piano diagnostico terapeutico assitenziale ( pdta) sclerosi multipla

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PIANO DIAGNOSTICO TERAPEUTICO ASSITENZIALE ( PDTA) SCLEROSI MULTIPLA
ASL BR-BRINDISI
VERSIONE 0.0, SOGGETTA AD EVENTUALE REVISIONE
GRUPPO DI LAVORO:
Prof. Dott. Bruno Passarella, Direttore UOC Neurologia /Stroke Unit (Coordinatore)
Dott. Augusto Rini, Responsabile UOS Sclerosi Multipla e Malattie Demielinizzanti
Dott. Vincenzo Tanzarella, Responsabile UOS di Fisiatria
Dott.ssa Emira Alloro, Dirigente Medico UO di Neuroradiologia
Dott. Arcangelo Giurioli, Dirigente Medico UOC Urologia
Dott. Domenico Cassano, Direttore UOC Oculistica
Dott. Paolo Di Giuseppe, Dirigente Medico Internista, reumatologo
Dott.ssa Luigina Serio, MMG San Donaci
Sig.ra Paola Pellegrino, Coordinatrice Infermieristica UOC di Neurologia.
DOCUMENTI UTILIZZATI:
Linee Guida NICE (UK)
PDTA per la gestione della SM regione Veneto
PDTA per la gestione della SM regione Toscana
PDTA per la gestione della SM regione Emilia Romagna
SCOPO
Il presente documento ha lo scopo di tracciare un percorso clinico-assistenziale e organizzativo per la
persona con Sclerosi Multipla che afferisce alla nostra Azienda, nella fase acuta e cronica di malattia.
Nello specifico, l‟applicazione del PDTA si propone di descrivere i percorsi assistenziali previsti dalle più
recenti linee guida nel trattamento della Sclerosi Multipla e proporre percorsi condivisi per la loro
attuazione, che tengano conto delle risorse umane ed organizzative attualmente disponibili.
CAMPO DI APPLICAZIONE
Il presente documento rappresenta un percorso assistenziale da applicare ai soggetti affetti da Sclerosi
Multipla che accedono ai Presidi Ospedalieri di questa ASL e indirizzato a tutte le professioni coinvolte
nella diagnosi, trattamento e assistenza, relativamente ad ogni specifico setting e disponibilità di risorse.
DIAGNOSI E TRATTAMENTO DEL PAZIENTE CON SCLEROSI MULTIPLA
PREMESSA
La sclerosi multipla (SM), malattia infiammatoria del sistema nervoso centrale, a verosimile base
autoimmune, ad andamento cronico, colpisce, nella maggior parte dei casi, giovani adulti nel pieno delle
potenzialità della loro vita professionale, affettiva e sociale. L‟esordio avviene in genere tra i 20 e 40 anni,
con sintomi/segni neurologici variabili, espressione di danno mono-multifocale. Il decorso, nelle forme
1
tipiche, è caratterizzato da una prima fase a ricadute con recupero totale o parziale del deficit neurologico,
seguita da una seconda fase con evoluzione progressiva dei disturbi. In altri casi l‟SM presenta decorso
progressivo dei sintomi/segni sin dall‟esordio.
L‟estrema variabilità del quadro clinico non consente di prevedere le conseguenze della patologia a lungo
termine sull‟autonomia e sulla qualità della vita delle persone malate. La giovane età dei pazienti, la lunga
durata di malattia, la perdita di produttività che ne conseguono e l‟elevato costo delle terapie
farmacologiche determina costi socio-sanitari molto elevati per la gestione di questa patologia.
EVIDENZE EPIDEMIOLOGICHE
La SM colpisce oltre un milione di persone nel mondo ed è la più comune causa non traumatica di disabilità
neurologica nel giovane adulto. Come tutte le malattie autoimmuni, la SM è più frequente negli individui di
genere femminile; si stima che il 70% di tutti i pazienti con SM sia donna [1, 2]. Studi epidemiologici hanno
stimato tassi di prevalenza compresi tra 40 e 70 casi per 100.000 abitanti, tassi di incidenza in aumento negli
ultimi decenni da 2,4-3,9 per 100.000 abitanti nel periodo 1990-1993 a 4,2 per 100.000 abitanti nel 19951999, con notevoli differenze tra le diverse regioni.
Il percorso assistenziale adottato presso il Centro SM assicura la presa in carico del paziente e garantisce:

la diagnosi di malattia, il più presto possibile;

il monitoraggio clinico-strumentale;

il trattamento secondo un progetto personalizzato che comprende:
- trattamento degli eventi acuti;
- trattamenti rivolti a modificare l‟evoluzione della malattia (terapia con
immunomodulanti, biologici, immuno-soppressori, altro);
farmaci
- terapie sintomatiche;
- cure palliative.
DIAGNOSI DI SCLEROSI MULTIPLA
Il percorso diagnostico-terapeutico seguito presso il Centro SM è ispirato a quanto definito nelle linee guida
NICE.
La diagnosi di Sclerosi Multipla si basa sulla dimostrazione, attraverso evidenze anamnestiche, cliniche e
strumentali, della presenza di lesioni demielinizzanti del Sistema Nervoso Centrale (SNC) disseminate nello
spazio (più sedi lesionali) e nel tempo (due o più episodi di demielinizzazione)
(criteri diagnostici di Mc Donald del 2001, revisionati nel 2010 e criteri di Polman, 2005) [3, 4].
A oggi non esiste un singolo specifico test che permetta di definire la diagnosi di SM, si tratta perciò di un
processo diagnostico complesso, che spesso non si esaurisce in un unico atto clinico e può richiedere la
collaborazione di diversi specialisti.
2
In generale è necessario:

definire la diagnosi di SM attraverso la verifica dei criteri di riferimento, oppure identificare
sindromi cliniche o radiologiche isolate (CIS e RIS) con probabilità di conversione ad SM;

escludere diagnosi alternative;

caratterizzare/classificare ogni singolo caso in base al decorso clinico e ai fattori prognostici, in
modo tale da assegnare il trattamento più idoneo.
Il neurologo segue un iter diagnostico inizialmente “standardizzato” che si completa successivamente con la
scelta di una strategia appropriata a ogni singola situazione.
Setting diagnostico
Ogni paziente con sospetta SM che si presenta al primo episodio clinico esegue i seguenti accertamenti:
1. Raccolta accurata delle notizie anamnestiche, visita neurologica ed applicazione di scale di misurazione.
La diagnosi definita di SM deve essere fatta clinicamente da uno specialista neurologo sulla base della
visita e dell‟anamnesi, dimostrando deficit neurologici riferibili a sedi differenti del SNC e comparsi in
tempi successivi. È di fondamentale importanza quantificare il danno neurologico attraverso l‟utilizzo di
scale. Le scale più frequentemente utilizzate sono:
- Expanded Disability Severity Scale (EDSS) [5];
- Ambulation Index (AI);
- FSS (Fatigue Severity Scale);
- Scale visuo-analogiche per la valutazione del dolore (VAS);
- Spasticità: Ashworth modificata.
2. Esami di laboratorio: in fase diagnostica il paziente è sottoposto a esteso screening di laboratorio in
quanto è fondamentale operare una corretta diagnosi differenziale. Gli esami comprendono, oltre quelli di
routine:
a. indici di flogosi, immunoelettroforesi proteica, ammoniemia, vit B12, folati, funzionalità tiroidea
b. ricerca di autoanticorpi organo e non organo specifici tra cui
- anticorpi anti ghiandola tiroide (ATG, ATPO),
- ANA, Ab anti-DNA, ENA, ANCA, C3, C4
- Ab anticardiolipina
- anticoagulante lupico, proteina C, proteina S, APC-R, AT III, omocisteina
- prove reumatiche
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c. ricerca di anticorpi antiBorrelia B. e antitreponema
d. anti-HCV, anti-HBV e HIV (previo consenso informato)
e. dosaggio dell‟ACE
f. anticorpi antiacquaporina, se indicato
g. studio delle sottopopolazioni linfocitarie, se indicato.
Tale screening è finalizzato ad escludere patologie infiammatorie sistemiche e infettive che “mimano”
almeno nella loro fase iniziale la SM.
3. Studio del liquor: la diagnostica liquorale comprende la determinazione quantitativa del quoziente
IgG/Albumina e la ricerca di una sintesi di IgG con profilo oligoclonale mediante Isoelettrofocusing
seguito da immunoblotting specifico per le IgG. L‟esecuzione della procedura (effettuata in ambito
ospedaliero, in regime di ricovero, con ago e campo sterili) è preceduta da un colloquio informativo e
dall‟ottenimento del consenso scritto da parte del paziente.
4. Studio dei PE: la presenza di alterazioni funzionali a carico dei sistemi visivo, uditivo, somatosensoriale
e motorio non è da considerarsi un dato specifico per la SM, tuttavia contribuisce all‟accuratezza della
diagnosi. I PEV hanno una maggiore rilevanza diagnostica [6].
5. Risonanza Magnetica cerebrale e midollare senza e con Gadolinio, secondo le attuali linee guida
consigliate dalla letteratura [7, 8];
6. Valutazione neuropsicologica a discrezione del neurologo, con batteria testistica multidimensionale
finalizzata all‟esame delle diverse abilità cognitive. Numerosi dati di letteratura confermano che anche
pazienti affetti da SM hanno performances cognitive inferiori rispetto a controlli sani, sin dalle fasi
precoci di malattia [9, 10]. Iniziali disordini cognitivi possono essere riscontrati anche nel 50-60% di
pazienti al primo episodio di malattia (CIS), con prevalente coinvolgimento delle funzioni mnesiche e
attentive [11,12].
7. Valutazione del tono dell‟umore e della qualità della vita:
- Beck Depression Inventory (BDI)
- Questionario autosomministrato sulla Qualità di Vita SF-36.
In base al tipo di disordine neurologico presentato all‟esordio clinico il neurologo completa l‟iter
diagnostico standard con gli esami di laboratorio e strumentali indicati.

Neurite ottica. Il percorso diagnostico per i pazienti che presentano esordio clinico con neurite
ottica, oltre al percorso standard, prevede:
- Visita oculistica con valutazione del visus e controllo seriato
- Campo visivo computerizzato
- PEV
4
- ERG, FAG, OCT, RM per orbite, se indicato
- Ricerca degli anticorpi anti-aquaporina, se clinicamente utile.


Mielite trasversa. L‟iter diagnostico dedicato ai pazienti che presentano esordio clinico con mielite
trasversa, oltre al percorso standard, può comprendere:
-
Visita urologica, se necessario
-
Ricerca degli anticorpi anti-aquaporina, se indicato.
Sindrome tronco-encefalica. Il paziente con esordio clinico di tipo tronco encefalico può presentare
sintomatologia variabile. In questo caso l‟iter diagnostico può essere completato, se necessario, con:
-
Visita Orl con esame audiometrico e funzionalità vestibolare (se indicati)
-
Esame ortottico eventuale
-
Studio neurofisiologico delle risposte trigemino-faciali.
La diagnosi differenziale
Le condizioni che devono essere escluse nel percorso diagnostico comprendono un‟ampia gamma di
patologie che specie all‟esordio possono essere confondenti sia sul piano clinico sia sul piano dell‟imaging e
del laboratorio.
Formulare tempestivamente la diagnosi, minimizzando il rischio di una misdiagnosi, è oggi divenuta una
priorità assoluta per il neurologo per la complessiva gestione del paziente e le decisioni terapeutiche.
Condizioni che possono essere confuse con SM
- Vascolari: vasculiti cerebrali con lesioni multifocali cerebrali, fistole artero-venose spinali o che
possono causare paraparesi;
- Infettive: HTLV1, sifilide, neuroborreliosi, ecc.;
- Neoplastiche: sindromi paraneoplastiche (sindromi atassiche, encefalite limbica);
- Autoimmuni sistemiche: LES, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, sindrome di Sjogren;
- Metaboliche: leucodistrofie dell‟adulto, tipo adrenoleucodistrofia;
- Malattie demielinizzanti idiopatiche: a decorso generalmente monofasico encefalomieliti acute
disseminate, mielite traversa;
- Nutrizionali: carenza di vitamina B12 e sindromi da malassorbimento;
- Sarcoidosi;
- Neuromielite Ottica di Devic;
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- CADASIL;
- Malattia di Leber;
- Altro.
Nei pazienti che presentano un quadro suggestivo di SM con associati segni infiammatori sistemici
indicativi di altra patologia autoimmune è necessario approfondire l‟iter diagnostico standard con:
- valutazione reumatologica;
- ricerca di autoAB non organo-specifici;
- angioRM in caso di sospetta vasculite del SNC.
I possibili percorsi in fase di diagnosi differenziale sono adattati al singolo caso.
La classificazione
La classificazione delle diverse forme di SM è tuttora controversa, tuttavia vengono utilizzate categorie
attualmente condivise sulla base dei dati di letteratura:
1) Quadri clinico-radiologici con probabilità di conversione a SM:
 Sindrome Radiologicamente Isolata (RIS): riscontro occasionale, in paziente asintomatico, di
lesioni infiammatorie del sistema nervoso centrale alla Risonanza Magnetica cerebrale, che
rispettano i criteri di disseminazione spaziale di Barkhof [13];
 Sindrome Clinicamente Isolata (CIS): episodio clinico isolato caratterizzato da un disordine
neurologico acuto o subacuto suggestivo di demielinizzazione in assenza di criteri sufficienti per
diagnosi di SM [14,15].
2) Classificazione della Sclerosi Multipla definita in base al decorso [16]

Recidivante-remittente (RR): forma a ricadute seguite da completa o parziale remissione più
frequente nelle fasi precoci e nei primi anni di malattia;

Secondariamente progressiva (PS): frequente evoluzione secondaria della forma a ricadute
(circa nel 50% dei casi), caratterizzata da lenta progressione della disabilità in assenza di
recidive;

Primariamente progressiva (PP): decorso progressivo in assenza di ricadute sin dall‟esordio;

