >
cripte di Lieberkuhn > ascessi criptici caratteristici ma non patognomonici della
rettocolite. L’impegno dell’epitelio è costante = marcata riduzione del secreto delle
cellule caliciformi (deplezione mucinica) + disordine dell’ architettura
ghiandolare per distorsione delle cripte. Molte plasmacellule (infiltrato infiammatorio)
+ impegno epiteliale = elementi di distinzione tra RCU e coliti acute
autolimitantesi batteriche. Nelle forme gravi e nel megacolon le ulcere (di solito
superficiali) possono estendersi in profondità sino alla muscolare > necrosi
ischemica.
A differenza che nel Crohn, nella RCU le lesioni anatomo-patologiche si modificano
in relazione alle fasi di malattia. Attività delle lesioni è intermittente così come le fasi
di malattia. Anche le lesioni vanno in remissione. Restano all’ anatomia patologica
alterazioni dell’ architettura ghiandolare con cripte accorciate (atrofia) e distorte.
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
ETIOLOGIA E PATOGENESI
Etiologia sconosciuta. Ipotesi su allergie alimentari, reazioni autoimmuni, alterazioni della biologia dell’epitelio
e disturbi psicosomatici. Meccanismi immunitari ; a favore di questa teoria :
n associazione tra rettocolite e patologie autoimmuni organospecifiche ;
n autoanticorpi presenti non organo - specifici : anticorpi anticitoplasma dei neutrofili con pattern
perinucleare (p-ANCA) caratteristici della malattia ;
n autoanticorpi in circolo e nel colon diretti verso la tropomiosina presente nell’ epitelio del colon ;
n associazione inversa tra appendicectomia e RCU : ruolo dei follicoli linfatici dell’appendice nella
regolazione dell’ omeostasi immunitaria dell’apparato digerente ;
n alterazioni del metabolismo dei grassi a catena corta : butirrato + aumentata permeabilità epiteliale +
abnorme produzione di muco ;
n psicosomatismo + somatopsichismo ;
rapporto inverso con fumo + ex – fumatori.
SINTOMATOLOGIA E FORME CLINICHE
Sede delle lesioni iniziali è il retto. Distribuzione delle lesioni è intraparietale (mucosa).
Tipo di lesione = essudativo - emorragica. Sanguinamento rettale sempre + diarrea, mucorrea, tenesmo
rettale, dolore addominale.
A differenza del Crohn, nella RCU non c’è periodo prodromico.
Può presentarsi acutamente > dd con colite acuta autolimitantesi batterica.
Presentazione :
sanguinamento rettale con sangue verniciante le feci (se malattia rettale) oppure frammisto a feci se malattia
più estesa.
Assenza di sangue è criterio di esclusione di diagnosi di RCU. Diarrea = maggiore frequenza di emissioni di
feci liquide + tenesmo rettale per infiammazione rettale + muco + sangue e pus.
Genesi diarrea = meccanismi secretivi + alterati scambi ionici + alterazione motilità colon + essudazione
intraluminale. Tenesmo per ridotta capacità rettale. Nei pazienti con proctite o sigmoproctite può esservi
stipsi. Dolore addominale = crampiforme.
Anemia ipocromica sideropenica nel 50% + dimagramento per ridotto apporto calorico, perdita di proteine,
ipercatabolismo.
•
•
•
•
•
•
•
FORME CLINICHE
40-50% dei casi le lesioni limitate al retto-sigma (proctosigmoidite o colite distale) ; 1/3 di queste
forme sono solo retto. 30-40% le lesioni vanno oltre il sigma sino alla flessura splenica (colite
sinistra). 15-30% dei casi le lesioni si estendono al trasverso (colite estesa) e all’ intero colon
(colite totale).
Nelle coliti distali sanguinamento è costante in fase attiva, ma diarrea può mancare.
Estensione della lesione condiziona i sintomi.
Entità dei sintomi dipende da entità delle lesioni valutabili endoscopicamente e istologicamente
(bx).
Sintomi : diarrea emorragica + tachicardia e febbre + aumento VES + leucocitosi + PCR +
mucoproteine + alcalosi metabolica ipocloremica + ipopotassiemia. Nei casi gravi > megacolon
tossico.
•
STORIA NATURALE
•
Decorso intermittente nei ¾ dei casi (75%) > riaccensioni e remissioni spontanee o indotte da trattamento
medico. Nel 20% dei casi decorso è cronico continuo. Estensione delle lesioni non influenza numero e
frequenza delle riaccensioni, ma ne condiziona la severità.
A differenza del Crohn, quando c’è remissione c’è anche scomparsa delle lesioni infiammatorie floride.
Poiché le lesioni interessano la mucosa dell’intestino crasso, esplorabile endoscopicamente, allora la loro
quiescenza può essere documentata visivamente ed istologicamente con bx. Ad ogni riaccensione può
esservi un’estensione in senso caudo -craniale delle lesioni ; ciò può accadere in modo particolare per le coliti
distali.
Mortalità per RCU = 0, eccetto la mortalità chirurgica. Qualità vita = accettabile.
20% dei casi trattati chirurgicamente con colectomia per refrattarietà alla terapia medica, più che per
complicanze.
