Decreto Direttoriale regionale 31 dicembre 2014

Decreto Direttoriale regionale 31 dicembre 2014 n. 12786
Approvazione del documento avente ad oggetto "Percorso Diagnostico Terapeutico (PDT) del
bambino affetto da malattia HIV/AIDS - Anno 2015".
(Lombardia, BUR 9 gennaio 2015, n. 2)
IL DIRETTORE DELLA DIREZIONE GENERALE SALUTE
Visti:
• il D.L. n. 347/2001, convertito in legge con modificazioni dalla L. n. 405/2001, recante "Interventi urgenti
in materia di spesa sanitaria";
• l'Intesa Stato Regioni del 3 dicembre 2009 concernente il Patto per la salute per gli anni 2010-2012;
Richiamate:
• la Delib.G.R. n. 9/937 del 1° dicembre 2010 "Determinazioni in ordine alla gestione del servizio socio
sanitario regionale per l'esercizio 2011 (di concerto con l'assessore Boscagli)" ed, in particolare, l'allegato 8
"Farmaceutica e Protesica";
• la Delib.G.R. n. 9/2057 del 28 luglio 2011 "Determinazioni in ordine alla gestione del servizio socio sanitario
regionale per l'esercizio 2011 - III Provvedimento di aggiornamento in ambito sanitario";
• la Delib.G.R. n. 9/4334 del 26 ottobre 2012 "Determinazioni in ordine alla gestione del Servizio Socio
Sanitario regionale per l'esercizio 2013 - (di concerto con l'Assessore Pellegrini)";
• la Delib.G.R. n. 10/1185 del 20 dicembre 2013 "Determinazioni in ordine alla gestione del Servizio Socio
Sanitario regionale per l'esercizio 2014 - (di concerto con l'Assessore Cantù)";
• il d.d.u.o. Governo della Prevenzione e della tutela sanitaria n. 11572 del 16 novembre 2010 "Sorveglianza
e controllo dell'infezione HIV: determinazioni per il potenziamento delle attività di screening e diagnosi
precoce";
Visto il documento avente ad oggetto "Percorso diagnostico terapeutico (PDT) del bambino affetto da
malattia HIV/AIDS", approvato con Decreto del Direttore Generale Sanità n. 883 del 7 Febbraio 2013;
Considerato che:
• la terapia per la patologia HIV ha raggiunto, grazie all'innovazione farmaceutica e assistenziale, livelli tali
che consentono di garantire agli assistiti una qualità ed una aspettativa di vita analoga ai soggetti affetti da
altre patologie croniche;
• sussiste la necessità di continuare ad aggiornare il percorso farmaco-terapeutico, al fine di armonizzare le
modalità prescrittive della terapia per il bambino affetto da malattia HIV/AIDS;
• il trattamento della malattia HIV/AIDS nel bambino può prevedere l'utilizzo di farmaci al di fuori delle
indicazioni terapeutiche in quanto gli studi di registrazione sono effettuati su soggetti in età adulta;
Visto il documento avente ad oggetto "Percorso diagnostico terapeutico (PDT) del bambino affetto da
malattia HIV/AIDS - Anno 2015", Allegato 1, parte integrante del presente atto, elaborato dai competenti
uffici della D.G. Salute, in collaborazione con gli esperti del settore, sulla base delle più recenti linee guida
nazionali ed internazionali di diagnosi e terapia della malattia da HIV;
Ritenuto pertanto di approvare il documento avente ad oggetto "Percorso diagnostico terapeutico (PDT) del
bambino affetto da malattia HIV/AIDS - Anno 2015", Allegato 1, parte integrante del presente atto;
Precisato che la prescrizione e l'erogazione della terapia per il bambino affetto da malattia HIV/AIDS è a
carico delle U.O. di Infettivologia e di Pediatria delle Strutture sanitarie del SSR;
Ritenuto di pubblicare il presente atto sul Bollettino Ufficiale della Regione Lombardia e sul sito Internet della
Direzione Generale Salute all'indirizzo: www.sanita.regione.lombardia.it;
Richiamata la Delib.G.R. del 20 marzo 2013, n. 10/3 "Costituzione delle Direzioni Centrali e Generali,
incarichi e altre disposizioni organizzative - I provvedimento organizzativo - X legislatura" con la quale, tra
l'altro, sono state costituite le Direzioni della Giunta Regionale e assegnati i relativi incarichi;
Vista la L.R. 20/2008, nonché i provvedimenti organizzativi della X legislatura;
Decreta
Per le motivazioni espresse in premessa e che qui si intendono integralmente richiamate:
1. Di approvare il documento avente ad oggetto "Percorso diagnostico terapeutico (PDT) del bambino affetto
da malattia HIV/AIDS - Anno 2015", Allegato 1, parte integrante del presente atto, al fine di armonizzare le
modalità prescrittive della terapia per il paziente affetto da malattia HIV/AIDS, monitorandone
l'appropriatezza e razionalizzandone la relativa spesa.