Progressiva con sovrapposte ricadute (RP): decorso in cui una lenta progressione è aggravata
da episodi clinici acuti (ricadute) non recuperati completamente.
Alle forme classicamente riconosciute si affiancano rari casi che per caratteristiche cliniche possono essere
meglio descritti come:
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 Benigni: decorso oligosintomatico con rare ricadute e funzionalità completamente conservata anche
dopo 15 anni di malattia;
 Maligni: decorso grave, rapidamente progressivo o con numerose ricadute ravvicinate, tali da
determinare una significativa disabilità nel primo anno di malattia.
Fattori prognostici
Sulla base dei numerosi dati emersi dagli studi condotti su pazienti con CIS [17, 18] e da trial clinicoterapeutici tesi alla valutazione della potenziale utilità di una terapia immunomodulante precoce [19, 20],
possiamo valutare ogni singolo paziente con CIS in termini di probabilità di conversione e, in caso di SM
definita, l‟evoluzione clinico-radiologica.
FATTORI PROGNOSTICI NEGATIVI
-
Esordio multifocale -
Coinvolgimento piramidale -
Ricadute nel 1° anno -
Recupero incompleto al 1° episodio
-
Presenza di disordini cognitivi all‟esordio
-
RM patologica (1 o più lesioni)
-
Lesioni Gd+ -
n. di criteri di Barkhof soddisfatti
-
Carico lesionale elevato all‟esordio*
-
BO +
FATTORI PROGNOSTICI POSITIVI
-
Esordio monofocale
-
Neurite ottica**
-
Lungo intervallo tra esordio e prima ricaduta
-
Recupero completo
-
RM negativa all‟esordio
-
Basso carico lesionale all‟esordio
7
-
BO –
* correla con la disabilità a lungo termine ** con RM negativa
I fattori di prognosi possono aiutare il neurologo nelle scelte clinico-terapeutiche, senza tuttavia
dimenticare che non esiste ad oggi un marcatore in grado di predire con certezza l‟evoluzione della malattia
nel singolo paziente.
Comunicazione della Diagnosi
La comunicazione della diagnosi di malattia particolarmente difficile e complessa, viene affidata al
neurologo referente; è un evento estremamente delicato, con notevole impatto emotivo. Com‟è noto, la SM
è una malattia cronica che inizia nel giovane adulto, spesso disabilitante, talora benigna, comunque variabile
e imprevedibile.
La diagnosi di SM spesso non è immediata, ma può richiedere passaggi successivi nel tempo.
Oggi si ritiene che sia giusto comunicare la diagnosi di SM appena questa sia confermata, avendo
accuratamente escluso possibili altre cause.
Oggi, a differenza del passato, esiste la possibilità di modificare il decorso della malattia, avviando
precocemente terapie specifiche, da cui la necessità di discutere con il paziente riguardo la diagnosi e
l‟avvio di terapia, già nelle prime fasi della malattia.
La diagnosi va comunicata direttamente alla persona (necessariamente alla presenza dei genitori nel caso di
minorenni), eventualmente accompagnata da persone, che possano fornire un valido supporto emotivo.
Le esigenze del paziente affetto da SM
Oltre ad una corretta informazione, risulta importante la presenza di una figura professionale, oltre al
neurologo, ad esempio un‟infermiera specializzata in SM, che rappresenti una persona di riferimento cui
chiedere informazioni, spiegazioni, chiarimenti, indicazioni. Se necessario si può indicare supporto
psicologico già durante il processo diagnostico.
FOLLOW-UP DEL PAZIENTE CON CIS O SM
Il paziente con CIS
Tutti i pazienti che vengono classificati come CIS, devono essere seguiti nel tempo attraverso uno stretto
monitoraggio che consenta di:
-
cogliere evoluzioni cliniche: eventuali ricadute, progressione, comparsa di nuovi segni neurologici
subclinici;
-
rilevare evoluzioni del quadro neuro-radiologico: comparsa di nuove lesioni iperintense in T2 e di
lesioni captanti gadolinio;
-
identificare la conversione da CIS a SM secondo criteri radiologici (McDonald, Polman) e/o clinici
(ricaduta), nel minor tempo possibile.
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Il percorso consigliato comprende:

RM cerebrale e cervicale (o midollo in toto) senza e con mdc entro 3 mesi rispetto alla prima RM
eseguita (che spesso coincide con l‟esordio clinico);
a seguire:

RM cerebrale e cervicale (o midollo in toto) senza e con mdc nel corso dei primi 2 anni al 6°, 12° e
24° mese;

RM cerebrale e cervicale (o midollo in toto) senza e con mdc annuale dopo il 1° anno;

Visite neurologiche (con eventuali esami in visione, tra cui RM) semestrali.
Il paziente con SM neo diagnosticata
Tutti i pazienti classificati come SM, che non assumono terapie modificanti il decorso, vengono seguiti in
ambito ambulatoriale e sono invitati ad effettuare i seguenti controlli:
1. RM cerebrale e cervicale (o midollo in toto) senza e con mdc annuale;
2. visita neurologica semestrale c/o ambulatorio dedicato con esami in visione.
Nel caso di ricaduta clinica il paziente con SM può rivolgersi direttamente al CUP per prenotazione visita
urgente; nel caso di indisponibilità di posti (liste d‟attesa eccessive), potrà rivolgersi direttamente al PS per
effettuare visita neurologica d‟urgenza, con indicazione di eventuale terapia e successiva eventuale
afferenza al centro SM (o, in casi particolari, facendo riferimento direttamente al medico referente del
Centro).
Il paziente con SM che inizia una terapia con immunomodulanti/immunosoppressori
Il follow-up del paziente SM che inizia una terapia con immunomodulanti/immunosoppressori può essere
gestito ambulatorialmente.
Il percorso seguito presso il “Centro SM” comprende:

colloquio informativo. Il paziente deve poter partecipare alla scelta terapeutica a seconda delle
proprie esigenze lavorative e famigliari, nel rispetto sempre della indicazione del farmaco indicato
alla sua condizione clinica;

RM cerebrale e cervicale (o midollo in toto) senza e con mdc prima dell‟inizio della terapia. Questa
valutazione strumentale è di fondamentale importanza poiché rappresenta il punto di partenza con
cui confrontare i successivi controlli in corso di trattamento, per valutare Il clinico l‟evoluzione o la
stabilità radiologica come significativo, sebbene non sufficiente, parametro di risposta ai trattamenti;

visita neurologica basale con somministrazione di scale di misurazione (EDSS);

esami di laboratorio: batteria pre-trattamento;
9

addestramento alla somministrazione del farmaco e consultazione per eventuali inconvenienti tecnici
o legati al farmaco;

valutazione neuropsichiatrica (versante affettivo e cognitivo).
Follow-up primo anno:




esami di laboratorio di follow-up
dell‟aderenza alla terapia;
e relativa
valutazione della tollerabilità del farmaco
visita neurologica + EDSS semestrali o secondo necessità;
RM cerebrale e cervicale (o midollo in toto) senza e con mdc al 6° o 12° mese , a seconda del caso
clinico;
valutazione neuropsichiatrica (versante affettivo e cognitivo) annuale.
Follow-up dal 2° anno in poi:


esami di laboratorio ogni 6 mesi;
RM cerebrale e cervicale (o midollo in toto) senza e con mdc annuale o in base alla valutazione
clinica;

visita neurologica semestrale ambulatoriale con esami in visione;

valutazione neuropsichiatrica (versante affettivo e cognitivo) annuale.
Nel caso di ricaduta clinica valgono le indicazioni precedentemente esposte.
Assistenza psicologica
In base alle necessità del singolo, in diversi momenti della sua storia clinica il paziente può aver necessità di
un supporto psicologico che lo aiuti ad affrontare i problemi connessi alla malattia: fase diagnostica,
comunicazione di diagnosi, inizio o proseguimento di una terapia cronica, disagio sociale o sul luogo di
lavoro, problematiche affettive o familiari, ecc.
Il Centro SM comprende la figura della psichiatra, esperta in malattie neurodegenerative, per l‟assistenza e
le terapie del caso; eventualmente il pz. farà riferimento alle strutture ospedaliere e/o territoriali per quanto
riguarda la specifica competenza psicologica.
MULTIDISCIPLINARIETÀ
Il paziente, nelle sue molteplici problematiche relative alla patologia, dovrebbe avere sempre, come
riferimento, un insieme di figure professionali che comprendono il neurologo, il fisiatra, l‟infermiere
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dedicato. Una serie di altre figure possono, di volta in volta, rendersi necessarie, quali urologo, oculista,
endocrinologo, gastroenterologo, ginecologo, pneumologo, cardiologo, etc. Fondamentale risulta, anche, il
ruolo del medico di medicina generale, che, spesso, interagisce direttamente con il paziente e con la
famiglia. Eventuale intervento dei servizi sociali può rendersi necessario per venire incontro a particolari
problematiche presenti in alcuni casi.
Supporto specialistico per la gestione del paziente sia nel momento della diagnosi sia durante il follow-up
L‟apporto di numerose figure specialistiche è di fondamentale importanza al momento della diagnosi e
durante il follow-up, per affrontare i numerosi problemi posti dalla malattia e per adeguare al singolo caso il
progetto terapeutico. Nel caso specifico, in mancanza di disponibilità da parte dei diversi servizi ospedalieri,
per cause diverse, il pz dovrà rivolgersi direttamente alle strutture territoriali di competenza:
-
Oculista: valutazione clinica e strumentale, all‟esordio e ogniqualvolta si presentino disturbi
neuroftalmologici acuti;
-
Urologo: valutazione clinica e funzionale dei disturbi genito-urinari, con avvio di terapia sintomatica
in base al disturbo funzionale; eventuale addestramento all‟auto-cateterismo con la collaborazione
infermieristica;
-
Endocrinologo: valutazioni funzionali e strumentali funzione tiroidea;
-
Ginecologo: valutazione clinica per disturbi specifici (es.: disturbi mestruali) o per altre
problematiche (es.: adeguata contraccezione; pianificazione gravidanza; parto-puerperio);
-
Psichiatra: valutazione per disturbi dell‟affettività, disturbi di personalità e relative terapie
specifiche; intervento urgente in caso di episodio depressivo, psicotico acuto o altro;
-
Fisiatra: valutazione e presa in carico secondo progetti finalizzati ad ottenere il raggiungimento di
livelli massimi di autonomia fisica, psichica e sociale; viene programmata un‟ osservazione seriata
nel tempo con controlli clinici programmati (facendo riferimento al referente della UOS di Fisiatria)
per seguire l‟andamento clinico e le modificazioni legate alla malattia, adattando il progetto alle
modifiche cliniche e subcliniche;
-
Cardiologo: visita ed esami strumentali;
-
Altri specialisti: dermatologo, ematologo, reumatologo, nutrizionista, ecc.
TERAPIE SPECIFICHE E PERCORSI TERAPEUTICI
Per ogni persona affetta da SM viene assicurato un trattamento personalizzato, secondo le più aggiornate
linee guida condivise a livello internazionale. È possibile distinguere tre campi di applicazione per il
trattamento farmacologico della SM:
1) le terapie di fondo, disease modifying drugs (DMD),
2) il trattamento delle recidive.
3) la terapia sintomatica.
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I farmaci DMD hanno principale obiettivo di prevenire o ritardare il più possibile la progressione della
malattia e la comparsa di ricadute e, quindi, di modificare la storia naturale della SM, modulando
l‟infiammazione immuno-mediata che conduce al processo di demielinizzazione multifocale e di danno
assonale.
Tra i trattamenti DMD vengono individuate tre classi principali:
a
-
FARMACI DI 1 LINEA: β Interferone, glatiramer acetato [21, 22], dimetilfumarato, teriflunomide
-
FARMACI IMMUNO-SOPPRESSORI: mitoxantrone et altri
-
FARMACI DI 2 LINEA: natalizumab, fingolimod, alentuzumab
a
FARMACI AUTORIZZATI
Interferone beta1a e beta 1b
INTERFERONE BETA 1A (Avonex 1 fl i.m. /sett, Plegridy 1 fl sc ogni 2 settimane; Rebif 22 1 fl s.c. x
3/sett, Rebif 44 1 fl s.c. x 3/sett)
La sua efficacia è stata dimostrata nella riduzione del rischio di ricadute e nel rallentare la progressione della
disabilità in RRMS; effetti significativi sono stati evidenziati nel diminuire la probabilità di sviluppo della
SM clinicamente definita in pz che hanno mostrato un primo evento demielinizzante.
INTERFERONE BETA 1B (Extavia, Betaferon: 1 fl sc a giorni alterni)
Il farmaco si è dimostrato efficace nel diminuire la frequenza delle esacerbazioni, aumentare il tempo della
prima ricaduta, rallentare l‟aumento dell'area totale delle lesioni valutata all‟MRI in pazienti con RRMS;
effetti significativi si sono osservati nella riduzione del valore di EDSS, del tasso di ricadute e del volume
delle lesioni all'MRI in SPMS.
Indicazioni
Interferone beta 1a
Indicato nella forma RRMS sia per ridurre la frequenza delle esacerbazioni cliniche, sia per rallentare la
progressione della disabilità fisica. (l‟Avonex è anche indicato per pazienti che hanno manifestato un
singolo evento demielinizzante, se sono state escluse altre diagnosi e se c'è un alto rischio di sviluppare la
SM clinicamente definita).
Interferone beta 1b
Indicato nella forma RRMS per ridurre la frequenza delle recidive e nella SPMS in fase attiva della malattia.
Effetti collaterali principali
-
Sintomi simil-influenzali (mialgia, affaticamento, malessere generalizzato, mal di testa e febbre)
-
Reazioni al sito di iniezione (eritema, dolore, gonfiore, e lesione alla cute
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-
Fenomeni autoimmuni (sviluppo di anticorpi anti-tiroide, contro antigeni nucleari e muscolari,
disfunzioni tiroidee e epatiche, miastenia gravis, lupus eritematosus sistemico)
-
Comparsa di anticorpi neutralizzanti (NAbs)
-
altri meno comuni (es.: depressione, idee suicidarie)
GLATIRAMER ACETATO (Copaxone 201 fl sc al dì, Copaxone 40 1 fl sc per tre volte a settimana)
Indicazioni
Indicato per ridurre la frequenza delle recidive in pazienti deambulanti (cioè in grado di camminare senza
aiuto) affetti da sclerosi multipla (SM) recidivante, con fasi di remissione, caratterizzata da almeno due
attacchi di disfunzione neurologica nel precedente periodo di due anni.
Benefici
Il farmaco ha riportato significativi miglioramenti nella riduzione della frequenza di ricadute nei pz con
RRMS, specialmente in quelli con minima disabilità neurologica all'inizio del trattamento.
-
reazioni al sito di iniezione (dolore, eritema e indurimento della pelle)
-
reazioni idiosincrasiche meno frequenti (vampate, dispnea, palpitazione e ansia)
-
altre reazioni in seguito ad una terapia prolungata (lipoatrofia, linfoadenopatia e alterazione dei
parametri ematologici e epatici)
TERIFLUNOMIDE (Aubagio) [54]
Metabolita attivo della teflunomide (farmaco usato per artrite reumatoide, con attività antinfiammatoria e di
immunosoppressione).
Approvato nelle forme RRMS con buon profilo di efficacia e tollerabilità.
Meccanismo di azione: inibizione del DHODH (diidroorotato deidrogenasi), enzima mitocondriale attivo
nella sintesi di pirimidine. Teriflunomide lascia inalterata l‟omeostasi delle funzioni linfocitarie limitando
solo l‟iperattivazione quale quella che si verifica nella risposta immune nella SM. Inoltre Teriflunomide
diminuisce la produzione di citochine proinfiammatorie (TNF, IL17).
Picco nel plasma raggiunto in 1-4 ore; metabolismo epatico, largamente secreto oltre che nella bile anche
nelle urine. Il farmaco va anche incontro a ricircolazione entero-epatica, quindi se necessita un
allontanamento del farmaco dall‟organismo bisogna procedere con eliminazione accelerata a base di
colestiramina o carbone attivo; infatti l‟eliminazione spontanea del farmaco avviene da 8 mesi fino a circa
24 mesi.
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Profilo di sicurezza buono, solo moderati effetti avversi: rarefazione capelli, diarrea, aumento transaminasi,
cefalea, nausea; effetti in genere transitori e lievi-moderati. Indispensabile contraccezione per noto effetto
teratogeno.
Dosaggio giornaliero: 14 mg/die.
Prima del trattamento: controllo pressione arteriosa, transaminasi, emocromo completo con formula
leucocitaria e conta piastrinica.
Durante trattamento: controllo pressorio, controllo transaminasi ogni 2 settimane per 6 mesi, quindi ogni 8
settimane; controllo periodico emocromo.
Possibili effetti collaterali: ematologici (tra cui diminuzione conta leucocitaria del 15%); reazioni cutanee
(un caso di epidermolisi tossica fatale); reazioni respiratorie, neuropatie periferiche, aumento transaminasi,
aumento pressione arteriosa, rarefazione capillizio
DIMETILFUMARATO (Tecfidera) [54,56]
Composto derivato dall‟acido fumarico. Esatto meccanismo d‟azione non noto. Effetto neuromodulatorio e
neuroprotettivo attraverso regolazione dei geni coinvolti nella sopravvivenza di cellule immunitarie del
SNC:

