sentimenti mielofibrosi - Seminari e gruppi AIL Pazienti
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sentimenti fare forza 1217351 cure vorrei corpo mielofibrosi Via Casilina, 5 00182 - Roma tel 06 7038601 www.ail.it [email protected] paura controllo casa sorridere giorni AIL Associazione Italiana contro le Leucemielinfomi e mieloma ONLUS terapie domani riuscire speranza con il sostegno di conosciamola meglio INDICE LA PATOLOGIA pag. 3 Definizione Diffusione Andamento nel tempo Prognosi I SINTOMI pag. 9 Quadro complessivo Disturbi generali Disturbi da danni agli organi Disturbi da alterazioni del midollo osseo Complicazioni principali Effetti sulla vita quotidiana LA DIAGNOSI pag. 19 Principi generali Biopsia ossea Analisi del sangue Analisi genetiche Criteri diagnostici LA TERAPIA pag. 27 Percorso terapeutico Trapianto di midollo osseo Terapie tradizionali Terapie innovative Terapie del futuro LA Qualità di vita pag. 37 Impatto della malattia Consigli pratici I diritti del malato pag. 41 Tutele previste in Italia Agevolazioni lavorative Prestazioni previdenziali Ticket sanitario Glossario pag. 47 Dal WEB pag. 52 LA PATOLOGIA Definizione La mielofibrosi è una rara malattia cronica del midollo osseo che appartiene a un gruppo di disturbi detti neoplasie mieloproliferative croniche (comprendenti “Gli esperti mi dissero che era una patologia cronica del sangue chiamata mielofibrosi” anche la policitemia vera e la trombocitemia essenziale). Più specificamente, la mielofibrosi può essere definita come una malattia della cellula staminale emopoietica che provoca una serie di anomalie. Le cellule staminali emopoietiche sono contenute appunto nel midollo osseo e da esse originano, in un processo detto emopoiesi, le cellule mature del sangue: “Vorrei che questa malattia fosse più conosciuta in modo da poter migliorare la terapia” globuli bianchi (o leucociti), globuli rossi (o eritrociti) e piastrine (o trombociti). A differenza di quelle immature, si definiscono mature le cellule definitive, ossia quelle in grado di svolgere tutte le loro funzioni specifiche. Il nome mielofibrosi deriva dalla graduale comparsa nel midollo osseo di un tessuto fibroso (un insieme di fibre intrecciate tra di loro) che ne modifica “Nel momento in cui mi dissero che avevo la mielofibrosi mi sono sentito disorientato perché nessuno mi aveva spiegato che cos’era” definitivamente la struttura non consentendogli più di funzionare correttamente (anche se questa caratteristica non è più considerata un requisito indispensabile). Esistono due forme di mielofibrosi: quella primaria detta anche idiopatica perché la causa responsabile è sconosciuta e quella secondaria a una policitemia vera o a una trombocitemia essenziale (Tabella 1, pag. 4). 3 5 Diffusione Forme di mielofibrosi Con 7 individui su un milione colpiti ogni anno nel mondo, la mielofibrosi è considerata una malattia rara. Una diffusione simile si registra anche in Italia, dove ogni anno Mielofibrosi primaria o idiopatica è stato calcolato ci siano circa 350 nuovi casi di mielofibrosi. La malattia è più frequente Mielofibrosi post-policitemica Mielofibrosi post-trombocitemica tra i maschi e in genere si manifesta negli anziani, con un’età media intorno a 60 anni. Tabella 1 Le caratteristiche con cui si manifesta la mielofibrosi sono diverse da individuo a individuo (Tabella 2) e possono dar luogo negli anni a situazioni cliniche molto variabili e complesse. Principali alterazioni nella mielofibrosi Tuttavia nel 15% dei casi può interessare anche le persone con meno di 55 anni di età, mentre è estremamente rara in campo pediatrico. Non si tratta di una malattia ereditaria, pertanto non c’è il rischio di trasmettere la mielofibrosi ai propri figli. Esistono famiglie che sembrano più predisposte a essere colpite da una malattia mieloproliferativa cronica; si può pertanto parlare di familiarità e gli individui che hanno un parente stretto malato rischiano maggiormente di sviluppare lo stesso disturbo. Aumento del numero e modifica della forma dei megacariociti, che sono le cellule che producono le piastrine e che derivano dalla cellula staminale emopoietica Andamento nel tempo Fibrosi midollare nell’arco di diversi anni, con modalità variabili a seconda del paziente. Aumento delle dimensioni della milza (splenomegalia) Presenza nel sangue di globuli rossi e di globuli bianchi non maturi Tabella 2 La mielofibrosi è una malattia cronica che può peggiorare più o meno lentamente In genere la fase iniziale della malattia consiste in un danno alla struttura stessa del midollo osseo (in particolare dei megacariociti), cui fanno seguito la comparsa di fibrosi midollare e la fuoriuscita delle cellule staminali immature dal midollo osseo le quali, 7 attraverso il sangue, raggiungono la milza e il fegato dove il paziente: oltre a un aggravamento delle sue condizioni generali di salute, aumenta si accumulano. sensibilmente il pericolo di infezioni gravi e di emorragie. Per determinare la diagnosi Talvolta può accadere che per anni il paziente rimanga di una leucemia acuta è necessario che il numero dei blasti superi il 20% delle cellule stabile, presentando solamente un lieve danno al midollo presenti nel sangue e nel midollo osseo. osseo e un aumento delle piastrine. Nella maggioranza dei casi, quando la malattia si mani- Prognosi festa, sono già presenti le lesioni tipiche quali la fibrosi Attualmente la prognosi di un paziente con mielofibrosi primaria, ossia la previsione midollare, l’anemia (diminuzione dei globuli rossi nel di come la malattia evolverà nel tempo, viene definita sulla base del modello sangue), un numero troppo alto o troppo basso di globuli prognostico IPSS (International Prognostic Scoring System), in cui vengono valutati bianchi