Opzione chirurgica è procto-colectomia con anastomosi ileo-anale e confezione di pouch (tasca) ileale. Nel
25% dei casi > infiammazione aspecifica della pouch, detta “pouchite”.
Etiologia della pouchite è ignota, ma sicuramente giocano fattori legati alla funzione reservoir della mucosa
ileale, originariamente non destinata a questa funzione.
I sintomi della pouchite sono gli stessi della RCU : episodi in genere isolati, ma nel 15-20% dei pazienti la
pouchite può avere decorso cronico, continuo o intermittente.
CLASSIFICAZIONE DELLA RCU :
Sede / estensione :
1) retto (proctite)
2) retto-sigma (proctosigmoidite o colite distale)
3) retto + sigma + colon discendente (colite sinistra)
4) retto + sigma + discend + trasverso (colite estesa)
5) retto + sigma + tutto colon + ceco (colite totale) .
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Attività clinica :
1. remissione (assenza di sintomi)
2. attività lieve (sanguinamento lieve incostante + meno di 4 evacuazioni + non sintomi
generali + VES normale)
3. attività moderata (sanguinamento evidente e costante + più di 4 evacuazioni + sintomi
generali lievi + VES < 30 )
4. attività severa : sanguinamento evidente e costante + > 6 evacuazioni + sintomi generali
evidenti + VES > 30 + alcalosi metabolica + tachicardia sup 95 battiti / minuto.
Attività endoscopica :
1. non lesioni infiammatorie attive (mucosa normale o pallida atrofica)
2. lesioni minime : perdita del reticolo vascolare , iperemia, fine granulosità
3. lesioni lievi – moderate = mucosa granulare, non fragile, petecchie emorragiche
4. lesioni di media gravità : sanguinamento ai micro - traumi, friabilità della mucosa
5. lesioni severe : ulcere e sangue libero nel lume.
Attività istologica :
1. remissione : infiltrato infiammatorio scarso, distorsione e atrofia ghiandolare ;
2. attività lieve : emorragie intramucose, aumento infiltrato infiammatorio con neutrofili +
deplezione mucinica epiteliale ;
3. attività moderata : più marcato infiltrato infiammatorio, ascessi criptici, microascessi ;
4. attività severa : erosioni estese, distruzione ghiandolare, essudazione.
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
COMPLICANZE
Le più frequenti sono le manifestazioni extraintestinali, specie nei pazienti con lesioni estese a tutto il colon,
possono essere ricorrenti e tendono anche a regredire spontaneamente.
Articolazioni = artrite (15-20%). Grosse articolazioni, migrante o monoarticolare : dolore e limitazione
funzionale. Nel 2-5% spondiliti anchilosante e sacroileite.
Altre complicanze : occhio (irite ed episclerite) ;
cute (eritema nodoso e pioderma gangrenoso) ;
albero epatobiliare (colangite sclerosante primitiva, pericolangite, epatite cronica) e rene (nefrolitiasi).
Complicanza locale : distensione acuta del colon + febbre + tachicardia + disidratazione + squilibri elettrolitici
: è MEGACOLON TOSSICO > Rx diretta addome = colon trasverso diametro sup 7cm. Frequenza 2-15% dei
casi. Emergenza > ricovero in ambiente specializzato > perforazione trasverso o sigma può avvenire.
CARCINOMA : rischio è superiore a popolazione generale ; fattori di rischio : durata RCU ed estensione
lesioni. Rischio è 20 volte superiore nei pazienti con RCU da 10 anni rispetto popolazione normale. 75-80%
dei pazienti che sviluppano cancro hanno lesioni a tutto il colon. Displasia epiteliale è lesione
precancerosa > sorveglianza endoscopica. Nel corso di ogni controllo endoscopico bx seriate a distanza di
10-12 cm. per individuare displasia. Se displasia severa > colectomia profilattica.
DIAGNOSI
Quadro clinico : anamnesi + quadro coloscopico + istologia del colon-retto.
Esame feci : pus, eritrociti ed eosinofili sono presenti nella RCU ; bisogna escludere infezioni da Salmonella,
Shigella, Campylobacter, Clostridium Difficile, Amoeba. Aumento VES, proteina C reattiva, mucoproteine,
conta piastrinica, caduta emoglobina ed albumina + leucocitosi neutrofila. Valutazione macro e microscopica
dell’intestino crasso. NON può essere fatta diagnosi di RCU senza endoscopia ed istologia. Rx clisma a
doppio contrasto > valutazione lesioni d’ insieme.
VALUTAZIONE DELLO STATO DI MALATTIA
E’ importante e può essere effettuato seguendo i criteri di classificazione riguardanti la clinica, l’endoscopia e
l’istologia. Ricordare Rx diretta addome per megacolon tossico.
TERAPIA
Contenere la flogosi + controllare i sintomi.
Forme lievi > trattamento ambulatoriale e controlli clinici e strumentali a tempi standard.
Forme severe > ricovero ospedaliero.
Farmaci : acido 5-amino-salicilico, cortisonici + immunosoppressori (azatioprina, 6-mercaptopurina,
ciclosporina) per via sistemica o rettale (quest’ultima specie per le forme distali).