Attivazione Nrf2: inibizione stress ossidativo in differenti tessuti ed organi, mantenimento
omeostasi immunitaria, protezione dell‟integrità della barriera emato-encefalica e della mielina

Induzione di citochine immuno-regolatorie e antiinfiammatorie (Th2, IL4, IL5, IL10)

Inibizione produzione molecole proinfiammatorie (TNF alpha, IL12, IFN gamma)

Blocco della via NF-KB che influenza la presentazione degli antigeni cellulari, necessari per
l‟attivazione delle cellule immunitarie nel SNC.
Assunzione orale: TC max 2,5 ore. Eliminazione respiratoria per il 60%, per il resto attraverso urine e feci.
Emivita circa 1 ora. Assenza di traccia del farmaco dopo 24 ore.
Dose iniziale: 120 mg x 2/die per 7 giorni, poi 240 mg x 2/die; assunzione a stomaco pieno migliora la
tollerabilità. Buon profilo di sicurezza. Effetti collaterali comuni: flushing 10-35%; l‟assunzione di ASA 325
mg prima dell‟assunzione di dimetilfumarato migliora notevomente il flushing, ma non è raccomandato
l‟uso a lungo termine; eventi gastrointestinali 3-4% (in genere migliorano dopo il primo mese di terapia).
Possibile una riduzione della conta linfocitaria, per cui è importante monitorare emocromo prima e dopo
l‟avvio della terapia, quindi ogni 6 mesi. Controllo funzione epatica e renale prima e dopo avvio terapia, al
terzo e sesto mese, quindi ogni 6 mesi. Non raccomandato in gravidanza, per cui indispensabile
contraccezione: anche se non attesa interazione con contraccettivi orali, bisogna comunque considerare
misure alternative.
Sono stati segnalati recentemente 4 casi di Leucoencefalopatia Multifocale Progressiva in soggetti che
avevano presentato severa e persistente linfopenia; importante quindi il monitoraggio clinico e di laboratorio
(emocromo con conta linfocitaria) per cogliere eventuali precoci segni di tale complicanza ed eventualmente
avviare indagini specifiche (in primis Rmn Encefalo con mdc)
14
MITOXANTRONE
Indicazioni
Indicato nei pazienti ambulatoriali (non ancora costretti alla sedia a rotelle) affetti da sclerosi multipla
progressiva cronica secondaria con o senza attacchi intermittenti che siano in una fase attiva della malattia;
questa fase viene definita da due attacchi o da un peggioramento EDSS di almeno un punto in 18 mesi.
Il farmaco è risultato efficace nel ridurre la frequenza delle ricadute e la disabilità neurologica in pz con
SPMS, ma anche in pz con RRMS in peggioramento.
-
cardiotossicità in seguito a captazione dal farmaco da parte dei miociti e formazione di chelati con il
ferro
-
alterazioni ematologiche (leucopenia, neutropenia, anemia e trombocitopenia)
-
infezioni del tratto urinario; nausea; amenorrea; alopecia
NATALIZUMAB
Indicazioni
Indicato come monoterapia disease-modifying nella sclerosi multipla recidivante - remittente ad elevata
attività di malattia nonostante la terapia con interferone-beta, oppure nei pazienti con sclerosi multipla
recidivante remittente grave ad evoluzione rapida.
Benefici
Il natalizumab è stato studiato in pazienti affetti da SM. Due studi in doppio cieco l‟AFFIRM [23] e il
SENTINEL [24) hanno dimostrato l‟efficacia del farmaco nel rallentare la progressione della malattia, nel
ridurre le ricadute, e nel migliorare i parametri MRI.
-
leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)
-
danno epatico
-
altri effetti avversi: emicrania, fatica, infezioni del tratto urinario, depressione, artralgia e infezioni
del tratto respiratorio
Somministrazione mensile, ambulatoriale, 1 flac ev. Pre-trattamento con cortisone, antistaminici e
gastroprotettori nelle prime 3 infusioni o in caso di diatesi allergica. Monitoraggio mensile dei parametri
ematochimici. Monitoraggio Rmn semestrale. Necessità di disporre di ricovero in reparto neurologico e
effettuazione di Rmn urgente (entro 24 h)in caso di sospetto di PML; eventuale successiva ricerca di Ab
antiJCV, plamaferesi, terapia antivirale, monitoraggio clinico-rmn
15
FARMACI UTILIZZATI OFF LABEL
Nella terapia della SM, vengono comunemente utilizzati altri trattamenti che, pur non disponendo di studi
controllati (utilizzo "off-label"), sono ormai da tempo entrati nell‟uso corrente (previo consenso informato
da parte del pz e/o familiari) in un ristretto numero di pazienti, sia con decorso moderato che severo, o con
frequenti ricadute: Ciclofosfamide e Azatioprina, più raramente Methotrexato; in alcuni casi molto
selezionati, Immunoglobuline endovena umane ad alta dose e plasmaferesi [25, 26].
Azatioprina
Il farmaco si è dimostrato efficace nel ridurre la frequenza delle ricadute, ma non è chiaro se questo
beneficio clinico prevale sul rischio di tossicità.
-
nausea, vomito, anemia aplastica, ulcerazioni delle mucose
-
raro rischio di neoplasie
-
alterazione del metabolismo epatico (colestasi)
Ciclofosfamide
Alte dosi del farmaco hanno riportato una stabilizzazione nella SM progressiva; dosi pulsanti del farmaco,
ad intervalli mensili, sono state valutate per il trattamento della forme progressive ma il regime della terapia
risulta essere troppo tossico per una terapia a lungo termine per pz con SM; inoltre trattamenti mensili
hanno riportato benefici nel trattamento della RRMS ma non sono statisticamente significativi.
-
Alopecia
-
Cistite emorragica
-
Nausea, vomito
-
Anemia aplastica
-
Raro rischio di neoplasie
Metotrexato
La terapia con il metotrexato ha mostrato un rallentamento della progressione della malattia nella SPMS
-
Polmonite
-
Cirrosi
16
-
Nausea, vomito
-
Anemia aplastica
-
Raro rischio di neoplasie
Immunoglobuline
Trovano indicazione come trattamento di II linea da riservare a pazienti che non rispondono ad altre terapie,
che hanno controindicazioni per altri trattamenti o in corso di gravidanza/puerperio. Alcuni studi hanno
dimostrato un‟efficacia delle immunoglobuline sulla riduzione delle ricadute, riduzione della progressione
di disabilità [27, 28].
TRATTAMENTO DELLA RRMS
Farmaci utilizzati come prima linea di trattamento
Interferone beta (IFN beta), glatiramer acetato (GA), teriflunomide e dimetilfumarato vengono utilizzati
come prima linea di trattamento per la SM, sulla base di forti evidenze derivanti da numerosi trial [29, 30,
31].
L‟IFN beta viene impiegato come prima linea di trattamento della RRMS ed è disponibile in diverse
differenti formulazioni: IFN beta-1a 6MU (30 ug) per iniezione i.m. settimanale (Avonex), IFN beta 1a
peginterferone 125 µg per iniezione sc ogni 2 settimane (Plegridy), IFN beta- 1a 22 e 44 µg per iniezione
s.c. 3 volte alla settimana (Rebif) o cartucce settimanali (66 e 132 µg con dispenser elettronico) e IFN beta1b 8 MU (250 µg) per iniezione s.c. a giorni alterni (Betaferon, Extavia). Avonex Betaferon sono approvati
anche per il trattamento delle forme CIS.
Il glatiramer acetato (Copaxone) è un polipeptide aminoacidico costituito da una sequenza di quattro
amminoacidi (tirosina, glutammato, alanina e lisina). Questo farmaco è approvato per il trattamento della
RRMS con una dosa giornaliera di 20 mg per iniezione s.c.o alla dose di 40 mg per tre volte alla settimana.
La Teriflunomide, metabolita attivo della teflunomide, è autorizzato nelle forme RRMS, al dosaggio
giornaliero di 14 mg per os.
Il dimetilfumarato, derivato dell‟acido fumarico, è indicato nelle forme RRMS al dosaggio di 240 mg per 2
volte al dì (120 mg per 2 volte al dì nella prima settimana)
I trattamenti immunomodulanti approvati hanno dimostrato un‟efficacia tra loro comparabile in termini di
riduzione di ricadute, rallentamento della progressione di disabilità e riduzione del carico lesionale e
dell‟attività di malattia alla RM.
Farmaci utilizzati come seconda linea di trattamento
I trattamenti farmacologici registrati per la SM, e impiegati prevalentemente come seconda linea per la
RRMS, sono il mitoxantrone (Novantrone), il natalizumab (Tysabri), il fingolimod (Gilenya) e alentuzumab
(Lemtrada).
17
Il mitoxantrone viene impiegato nella SM in virtù della sua azione immunosoppressiva verso i linfociti T, B
e verso i macrofagi. Diversi trial hanno confermato l‟efficacia del mitoxantrone nella RRMS e nella SPMS,
in particolare nei decorsi caratterizzati da un‟alta attività e da un rapido peggioramento della malattia. Nei
casi con una SM grave con alta attività, il mitoxantrone potrebbe essere utilizzato già come trattamento di
prima linea, nell‟ottica della induction therapy
Il natalizumab rappresenta il primo anticorpo monoclonale indicato per il trattamento della RRMS e
approvato da FDA nel 2004. La sua principale azione si esplica attraverso l‟inibizione della migrazione dei
linfociti T dal circolo sanguigno al sistema nervoso centrale.
Il natalizumab oltre ad essere indicato come trattamento di seconda linea nei pazienti non responder ai
DMD è indicato anche per le forme di SM più aggressive e a rapida progressione come trattamento di prima
linea.
Analoghe indicazione trova il Fingolimod, farmaco ad azione sui recettori cellulari sfingosina 1 fosfato, che
determina un sequestro dei linfociti all‟interno dei linfonodi, impedendone la migrazione all‟interno del
SNC e quindi l‟innesco della cascata infiammatoria.
Alentuzumab trova indicazione nelle forme di SMRR clinicamente attiva o tale definita tramite RMN.
Alentuzumab è un anticorpo monoclonale che si lega a CD52, un antigene superficiale delle cellule
+
+
presente in alte concentrazioni sui linfociti T (CD3 ) e B (CD19 ) e in concentrazioni più basse sulle
cellule natural killer (NK), monociti e macrofagi. Alemtuzumab agisce mediante citolisi delle cellule
anticorpo-dipendente e lisi mediata da complemento a seguito del legame fra la superficie della cellula e i
linfociti T e B.
Oltre ai trattamenti citati, come terapia di seconda linea per la RRMS, trovano impiego anche altri farmaci
immunosoppressori non esplicitamente indicati per la SM, quali azatioprina, metotrexato e ciclofosfamide.
TRATTAMENTO DELLE FORME PROGRESSIVE DELLA SM
Diversi agenti terapeutici sono stati testati per le forme progressive di SM senza tuttavia mostrare risultati
promettenti. L‟IFN beta 1b è risultato efficacia nella SPMS solo nel sottogruppo di pazienti con attività di
malattia , pertanto è indicato nei pazienti con SPMS che presentano ancora ricadute.
2
Il mitoxantrone (Novantrone) è approvato nella SPMS alla dose cumulativa di 140 mg/ m , raggiunta con
vari protocolli di somministrazione. Tuttavia, non esistono dati robusti che dimostrino l‟efficacia del
mitoxantrone nei pazienti con SPMS caratterizzata da un lento peggioramento della disabilità senza
ricadute. Pertanto il farmaco dovrebbe essere utilizzato nei casi in cui l‟attività infiammatoria sia
clinicamente evidente (ricadute, rapido peggioramento della disabilità) o dimostrata dall‟MRI (Lesioni
Gd+).
Non sono disponibili, al momento attuale, farmaci di provata efficacia per la PPMS.
QUANDO INIZIARE LA TERAPIA
La presenza di danno assonale precoce e irreversibile nei pazienti con SM [32, 33], e la riduzione del
beneficio di un trattamento farmacologico ritardato, suggeriscono che i farmaci DMD dovrebbero essere
18
iniziati in una fase precoce della malattia, anche subito dopo un primo episodio clinico di demielinizzazione
(CIS). Recenti studi hanno confermato l‟importanza di avviare tempestivamente il trattamento
farmacologico [34, 35],
INDUCTION VS ESCALATION THERAPY
L‟approccio terapeutico nella pratica clinica può realizzarsi attraverso 2 modalità : l‟escalation therapy e
l‟induction therapy [36, 37].
L‟escalation therapy, rappresenta una strategia che prevede come prima linea di terapia interferone beta,
glatiramer acetato, teriflunomide o dimetilfumarato e in caso di risposta inadeguata aumento di dosaggio o
passaggio ad altro immunomodulante. Una seconda linea di trattamento prevede l‟utilizzo o di
immunosoppressori, quali mitoxantrone, ciclofosfamide o di farmaci di seconda linea quali natalizumab,
fingolimod o alentuzumab. Dal momento che questi farmaci hanno una efficacia relativa e considerato che
una certa quota di pazienti potrebbe proseguire tale terapia nonostante la progressione della malattia, è
necessario evitare ritardi nella scelta del trattamento ottimale per ovviare all‟accumulo di disabilità. La
combinazione di agenti immunomodulanti e immunosoppressori rappresenta un ulteriore passaggio
nell‟escalation therapy, ma ad oggi non ci sono evidenze di efficacia.
Il trapianto di midollo osseo (Bone Marrow Transplantation, BMT) rappresenta un‟opzione per casi
selezionati per severità e mancanza di risposta ai correnti trattamenti, da eseguire presso centri con alta
esperienza in merito.
L‟induction therapy rappresenta un approccio molto più aggressivo al trattamento della RRMS. Questa
strategia si basa sull‟uso di un trattamento intenso e di breve durata con immunosoppressori, mitoxantrone,
seguito da un trattamento di mantenimento con immunomodulanti, una volta che è stata raggiunta la
stabilizzazione clinica della malattia [37]. Questa strategia di trattamento è particolarmente raccomandata
per quelle forme di RRMS aggressiva che mostrano un decorso veloce e acuto con comparsa di disabilità in
un lasso di tempo inferiore a un mese.
Tuttavia, va considerato che questo approccio, se da un lato permette una maggiore efficacia del
trattamento, dall‟altro espone il paziente a una maggiore probabilità di effetti avversi gravi [34].
IMMUNOMODULANTI
Preparazione del paziente al trattamento con interferone e follow-up in corso di terapia
a. Colloquio informativo sui farmaci disponibili e loro caratteristiche esteso anche ai familiari;
b. Esami di laboratorio pre-terapia:
- Emocromo + formula,
- funzionalità epatica e renale,
- glicemia,
- HCV e HBV,
- ANA,
- esame urine,
- FT4, TSH,
- anticorpi anti-perossidasi e anti-tireoglobulina,
19
-
beta-HCG;
c. Valutazione endocrinologica + ecografia tiroidea (se sospetto o anamnesi positiva per patologia
tiroidea);
d. Visita psichiatrica (se presente depressione);
e. Visita neurologica basale;
f. RM cerebrale e cervicale (o midollo in toto) senza e con mezzo di contrasto, se non già di recente
eseguita dal paziente;
g. Addestramento alla somministrazione del farmaco e norme igienico-infermieristiche:
-
spiegazione dei meccanismi d‟azione del farmaco, consegna di materiale informativo,
-
modalità di auto-somministrazione, sotto la guida dell‟infermiera,
-
guida alla gestione degli effetti collaterali e indicazioni per minimizzarli.
FOLLOW-UP PRIMO ANNO
Ogni paziente è seguito attraverso l‟ambulatorio dedicato alla SM:

-
Al 1°, 3°, 6° e 12° mese:
valutazione della tollerabilità del farmaco e aderenza alla terapia,
esami di laboratorio,
visita neurologica-EDSS.

