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Sclerosi Multipla
Prof. Ubaldo Bonuccelli
Corso di Laura in Medicina e Chirurgia
Sclerosi Multipla
•
Malattia infiammatoria cronica demielinizzante
del SNC
•
Descritta per la prima volta da Charcot e Vulpian
nel 1866
•
Caratterizzata da placche sclerotiche disseminate
nella sostanza bianca dell’encefalo e del midollo
spinale, e da variabilità dei sintomi
Compston A. The story of Multiple Sclerosis in McAlpine’s Multiple Sclerosis. 3rd ed. London: Churchill Livingstone 1998.
CAUSE DI DEMIELINIZZAZIONE PRIMARIA
SISTEMA NERVOSO CENTRALE
INFETTIVE
TOSSICHE
DISMETABOLICHE
IDIOPATICHE
• Leucoencefaliti: Borrelia etc.
• Leucoencefalopatia Progressiva Multifocale
• Panencefalite sclerosante subacuta
• Mielopatia vacuolare da HIV
• Chimiche: tiocianati, esaclorofene.
• Fisiche: raggi X, calore.
• Mielinolisi centrale pontina
• Malattia di Marchiafava Bignami
Sclerosi multipla
Sostanza grigia e bianca nel SNC
Guaina mielinica
Dalla demielinizzazione…
ai sintomi e segni di malattia
• La perdita del rivestimento mielinico provoca un
malfunzionamento dell’assone (il prolungamento
nervoso).
• L’impulso elettrico negli assoni senza mielina
infatti viaggia con lentezza.
• Le “informazioni” nei complessi circuiti nervosi
risultano di conseguenza inefficienti.
6
Epidemiologia e latitudine
Adattata da Compston A. Distribution of Multiple Sclerosis in Mc Alpine’s Multiple Sclerosis.
3rd ed. London: Churchill Livingstone 1998.
Fattori genetici
•
In un parente di primo grado di un paziente con SM, il
rischio assoluto di SM è:
- < 5%
- = 20-40 volte quello della popolazione generale
!
•
Nei gemelli monozigoti, la concordanza per la SM è più
elevata (30%) che nei gemelli eterozigoti (5%)
!
•
La presenza dell’allele HLA-DRB1*1501 aumenta il
rischio di SM
Dyment DA, Lancet Neurol 2004
Suscettibilità alla SM in base a sesso, età e
origine etnica
Sesso
Rapporto tra sessi: 2F/1M
Origine etnica
Alto
rischio
Età di comparsa
Nordeuropei
Bianchi USA Canadesi
20 - 40 anni
Australiani
Bianchi sudafricani
Sudeuropei
Neri africani
Orientali
Prevalenza
-1/500-1500 nei paesi occidentali
Compston A. Genetic susceptibility to Multiple Sclerosis in Mc Alpine’s Multiple Sclerosis. 3rd ed. London: Churchill Livingstone 1998.
Neuropatologia della SM
Nella sostanza bianca dell’encefalo e del midollo spinale e nei
nervi ottici si osservano “placche” con:
!
– Infiltrati di cellule infiammatorie
– Zone di distruzione della mielina
– Reazione astrocitaria con gliosi
– Tentativi di rimielinizzazione
– Fenomeni di danno assonale
Neuropatologia della SM
Eziologia/e della SM
• Rischio di SM comparabile con il paese in cui emigrano (specie se in età
<15 aa)
• Agenti virali: EBV, HSV 1 e 2, HH6, morbillo, rosolia, parotite
• Possibile effetto protettivo di alcune parassitosi intestinali (riduzione in
frequenza delle ricadute)
• Batteri: chlamidia pneumoniae
• Fumo (aumento della produzione endoteliale dei metalloproteinasi e facilitazione della
trasmigrazione leucocitaria nel SNC)
• Effetto protettivo dell’esposizione solare e della concentrazione di Vit
D nel sangue (effetto immunomodulatore della vit. D: maggiore incidenza di SM in chi
nasce a Maggio rispetto a chi nasce a Novembre)
Huynh JL, Lancet Neurol 2013
Punti che implicano l’intervento del sistema
immunitario nella patogenesi della SM
Istologici1
Morfologia della placca: infiltrati
infiammatori contenenti linfociti
attivati e mediatori immunologici
Reperti di laboratorio²
Analisi del liquor:
- sintesi intratecale di IgG
- bande oligoclonali delle IgG
- linfociti attivati
Terapeutici1
Modalità terapeutiche efficaci:
- Immunosoppressori
- Immunomodulatori
1. Noseworthy J.H. et al. Medical Progress: Multiple Sclerosis N Engl J Med 2000; 343: 938-52.
2. Mc Donald I. Diagnostic methods and investigation in Multiple Sclerosis in Mc Alpine’s Multiple Sclerosis.
3rd ed. London: Churchill Livingstone 1998.
Aspetti Clinici SM
• La SM si presenta con sintomi e segni multiformi,
non riferibili ad un unico focolaio di lesione.
• La sintomatologia, nel singolo caso, è determinata
dal numero e dalla localizzazione delle placche di
demielinizzazione.