e di piastrine e l’ingrossamento della milza. diversi fattori. Questi sono l’anemia (emoglobina inferiore a 10 grammi per decilitro), In alcuni casi (10-15 su 100) si può però trasformare in la leucocitosi (globuli bianchi superiori a 25.000 per millimetro cubo di sangue), una malattia ad andamento rapido (acuto), molto più l’età avanzata (età superiore a 60 anni), la presenza di uno o più blasti ogni 100 cellule pericolosa e simile alla leucemia acuta. di sangue e di sintomi generali (febbre non dovuta a infezioni, sudorazioni notturne Il passaggio da mielofibrosi a leucemia acuta è provo- profuse, dimagrimento negli ultimi 6 mesi pari o superiore al 10% del peso corporeo). cato da un aumento notevole e improvviso nel sangue di A seconda dell’esistenza o meno di uno o più fattori i pazienti sono distinti in 4 categorie, globuli bianchi immaturi (blasti), i quali non riuscendo che corrispondono a una prognosi progressivamente peggiore: “basso rischio” più a maturare e a diventare cellule funzionanti in modo se il malato non presenta alcun fattore, “intermedio-1” se presenta uno di questi fattori, corretto, impediscono la produzione di tutte le cellule “intermedio-2” se ne presenta due e “alto rischio” se ne presenta più di tre. ematiche. La leucemia acuta ha pesanti conseguenze per I sintomi Quadro complessivo Un quarto dei malati con mielofibrosi non accusa alcun particolare sintomo al momento della visita, cioè è asintomatico. In questi casi ci si rivolge al medico “Soffrivo di una continua debolezza, facevo molta fatica a fare qualsiasi cosa e avevo perso peso” per generici disturbi addominali, come un fastidio causato da un ventre molto gonfio e una sensazione di stomaco eccessivamente pieno soprattutto dopo i pasti, oppure perché un normale esame del sangue che conta le cellule ematiche (cosiddetto emocromo) ha segnalato la presenza di valori alterati. Normalmente la malattia si manifesta con una serie di sintomi generali che “Avevo problemi di digestione ed ero affaticato perché la milza era ingrossata” interessano tutto l’organismo e altri tipici della mielofibrosi che sono dovuti al coinvolgimento di alcuni organi, come la milza, oppure sono provocati dalle alterazioni dei globuli bianchi, dei globuli rossi e delle piastrine nel sangue. La malattia si può anche complicare con la comparsa di disturbi a carico di diversi organi e apparati. “Mi sembrava che la malattia avesse alti e bassi: di giorno astenia e di notte sudorazione” Disturbi generali Seppure comuni a numerose malattie, nella mielofibrosi i disturbi generali sono critici poiché, in molti casi, possono diventare debilitanti. Sia che compaiano al momento della diagnosi o nel corso degli anni i sintomi possono influire sulla qualità di vita del paziente impedendogli talvolta di svolgere le abituali attività 9 11 lavorative e quotidiane, nonché di avere una normale vita Sintomi generali Disturbi dovuti della mielofibrosi all’ingrossamento della milza la cosiddetta fatigue, un termine inglese difficilmente Fatigue Pesantezza addominale traducibile in italiano con un solo vocabolo; si tratta di un Anemia Difficoltà digestive stanchezza e spossatezza non derivante da sforzi ecces- Febbre Sazietà precoce sivi (astenia), dolori muscolari alle gambe, mancanza di Dimagrimento Dolori addominali Sudorazione notturna Diarrea o stitichezza che soffra di fatigue sia anche anemico, ossia abbia Prurito diffuso Tosse valori bassi di emoglobina nel sangue provocati dal calo dei Dolori alle ossa Disturbi urinari di relazione (Tabella 1). Tra i sintomi generali della mielofibrosi il principale è insieme di disturbi psicofisici che comprendono profonda appetito, problemi del sonno, difficoltà di concentrazione, ansia e depressione. È piuttosto comune che un malato globuli rossi. Altri sintomi generali sono la febbre non causa- Tabella 1 Tabella 2 ta da un’infezione, il dimagrimento recente (calo di Disturbi da danni agli organi almeno il 10% del proprio peso negli ultimi 6 mesi), la L’ingrossamento della milza (detto splenomegalia) è la manifestazione più caratteristica sudorazione notturna particolarmente abbondante, un della mielofibrosi, si verifica in quasi tutti i malati ed è responsabile di una serie di prurito diffuso in tutto il corpo (che peggiora con il contatto disturbi gastrointestinali (Tabella 2). Questi problemi sono dovuti al fatto che la milza con l’acqua) e i dolori ossei. ingrossata preme sullo stomaco e sull’intestino, impedendo loro di funzionare regolarmente. 13 Il paziente avverte difficoltà digestive, sensazioni di In alcuni pazienti affetti da mielofibrosi i globuli bianchi possono aumentare enorme- pesantezza, fastidio a livello dell’addome e sazietà dopo mente (leucocitosi); altre volte invece si verifica il processo inverso e il numero di globuli aver mangiato poco (responsabile del dimagrimento), bianchi nel sangue può ridursi anche notevolmente (leucopenia), rendendo il paziente dolori addominali, nonché funzioni intestinali irregolari più sensibile alle infezioni. Questo accade perché i globuli bianchi sono componenti del (con episodi di diarrea o di stitichezza). In alcuni casi la milza sistema immunitario che difende il nostro organismo dall’attacco delle sostanze estranee è così ingrandita che occupa gran parte dell’addome fino e che nella mielofibrosi non funziona in modo ottimale. ad arrivare a comprimere i polmoni (provocando tosse Anche la quantità di piastrine secca) e il rene (determinando difficoltà a urinare). nel sangue può essere sia bassa Disturbi principali dovuti alle sia elevata. In particolare un calo alterazioni delle cellule del sangue Disturbi da alterazioni del midollo osseo di piastrine è responsabile Si tratta di sintomi dovuti a un danno ai globuli rossi, ai di