Al 12° mese (o 6° mese in casi particolari):
RM cerebrale e cervicale (o midollo in toto) senza e con mdc.
FOLLOW-UP DAL 2° ANNO IN POI
Ogni paziente viene seguito e viene invitato ad effettuare i seguenti controlli:
 Esami di laboratorio ogni 6 mesi
 RM cerebrale e cervicale (o midollo in toto) senza e con mdc ogni anno e comunque in base
al decorso clinico
 Visita neurologica semestrale ambulatoriale.
Le modalità di prenotazione delle indagini e delle visite sono affidate al CUP o, eventualmente, ai referenti
di vari settori, in casi particolari.
20
Preparazione del paziente al trattamento con glatiramer acetato e follow-up in corso di terapia
1) Colloquio informativo sui farmaci disponibili e loro caratteristiche estesi anche ai familiari;
2) Esami di laboratorio pre-terapia:
- Emocromo,
- funzionalità epatica e renale,
- glicemia,
- esame urine,
- FT4, TSH.
3) Visita neurologica EDSS;
4) RM cerebrale e cervicale senza e con mezzo di contrasto, se non già di recente eseguita dal paziente;
5) Addestramento alla somministrazione del farmaco e norme igienico-infermieristiche:
a) spiegazione dei meccanismi d‟azione del farmaco, consegna di materiale informativo,
b) modalità di auto-somministrazione, sotto la guida dell‟infermiera,
c) guida alla gestione dei possibili effetti collaterali,
6) Follow-up: controlli da eseguire ogni 6 mesi:
a) funzionalità epatica,
b) visita neurologica EDSS, con valutazione della compliance e della tollerabilità del farmaco:
controllo siti di iniezione.
IMMUNOSOPPRESSORI
Preparazione del paziente al trattamento con immunosoppressori e follow-up in corso di terapia
1) Colloquio informativo esteso ai familiari sui farmaci disponibili, loro caratteristiche e possibili rischi
a breve e lungo termine;
2) La scelta di un trattamento immunosoppressivo implica la necessaria considerazione del potenziale
rischio di infertilità e di teratogenicità, di cui il paziente con sclerosi multipla deve essere informato
per cui è utile programmare un ulteriore colloquio preliminare con il singolo e/o di coppia con
eventuale consiglio di valutazione ginecologica/urologica;
3) Esami ematochimici:
-
VES,
Elettroliti,
Glicemia,
Bilirubina totale,
AST, ALT, ALP, GGT,
21
.
Azotemia, Creatininemia,
Test di gravidanza,
Esame urine (urinocoltura),
HBV (Ag, Ab),
HCV, HIV,
FT4, TSH, anti-TPO, anti- TG.
4) Esami strumentali:
a) Rx torace,
b) Ecografia addome sup. e inf.,
c) Visita cardiologica + ECG, Ecocardiografia trans-toracica (Mitoxantrone),
.
d) Visita urologica e valutazione ristagno post-minzionale, uroflussimetria (Ciclofosfamide),
.
5) Visita neurologica EDSS;
.
6) Eventuale valutazione neuropsicologica;
.
7) Eventuale visita psichiatrica;
.
8) RM cerebrale e cervicale senza e con mezzo di contrasto prima dell‟inizio di terapia;
.
9) Firma del consenso informato al trattamento.
.
MITOXANTRONE
Protocollo di somministrazione
Terapia infusionale:
a. dose di 8-10 mg/mq ogni 28 gg per 3-5 mesi (fase induttiva)
b. seguito da 10-12 mg/mq ogni 3 mesi (terapia di mantenimento) sino ad un massimo di 140 mg/m2
Esistono diversi schemi di trattamento e dosaggio variabili compresi fra 5, 8, 10, 12 mg/mq [38]. Prima
della terapia, infondere farmaci antiemetici ad es. tropisetron cloridrato 5 mg.
Al domicilio metoclopramide al bisogno o tropisetron per via orale.
Al termine dell‟infusione, effettuare lavaggio della via venosa di accesso con fisiologica 250 cc.
Monitoraggio ed esami seriati
Esami di laboratorio
- emocromo, funzionalità epatica e renale dopo 10-21 gg. dall‟infusione.
22
Provvedimenti necessari:
a. ripetere l‟emocromo in caso di leucopenia;
b. ridurre la dose al 70%-50% se al nadir WBC < 2000 e linfociti <1000;
c. attento monitoraggio ematologico.
- monitoraggio cardiologico (Ecocardiografia ogni 3-6 mesi per controllo FE)
Provvedimenti necessari:
a. sospendere il trattamento se FE scende sotto il 50% o se riduce del 15% rispetto al valore
basale;
b. monitorare per 2 anni il paziente dalla fine del trattamento.
TERAPIA DELLE RICADUTE
Le recidive sono rappresentate dalla comparsa di un nuovo sintomo neurologico o dall‟aggravamento di un
sintomo preesistente della durata di almeno 24 ore non attribuibile ad altra causa (es.: infezioni, febbre).
Alcuni pazienti con SMRR possono presentare fluttuazioni cliniche di modesta entità caratterizzate da
spontanea regressione senza esiti nel corso di alcuni giorni, che pertanto non devono essere necessariamente
trattate.
In caso di franca ricaduta con significativo deficit neurologico di nuova insorgenza, la terapia farmacologica
standard è rappresentata da trattamento con corticosteroidi (metilprednisolone o steroidi equivalenti) ad alte
dosi.
Schemi di trattamento:
Metilprednisolone 1g e.v. in soluzione fisiologica 250 cc/die somministrato in 1-2 ore al mattino x 3-5 gg
consecutivi, associato a protezione gastrica.
La posologia può variare in base al peso corporeo (es. 750 mg/die se ≤ 50 kg) e alle eventuali patologie
concomitanti.
A giudizio del clinico può seguire terapia scalare con steroidi per os per 9-12gg.
Alcuni studi hanno dimostrato che la terapia steroidea con metilpresdnisolone ad alte dosi somministrata per
via orale ha un‟efficacia comparabile a quella e.v. nel ridurre le lesioni captanti gadolinio alla RM in
pazienti con SM subito dopo una ricaduta clinica. Ha inoltre il medesimo profilo di tollerabilità e sicurezza
[39].
Numerosi trial clinici hanno accertato come l‟immediata somministrazione di corticosteroidi acceleri il
recupero dalla recidiva [40, 41], pertanto un trattamento avviato precocemente nel corso della recidiva
favorisce una migliore risposta clinica.
Non esiste alcuna dimostrazione che la somministrazione cronica e prolungata di steroidi sia efficace nella
SM [42].
È inoltre noto che pazienti in fase progressiva di malattia possono mostrare risposte parziali o nulle alla
terapia steroidea.
23
L‟impiego di Plasmaferesi (TPE), 4-5 scambi, è attualmente proposta come indicazione di II linea in fase
iperacuta nelle ricadute di grado severo in pazienti RRMS che non rispondono alla terapia [43] o in caso di
controindicazioni agli steroidi.
TERAPIE SINTOMATICHE
Disturbi genito-urinari, dell‟affettività, sintomi quali fatica, disfagia, disartria, dolori, fenomeni parossistici,
spasticità, possono risultare fortemente invalidanti con impatto negativo sulla qualità della vita della
persona.
Anche i trattamenti a lungo termine possono a loro volta causare o aumentare alcuni sintomi (spasticità,
fatica).
La cura della malattia si avvale pertanto dell‟impiego di numerosi trattamenti sintomatici.
È importante:
- discutere i sintomi con il paziente per comprenderne le caratteristiche, l‟entità, l‟impatto sulla qualità
di vita in relazione alla quotidianità del singolo
- riconoscere precocemente i sintomi trattabili.
I sintomi più frequentemente trattati e sottoposti a prescrizione medica sono:
-
Fatica
Spasticità
Dolore
Disordini dell‟umore
Disfunzione vescicale.
La fatica
Oltre a limitare l‟autonomia nelle comuni attività quotidiane, il lavoro e la vita sociale la fatica interferisce
con la prestazione cognitiva riducendo le capacità attentive e la concentrazione. Spesso è associata a
depressione, dolore, disturbi del sonno (eventualmente da trattare) ed è strettamente correlata alla disabilità
e alla durata di SM, pur essendo presente in tutti gli stadi di malattia.
È utile adottare una scala di quantificazione quale la FSS (Fatigue Severity Scale).
Si raccomanda inoltre un‟attenta raccolta delle notizie anamnestiche.
Il trattamento della fatica include un approccio:
- Non farmacologico (training, riabilitazione, terapia comportamentale, trattamenti alternativi);
- Farmacologico: amantadina, modafinil, anti-depressivi.
Nessun farmaco è attualmente approvato per la terapia della fatica, tuttavia alcuni trattamenti hanno
mostrato una certa efficacia in trial clinici randomizzati controllati: amantadina, antidepressivi, modafinil,
aminopiridine.
1. Amantadina: meccanismo d‟azione antivirale, libera dopamina; mostra un buon profilo di
tollerabilità ed una piccola ma significativa riduzione della fatica rispetto a placebo [44,
45].(dosaggio 100-300 mg\die).
2. Aminopiridine: 4-aminopiridina (AP) e 3-4-diaminopiridina (DP): bloccano i canali del K+,
migliorano conduzione nervosa; presentano un discreto profilo di efficacia su fatica e performance
motoria ma sono possibili effetti collaterali anche gravi (crisi epilettiche, epatite) [46, 47].
24
3. Modafinil: sembra svolgere un ruolo modulatore sui recettori α1-adrenergici, pur non essendo un
agonista diretto o indiretto di tali recettori; profilo di efficacia superiore a placebo, migliora la fatica
se utilizzato a dosi inferiori rispetto a quelle indicate per narcolessia, ben tollerato. (dosaggio 200400 mg/die).
La spasticità
Più del 90% dei pazienti affetti da SM definita presenta durante il decorso segni clinici correlati a spasticità.
Il trattamento della spasticità è finalizzato alla riduzione del dolore, al miglioramento della funzione, alla
facilitazione del trattamento riabilitativo e della gestione quotidiana.
I possibili trattamenti farmacologici comprendono:
-
antispastici per uso orale;
-
trattamenti locali;
-
baclofen intratecale.
Antispastici per uso orale
1. baclofen
2. tizanidina
3. gabapentin
4. diazepam
5. altri (Cannabis)
1. BACLOFEN PER USO ORALE (48, 49)
Meccanismo d‟azione:
-
agonista selettivo GABA-B
diminuzione input eccitatorio (glutammato, sostanza P)
incremento dell‟inibizione presinaptica
effetto sulle vie mono- e poli-sinaptiche
Effetti collaterali:
- sonnolenza (63%),
- debolezza (5-15%),
- ipotonia, atassia,
- fatica (2-4%),
- confusione (1-11%),
- cefalea (4-8%),
- aumento frequenza di crisi epilettiche (incerto),
- disturbi gastro-intestinali: nausea (4-12%), costipazione (2-6%),
25
- astinenza: convulsioni, allucinazioni, spasticità di rimbalzo
Posologia:
- dose iniziale: 10 mg/die (5 mg/ 2/die)
- dose massima: 75-100 mg/die (in 3 somministrazioni ).
2. TIZANIDINA
Evidenze: efficacia sovrapponibile a quella di baclofen [50, 51]
Meccanismo d‟azione: agonista recettore alfa-2 adrenergico; inibisce il rilascio aminoacidi eccitatori
da interneuroni pre-sinaptici spinali
Effetti collaterali: sedazione, ipotensione arteriosa
Posologia: dose iniziale 2-4 mg, dose massima 36 mg /dì
Precauzioni d‟impiego: monitoraggio funzione epatica [52].
3. BENZODIAZEPINE: DIAZEPAM, CLONAZEPAM
Meccanismo d‟azione: stimolazione dei recettori GABA–A prevalentemente a livello troncale e
spinale, incremento dell‟inibizione presinaptica e riduzione dei riflessi mono e polisinaptici a livello
spinale
Effetti collaterali: sedazione sonnolenza, ridotta capacità attentiva e mnesica, ipostenia,
incoordinazione, dipendenza
Precauzioni d‟impiego: prescrivere a bassa dose in terapie d‟associazione per ridurre il rischio di
depressione respiratoria
4. GABAPENTIN
Meccanismo d‟azione: analogo del GABA
buon profilo di tollerabilità
TRATTAMENTI LOCALI
-
Uso di agenti anestetici locali, neurolisi chimica o interventi neuro-ortopedici, in casi particolari,
affidando il pz a neurofisiatra e/o ortopedico.
-
Tossina botulinica
26
a. Indicazioni: deformità in equinismo del piede, rigidità in flessione delle dita della mano,
ipertono dei muscoli adduttori, dolore locale, pronunciata flessione del ginocchio
b. Somministrazione periodica con prenotazione diretta c/o Segreteria della Neurologia, previa
valutazione clinico-emg del referente di Neurofisiopatologia
BACLOFEN INTRATECALE (ITB)
Consiste nella somministrazione diretta del Baclofen con catetere intratecale tramite pompa programmabile.
È indicata nei pazienti con grave spasticità degli arti inferiori non gestibile con farmaci orali o trattamenti
locali. In tal caso il pz viene affidato alla figura del neurochirurgo.
Offre l‟importante vantaggio di ottenere buoni risultati con dosi molto inferiori di farmaco. Tipica dose
intratecale: 0,3-0,5% della dose orale.
ITB: paziente candidato
-
Severa, disabilitante spasticità che interferisce su mobilità, attività vita quotidiana e nursing.
-
Refrattarietà o scarsa risposta a terapie orali a dosi massimali.
-
Risposta a “test baclofen” obiettiva e riproducibile con dosi < 100 g.
-
Spasmi dolorosi, ipertonia/spasmi ai muscoli flessori prevalente rispetto agli estensori,
ipertonia/spasmi agli arti inferiori prevalente rispetto agli arti superiori.
-
Motivazione del paziente, programmazione di specifico protocollo.
Dolore
Più di 2/3 dei pazienti con SM sperimenta nel corso della malattia una forma di dolore neuropatico. Il 65%
assume farmaci antidolorifici senza beneficio. Nel 17% dei casi il dolore si definisce “cronico”.
Il dolore cronico riduce significativamente la qualità della vita dei pazienti agendo su diversi aspetti
dell‟autonomia:
- Ridotta capacità lavorativa.
- Ridotta attività fisica, sociale e ricreativa.
- Alterazioni del sonno.
- Possibile comorbidità psichiatrica.
Il trattamento medico del dolore neuropatico si avvale di diverse categorie di farmaci:
1. antidepressivi:
a. Triciclici: Amitriptilina, Nortriptilina.
b. Inibitori del re-uptake 5-HT e NA.
2. antiepilettici:
a. gabapentin, pregabalin
27
b. carbamazepina
c. topiramato
d. BDZ
3. oppioidi
a. codeina
b. morfina
Derivati della Cannabis (Tetra-idro-cannabinolo, THC)
Gli studi sui potenziali effetti benefici dei derivati della cannabis su dolore e spasticità risalgono agli anni
70. Una ripresa d‟interesse è legata alla scoperta di endocannabinoidi, alla individuazione di recettori THC
sulle cellule del sistema immunitario e alla documentazione di efficacia su modelli animali (EAE). Dati di