2. Di stabilire che la prescrizione e l'erogazione della terapia per il bambino affetto da malattia HIV/AIDS è a
carico delle U.O. di Infettivologia e di Pediatria delle Strutture sanitarie del SSR;
3. Di pubblicare il presente atto sul Bollettino Ufficiale della Regione Lombardia e sul sito Internet della
Direzione Generale Salute all'indirizzo: www.sanita.regione.lombardia.it.
Allegato 1
Percorso Diagnostico Terapeutico (PDT) del bambino affetto da malattia HIV/AIDS - Anno 2015
Introduzione
In Italia, dall'inizio della epidemia, sono stati segnalati al Registro Italiano per l'Infezione da HIV in Pediatria
più di 9000 bambini nati da madre con infezione da HIV, dei quali 1500 circa sono risultati infetti;
attualmente 800 bambini/adolescenti convivono con l'infezione; di questi 250 vivono in Lombardia.
Scopo di questo documento è quello di evidenziare la peculiarità del bambino HIV-infetto rispetto all'adulto,
in considerazione dell'entità del bambino stesso, al quale vengono somministrati farmaci potenzialmente
tossici per un individuo in crescita, con effetti collaterali e con posologia spesso estrapolata dalle indicazioni
dell'adulto e per i quali mancano le formulazioni adeguate.
Come per l'adulto così anche per il bambino la HAART (Higly Active Antiretroviral Therapy) ha modificato la
prognosi della infezione da HIV. Sebbene ci siano stati due tentativi di "functional cure" in bambini infetti
trattata con HAART a poche ore di vita, la terapia antiretrovirale non è in grado di eradicare l'infezione nei
bambini che hanno acquisito l'infezione per via verticale.
Nel bambino, la più rapida progressione dell'infezione e la scarsa predittività del rischio di quest'ultima
fornita dai parametri di laboratorio, giustificano raccomandazioni più aggressive che nell'adulto. Il rischio di
progressione di malattia e morte AIDS-correlata, elevato nel primo anno di vita per cui è consigliato l'inizio
della HAART a prescindere dalla viremia e dalla conta dei CD4+, si riduce sopra i 12 mesi di età, ed è
comunque minore nei bambini asintomatici o paucisintomatici. Solo in questi pazienti è quindi possibile
considerare l'inizio differito della terapia
La tabella 1 riassume i criteri clinici, immunologia e virologici che definiscono il timing di inizio della HAART
secondo le indicazioni di linee guida internazionali
Tabella 1 - Criteri per l'inizio della terapia antiretrovirale in età pediatrica.
ETÀ
CRITERIO (*)
NIH [10]
PENTA [6]
RACCOMANDAZIONE
DEL TRATTAMENTO
< 12
Mesi
L'inizio della terapia antiretrovirale è raccomandato in tutti i bambini sotto i
Fortemente
12 mesi, indipendentemente da stadio clinico, percentuale di T CD4+ e carica
raccomandato
virale.
12-59 Clinico
CDC classe B (**) o C
CDC classe B (**) o C
Fortemente
Mesi
indipendentemente da
indipendentemente da
raccomandato
viremia e % di T CD4+
viremia e % di T CD4+
Immunologico
TCD4+ < 1000 cellule/µL o 12-35 mesi: T CD4+ < 25%
< 25% indipendentemente o < 1000 cellule/µL
Fortemente
dallo stadio clinico o dalla
raccomandato
viremia
36-59 mesi: T CD4+ < 25%
o < 750 cellule/µL
indipendentemente dallo
stadio clinico o dalla viremia
Virologico
HIV-RNA ≥ 100.000
HIV-RNA ≥ 100.000
copie/mL in classi CDC N o copie/mL in classi CDC N o
Raccomandato
A e TCD4+ ≥ 25%
A e T CD4+ ≥ 25%
>5
Clinico
CDC classe B (**) o C
CDC classe B (**) o C
anni
indipendentemente dallo indipendentemente da
Fortemente
stadio clinico o dalla
viremia e dal valore di T
raccomandato
viremia
CD4
Immunologico
T CD4+ < 500 cellule/µL T CD4+ < 350 cellule/µL
indipendentemente dallo indipendentemente da
Fortemente
stadio clinico o dalla
viremia e valore di CD4
raccomandato
viremia
T CD4+ 350-500 cellule/µL in classi CDC N o A e con
Considerabile
TCD4+ ≥ 350 cellule/µL
Virologico
HIV-RNA ≥ 100.000
HIV-RNA ≥ 100.000
Raccomandato
copie/mL
copie/mL
(*) Sufficiente un solo criterio
(**) Ad eccezione del paziente che manifesti un singolo episodio di infezione batterica grave o di polmonite
interstiziale linfoide
Come iniziare la terapia antiretrovirale nel bambino
Il problema della terapia antiretrovirale in età pediatrica è legato a vari fattori tra i quali la carenza di
formulazioni pediatriche e di studi di farmacocinetica; ciò comporta il ricorso a terapie off-label in particolare
nei pazienti in fallimento terapeutico. Nei casi in cui si ritenesse necessario il ricorso a terapie off-label,
queste devono essere attuate nel pieno rispetto della normativa vigente, in particolare secondo le
disposizioni di cui alla legge n. 94/1998, art. 3, comma 2 (cosiddetta Legge Di Bella) a cui si rimanda,
prevedendo:
• l'assunzione di responsabilità all'impiego di un medicinale off-label da parte del medico prescrittore
• il consenso informato firmato dal paziente (o di che ne fa le veci).