emorragie a livello della pelle globuli bianchi e alle piastrine perché il midollo osseo, (con formazione di piccole chiazze Pallore che normalmente produce queste cellule, non funziona rossastre) e della bocca e di Calo di appetito più in maniera corretta (Tabella 3). perdite di sangue dal naso. Accelerazione del battito del cuore A causa di una diminuzione dei globuli rossi nel sangue e dell’emoglobina in essi contenuta oltre la metà dei Difficoltà respiratorie malati è anche anemica: ciò provoca stanchezza, debolezza, Aumento del rischio di infezioni colorito pallido, inappetenza, difficoltà di respirazione e battito del cuore accelerato. Stanchezza Tabella 3 Emorragie 15 Complicazioni principali preparare molto bene il paziente a questa eventualità grazie a una stretta collaborazione Tra le complicazioni più rischiose per i pazienti con tra chirurgo ed ematologo in maniera tale da ridurre al minimo il rischio trombotico legato mielofibrosi ci sono le trombosi, disturbi provocati da una all’operazione stessa e quello emorragico. massa, detta trombo, che ostruisce un vaso sanguigno, impedendo al sangue di circolare regolarmente. Il trombo Un’altra complicazione della mielofibrosi, meno grave della trombosi e più frequente si forma nelle vene o nelle arterie a causa di una coagula- se la milza è molto ingrossata, è l’infarto splenico (ossia della milza): esso è provocato zione del sangue che avviene in maniera scorretta per la dal blocco di un vaso che porta sangue all’organo. Il malato lamenta un dolore improvviso presenza di piastrine alterate. e molto forte al fianco sinistro dove si trova la milza; talvolta le fitte dolorose sono I trombi nelle arterie sono i più pericolosi per la salute accompagnate da febbre e nausea. Anche se in genere questi sintomi passano in pochi perché bloccano l’arrivo di ossigeno a un organo dan- giorni, nel caso in cui i farmaci antidolorifici non facciano effetto può essere necessario neggiandolo gravemente: nel caso del cuore provocano il ricovero in ospedale. Se la milza fosse troppo danneggiata si procede alla sua rimozione un infarto, del cervello determinano un ictus cerebrale e chirurgica. dell’occhio causano seri disturbi della vista. I trombi nelle vene sono meno pericolosi ma più insidiosi Altro evento abbastanza frequente legato alla riduzione delle cellule ematiche sono i perché rallentano il flusso ematico diretto verso il cuore. calcoli renali, che sono piccoli depositi di sali minerali che si formano nelle vie urinarie. Di solito nella mielofibrosi le vene colpite sono quelle del Nel caso della mielofibrosi si sviluppano per un eccesso di acido urico nel sangue e polmone, della gamba, del cervello, dell’addome e del possono dar luogo a episodi di dolore intenso (coliche) e talvolta impedire al rene fegato. Dato che è più facile che queste trombosi di funzionare normalmente. avvengano durante un intervento chirurgico, è importante 17 Effetti sulla vita quotidiana a 10 grammi per decilitro) o di splenomegalia molto marcata alcune mansioni pesanti La situazione complessiva può essere aggravata dal fatto o ritmi di lavoro frenetici non sono praticabili, così come sforzare troppo la muscolatura che la mielofibrosi colpisce per lo più gli anziani, persone addominale. di solito più fragili, che spesso assumono farmaci per altri Dato che il malato spesso è inappetente, ha problemi di sonno, difficoltà di concentrazione, disturbi cronici e che, rispetto alla popolazione generale, stress, ansia e depressione, i rapporti con familiari, amici e colleghi possono diventare hanno un rischio maggiore di sviluppare malattie a carico problematici e l’individuo tende a isolarsi perché condurre una vita sociale richiede del cuore e dei vasi sanguigni (il cosiddetto rischio cardio- troppa fatica. vascolare). Potendo essere molto debilitanti, i disturbi della mielofibrosi condizionano notevolmente la vita quotidiana del malato e pertanto non vanno sottovalutati dal medico che In questo scenario, in funzione della gravità dei sintomi ma anche dello stato di salute e dell’età del paziente, la mielofibrosi può impedire di compiere una serie di attività quotidiane che di norma sono svolte senza difficoltà, come camminare, salire le scale, rifare il letto, leggere, fare la doccia, pettinarsi, guardare la televisione e cucinare, e incidere negativamente sulla vita professionale e su quella sociale. Nello specifico, anche se non ci sono particolari restrizioni lavorative, in caso di forte anemia (emoglobina inferiore eventualmente consiglierà i rimedi più opportuni. La diagnosi Principi generali La diagnosi di mielofibrosi è piuttosto complessa e non esiste un unico esame che “Sono andato dal mio medico perché non mi sentivo bene, ma solo dopo diversi esami lo specialista mi ha detto che avevo la mielofibrosi” permette di farla, perché si tratta di un disturbo variabile da paziente a paziente che può essere spesso confuso con altre malattie croniche del midollo, come quelle mieloproliferative e la leucemia mieloide. La diagnosi inizia con la raccolta di informazioni sulle condizioni di salute dell’individuo, appurando se ha avuto una policitemia vera o una trombocitemia essenziale, se è recentemente dimagrito, se soffre di emorragie, di grave “Quando mi hanno diagnosticato la malattia mi sono spaventato, ma il medico mi ha tranquillizzato spiegandomi che potevo fare una vita normale” stanchezza e di copiose sudorazioni notturne. In secondo luogo si passa alla visita vera e propria, che consente di rilevare l’eventuale ingrossamento della milza e il pallore della pelle. Anche se è spesso presente, la splenomegalia non è tuttavia indice solo di mielofibrosi perché si può riscontrare anche in altre malattie del sangue o del fegato. In genere si può sospettare una mielofibrosi primaria nei casi in cui la milza è ingrossata e quando si riscontrano anche anomalie nell’esame del sangue “Ho fatto un’ecografia all’addome di routine scoprendo che la milza era molto ingrossata” o si manifestano problemi gastrointestinali generici (dolori addominali, difficoltà digestive). È necessario inoltre sottoporre il paziente a una serie di esami che, a partire da un sospetto, possano confermare la diagnosi di mielofibrosi (Tabella 1, pag. 20). 