letteratura disponibili suggeriscono che i derivati della Cannabis possono migliorare alcuni sintomi della
SM.
SATIVEX [60]
Principi attivi (THC e CBD) estratti dalla Cannabis sativa e miscelati in rapporto 1:1
Somministrato come spray oromucosale.
Allevia i sintomi correlati alla spasticità nei pazienti affetti da SM compreso il dolore.
Possibile prescrizione da parte del Centro, dopo valutazione di eleggibilità attraverso sistema AIFA, nei casi
resistenti ai trattamenti convenzionali
Gli effetti collaterali più comunemente riscontrati comprendono:
- Capogiri
- Sonnolenza
Dosaggio giornaliero variabile a seconda della tollerabilità individuale, sino a 12 puff al dì, in genere
suddivisi in 3 somministrazioni.
Farmaco prescrivibile con sistema EDOTTO con rinnovo della richiesta di prestazione, mensilmente, anche
sui registri AIFA, valutata l‟efficacia del farmaco.
Disturbi vescicali
Si presentano con una frequenza del 75% con carattere persistenti e invalidanti nel 50%. Sarebbe
indispensabile disporre valutazione urologica, anche per valutare residuo post-minzionale, eventuale
indicazione ad uso di auto-cateterismi 2 o più/24 h ed indicazione di terapia specifica a seconda del
riscontro clinico-strumentale.
L‟USO DI TYSABRI (NATALIZUMAB) NEL TRATTAMENTO DELLA SM [54,57]
28
Il Natalizumab, Tysabri, è un anticorpo monoclonale ricombinante umanizzato che appartiene alla classe
IgG4 e ha una specificità di bersaglio verso la subunità α4 delle integrine, normalmente presenti sulla
superficie delle cellule immunitarie. Il Tysabri rientra nella categoria dei farmaci selettivi, con un
meccanismo specifico di inibizione delle molecole di adesione che impedisce ai linfociti-monociti di
migrare attraverso la barriera emato-encefalica all‟interno del SNC. Tali cellule sono determinanti nella
cascata infiammatoria responsabile del danno tissutale dove contribuiscono all‟infiammazione e quindi di
limitare la risposta immunitaria T- mediata che sappiamo essere cruciale nella cascata infiammatoria nella
SM.
Aspetti organizzativi
a. Accreditamento del centro prescrittore secondo requisiti AIFA.
b. Richiesta del farmaco: on line (sistema EDOTTO) e cartacea il giorno precedente l‟infusione.
c. Infusione del farmaco: presso i locali del reparto di Neurologia.
d. Documentazione sanitaria: impegnativa del curante (visita neurologica + somministrazione di ab
monoclonale), cartella clinica cartacea e registro AIFA a cura del neurologo responsabile, scheda
infermieristica a cura dell‟infermiere referente.
e. Cadenza del trattamento: 1 seduta di terapia ogni 4 settimane.
f. Somministrazione nei seguenti giorni: giovedì (martedì) fascia oraria 8-13.
g. Consegna al paziente di scheda con data infusione successiva, programma di esami / visite di controllo +
carta d‟allertah. Follow-up: controllo esami laboratorio mensile; controllo periodico del test “Stratify” per la
stratificazione del rischio di PML; visita neurologica semestrale e in caso di eventi avversi o ricadute; RM
encefalo + midollo in toto senza e con mdc semestrale (o secondo indicazioni cliniche, organizzata
direttamente dal Centro SM in accordo col referente del servizio di Neuroradiologia).
i. Riunioni periodiche della èquipe medico-infermieristica.
Aspetti didattico-educativi
a. Il personale medico e infermieristico dedicato ha effettuato “training” preliminare all‟uso del farmaco
tramite corsi specifici.
b. Il personale infermieristico dedicato viene costantemente aggiornato circa le nuove conoscenze relative ai
farmaci biologici, al loro impiego e alla comparsa di nuovi Eventi Avversi.
c. Il neurologo informa e responsabilizza il paziente all‟inizio del trattamento fornendo esaurienti
spiegazioni sul profilo di sicurezza del farmaco.
d. Il neurologo deve rispondere alle domande che il paziente o i familiari ritengono opportuno fare, anche
successivamente, aggiornandoli in relazione a nuovi dati ed evidenze. Il clinico dovrà accertarsi della
29
completa comprensione da parte del paziente dei possibili rischi e gestione della terapia con farmaci
biologici; il ciclo di terapia sarà avviato dopo consenso informato firmato in cartella
Aspetti applicativi
Fase preparatoria
-
Inserimento dei dati clinico anagrafici del pz nel sistema AIFA per conferma eleggibilità del pz
all‟uso del farmaco.
-
Valutazione della presenza o meno e relativo titolo di ab antiJCV (test Stratify – spese a carico della
Biogen) per la stratificazione del rischio di PML.
-
Colloqui con pazienti e familiari su indicazione, modalità di somministrazione, possibili effetti
collaterali durante l‟infusione, effetti a breve e lungo termine con particolare attenzione a possibili
eventi avversi gravi (infezioni, PML).
-
Consegna al paziente di materiale informativo cartaceo e lettera informativa al medico di medicina
generale, Carta di Allerta con numero di telefono del centro neurologico referente. Fase pre-infusionale
-
Neurologo referente: compila la richiesta farmaco on line (scheda AIFA) e cartacea per la farmacia;
valuta il paziente clinicamente, ne verifica l‟idoneità alla somministrazione, annota in cartella i
risultati degli esami laboratorio, gli eventuali effetti collaterali o le ricadute nei pazienti già trattati.
-
Neurologo referente e Infermiere dedicato: accolgono il paziente che consegna l‟impegnativa del
Medico di Medicina Generale e lo istruiscono sul tipo di reazioni che il trattamento può causare.
-
Il Neurologo può decidere di pre-trattare il paziente con un anti-istaminico, idrocortisone, 6- alfametilprednisolone, paracetamolo per prevenire reazioni avverse durante l‟infusione (pre-trattamento,
in genere, effettuato nelle prime tre infusioni).
Fase infusionale
-
Infermiere dedicato: dopo avere acquisito l‟assenso del paziente e del medico responsabile, che ha
verificato l‟idoneità al trattamento, infonde il farmaco per via ev. e sorveglia il paziente.
-
L‟infusione avviene tramite pompa volumetrica alla velocità di 2 ml/min, in 60-90 min. La velocità
più lenta è adottata alla I e II infusione e nei casi ove siano stati segnalati effetti collaterali. Al
termine, si somministra Fisiologica 100 cc per pulire la linea d‟infusione e per mantenere la pervietà
venosa in caso di reazione allergica tardiva.
-
Nel caso di effetto collaterale o reazione avversa, s‟interrompe immediatamente l‟infusione, si allerta
il neurologo che, se lo ritiene, può contattare l‟anestesista-rianimatore.
Osservazione post-infusionale
-
Almeno 1 ora, registrazione di eventuali effetti collaterali.
30
-
Neurologo referente: registra sulla cartella l‟ora d‟inizio e termine dell‟infusione, la comparsa di
eventuali reazioni avverse.
-
Consegna scritta al paziente di indicazioni al domicilio.
-
In caso di evento improvviso (ricaduta o E.A.) il paziente deve contattare direttamente il medico
neurologo o l‟infermiere, attraverso i numeri telefonici diretti del reparto neurologico del centro SM,
indicato nella carta di allerta. Il paziente è rivalutato entro 24 h; in base al quadro clinico il
neurologo predispone gli opportuni provvedimenti compreso il ricovero in caso di E.A. severo.
-
La dispensazione di Tysabri è ammessa esclusivamente nei centri già individuati dalle singole
Regioni per la prescrizione dei farmaci soggetti alla Nota Limitativa 65 (glatiramer, Interferone β1a
e β1b ricombinanti ) che rispondano ai seguenti requisiti:
- esperienza nella diagnosi, terapia e follow-up dei pz SM;
- esperienza nel trattamento dei pz con IFN-beta e GA;
- esperienza nel trattamento dei pz con MIT e/o CYC;
- possibilità di eseguire un esame RMN con caratteristiche di urgenza (entro 24-72 ore) in caso
di sospetta PML;
- collaborazione con un laboratorio di microbiologia o malattie infettive in grado di eseguire un
esame in PCR su sangue o liquor per la ricerca del JC virus;
- possibilità di eseguire terapia con plasmaferesi e /o Ig ev, che eventualmente può essere usata
in caso di PML;
- possibilità di mettere in atto misure terapeutiche tempestive in caso di reazioni da
ipersensibilità;
- possibilità di reperire tempestivamente un anestesista rianimatore.
Reazioni avverse
Le reazioni avverse segnalate negli studi clinici e negli studi post-marketing sono così classificate:
1. Reazioni di ipersensibilità all‟infusione (4%);
2. Infezioni (3%);
3. PML: incidenza diversa a seconda della negatività per anticorpi antiICV (0,1/1000) o positività (0,10,2/1000 nel 1° anno di trattamento se non precedente uso di immunosoppressori; aumento del rischio
dopo 12-24° mese di infusione; rischio maggiore in pz con positività per Ab antiJCV ad alto titolo;
rischio maggiore in soggetti con predente uso di immunosoppressori)
Le reazioni avverse al Tysabri possono essere immediate o ritardate. Meno dell‟1% dei pazienti trattati con
Tysabri presenta reazioni anafilattiche/anafilattoidi. Le reazioni di ipersensibilità si verificano durante
l‟infusione o entro 1 h successiva al completamento dell‟infusione. Il rischio é più elevato durante le prime
infusioni, ma si deve tenere in considerazione il rischio di reazioni di ipersensibilità a ogni infusione.
31
TIPO DI REAZIONE AVVERSE SEGNALATE
Sintomi generali: Cefalea, spossatezza, brividi, febbre, dolori articolari, sudorazione, nausea, cervicalgia,
torcicollo, dolore o senso di oppressione toracico.
Sintomi neurologici: Vertigini, tremori.
Sintomi psichiatrici: Depressione.
Sintomi cutanei: Orticaria Rash, flushing al volto, prurito, reazione nel sito di iniezione.
Sintomi cardio-respiratori: tachicardia, difficoltà respiratorie, infezioni, influenza, cistiti, rinofaringite,
tonsillite, polmoniti, gastroenterite, meningo-encefaliti.
Reazione allergica o anafilattica: orticaria, dermatite allergica, edema mucose/ glottide, tossicità epatica:
aumenti delle transaminasi da 1-3 volte e > 3 volte i valori normali (sorvegliare il paziente con ripetuti
controlli e valutare la sospensione della terapia).
REAZIONI IMMEDIATE ASSOCIATE ALL‟INFUSIONE
Possono essere pseudo-allergiche o da ipersensibilità di tipo I:
REAZIONI PSEUDO-ALLERGICHE
-
Dovute a infusione troppo rapida di Tysabri che determina direttamente la degranulazione dei
mastociti.
-
Cosa fare: ridurre la velocità di infusione; se la reazione perdura, consigliata premedicazione con
steroidi o anti-istaminici.
REAZIONI DA IPERSENSIBILITÀ DI TIPO I
-
Sono mediate da IgE (più raramente da IgG) anti-Natalizumab che si legano al recettore sui mastociti
e ne determinano la degranulazione.
-
In caso di manifestazioni gravi: interrompere il farmaco.
-
In caso di manifestazioni non gravi: premedicazione e velocità ridotta.
-
Consigliata ricerca di Ab-anti-N. REAZIONI RITARDATE
Insorgono da 24 h a 14 gg dopo l‟infusione (media 5-7 gg).
Le più comuni comprendono: cefalea, dolori muscolari e articolari, febbre o sintomatologia similinfluenzale, rash cutaneo, prurito. Meno frequenti: edema alle palpebre o facciale.
Reazioni da ipersensibilità tipo III:
-
Mediate da immunocomplessi (CIC) (da anticorpi IgG e IgE diretti verso il farmaco).
32
-
Interventi:
-
pre-trattare il pt con anti-istaminici e/o cortisone.
-
ricercare anticorpi anti-Natalizumab, se presenti sospendere il farmaco.
-
se assenti, somministrare anti-istaminici e cortisone, ridurre la velocità di infusione,
diminuire la frequenza di infusione (ad es. ogni 45 gg).
Reazioni da ipersensibilità tipo IV
-
Mediate da linfociti.
-
Interventi:
- esecuzione di patch test: se positivo si può usare lo steroide e stabilizzatore di membrana.
Cosa fare in caso di reazione allergica?
- Reazione lieve: prurito, tosse, nausea, vomito modesto
-
Trimeton 1 fl ev. in Fis 100 cc
-
Ranidil 1 fl ev. in Fis. 100 cc
- Reazione moderata: sintomatologia della reazione lieve + ipotensione arteriosa, cefalea, orticaria, brivido
- Farmaci usati nel trattamento della reazione lieve
+
- Solucortef 500 mg ev
- infusione rapida di liquidi
- O2 terapia
-Salbutamolo (Ventolin) 1 puff.
- Reazione grave: shock, ipotensione, edema laringeo, broncospasmo, tremori, edema polmonare
- Allertare l‟interventista
- Farmaci usati nel trattamento della reazione moderata
+
-
Adrenalina 1 fl 1 mg diluita in 10 ml di SF: 3 ml s.c. o im. (0.3 mg) ripetibile dopo 5-10 min.
Nel trattamento iniziale dello shock anafilattico la somministrazione ev. di steroidi è di secondaria
importanza, dal momento che l‟azione farmacologica inizia dopo qualche ora.
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Infezioni opportunistiche
- PML
- Candidosi esofagea; micosi sistemiche; polmonite da pneumocistis carinii
- Infezioni micobatteriche
- Criptosporidiosi intestinale cronica
- Infezioni virali disseminate (Herpes disseminato, CMV)
- Toxoplasmosi
Gestione della PML
Ricovero in degenza per acuti (ed esecuzioni di indagini d‟urgenza: Rmn, esame liquorale, etc).
Il primo step nel trattamento della PML è l‟immunoricostituzione:
1. Raccomandato il trattamento con plasmaferesi, 4-5 sedute in 10 giorni, per accelerare la clearance del
natalizumab, che sulla base di studi di farmacocinetica porterebbe all‟eliminazione del 95% di farmaco
legato ai linfociti;
2. alcuni studi indicano una certa utilità della terapia antivirale, risultati non EB: aciclovir, mirtazapina (15
mg/die);
3. raccomandato trattare la sindrome da immunoricostituzione IRIS associata a peggioramento clinico e
aumento della componente infiammatoria alla RM cerebrale con lesioni Gd+, con metilprednisolone;
4. trattare con metilprednisolone per anticipare IRIS.
FINGOLIMOD [54,55,57]
Indicato come monoterapia disease-modifying nella sclerosi multipla recidivante - remittente ad elevata
attività di malattia nonostante la terapia con interferone-beta, oppure nei pazienti con sclerosi multipla