Sintomi di esordio SM
• Quando la malattia si presenta al di sotto dei 30
anni sono più frequenti come sintomi d’esordio i
disturbi visivi.
• Dopo i 40 anni sono percentualmente più
rappresentati i disturbi motori a lenta evoluzione.
I primi sintomi di SM
Matthews B. Symptoms and signs of Multiple Sclerosis in Mc Alpine’s Multiple Sclerosis. 3rd ed. London: Churchill Livingstone 1998.
I primi sintomi di SM
I primi sintomi di SM forma
recidivante remittente
-Neurite ottica (25%)
-Troncoencefalo (20%)
-Midollo spinale (45%
prevalenti disturbi sensitivi)
I primi sintomi di SM forma
primariamente progressiva
!
-Troncoencefalo e cervelletto
(15%)
-Midollo spinale (80%
prevalenti disturbi motori)
Miller DH, Lancet Neurology 2007
SCLEROSI MULTIPLA: FORME CLINICHE
!
* F. RECIDIVANTI – REMITTENTI
(85-90% con picco a 30 aa;
prevalenza sesso femminile 2-3:1)
* F. PROGRESSIVE PRIMARIE
(10-15%, con picco a 40 aa invece che 30;
no prevalenza di sesso)
* F. PROGRESSIVE SECONDARIE
(generalmente dopo 10-15 aa
di malattia recidivante - remittente)
Diagnosi
• Tuttora è una diagnosi clinica, basata su:
– Storia clinica ed esame neurologico (interessamento del SNC
caratterizzato dal coinvolgimento di sedi multiple e da episodi ripetuti di
malattia)
– un insieme di evidenze paracliniche
(RM, Liquor, PE, Es. Ematici)
•
•
forniscono un supporto positivo
permettono di escludere diagnosi differenti
!
Non ci sono esami patognomonici.
Criteri diagnostici di neuroimaging (RM)
A: multiple lesioni iperintense in T2 FLAIR;
B: lesione captante gadolinio in T1 e black hole
(freccia)
Filippi M, Lancet Neurology 2012
Esame del liquor
• Moderato aumento del livello delle proteine (0,5-0,7g/L)
!
• Livelli aumentati di IgG
!
• Bande oligoclonali IgG (in > 95% dei pazienti )
!
• Modesta pleiocitosi (10-20 cellule/mL)
Mc Donald I. Diagnostic methods and investigation in Multiple Sclerosis in Mc Alpine’s Multiple Sclerosis.
3rd ed London: Churchill Livingstone 1998.
Diagnostica elettrofisiologica
Potenziali evocati
Visivi
Acustici
Somatosensoriali
SM accertata Sospetta SM
Anormali nel
Anormali nel
90 %
70 %
50-75 %
25 %
80%
20 %
Mc Donald I.Diagnostic methods and investigation in Multiple Sclerosis in Mc Alpine’s Multiple Sclerosis.
3rd ed. London: Churchill Livingstone 1998.
Diagnosi differenziale della SM
Disturbi metabolici
●
●
Disturbi del metabolismo della vit. B12
Leucodistrofie
Malattie autoimmuni
●
●
Sindrome di Sjögren, malattia di Behçet
Condizioni degenerative spinocerebellari, etc.
Infezioni
●
●
Mielopatia associata a HIV e HTLV 1
Malattia di Lyme, etc.
Malattie psichiatriche
●
Reazione di conversione, simulazione
Vasculopatie
●
●
Fistola arterovenosa durale vertebrale
Emangiomi cavernosi, etc.
Sindromi genetiche
●
●
Atassie e paraplegie ereditarie
Atrofia ottica di Leber, etc.
Lesioni della fossa cranica posteriore
e del midollo spinale
●
●
Malformazione di Arnold Chiari
Mielopatia spondilosica e di altra natura, etc.
Malattie neoplastiche
●
●
Tumori del midollo spinale, linfoma del SNC
Malattie paraneoplastiche
Varianti della SM
●
●
Neurite ottica
Malattia di Marburg, etc.
Adattata da Noseworthy J.H., et al. Medical Progress: Multiple Sclerosis. N Engl J Med 2000; 343: 938-52
CRITERI DIAGNOSTICI
Diagnosi clinica:
• Lesioni della sostanza bianca :
!
non giustificate da altre patologie
• Disseminazione spaziale delle lesioni:
segni clinici riconducibili a 2 o più lesioni
!