19 21 Principali indagini per diagnosticare la mielofibrosi modo si possono osservare le caratteristiche alterazioni della forma e del numero delle cellule midollari, in particolare dei megacariociti (cellule responsabili della produzione di piastrine) e la presenza di fibrosi. Biopsia ossea Emocromo Analisi del sangue Anche se nella mielofibrosi l’esame che conta le cellule ematiche (detto emocromocito- Esame del sangue al microscopio metrico o più comunemente emocromo) può essere normale, generalmente si evidenzia Determinazione della lattato deidrogenasi (LDH) nel sangue un aumento oppure un considerevole calo di globuli bianchi e di piastrine e spesso anche Analisi citogenetiche e molecolari Tabella 1 una riduzione di emoglobina (anemia). È inoltre molto importante analizzare il sangue al microscopio in maniera da osservare la forma delle cellule: infatti in caso di mielofibrosi si notano globuli rossi tipicamente Biopsia ossea deformati “a lacrima” (dacriociti), che indicano la presenza di fibrosi midollare. È l’esame principale per diagnosticare la mielofibrosi Spesso l’esame al microscopio evidenzia nel sangue anche molte cellule immature: perché permette di controllare direttamente le condizioni globuli bianchi che di solito si trovano esclusivamente nel midollo osseo (mielociti del midollo osseo. e metamielociti), piastrine di dimensioni giganti e globuli rossi. La biopsia ossea consiste nel prelievo di un piccolo fram- Nel sangue si può misurare anche la lattato deidrogenasi (LDH), una sostanza mento di osso che contiene midollo al suo interno (in normalmente presente in quantità estremamente piccole che aumenta molto nelle genere si esegue sull’osso del bacino vicino al gluteo) malattie del sangue, in particolare nella mielofibrosi. L’LDH viene prodotta in seguito e nella sua successiva analisi al microscopio: in questo alla distruzione delle cellule ematiche, più alto è il suo valore più grave è la malattia. 23 Analisi genetiche rapidamente del normale, sembrano dovute all’esistenza di specifici danni cromosomici. Attualmente per completare la diagnosi di mielofibrosi, oltre agli esami descritti, si eseguono complesse analisi Le analisi molecolari ricercano invece la presenza di mutazioni geniche ossia di variazioni citogenetiche e molecolari, i cui risultati hanno consen- dei geni, che sono le unità contenenti le informazioni genetiche all’interno dei cromosomi. tito di approfondire le conoscenze riguardo la malattia, Anche le mutazioni non sono congenite nella mielofibrosi e si verificano esclusivamente definendola con sempre maggiore precisione. nelle cellule ematiche danneggiate. La mutazione del gene JAK2 è quella più diffusa nei malati di mielofibrosi, anche se L’analisi citogenetica valuta il cosiddetto cariotipo della compare pure in quasi tutti i pazienti con policitemia vera e nella metà circa di quelli con cellula, ossia il numero e la forma dei suoi cromosomi. trombocitemia essenziale. Questa mutazione è responsabile della produzione di una Questo esame evidenzia che in circa il 40% dei pazienti proteina JAK2 difettosa che non funzionando bene stimola il midollo osseo a produrre con mielofibrosi le cellule ematiche danneggiate possie- in continuazione nuove cellule del sangue. La scoperta delle mutazioni geniche, e quella dono cromosomi con una struttura difettosa. del gene JAK2 in particolare, e del loro ruolo nelle malattie mieloproliferative croniche Non si tratta però di anomalie congenite, ossia non sono come la mielofibrosi ha spinto a ricercare farmaci innovativi che siano in grado di bloccare presenti già alla nascita, ma si sviluppano successiva- selettivamente queste proteine malfunzionanti (vedi il capitolo sulla terapia). mente, probabilmente nel momento in cui compare la mielofibrosi. Criteri diagnostici Tra le alterazioni più comuni c’è la mancanza di una Data la complessità di diagnosticare la mielofibrosi primaria, per facilitare il compito porzione del cromosoma 13 o di quello 20. Inoltre forme dell’ematologo nel 2008 sono stati messi a punto una serie di criteri, che sono stati di malattia più gravi, ossia che peggiorano molto più suddivisi in maggiori e minori. 25 I criteri maggiori sono: La diagnosi di mielofibrosi primaria si basa sulla presenza di tre criteri maggiori • aumento della produzione e alterazione della forma e di almeno due dei criteri minori. Sono stati inoltre stabiliti una serie di criteri anche per diagnosticare la mielofibrosi dei megacariociti e presenza di fibrosi del midollo osseo • esclusione di altri disturbi che colpiscono le cellule post-trombocitemica e post-policitemica, che sono: del midollo e che sono simili alla mielofibrosi, quali le • milza ingrossata malattie mieloproliferative croniche, la leucemia • anemia mieloide cronica e le sindromi mielodisplastiche • emocromo alterato • presenza della mutazione del gene JAK2. Nei pazienti in cui questa mutazione è assente devono esistere altre mutazioni dei geni o anomalie dei cromosomi. I criteri minori sono: • presenza contemporanea nel sangue di mielociti, metamielociti ed eritroblasti (leucoeritroblastosi) • aumento della LDH nel sangue • anemia • ingrossamento della milza. • LDH aumentata • fibrosi del midollo osseo. La terapia Percorso terapeutico Data la variabilità con