recidivante remittente grave ad evoluzione rapida. Possibile passaggio a tale terapia dopo sospensione di
ciclo di Natalizumab (osservando adeguato periodo di wash-out, indicato in 3 mesi)
Meccanismo d‟azione: si lega a recettori sfingosina-1 fosfato, modificando la superficie cellulare, cui ne
consegue sequestro dei linfociti nei linfonodi; riduce l‟attività infiammatoria verso il SNC dei linfociti
attivati, impedendenone la migrazione verso esso
Prima del trattamento:
-
emocromo con formula leucocitaria, transaminasi e bilirubina (possibili effetti collaterali
ematologici, epatici);
34
-
visita oculistica e fundus per valutazione macula (possibile edema della macula);
-
test gravidanza (suggerita contraccezione efficace fino a due mesi dopo la sospensione del farmaco);
ricerca Ab anti VZV o vaccinazione (la terapia con fingolimod, in tal caso, può essere avviata solo
dopo un mese);
-
valutazione cardiologica ed ECG con valutazione del QT (possibili bradiaritmie, in genere alla
prima somministrazione del farmaco);
-
visita dermatologica (escludere carcinomi basocellulari).
Alla prima somministrazione: monitoraggio elettrocardiografico continuo per almeno 6 ore per possibile
bradicardia e aritmie; monitoraggio pressione arteriosa ogni ora. Nel caso di sopraggiunte complicanze,
consultare il cardiologo ospedaliero per trattare la stesse e prolungare l‟osservazione per almeno altre 2 ore,
o, se necessita, ospedalizzare il pz.
Al primo mese: controllo emocromo e transaminasi.
Al terzo mese: visita oculistica e poi annuale
Valutazione periodica emocromo e transaminasi (ogni 3 mesi). La persistenza di valori di transaminasi
superiori a 5 volte il valore normale indica la sospensione del trattamento fino al ripristino di valori normali.
Una conta linfocitaria assoluta inferiore a 200/mm3 deve condurre all‟interruzione del trattamento sino al
ripristino di valori normali. Eventuali riprese del farmaco, dopo prolungati periodi di sospensione,
impongono nuovo monitoraggio ecgrafico per 6 ore alla nuova somministrazione.
ALENTUZUMAB (LEMTRADA)
Alentuzumab è indicato in pazienti adulti con sclerosi multipla recidivante-remittente (SMRR) con malattia
attiva definita clinicamente o attraverso le immagini di risonanza magnetica.
Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da un neurologo con esperienza nel trattamento di
pazienti con Sclerosi Multipla (SM). Devono essere disponibili specialisti e attrezzature per la diagnosi e la
gestione tempestive delle reazioni avverse più frequenti, in particolare malattie autoimmuni e infezioni.
Ai pazienti trattati con alentuzumab devono essere consegnate la scheda di allerta per il paziente e la guida
per il paziente nonché devono essere loro fornite informazioni sui rischi
Posologia
La dose raccomandata di LEMTRADA è 12 mg/giorno, somministrata mediante infusione endovenosa per 2
cicli di trattamento.
-
Ciclo iniziale di trattamento: 12 mg/giorno per 5 giorni consecutivi (dose totale di 60 mg)
-
Secondo ciclo di trattamento: 12 mg/giorno per 3 giorni consecutivi (dose totale di 36 mg),
somministrata 12 mesi dopo il primo ciclo di trattamento.
Le dosi dimenticate non devono essere somministrate lo stesso giorno della dose programmata.
35
Follow-up dei pazienti
Si raccomanda la terapia per 2 cicli di trattamento con un follow-up di sicurezza dei pazienti dal
trattamento iniziale fino a 48 mesi dall'ultima infusione.
Pre-trattamento
Si consiglia di pre-trattare i pazienti con corticosteroidi (metilprednisolone 1000 mg) immediatamente
prima della somministrazione di alentuzumab in ciascuno dei primi 3 giorni di ogni ciclo di trattamento.
In aggiunta, si può anche considerare il pretrattamento con antistaminici e/o antipiretici.
La profilassi orale per le infezioni erpetiche (200 mg di aciclovir per due volte al giorno) deve essere
somministrata a tutti i pazienti a partire dal primo giorno di ogni ciclo di trattamento e per almeno 1 mese
dopo il trattamento con alentuzumab.
Alentuzumab deve essere diluito prima dell'infusione. La soluzione diluita deve essere somministrata
mediante un'infusione endovenosa della durata di circa 4 ore.
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad
dell'immunodeficienza umana (HIV).
uno qualsiasi degli eccipienti. Infezione da virus
Non è raccomandato nei pazienti con malattia inattiva o in quelli stabili con la terapia corrente.
Autoimmunità
Il trattamento può determinare la formazione di autoanticorpi e un aumento del rischio di malattie
autoimmuni mediate, compresi la porpora trombocitopenica idiopatica (ITP), disturbi della tiroide o,
raramente, nefropatie (ad es. la malattia anti membrana basale glomerulare). È necessario usare cautela nei
pazienti con precedenti patologie autoimmuni diverse dalla SM, sebbene i dati disponibili non suggeriscano
alcun peggioramento delle patologie autoimmuni preesistenti dopo il trattamento con alemtuzumab.
PORPORA TROMBOCITOPENICA IDIOPATICA (ITP)
Eventi gravi di ITP sono stati osservati in circa l'1% dei pazienti trattati negli studi clinici controllati sulla
SM. L'insorgenza di ITP si è generalmente verificata tra i 14 e i 36 mesi dopo la prima esposizione. I
sintomi di ITP potevano includere (ma non erano limitati a) facili contusioni, petecchie, sanguinamenti
mucocutanei spontanei (ad es. epistassi, emottisi), ciclo mestruale irregolare o più abbondante del normale.
L'emottisi può essere altresì indicativa di malattia anti-GBM e deve essere formulata un'appropriata
diagnosi differenziale. Ricordare ai pazienti di prestare continuamente attenzione ai sintomi che potrebbero
manifestare e di rivolgersi immediatamente a un medico in caso di dubbi.
L'emocromo completo con conta differenziale deve essere eseguito prima di iniziare il trattamento e a
intervalli mensili fino a 48 mesi dopo l'ultima infusione. Dopo questo periodo di tempo, l‟esame deve essere
eseguito in base ai risultati clinici suggestivi di ITP. Se si sospetta ITP, deve essere fatto immediatamente un
esame emocromocitometrico.
36
Se si conferma l'insorgenza di ITP, si deve adottare tempestivamente un opportuno intervento medico che
comprenda il consulto immediato di uno specialista. I dati provenienti dagli studi clinici sulla SM hanno
mostrato che l'aderenza al monitoraggio ematico e l‟educazione sul riconoscimento di segni e sintomi
relativi all‟ITP hanno portato a individuazione precoce e trattamento della stessa, con la maggior parte dei
casi che hanno risposto alla terapia di prima linea.
NEFROPATIE
Casi di nefropatie, compresa la malattia anti membrana basale glomerulare (anti-GBM), sono stati osservati
nello 0,3% dei pazienti negli studi clinici sulla SM e verificatisi generalmente entro 39 mesi dopo l'ultima
somministrazione di LEMTRADA.
Le manifestazioni cliniche di nefropatia possono includere un aumento di creatinina sierica, ematuria e/o
proteinuria. Anche se non osservata negli studi clinici, l'emorragia alveolare che si manifesta come emottisi,
può verificarsi con la malattia anti-GBM. L'emottisi può essere altresì indicativa di ITP e deve essere
formulata un'appropriata diagnosi differenziale. Si deve ricordare ai pazienti di prestare continuamente
attenzione ai sintomi che potrebbero manifestare e di rivolgersi immediatamente a un medico in caso di
dubbi. La malattia anti-GBM può causare insufficienza renale che necessita di dialisi e/o trapianto se non
trattata rapidamente e può essere potenzialmente letale se non trattata.
I livelli di creatinina sierica devono essere ottenuti prima di iniziare il trattamento e ad intervalli mensili fino
a 48 mesi dopo l'ultima infusione. L'esame delle urine al microscopio deve essere ottenuto prima dell'inizio
del trattamento e successivamente a intervalli mensili fino a 48 mesi dopo l'ultima infusione. Il rilevamento
di alterazioni clinicamente significative della creatinina sierica dal basale, un‟ematuria inspiegabile e/o una
proteinuria deve indurre ad un'ulteriore valutazione per le nefropatie che comprenda il consulto immediato
di uno specialista. Individuazione precoce e trattamento delle nefropatie possono diminuire il rischio di esiti
non soddisfacenti.
PATOLOGIE DELLA TIROIDE
Le patologie autoimmuni della tiroide sono state osservate circa nel 36% dei pazienti trattati con 12 mg di
alentuzumab negli studi clinici sulla SM nei 48 mesi successivi la prima esposizione a alentuzumab.
L'incidenza di eventi tiroidei era più elevata nei pazienti con anamnesi medica di patologie della tiroide. Le
patologie autoimmuni della tiroide osservate includevano ipertiroidismo o ipotiroidismo. La maggior parte
degli eventi è stata classificata di grado lieve-moderato. Prima dell'autorizzazione, gli eventi gravi si sono
verificati in <1% dei pazienti, con solo morbo di Basedow (anche noto come malattia di Graves),
ipertiroidismo e ipotiroidismo in più di 1 paziente. La maggior parte degli eventi legati alla tiroide sono stati
trattati con terapia convenzionale, anche se in alcuni pazienti si è reso necessario un intervento chirurgico. I
test di funzionalità tiroidea, come il livello di ormone tireostimolante, devono essere effettuati prima di
iniziare il trattamento e successivamente ogni 3 mesi nei 48 mesi dall‟ultima infusione.
Negli studi clinici, lo stato anticorpale anti-perossidasi tiroidea (anti-TPO) di un paziente prima del
trattamento non era indicativo di sviluppo di un evento avverso correlato alla tiroide. Metà dei pazienti che
al basale sono risultati positivi agli anticorpi anti-TPO e un quarto dei pazienti risultati negativi hanno
sviluppato un evento tiroideo. La grande maggioranza (circa l'80%) dei pazienti che hanno presentato un
evento tiroideo dopo il trattamento era negativa agli anticorpi anti-TPO al basale. Pertanto,
indipendentemente dallo stato anticorpale anti-TPO pre-trattamento, i pazienti potrebbero sviluppare un EA
tiroideo e devono essere sottoposti periodicamente a tutti i test descritti sopra.
CITOPENIE
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Citopenie autoimmuni sospette, quali neutropenia, anemia emolitica e pancitopenia, sono state raramente
segnalate negli studi clinici sulla SM.
REAZIONI ASSOCIATE ALL'INFUSIONE (IAR)
Negli studi clinici controllati, le reazioni associate all'infusione (IAR) sono state definite come qualsiasi
evento avverso verificatosi durante o entro 24 ore dall'infusione di alentuzumab. La maggior parte di queste
possono essere dovute al rilascio di citochine durante l'infusione. La maggior parte dei pazienti hanno avuto
IAR di grado lieve-moderato durante e/o fino a 24 ore dopo la somministrazione di 12 mg di alentuzumab;
spesso includevano cefalea, eruzione cutanea, piressia, nausea, orticaria, prurito, insonnia, brividi, rossore,
affaticamento, dispnea, disgeusia, fastidio al torace, eruzione cutanea generalizzata, tachicardia, dispepsia,
capogiro e dolore. Nel 3% dei pazienti si sono verificate reazioni gravi e includevano casi di piressia,
orticaria, fibrillazione atriale, nausea, fastidio al torace e ipotensione. Le manifestazioni cliniche di
anafilassi possono sembrare simili alle manifestazioni cliniche di reazioni correlate all'infusione, ma
tendono a essere più gravi o potenzialmente letali.
Si raccomanda che i pazienti vengano premedicati per mitigare gli effetti delle reazioni all'infusione . Si
raccomanda l'osservazione delle reazioni all'infusione durante e nelle 2 ore che seguono l‟'infusione di
alentuzumab. Se si verifica una IAR, somministrare il trattamento sintomatico opportuno secondo necessità.
Se l'infusione non è ben tollerata, la durata dell'infusione può essere prolungata. Se si verificano delle gravi
reazioni all'infusione, si deve considerare l'immediata sospensione dell'infusione endovenosa.
INFEZIONI
Si sono verificate infezioni nel 71% dei pazienti trattati con 12 mg di alentuzumab rispetto al 53% dei
pazienti trattati con interferone beta-1a per via sottocutanea [IFNBstudi clinici controllati sulla SM fino a 2 anni di durata e sono state prevalentemente di grado lievemoderato. Le infezioni che si sono verificate più frequentemente includevano nasofaringite, infezione delle
vie urinarie, infezione delle vie respiratorie superiori, sinusite, herpes orale, influenza e bronchite. Nel 2,7%
dei pazienti trattati con LEMTRADA si sono verificate infezioni gravi rispetto all'1% dei pazienti trattati
con IFN-1a in studi clinici controllati sulla SM. Gravi infezioni includevano: appendicite, gastroenterite,
polmonite, herpes zoster e infezione dentaria.
Gravi infezioni da virus della varicella zoster, comprese la varicella primaria e la riattivazione della varicella
zoster, si sono verificate più spesso nei pazienti trattati con 12 mg (0,3%) di alentuzumab negli studi clinici
rispetto a quelle con IFNB-1a (0%). L‟infezione cervicale da papilloma virus umano (HPV), compresa la
displasia della cervice, è stata anche segnalata nei pazienti trattati con 12 mg di alentuzumab (2%). Si
raccomanda che lo screening per il test HPV venga eseguito annualmente per le pazienti femmine.
La tubercolosi è stata segnalata per i pazienti trattati con alentuzumab e IFNB-1a in studi clinici controllati.
La tubercolosi attiva e latente è stata segnalata nello 0,3% dei pazienti trattati con alentuzumab, molto
spesso in regioni endemiche. Prima dell'inizio della terapia, tutti i pazienti devono essere valutati per
individuare un'eventuale infezione tubercolotica attiva o inattiva (“latente”). Le infezioni micotiche
superficiali, specialmente la candidiasi della bocca e della vagina, si sono verificate più comunemente nei
pazienti trattati con alentuzumab.
Alentuzumab non è stato somministrato per il trattamento della SM in concomitanza con o dopo terapie