• Disseminazione temporale delle lesioni:
due o più recidive
Criteri diagnostici di SM di McDonald (2001)
Attacchi
2 o più
Lesioni
obiettive
2 o più
2 o più
1
1
(mono-sintomatica)
0
(progressione
dall’inizio)
1
2 o più
1
1
Requisiti supplementari per la diagnosi
• Nessuno; i segni clinici sono sufficienti
(segni supplementari sono desiderabili, ma devono essere compatibili con la SM)
• Disseminazione nello spazio alla RM o liquor positivo e 2 o più lesioni alla RM
compatibili con la SM o, clinicamente, un ulteriore attacco che interessi una sede
differente
• Disseminazione nel tempo alla RM o, clinicamente, un secondo attacco
• Disseminazione nello spazio alla RM o esame del liquor positivo e 2 o più lesioni
alla RM compatibili con la SM
E
• Disseminazione nel tempo alla RMN o, clinicamente, un secondo attacco
• Esame del liquor positivo
E
• Disseminazione nello spazio dimostrata alla RM da 9 o più lesioni cerebrali T2 o 2 o più
lesioni midollari o 4-8 lesioni cerebrali e 1 midollare
o PEV positivi con 4-8 lesioni cerebrali alla RM
o PEV positivi con meno di 4 lesioni cerebrali più 1 lesione midollare
E
• Disseminazione nel tempo alla RM o progressione continua per 1 anno
Mc Donald et al Recommended diagnostic criteria for Multiple Sclerosis: Guidelines from the International Panel on
the diagnosis of Multiple Sclerosis. Ann Neurol. 2001; 50: 121-127.
Criteri diagnostici di SM di McDonald (2010)
Dati clinici
Requisiti supplementari per la diagnosi
Polman CH, ANN NEUROL 2011
Criteri
McDonald 2010
SM
primariamente
progressiva
DISSEMINAZIONE NELLO SPAZIO ALLA RM (DIS)
confronto criteri 2001 - 2005
McDonald WI ,2001 ANN NEUROL 2001; Polman
CH, ANN NEUROL 2005
DISSEMINAZIONE SPAZIALE CON RM (REVISIONE CRITERI McDONALD 2010)
Polman CH, ANN NEUROL 2011
DISSEMINAZIONE NEL TEMPO ALLA RM (DIT)
confronto criteri 2001 - 2005
McDonald WI ,2001 ANN NEUROL 2001;
Polman CH, ANN NEUROL 2005
DISSEMINAZIONE TEMPORALE CON RM (REVISIONE CRITERI McDONALD 2010)
Polman CH, ANN NEUROL 2011
TERAPIA
FARMACOLOGICA
❖ TERAPIA DELLE RICADUTE
❖ TERAPIA DI FONDO
❖ TERAPIA SINTOMATICA
TERAPIA DELLE RICADUTE
Ha lo scopo di ridurre entità e durata dei
disturbi conseguenti alle ricadute cliniche
Gestione della ricaduta
Definizione:
• comparsa di qualche nuovo sintomo neurologico
!
•
!
esacerbazione di uno pre-esistente
-che duri da almeno 24 ore
-in un paziente neurologicamente stabile
(o in miglioramento) da almeno 30 giorni
-in assenza di infezioni intercorrenti/febbre
(pseudo-esacerbazioni)
!
Gestione della ricaduta
riposo
corticosteroidi
!
!
!
Remissione rapida
Riduzione della gravità
–! precoce
–! somministrazione orale/parenterale
3-5 gg metilprednisolone 500-1000 mg e.v./die ± tp orale a scalare
!
– meccanismi d’azione: - riparano la BEE
!
- inducono apoptosi delle cell.T autoreattive
– effetti collaterali: - GI
- tono dell’umore
- ciclo sonno-veglia
- PA
- Glicemia
- Osteoporosi, habitus cushingoide, cataratta
La terapia “disease modyfing”
Ha l’obiettivo di modificare la storia naturale
della malattia
!
!
Le terapie oggi disponibili agiscono riducendo
significativamente l’attività di malattia e/o
ritardando la progressione della disabilità
neurologica che essa comporta
Le terapie “disease modyfing”
Immunomodulatori
!
➢Interferone beta 1a
!
➢Interferone beta 1b
!
➢Glatiramer acetato
!
➢Natalizumab
!
➢Fingolimod
Immunosoppressori
➢Mitoxantrone
➢(Azatioprina)
➢(Ciclofosfamide)
➢(Metotrexate)
Associazione tra insufficienza venosa cerebrospinale cronica e SM
Metanalisi di 8 trial controllati
Laupacis A, CMAJ 2011
Trattamenti sintomatici
Fattori prognostici
Prognosi favorevole
Prognosi peggiore
• Sesso femminile
• Sesso maschile
• Esordio: recidivante-remittente
• Esordio: polisintomatico, motorio
• Recupero completo
• Recupero incompleto
• Lungo intervallo tra gli attacchi
• Breve intervallo tra gli attacchi
• Bassa frequenza di attacchi nel
decorso iniziale
• Elevata frequenza di attacchi nel
decorso iniziale
• Lungo tempo per EDSS* 3
• Breve tempo per EDSS* 3
• Giovane età
• Età avanzata
*EDSS: disability scale status
Ebers G. Natural history of Multiple Sclerosis in Mc Alpine’s Multiple Sclerosis. 3rd ed. London: Churchill Livingstone 1998.
Gestione della Sclerosi Multipla
Neurologo
Oftalmologo
Approccio
multidiscliplinare
Medico
di medicina generale
Fisioterapista
Infermiere
Logopedista
Assistente sociale
Compston A. Treatment and management of multiple sclerosis in Mc Alpine’s Multiple Sclerosis.
3rd ed. London: Churchill Livingstone 1998.