cui si manifesta la mielofibrosi, il percorso terapeutico non è uguale per tutti i pazienti. Per esempio, quando i sintomi sono assenti oppure ci “Ora mi sento più serena e più fiduciosa nel futuro, ma soprattutto ho accettato la malattia e riesco a vivere meglio” sono solo modeste alterazioni dell’emocromo non è sempre necessario assumere medicinali. Quando invece la malattia è attiva esistono diverse possibilità che vanno scelte tenendo conto delle caratteristiche individuali del paziente e di quelle della malattia stessa. L’unica terapia curativa è il trapianto di midollo osseo che però viene eseguito solo su un numero molto limitato di malati essendo una procedura complicata e gravata “La malattia è sotto controllo: è diminuita la milza e sono spariti il prurito e la sudorazione notturna” da notevoli rischi per la salute soprattutto nelle fasce di età più avanzate. In tutti i casi in cui il trapianto non è consigliabile l’obiettivo della terapia con i farmaci è di ottenere e mantenere nel tempo un controllo ottimale della malattia, garantendo la migliore qualità di vita possibile attraverso il miglioramento dei sintomi. I medicinali tradizionali vengono impiegati essenzialmente per il tratta- “Le cure che mi hanno prescritto hanno funzionato: sto meglio con mia moglie, sono più autonomo e ho ripreso a uscire e a guardare la TV” mento dei disturbi provocati dall’anemia e dall’ingrossamento della milza (splenomegalia) ma sono poco efficaci sui sintomi correlati alla mielofibrosi. Accanto a essi esistono diversi farmaci innovativi attualmente in corso di sperimentazione. In ogni caso, sia che si assumano o meno medicinali, il paziente va sempre tenuto sotto controllo mediante visite e analisi del sangue periodiche 27 29 (in genere una volta al mese), in maniera da rilevare un aumento delle infezioni e delle reazioni tossiche a livello dell’apparato gastrointestinale tempestivamente non solo qualsiasi peggioramento del e del fegato, rappresentando così uno dei motivi per cui il trapianto è tuttora riservato suo stato di salute ma anche la sua risposta alle terapie. a un numero limitato di pazienti. Il rischio di un insuccesso viene ulteriormente aggravato dalla complicazione più grave del trapianto allogenico, la malattia del trapianto contro l’ospite Trapianto di midollo osseo (GVHD, dall’inglese graft versus host disease). La GVDH è provocata dal fatto che, insieme Obiettivo del trapianto è di eliminare la malattia e ripristi- alle cellule staminali, sono iniettate anche cellule del sistema immunitario che “aggrediscono” nare le normali funzioni del midollo osseo iniettando cellule i tessuti del ricevente riconoscendoli come estranei. staminali emopoietiche sane in grado di produrre tutte le Pertanto, anche se rappresenta l’unica opportunità per curare la mielofibrosi, oggi il trapianto cellule ematiche. di cellule staminali emopoietiche viene consigliato solo ai pazienti più giovani (con meno di Si realizza con cellule staminali emopoietiche prelevate dal 60-65 anni) con malattia grave. sangue di un donatore (trapianto allogenico) preferibilmente scelto in ambito familiare perché deve essere compatibile, Terapie tradizionali cioè avere caratteristiche il più possibile simili al ricevente. La scelta di quale strategia adottare dipende essenzialmente dall’età dell’individuo, dalla Prima di ricevere le cellule staminali, il paziente viene prognosi della malattia e dalla presenza di altri disturbi, per esempio quelli cardiaci e renali. sottoposto a un trattamento con radiazioni e/o con farmaci Le terapie tradizionali sono rivolte principalmente al trattamento dell’anemia e della per distruggere completamente le cellule nel midollo splenomegalia, che spesso si manifestano insieme. Tuttavia con questi farmaci il migliora- malato e quindi per permettere che il suo organismo accetti mento dei sintomi generali correlati alla malattia è limitato. le cellule staminali del donatore. Tali terapie di preparazione, riducendo le difese immunitarie del ricevente, comportano 31 Trattamento dell’anemia Trattamento della splenomegalia Il trattamento dell’anemia è necessario solamente nei Una terapia per ridurre le dimensioni della milza va prevista quando la splenomegalia causa: pazienti che hanno un contenuto di emoglobina nel sangue • disturbi gastrointestinali estremamente basso (meno di 10 grammi per decilitro). • sudorazione notturna In genere, dato che la terapia impiega diverso tempo per • dimagrimento fare effetto, le analisi del sangue per controllare se • febbre l’anemia è migliorata si eseguono dopo alcuni mesi • oppure quando il medico nota un costante aumento della milza durante le visite di controllo. dall’inizio del trattamento. Come prima scelta, nella pratica clinica, si usano i citostatici, farmaci che bloccano o Si utilizzano nella pratica clinica: rallentano la crescita delle cellule di solito impiegati nella terapia dei tumori (chemioterapici). • androgeni (ormoni maschili) o loro derivati come danazolo Tra questi il più diffuso è l’idrossiurea. • farmaci che aumentano la produzione dei globuli Nei pazienti in cui l’idrossiurea non funziona si possono scegliere altri farmaci, tra cui melfalan, busulfano, etoposide o interferone, anche se le probabilità di successo terapeutico rossi nel midollo osseo come l’eritropoietina • medicinali che stimolano le difese immunitarie sono piuttosto basse. (detti immunomodulatori) come la talidomide • cortisone. Nei pazienti che presentano valori normali di piastrine e non hanno mai avuto emorragie La somministrazione di eritropoietina e di danazolo provoca o problemi gastrici come un’ulcera, è possibile somministrare aspirina a basse dosi per pochi effetti collaterali, a differenza della talidomide che limitare il rischio di