antineoplastiche o immunosoppressive.
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Non ci sono dati disponibili sull'associazione di alentuzumab con la riattivazione del virus dell‟epatite B
(HBV) o del virus dell‟epatite C (HCV), poiché i pazienti con evidenza di infezioni attive o croniche sono
stati esclusi dagli studi clinici. È necessario prendere in considerazione lo screening dei pazienti ad alto
rischio di infezione da HBV e/o da HCV prima di iniziare il trattamento con alentuzumab; è inoltre
necessario prestare attenzione nel somministrare alentuzumab ai pazienti identificati come portatori di HBV
e/o di HCV, poiché questi possono essere a rischio di danno irreversibile al fegato correlato a una potenziale
riattivazione del virus come conseguenza del loro stato preesistente.
MALIGNITÀ
Come con altre terapie immunomodulanti, è necessario prestare cautela quando si inizia la terapia con
alentuzumab in pazienti con malignità preesistente e/o in corso. Attualmente non è noto se l‟uso di
alemtuzumab comporti un maggior rischio di sviluppare tumori maligni della tiroide, perché l‟autoimmunità
tiroidea stessa può essere un fattore di rischio per tumori maligni della tiroide.
CONTRACCEZIONE
Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per 4 mesi dopo
un ciclo di trattamento.
VACCINI
Si raccomanda che i pazienti abbiano completato il ciclo di immunizzazione locale almeno 6 settimane
prima del trattamento La sicurezza della vaccinazione con vaccini virali vivi dopo un ciclo di trattamento
con alentuzumab non è stata formalmente studiata negli studi clinici controllati sulla SM e non deve essere
somministrata nei pazienti con SM che hanno recentemente ricevuto un ciclo di alentuzumab.
Test dell'anticorpo del virus della varicella zoster/vaccinazione
Come per un qualsiasi farmaco immunomodulante, prima di iniziare un ciclo di trattamento con
alentuzumab, i pazienti senza precedenti di varicella o non vaccinati contro il virus della varicella zoster
(VZV) devono essere testati per gli anticorpi contro VZV. La vaccinazione contro VZV dei pazienti con
anticorpi negativi deve essere considerata prima dell'inizio del trattamento. Per consentire di ottenere il
pieno effetto della vaccinazione contro VZV, occorre posticipare il trattamento di 6 settimane dopo la
vaccinazione.
Analisi di laboratorio raccomandate per il monitoraggio dei pazienti
Le analisi di laboratorio devono essere condotte ad intervalli periodici nei 48 mesi successivi l'ultimo ciclo
di trattamento con LEMTRADA per monitorare i segni precoci di patologie autoimmuni:
 Esame emocromocitometrico con conta differenziale (prima dell'inizio del trattamento e
successivamente a intervalli mensili)
 Le concentrazioni di creatinina sierica (prima dell'inizio del trattamento e successivamente a
intervalli mensili)
 Esame delle urine al microscopio (prima dell'inizio del trattamento e successivamente a intervalli
mensili)
39
 Un test di funzionalità tiroidea, come ad es. la livello di ormone tireostimolante (prima dell'inizio del
trattamento e successivamente ogni 3 mesi).
Dopo questo periodo di tempo, eventuali risultati clinici indicativi di nefropatie o disfunzione tiroidea
richiedono l‟esecuzione di ulteriori esami.
Allattamento
Alemtuzumab è stato individuato nel latte materno e nella prole di topi femmina in fase di allattamento.
Non è noto se alemtuzumab sia escreto nel latte umano, non si può quindi escludere un rischio per il
bambino allattato al seno. Pertanto, l'allattamento al seno deve essere sospeso durante ogni ciclo di
trattamento e per 4 mesi dopo l'ultima infusione di ogni ciclo di trattamento.
Fertilità
Non esistono dati adeguati sulla sicurezza dell'effetto di LEMTRADA sulla fertilità. In un sottostudio
condotto in 13 pazienti di sesso maschile trattati con alemtuzumab (trattati con 12 mg o con 24 mg) non è
risultata alcuna evidenza di aspermia, azoospermia, una conseguente diminuzione della conta spermatica,
disturbi di motilità o un aumento delle anomalie morfologiche degli spermatozoi.
È noto che CD52 è presente nei tessuti degli apparati riproduttivi dell'uomo e dei roditori. I dati sugli
animali hanno mostrato effetti sulla fertilità nei topi umanizzati , tuttavia l'impatto potenziale sulla fertilità
umana durante il periodo di esposizione non è noto sulla base dei dati disponibili.
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Da un totale di 1.188 pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente (SMRR) trattati con
LEMTRADA (12 mg o 24 mg), che ha costituito la popolazione di sicurezza in un'analisi dei dati accorpati
di studi clinici controllati, sono stati stimati 2.363 anni-paziente di follow-up di sicurezza e un follow-up
mediano di 24 mesi
Le più importanti reazioni avverse sono autoimmunità (ITP, patologie della tiroide, nefropatie, citopenie),
IAR e infezioni.
Le reazioni avverse più comuni con LEMTRADA (nel ≥20% dei pazienti) sono eruzione cutanea, cefalea,
piressia e infezioni delle vie aeree.
Elenco tabulato delle reazioni avverse
La tabella riportata di seguito si basa sui dati di sicurezza raccolti fino a 24 mesi dei pazienti con SMRR
trattati con 12 mg/giorno di LEMTRADA per 5 giorni consecutivi all'ingresso dello studio e per 3 giorni
consecutivi al Mese 12 dello studio. Le reazioni avverse, che si sono verificate in ≥0,5% dei pazienti, sono
elencate nelle sezioni Classificazione per sistemi e organi (System Organ Class, SOC) e Preferred Term (PT,
Termine preferito) secondo MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities). Le categorie di
frequenza sono definite secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10);
non comune (≥1/1.000, <1/100). All'interno di ogni raggruppamento, le reazioni avverse sono presentate in
ordine decrescente di gravità.
40
Tabella: le reazioni avverse negli studi clinici sono state osservate in ≥0,5% dei pazienti trattati con
LEMTRADA 12 mg
Classificazione
per sistemi e
organi
Molto comune
Comune
Non comune
Infezioni ed
infestazioni
Infezione delle vie
respiratorie superiori,
infezione delle vie
urinarie
Infezioni delle basse vie
aeree, herpes zoster,
gastroenterite, herpes orale,
candidiasi orale, candidosi
vulvovaginale, influenza,
infezione auricolare
Infezione dentaria, herpes
genitale, onicomicosi
Patologie del
sistema
emolinfopoietico
Linfocitopenia,
leucopenia
Linfadenopatia
Porpora trombocitopenica
immune, trombocitopenia,
emoglobina ridotta, ematocrito
ridotto
Disturbi del
sistema
immunitario
Sindrome da rilascio di
citochine
Patologie
endocrine
Morbo di Basedow,
ipertiroidismo, tiroidite
autoimmune, ipotiroidismo,
gozzo, anticorpo anti-tiroide
positivo
Disturbi
psichiatrici
Insonnia*, ansia
Depressione
Patologie del
sistema nervoso
Recidiva della SM,
capogiro*, ipoestesia,
parestesia, tremore,
disgeusia*
Disturbi sensoriali, iperestesia
Patologie
dell'occhio
Visione offuscata
Congiuntivite
Patologie
dell'orecchio e del
labirinto
Vertigini
Patologie
cardiache
Tachicardia*, bradicardia,
palpitazioni
Patologie vascolari
Cefalea*
Rossore*
Ipotensione*, ipertensione
41
Patologie
respiratorie,
toraciche e
mediastiniche
Dispnea*, tosse, epistassi,
dolore orofaringeo
Tensione della gola, singhiozzi,
irritazione della gola,
Patologie
gastrointestinali
Dolore addominale, vomito,
diarrea, dispepsia*, stomatite
Costipazione, malattia da
reflusso gastroesofageo,
sanguinamento gengivale,
disfagia
Nausea*
Patologie
epatobiliari
Patologie della
cute e del tessuto
sottocutaneo
Aspartato aminotransferasi
aumentata
Orticaria*, eruzione
cutanea*, prurito*
Eruzione cutanea
generalizzata*, eritema,
ecchimosi, alopecia,
iperidrosi, acne
Patologie del
sistema
muscoloscheletrico
e del tessuto
connettivo
Mialgia, debolezza
muscolare, artralgia, dolore
dorsale, dolore agli arti,
spasmi muscolari, dolore al
collo
Patologie renali e
urinarie
Proteinuria, ematuria
Patologie
dell'apparato
riproduttivo e della
mammella
Menorragia, mestruazioni
irregolari
Patologie
sistemiche e
condizioni relative
alla sede di
somministrazione
Fastidio al torace*, brividi*,
dolore*, edema periferico,
astenia, malattia similinfluenzale, malessere, dolore
in sede di infusione
Piressia*,
affaticamento*
Esami diagnostici
Traumatismo,
avvelenamento e
complicazioni da
procedura
Vescicola, sudorazione
notturna
Displasia della cervice,
amenorrea
Peso diminuito
Contusione
42
Descrizione di reazioni avverse selezionate
I termini evidenziati con l'asterisco (*) nella Tabella includono le reazioni avverse segnalate come reazioni
associate all'infusione. Le IAR includono anche la fibrillazione atriale e l'anafilassi, che si verificano al di
sotto dello 0,5% del valore di cut-off per gli eventi correlati
Sovradosaggio
Negli studi clinici controllati due pazienti con SM hanno ricevuto accidentalmente fino a 60 mg di
LEMTRADA (per esempio, la dose totale per il ciclo iniziale del trattamento) in una singola infusione e
hanno avuto reazioni gravi (cefalea, eruzione cutanea e ipotensione o tachicardia sinusale). Le dosi di
LEMTRADA maggiori rispetto a quelle testate negli studi clinici possono aumentare l'intensità e/o la durata
delle reazioni avverse associate all'infusione o ai suoi effetti immunitari.
Non è noto alcun antidoto per alemtuzumab in caso di sovradosaggio. Il trattamento consiste nella
sospensione del medicinale e nella terapia di supporto.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressivi ad azione selettiva
Meccanismo d'azione
Alemtuzumab è un anticorpo monoclonale umanizzato prodotto mediante DNA ricombinante che ha come
bersaglio la glicoproteina CD52 di superficie.
Alemtuzumab si lega a CD52, un antigene superficiale delle cellule presente in alte concentrazioni sui
linfociti T (CD3+) e B (CD19+) e in concentrazioni più basse sulle cellule natural killer (NK), monociti e
macrofagi. CD52 è rilevabile in basse concentrazioni (o non è rilevabile) su neutrofili, cellule del plasma o
cellule del midollo osseo. Alemtuzumab agisce mediante citolisi delle cellule anticorpo-dipendente e lisi
mediata da complemento a seguito del legame fra la superficie della cellula e i linfociti T e B.
Il meccanismo mediante il quale alentuzumab esercita il suo effetto terapeutico sulla SM non è ancora
completamente chiaro. Tuttavia, la ricerca indica che con la deplezione e il ripopolamento dei linfociti si
hanno effetti immunomodulatori, che includono:
- Variazione del numero, delle percentuali e delle proprietà di alcuni sottogruppi di linfociti dopo il
trattamento - Aumentata presenza di sottogruppi di cellule T regolatorie
- Aumentata presenza di linfociti T e B di memoria
- Effetti transitori sui componenti dell'immunità innata (ad es., neutrofili, macrofagi, cellule NK)
La diminuzione della concentrazione di cellule B e T circolanti, in seguito all'impiego di LEMTRADA e il
conseguente ripopolamento, possono diminuire il potenziale di recidive, senza ritardare sostanzialmente la
progressione della malattia.
Effetti farmacodinamici
LEMTRADA depleta i linfociti T e B circolanti dopo ogni ciclo di trattamento raggiungendo i valori più
bassi 1 mese dopo un ciclo di trattamento (primo intervallo rilevato dopo il trattamento negli studi di fase 3).
43
I linfociti si ripopolano nel tempo con un recupero delle cellule B che di solito si completa entro 6 mesi. Le
conte dei linfociti CD3+ e CD4+ raggiungono più lentamente i valori normali, ma generalmente non
ritornano al basale entro 12 mesi dopo il trattamento. Circa il 40% dei pazienti aveva una conta totale di
linfociti che raggiungeva il limite inferiore dell'intervallo di normalità (LLN) entro 6 mesi dopo ogni ciclo
di trattamento e approssimativamente l'80% di pazienti aveva una conta totale di linfociti che raggiungeva
l'LLN entro 12 mesi dopo ogni ciclo.
Neutrofili, monociti, eosinofili, basofili e cellule natural killer sono stati influenzati dall'impiego di
LEMTRADA solo transitoriamente.
Per la somministrazione endovenosa, prelevare 1,2 ml di LEMTRADA dal flaconcino inserendo una siringa
in condizioni di asepsi. Iniettare 100 ml di soluzione per infusione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) o di
soluzione per infusione di glucosio (5%). Questo medicinale non deve essere diluito con altri solventi. La
sacca deve essere capovolta delicatamente per mescolare la soluzione
INFORMAZIONI PER LA RIDUZIONE DEL RISCHIO – PATOLOGIE AUTOIMMUNI
 È molto importante che il paziente comprenda la necessità di sottoporsi a esami periodici (per i 4
anni successivi all‟ultima infusione), anche se non si presentano sintomi e la Sclerosi Multipla è ben
controllata.
 Con il paziente è necessario pianificare e gestire il monitoraggio periodico.
 I pazienti scarsamente collaborativi potrebbero necessitare di ulteriori consulenze che evidenzino i
rischi derivanti da esami programmati non effettuati.
 I risultati degli esami devono essere monitorati ed è necessario prestare molta attenzione ai sintomi
di eventi avversi.
 Esaminare la guida per il paziente di LEMTRADA e il foglio illustrativo con il paziente. Ricordare
al paziente di prestare molta attenzione ai sintomi correlati a patologie autoimmuni e di rivolgersi al
medico in caso di dubbi.
INFORMAZIONI SULLA PREPARAZIONE E SOMMINISTRAZIONE DI LEMTRADA E SUL MONITORAGGIO DEL
PAZIENTE
 I pazienti devono essere trattati con corticosteroidi immediatamente prima dell‟infusione di
LEMTRADA per i primi 3 giorni di ogni ciclo di trattamento. Si può anche prendere in
considerazione di pre-trattare il paziente con antistaminici e/o antipiretici prima di somministrare
LEMTRADA.
 A tutti i pazienti deve essere somministrato un medicinale contro l‟herpes per via orale durante e per
1 mese dopo il trattamento. Nelle sperimentazioni cliniche, i pazienti hanno ricevuto aciclovir 200
mg due volte al giorno o equivalente.
 Effettuare gli esami basali e lo screening come previsto.
44
 Utilizzare una tecnica asettica per prelevare 1,2 ml di LEMTRADA dalla fiala e iniettarlo in 100 ml
di soluzione per infusione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) o di glucosio (5%). La sacca deve
essere capovolta delicatamente per mescolare la soluzione. È necessario prestare molta attenzione
per assicurare la sterilità della soluzione preparata, principalmente perché non contiene conservanti.
 Somministrare la soluzione per infusione di LEMTRADA per via endovenosa in circa 4 ore.
 Non devono essere aggiunti altri medicinali alla soluzione per infusione di LEMTRADA, né infusi
nello stesso momento attraverso la stessa linea endovenosa.
 Si raccomanda di utilizzare il prodotto immediatamente dopo la diluizione, a causa del rischio
potenziale di contaminazione microbica. Se non utilizzato immediatamente, i tempi non devono
superare le 8 ore tra i 2°C e gli 8°C, al riparo dalla luce.
 Dopo ogni infusione, il paziente deve essere tenuto in osservazione per 2 ore per verificare reazioni
associate all'infusione. Se necessario, è possibile avviare il trattamento sintomatico. Effettuare ogni
mese gli esami per le patologie autoimmuni, per i 4 anni successivi all‟ultima infusione. (61)
NECESSARIE PREMESSE
Nel corso della precedente trattazione sono stati discussi i principali punti d‟interesse relativi a diagnosi,
diagnosi differenziale, classificazione e fattori prognostici della SM. Sono stati, inoltre, descritti i farmaci di
prima e seconda linea attualmente disponibili, le indicazioni desunte dai dati di letteratura ed i possibili
approcci terapeutici (Induction vs escalation therapy).
Date tali premesse è tuttavia necessario precisare che:
1) non esistono ad oggi raccomandazioni assolute riguardo la scelta di uno specifico immunomodulante
nel trattamento della malattia; ognuno dei farmaci di prima linea può essere utilizzato secondo il
giudizio del clinico;
2) le più recenti evidenze sostengono l‟opportunità di iniziare il trattamento nelle fasi precoci di
malattia;
3) la scelta di una terapia e del tipo di approccio deve essere il risultato di un ragionamento ponderato
su ogni singolo paziente, in linea con il concetto di personalizzazione della terapia;
4) è consigliabile somministrare il trattamento per almeno 6 mesi per poterne valutare l‟efficacia, tale
periodo, puramente indicativo, può essere riconsiderato in base alla attività clinica di malattia;
5) è opportuno monitorare la risposta al trattamento ogni 3 mesi, inizialmente, e ogni 6 mesi negli anni
successivi in un paziente stabile.
FATTORI CHE INFLUENZANO LA SCELTA DEI TRATTAMENTI
In mancanza di linee guida definite che indirizzino il neurologo nella scelta di uno dei trattamenti disease
modifying in SM, è opportuno che la scelta terapeutica sia frutto di un giudizio ponderato per il singolo
45
paziente sulla base di elementi clinico-radiologici, del profilo di sicurezza dei farmaci, del monitoraggio
richiesto e dello stile di vita del paziente.
Attività clinica e radiologica di malattia
Il clinico non dispone di un affidabile marcatore prognostico di malattia, tuttavia, dovrebbe valutare la
severità della stessa nel singolo paziente attraverso la considerazione degli elementi clinici e radiologici che
influenzano la prognosi:
-
numero di ricadute
-
grado di recupero dopo una ricaduta
-
disabilità residua
-
carico lesionale
-
presenza di lesioni captanti gadolinio.
Al paziente con SM a ricadute (SMRR) che presenti una forma particolarmente attiva di malattia (elevato
carico lesionale, lesioni attive, più di 1 ricaduta negli ultimi 12 mesi, mancato o parziale recupero) deve
essere attribuito un maggior rischio di progressione con accumulo di disabilità. È dunque giustificata la
scelta di trattamenti di maggiore impatto quali DMD ad alta dose e frequenza di somministrazione o farmaci
di seconda linea (o linea d‟attacco secondo l‟“induction therapy”).
Fattori clinici e laboratoristici che influenzano la scelta della terapia
La fase preparatoria al trattamento con DMD ha lo scopo di valutare eventuali condizioni che possono
influenzare l‟utilizzo di immunomodulanti o imporre maggiore sorveglianza durante il trattamento. Fra le
più rilevanti è necessario considerare:
-
Associazione con altre patologie ad eziologia autoimmune (vasculite, LES ecc); in genere è
sconsigliato l‟utilizzo degli IFN mentre è possibile l‟utilizzo di glatiramer acetato o
immunnosoppressori; la presenza di dati di laboratorio positivi per autoimmunità non controindica di
per sé l‟impiego di IFN, ma necessita di stretto monitoraggio di tali parametri.
-
Distiroidismo o tiroidite autoimmune: maggiore attenzione nell‟uso di IFN, sorveglianza più
frequente del profilo tiroideo, eventuale trattamento farmacologico in accordo con l‟endocrinologo.
-
Depressione in atto o pregressa: maggiore attenzione nell‟uso di IFN. Il farmaco può peggiorare o
determinare la ricomparsa di sintomi psichiatrici talora in forma severa. In questo caso il paziente
deve effettuare, previa valutazione psichiatrica, un‟adeguata terapia farmacologica ed eventuale
supporto psicologico.
-
Storia di epatite e/o alterazione degli enzimi epatici: maggiore cautela nell‟uso dei
farmaci,preferendo quelli con minor incidenza di effetti collaterali epatici.
-
Alterazione della funzionalità renale: è richiesta cautela nell‟uso di glatiramer acetato e
monitoraggio frequente della funzionalità renale.
46
-
Allergie note, asma: cautela nell‟uso di glatiramer acetato, possono infatti verificarsi severe reazioni
di ipersensibilità (broncospasmo, orticaria, anafilassi).
Qualità di vita del paziente
La persona con CIS/SM deve essere adeguatamente informata riguardo i farmaci disponibili e
maggiormente indicati alla propria condizione clinica, poiché deve poter partecipare attivamente alla scelta
del trattamento cronico che assumerà, anche in considerazione di alcuni elementi quali:
-
assetto familiare (single, coniugato, separato), figli, altri familiari (anziani, disabili).
-
attività lavorativa (lavoratore autonomo o dipendente, lavoro manuale che implica fatica fisica o
d‟ufficio, orari di lavoro, lavoro che implica viaggi frequenti, studente).
-
età fertile e desiderio di genitorialità.
-
agofobia con impossibilità di auto somministrazione delle terapie.
Aderenza al trattamento
L‟efficacia dei trattamenti a lungo termine con immunomodulanti è strettamente legata all‟assunzione
continua e regolare della terapia e alla corretta sorveglianza delle possibili complicanze attraverso i controlli
previsti ai follow up. Alcune condizioni possono inficiare l‟aderenza ai trattamenti:
-
la presenza di deficit cognitivi o disturbi psichiatrici non controindica i trattamenti, ma suggerisce la
necessità di una supervisione da parte di familiari o caregivers.
-
la mancanza di un supporto familiare sconsiglia l„utilizzo di farmaci a monitoraggio complesso o
che necessitano di “sorveglianza” da parte di terzi.
-
altre condizioni che possono determinare riduzione dell‟aderenza (lavorative, sociali, economiche,
demotivazione, sfiducia).
Quando modificare o interrompere un trattamento
È opportuno modificare o sospendere un trattamento immunomodulante quando vi sia mancanza di
efficacia, intolleranza/eventi avversi o per scelta personale del paziente.
Non sono oggi disponibili criteri comunemente condivisi in base ai quali definire la mancata risposta di un
paziente al trattamento. In linea generale si è concordi nel valutare la risposta ai trattamenti sulla base dei
seguenti elementi:
a. disabilità (evolutività confermata nel periodo di tempo).
b. risonanza (carico lesionale T2, T1, nuove lesioni, lesioni captanti, atrofia).
c. ricadute (frequenza, gravità e recupero).
d. NABS.
47
Consideriamo “no responder” il paziente che presenta:
-
incremento della disabilità (punteggio EDSS) confermato dopo 6 e 12 mesi [53];
-
modesta o nessuna riduzione della frequenza di ricadute (rispetto ai 12 mesi precedenti) a 6 e 12
mesi;
-
ricadute di gravità moderata o severa con recupero incompleto o nullo, coinvolgimento di funzioni
motorie, perdita di autonomia nelle ADL, ospedalizzazione;
-
elevato carico lesionale T2 o comparsa di nuove lesioni T2, comparsa di lesioni captanti Gd,
incremento del carico lesionale T1 e/o di atrofia;
-
presenza di NABS ad alto titolo confermati in 2 dosaggi.
In presenza di almeno una di tali condizioni, e secondo il giudizio clinico applicato al singolo caso, è
indicato modificare il trattamento in atto secondo diverse modalità:
- passaggio a DMD maggiore dose/frequenza di somministrazione;
- passaggio a terapie di II linea.
In caso di evento avverso grave è indicata la sospensione del farmaco.
Il trattamento può essere modificato o interrotto anche in presenza di effetti collaterali costanti mal tollerati
da parte del paziente:
- reazioni al sito di iniezione;
- sintomi influenzali con febbre ad ogni iniezione;
- cefalea.
ASPETTI ORGANIZZATIVI DEL RICOVERO ORDINARIO E DELL‟AMBULATORIO DEDICATI AL
PAZIENTE CON SCLEROSI MULTIPLA
Accoglimento del paziente
La persona con sospetto clinico di SM può essere accolta sia in Degenza Ordinaria (DO) sia in Ambulatorio
Centro SM per specifico iter diagnostico come indicato precedentemente.
DEGENZA ORDINARIA
Il ricovero in DO solitamente è riservato alla gestione delle seguenti condizioni:
1.
ricovero diretto disposto dallo specialista neurologo ospedaliero o da Pronto Soccorso;
2.
forme maligne di malattia (forme bulbari, mieliti acute, varianti iperacute);
48
3.
grave deficit funzionale o altre situazioni (distanza, condizioni familiari ecc.) non compatibili con
gestione in ambulatorio;
4.
eventi avversi gravi in corso di terapie;
5.
eventuale valutazione spasticità propedeutica ad eventuale impianto di pompa al baclofen.
PERCORSO AMBULATORIALE
Attività finalizzata a:
- visita di pazienti de novo;
- secondo parere per pazienti provenienti da altri Centri;
- follow-up clinico e terapeutico di pazienti già noti.
Accesso all‟Ambulatorio:
-
prenotazione tramite CUP, con impegnativa, sia come “prima” visita che come “controllo”;
-
su richiesta del medico di Medicina Generale o di altri specialisti.
Durata della visita 30-60 minuti per:
- inquadramento paziente de novo;
- visione documentazione medica/neuroradiologica;
- esame neurologico + scale di valutazione.
- compilazione referto con indicazioni per:
- ulteriori indagini;
- terapie in corso/nuove;
- compilazione richiesta farmaco con sistema “EDOTTO” (possibile compilazione anche al di
fuori dell‟incontro di visita, in genere nei giorni di ambulatorio, previa visione esami
ematochimici, ove richiesti);
- successivi controlli;
- piani terapeutici (compilazione con impegnativa “visita neurologica per piano terapeutico”, dal
lunedi al venerdi mattina dalle ore 8.30 alle 12,30)
49
Certificazioni per il paziente quali:
- Certificazioni di invalidità, aggravamento (Legge n.104, ecc..).
- Certificazione di accompagnamento.
- Certificazione per patente di guida.
- Prescrizione ausili.
- Trasporto farmaci iniettivi (viaggio aereo).
- Esenzione.
Organizzazione settimanale: tempi di lavoro
Tempi medici: mediamente impegnati 2 neurologi
- Rachicentesi durante la degenza
- Tutti i giorni 1-2 urgenze di PS
- Martedì-Giovedì 8,30-13.30: ambulatorio SM (6 visite x 40-50 min ciascuna); compilazione piani
terapeutici e richieste farmaci “Edotto”; controllo esami.
Durante tali fasi vi è la collaborazioni di volontari del Gruppo AISM -Brindisi
- Tutti i giorni (ore 8.30-9.30 e 12.00-13.00) contatti telefonici con pazienti e/o familiari, MMG: media
5-8/die.
- 3 pomeriggi al mese (circa 4 ore): ulteriori 4-5 visite, prenotate con accordo diretto col medico del
Centro, per esigenze particolari, come da autorizzazione della DS; aggiornamento cartelle cliniche,
organizzazione percorsi diagnostici dei pazienti seguiti, relazioni cliniche, visione esami, certificazioni
varie, piani terapeutici, aggiornamento registri informatici.
Tempi infermieristici
- martedì-giovedi: (h 8.00 - 13.30): terapia infusionale, eventuale assistenza-monitoraggio pz in avvio di
terapia con Fingolimod (1a somministrazione), compilazione scheda infermieristica
- tutti i giorni (ore 8-13 segreteria) gestione agende prenotazione per piani terapeutici, visite, esami,
consulti particolari
- assistenza rachicentesi durante la degenza ordinaria
- addestramento alle terapie autosomministrate (pazienti de novo e re-training su richiesta), effettuata
preferibilmente nelle prime ore del mattino (durata 1-2 ore), 1-2 volte a settimana. 50
Materiale cartaceo informativo per pazienti e familiari:
- Carta del Centro SM in fase di redazione.
- Schema delle terapie e loro principali caratteristiche.
- Manuali d‟uso e materiale di supporto in caso di terapia immunomodulante.
- Materiale informativo ad hoc in caso di “percorsi speciali”.
Le fasi successive del percorso assistenziale della malattia vengono affidate al medico di medicina generale
ed al caregiver, in particolare nelle forme progressive (primarie o secondarie) ove il monitoraggio clinicoRmn risulta meno importante rispetto a quello assistenziale-fisiatrico.
Tali dati esposti, in continua evoluzione a causa del continuo aggiornamento terapeutico relativo alla
patologia ed alla introduzione e relativo uso di nuovi farmaci, saranno sottoposti, nel tempo, a continua
revisione, anche in merito all‟assetto organizzativo, sempre compatibilmente con le risorse disponibili.
BIBLIOGRAFIA
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