trombosi, una tra le complicazioni più pericolose della mielofibrosi. pur essendo efficace sia sull’anemia sia sull’ingrossamento Nei casi in cui nessun farmaco normalizza la splenomegalia e i sintomi sono così gravi da della milza è molto tossica e oggi si usa raramente. peggiorare la qualità di vita del paziente, si può optare per la rimozione della milza o per una 33 radioterapia splenica (irradiando l’area della milza per Il fatto di impedire ai componenti difettosi di agire potrebbe spiegare perché questi ridurre le sue dimensioni). nuovi farmaci, a differenza di quelli tradizionali, oltre a essere efficaci sulla splenomegalia Si tratta tuttavia di scelte da valutare attentamente per i migliorano anche i sintomi generali della malattia, con conseguenze positive sulla qualità numerosi rischi per la salute legati a queste procedure, di vita della maggior parte dei pazienti. che quindi si eseguono solo in casi molto selezionati In particolare, l’inibitore di JAK1 e di JAK2 ruxolitinib ha dimostrato di essere in grado di anche perché non garantiscono la completa scomparsa dei ridurre le dimensioni della milza e di controllare i sintomi della mielofibrosi in maniera più disturbi. Il paziente che sviluppa una leucemia acuta può efficace rispetto ai farmaci tradizionali e al placebo (sostanza senza proprietà medicinali) ricevere trasfusioni di globuli rossi o di piastrine, talvolta cui è stato paragonato. Nei due studi clinici COMFORT I e COMFORT II, condotti in pazienti associate a farmaci citotossici, oppure un trattamento di diversi Paesi tra cui l’Italia, ruxolitinib ha determinato una riduzione della splenomegalia chemioterapico più intenso. nella maggior parte dei malati, beneficio che si è rivelato durevole nel tempo. Con ruxolitinib nello spazio di un mese inoltre miglioravano in modo considerevole anche altri Terapie innovative disturbi della mielofibrosi, come il prurito, la stanchezza, il calo di peso e la febbre, che sono La scoperta di farmaci che colpiscono primariamente particolarmente spiacevoli per il paziente e influiscono negativamente su molti aspetti della specifici bersagli (che risultano alterati nella malattia) sua vita quotidiana e sociale. Infine dati più recenti, sebbene ancora da confermare con un permette di aumentare l’efficacia dei trattamenti e allo stesso periodo di osservazione più lungo, suggeriscono che ruxolitinib potrebbe avere un ruolo nel tempo di limitare gli effetti tossici. Tra quelli più promettenti migliorare la prospettiva di vita dei malati di mielofibrosi. in fase di sperimentazione ci sono gli inibitori di Per quanto concerne gli effetti collaterali, in entrambi gli studi si è osservato che la terapia JAK1 e di JAK2, che nella mielofibrosi contribuiscono con ruxolitinib può peggiorare l’anemia e la trombocitopenia (bassi valori delle piastrine); al malfunzionamento delle cellule del midollo osseo. tali problematiche tuttavia possono essere gestite diminuendo le dosi del farmaco. 35 Grazie a questi risultati positivi, nel 2012 in Europa è stato approvato l’impiego di ruxolitinib per il trattamento della splenomegalia e/o dei sintomi della mielofibrosi, aprendo la strada alla sua introduzione in commercio e segnando un concreto passo in avanti in una malattia per la quale oggi si dispone di cure molto limitate. Terapie del futuro Oltre a ruxolitinib sono in fase di sperimentazione anche altri inibitori di JAK2 e di altre proteine alterate fra cui mTOR. Altri farmaci che in futuro potrebbero avere un ruolo nella terapia della mielofibrosi sono gli immunomodulatori di seconda generazione, come pomalidomide, e composti che agiscono direttamente sul DNA contenuto nelle cellule, come givinostat e panobinostat. La Qualità di vita Impatto della malattia Anche se la tipologia e la gravità dei sintomi variano da individuo a individuo, la mielofibrosi è comunque una malattia cronica che peggiora gradualmente “Spero di poter raggiungere una buona qualità di vita e di vivere serena con le persone che mi stanno accanto” “Il mio corpo e le mie sensazioni sono in sintonia e non lascio che la malattia prenda il sopravvento” con il passare degli anni, di solito compromettendo sempre di più le condizioni generali di salute. Tuttavia un adeguato trattamento farmacologico, così come seguire alcuni semplici accorgimenti e norme di ordine generale, consentono di migliorare considerevolmente la qualità di vita dei malati al punto che a volte essi possono ritornare a svolgere le attività di tutti i giorni (tra cui camminare, salire le scale, rifare il letto, cucinare, leggere, guardare la televisione). Consigli pratici Come norma generale è sempre utile adottare uno stile di vita salutare, seguire “Mi sento più in forze al punto di uscire per andare a vedere una mostra. Sono tornata a casa molto stanca, ma contenta di avercela fatta” un’alimentazione corretta e se possibile svolgere una regolare attività fisica, oltre ad attuare alcuni semplici accorgimenti per migliorare la qualità di vita (Tabella 1, pag. 38). 37 39 Il malato di mielofibrosi deve evitare di fumare perché combattere mangiando poco ma spesso nell’arco della giornata, scegliendo inoltre i cibi non solo aumenta il rischio di trombosi che è già piuttosto preferiti e più appetibili. elevato ma anche vanifica gli effetti delle cure per ridurre Un’attività fisica lieve ma regolare, anche semplicemente camminare, può migliorare tale pericolo. non solo sintomi ma anche l’umore complessivo del malato. I pazienti più giovani che Per quanto riguarda la dieta quotidiana, la mancanza di desiderano praticare sport devono evitare quelli che prevedono un contatto fisico, come appetito e la sensazione di sazietà precoce si possono il pugilato e il rugby, per l’alto rischio di emorragia legato alla mielofibrosi, e praticare con cautela adottando le adeguate misure protettive gli sport, quali lo sci e il ciclismo, Tabella 1 in cui si rischiano traumi importanti. Consigli utili per il paziente con mielofibrosi Inoltre dato che il forte prurito è uno dei disturbi più fastidiosi e che peggiora al contatto Abolire il fumo Consumare pasti piccoli ma frequenti Praticare regolarmente attività fisica con l’acqua, si consiglia di lavarsi preferibilmente con acqua fredda, evitando bagni con acqua molto calda e di asciugarsi tamponando la pelle. Sempre per evitare che il prurito si aggravi è opportuno non indossare indumenti troppo aderenti o di materiale sintetico e utilizzare appositi prodotti per mantenere la pelle ben idratata. Evitare gli sport che prevedono un contatto fisico o sono a rischio di traumi Lavarsi con acqua fredda e asciugarsi tamponando la pelle Mantenere ben idratata la pelle Non indossare indumenti sintetici o troppo stretti Bisogna infine ricordare che, oltre a questi semplici accorgimenti per migliorare la qualità di vita del malato, è sempre necessario effettuare controlli periodici per monitorare sia lo stato di salute generale sia l’efficacia delle terapie farmacologiche, in modo da poter intervenire al primo segnale di peggioramento. I diritti del malato Tutele previste in italia Nella mielofibrosi il diritto al riconoscimento dello stato di invalidità civile e di handicap, e quindi alle agevolazioni riservate a tali condizioni, va valutato caso per caso sulla base della prognosi della malattia, del grado di difficoltà a svolgere le normali attività quotidiane causate da deficit fisici e da complicazioni trombotiche, emorragiche o di altro tipo. Data la spiccata variabilità individuale delle manifestazioni della mielofibrosi, che può essere asintomatica ma in genere dà disturbi più o meno gravi e pertanto potenzialmente debilitanti anche in funzione dello stato di salute generale e dell’età del malato, l’entità dell’invalidità che può venire riconosciuta varia notevolmente. Una volta ottenuto il certificato medico che attesta la natura delle infermità invalidanti oppure lo stato di handicap, è necessario presentare una domanda all’INPS che fisserà una visita per ratificare in via definitiva l’inabilità. Dal 2006 in caso di malattia oncologica è stato stabilito un iter di accertamento accelerato dell’invalidità civile e dell’handicap per cui la visita medica deve effettuarsi entro 15 giorni dalla presentazione della domanda all’INPS. Nel momento in cui la malattia progredisce, come accade nei disturbi cronici quali la mielofibrosi, è inoltre previsto che si possa richiedere l’aggravamento, mentre se viene riconosciuta un’inabilità temporanea è necessario effettuare visite periodiche per mantenerne la validità. 41 43 Agevolazioni lavorative preso il coniuge) entro il 3° grado di parentela potrà richiedere 3 giorni di permesso La tutela del lavoro per i malati oncologici è regolamen- mensile retribuito per assistere il malato, a patto che il disabile non sia ricoverato tata dalla legge e dai contratti collettivi nazionali di lavoro a tempo pieno o che nel suo nucleo familiare non ci sia un individuo non lavoratore in grado di categoria. Alcune norme legislative e contrattuali di assisterlo. Inoltre l’accertamento di grave handicap permette, anche in via temporanea, prevedono una tutela specifica per il lavoratore affetto da al lavoratore disabile o al familiare che lo assiste, di chiedere il trasferimento alla sede una neoplasia, che si aggiunge alla normativa del diritto di lavoro più vicina al suo domicilio e di non essere trasferito altrove senza il proprio del lavoro relativa ai portatori di handicap. consenso. Di recente con la legge Biagi è stata introdotta nel nostro Paese una normativa Tra le agevolazioni lavorative previste dalla legge si ricorda che dà diritto alla trasformazione del rapporto di lavoro da tempo pieno a tempo parziale che gli invalidi civili (cui sono equiparati i malati oncologici) ai lavoratori colpiti da malattie oncologiche cui è stata accertata una ridotta capacità con riduzione della capacità lavorativa superiore al 50% lavorativa. Tuttavia il lavoratore, una volta che le sue condizioni di salute lo consentono, possono usufruire ogni anno di un congedo straordinario ha il diritto di chiedere che il suo rapporto di lavoro ritorni a essere nella sua forma per cure della durata massima di 30 giorni, durante il originale. quale percepiscono la retribuzione prevista per le assenze per malattia. Questo periodo di congedo si somma alle Prestazioni previdenziali giornate annuali di malattia previste dagli specifici In base alla gravità della malattia oncologica, alla percentuale di invalidità riscontrata e contratti nazionali di lavoro. al reddito dell’individuo possono essere riconosciuti: In caso di grave handicap il lavoratore può avvalersi di • l’assegno di invalidità civile permessi retribuiti pari a 2 ore al giorno o di 3 giorni al • la pensione d’inabilità mese per le cure e l’assistenza. Anche il familiare (com- • l’assegno mensile per l’assistenza personale e continuativa ai pensionati per inabilità. Chi ti può essere d’aiuto? L’assegno di invalidità viene erogato a condizione che la capacità lavorativa sia ridotta permanentemente a meno di un terzo e la persona abbia effettuato versamenti Patronati INPS contribuitivi all’INPS da almeno 5 anni. Il beneficiario può INPDAP pertanto continuare a lavorare e l’assegno va a integrare Associazioni sul territorio la sua retribuzione ordinaria. Quando cessa l’attività Comune/regione di residenza lavorativa e viene raggiunta l’età pensionabile l’assegno di invalidità si trasforma in pensione di vecchiaia. Nel caso in cui il lavoratore non sia più in grado di lavorare Tribunale per i diritti del malato Agenzia delle entrate per infermità ha diritto alla pensione di inabilità, mentre l’assegno mensile per l’assistenza personale spetta ai pensionati inabili che non possono camminare senza l’aiuto di un accompagnatore o che hanno bisogno di assistenza continua per svolgere le normali attività quotidiane (alimentazione, igiene personale, vestizione). ticket sanitario una singola cellula, la mielofibrosi da diritto all’esenzione dal pagamento del ticket Va ricordato che essendo una malattia clonale, ossia sanitario per eseguire le indagini diagnostiche necessarie per controllare il suo provocata da una crescita cellulare abnorme a partire da andamento nel tempo e per l’acquisto dei farmaci. 45 Glossario Anemia: disturbo causato da una riduzione di emoglobina e/o di globuli rossi nel sangue. Biopsia: prelievo di una piccola porzione di tessuto per analizzare le alterazioni delle cellule al microscopio. È utile per diagnosticare una malattia o per controllare se un trattamento è efficace. Chemioterapia: termine comunemente impiegato per indicare il trattamento a base di farmaci per combattere i tumori. Coagulazione sanguigna: meccanismo per cui in caso di lesione di un vaso sanguigno le piastrine formano un tappo (coagulo) che blocca l’emorragia. Se la coagulazione avviene in un vaso sano si forma un trombo che ostacola la circolazione del sangue, con gravi conseguenze per la salute. DNA o acido desossiribonucleico: sostanza presente nelle cellule contenente le informazioni genetiche necessarie per produrre le proteine indispensabili per lo sviluppo e il corretto funzionamento del nostro organismo. Ematico: relativo al sangue. Emocromo o esame emocromocitometrico: analisi del sangue che permette di contare le cellule ematiche (globuli rossi, globuli bianchi e piastrine) e di misurare il contenuto di emoglobina. 47 49 Emoglobina: sostanza contenuta nei globuli rossi del in atto per difendersi dagli attacchi esterni (virus, batteri). Alcuni globuli bianchi distruggono sangue adibita al trasporto di ossigeno in tutto il corpo. direttamente gli agenti nocivi penetrati nell’organismo mentre altri servono a formare Emopoiesi: produzione di tutte le cellule mature del gli anticorpi. sangue a partire da un’unica cellula staminale emopoie- Globuli rossi o eritrociti: cellule del sangue che contengono emoglobina e tica, detta perciò multipotente. Nell’adulto l’emopoiesi si trasportano l’ossigeno dai polmoni verso i tessuti e l’anidride carbonica dai tessuti svolge esclusivamente nel midollo osseo. ai polmoni. Emorragia: perdita di sangue causata dalla rottura di un Ictus cerebrale: danno causato da un insufficiente afflusso di sangue, e quindi di vaso sanguigno. ossigeno, al cervello in seguito alla chiusura di un vaso. Eritropoiesi: produzione dei globuli rossi del sangue, Immunomodulatori: farmaci che modificano l’attività del sistema immunitario. detti anche eritrociti, da parte del midollo osseo. Se la aumentano si chiamano immunostimolanti mentre se la riducono sono detti Eritropoietina: sostanza prodotta dal rene fondamen- immunosoppressori. tale per lo sviluppo dei globuli rossi. Infarto del miocardio: morte delle cellule del miocardio, ossia del cuore, provocata Gene: tratto di DNA presente nel cromosoma che con- da una carenza prolungata di sangue dovuta al blocco di un’arteria che porta il sangue tiene le informazioni genetiche necessarie perché ogni all’organo. cellula svolga una determinata funzione. È l’unità di Megacariocita: cellula del midollo osseo responsabile della formazione di piastrine e informazione ereditaria che serve a trasferire a un nuovo derivante dalla cellula staminale emopoietica. individuo un carattere del genitore. Midollo osseo: sostanza gelatinosa che si trova all’interno di molte ossa. Il midollo è Globuli bianchi o leucociti: cellule del sangue formato da cellule con funzioni di sostegno e da cellule che producono i globuli bianchi, responsabili della risposta immunitaria che il corpo mette i globuli rossi e le piastrine del sangue. 51 Milza: organo non indispensabile alla vita situato nell’addome a sinistra vicino allo stomaco. Ha il compito di produrre globuli bianchi, ripulire il sangue dai globuli rossi vecchi e malfunzionanti e distruggere gli agenti nocivi. Neoplasia: formazione di cellule anomale, di solito di origine tumorale. Piastrine o trombociti: cellule del sangue che ne arrestano la fuoriuscita dai vasi lesionati, promuovendo la coagulazione del sangue. Aggregandosi tra di loro le piastrine creano un tappo (coagulo) che blocca l’emorragia. Proteina: composto molto complesso formato da aminoacidi e costituente fondamentale di tutte le cellule. Sono proteine gli enzimi, molti ormoni, l’emoglobina e gli anticorpi responsabili della risposta immunitaria. Sangue: fluido che scorre nell’apparato cardiovascolare formato da una parte liquida, detta plasma, e una cui sono presenti globuli rossi, globuli bianchi e piastrine. Porta nutrimento e ossigeno ai tessuti liberandoli dai rifiuti accumulati. DAL WEB Le informazioni reperibili in siti web italiani e internazionali possono essere d’aiuto al malato e alla sua famiglia per affrontare il lungo e spesso difficile percorso della mielofibrosi, sostenendo entrambi per raggiungere una qualità di vita sempre migliore. http://www.mpnresearchfoundation.org Fondazione statunitense Myeloproliferative Neoplasms Research Foundation http://www.mpdinfo.org/CMPD_foundation.html Fondazione statunitense MPN Education Foundation http://www.ail.it AIL - Associazione Italiana contro le Leucemie-linfomi e mieloma ONLUS http://www.uniamo.org Federazione Italiana Malattie Rare http://www.progettoagimm.it AIRC - Gruppo Italiano Malattie Mieloproliferattive Finito di stampare - Aprile 2013