Tale documentazione deve essere conservata, a cura del medico prescrittore, nella documentazione clinica
del paziente.
Compito del Pediatra, prima di iniziare una terapia HAART, è informare adeguatamente la famiglia e, quando
possibile, il bambino, per aumentare al massimo l'aderenza e prevenire eventuali fallimenti terapeutici e
compromissione di opzioni terapeutiche alternative. Alcune indicazioni:
• Si raccomanda di iniziare la terapia antiretrovirale utilizzando regimi farmacologici contenenti almeno tre
farmaci di due classi diverse; l'obiettivo è preservare la funzione immunitaria e ottenere la rapida
diminuzione della replicazione virale, fino alla soppressione della viremia.
• La scelta della HAART deve essere guidata dall'esecuzione del test di resistenza in tutti i soggetti naïve: nel
caso di infezione verticale, esiste infatti la possibilità di acquisire resistenze materne, e di svilupparne altre
durante la profilassi. L'unico studio compartivo PENPACT 1 condotto in Europa e negli Stati Uniti non ha
evidenziato alcuna differenza significativa in termini di risposta virologica ed immunologica in pazienti naive
che abbiano iniziato una HAART con regime terapeutico basato su Inibitori delle proteasi (IP) o nonnucleosidici della transcriptasi inversa (NNRTI).
• L'utilizzo di IP garantisce buona soppressione della viremia, con basso rischio di resistenze e la possibilità
di preservare un regime basato su NNRTI.
• L'utilizzo di regimi terapeutici basati su NNRTI nei pazienti pediatrici naïve preserva l'uso futuro di IP, e si
associa con minor frequenza a dislipidemia e lipodistrofia.
• Per quanto riguarda il backbone, attualmente gli NRTI [azidotimidina (AZT), didanosina (ddl), lamivudina
(3TC), stavudina (d4T), abacavir (ABC), emtricitabina (FTC), tenofovir (TDF)] sono approvati in età
pediatrica. - Tenofovir (TDF) è stato registrato recentemente per bambini di età, rispettivamente > 2 anni
(granulato) e tra 6-12 anni anche se sussistono dubbi sulla sua tossicità renale ed ossea; per tale motivo il
suo utilizzo resta consigliato se possibile nel paziente pubere.
Perciò l'inizio della HAART va considerato utilizzando i seguenti regimi terapeutici (la Tabella 2 riassume le
possibili combinazioni di farmaci antiretrovirali):
• 2 inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) + 1 inibitore delle proteasi (IP)
oppure
• 2 inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) + 1 inibitore non-nucleosidico della trascrittasi
inversa (NNRTI).
Tabella 2 - Scelta dei farmaci per l'inizio della terapia.
SCELTA DEI FARMACI PER L'INIZIO DELLA TERAPIA (DA LINEE GUIDA PENTA 2014)
< 1 anno
1-3 anni
3-6 anni
6-12 anni
> 12 anni
ABC (1) + TDF/FTC (4)
1° Linea
backbone
ABC (1) + ABC (1) + 3TC + ABC (1) +
3TC
3TC
ABC + 3TC
3TC + AZT AZT se NVP e se
coinvolgimento SNC
(se CV < 10
se NVP
(2)
(6))
3° farmaco LPV/r
LPV/r
LPV/r
ATV/r
ATV/r
NVP
NVP
EFV
EFV
DRV/r
EFV
2° Linea
Backbone
AZT + 3TC AZT + 3TC
AZT+ 3TC
AZT+ 3TC ABC (1) +
3TC
TDF/3TC
TDF + 3TC
(FTC)
(FTC)
3° farmaco
NVP
DRV/r
NVP
LPV/r
DRV/r
NVP
PLPV/r
RAL (5)
DTG (6)
(1) Da eseguirsi test per HLA B*5701 prima dell'impiego del farmaco. Da non somministrarsi in caso
di esito positivo [12-15].
(2) In bambini < 3 anni considerare di aggiungere AZT a NVP-regime o se coinvolgimento SNC
(3) Considerare un 4° farmaco in regimi con NVP fino a soppressione della CV e poi continuare con 3
farmaci
(4) TDF/FTC in bambini di età > 6 anni se alta CV
(5) In particolari circostanze
(6) In particolari circostanze
Nelle tabelle 3 e 4 sono riportati i dosaggi per l'epoca neonatale, pediatrica e adolescenziale
Tabella 3 - Farmaci antiretrovirali approvati per la terapia in epoca neonatale.
CLASSE
NRTI
NRTI
NRTI
NRTI
NRTI
NNRTI
POSOLOGIA SUGGERITA DA DHHS
POSOLOGIA SUGGERITA DA PENTA
≥ 3 mesi: 8 mg/Kg BID
2 mg/Kg/dose BID
≥ 14 giorni: 100 mg/m2 BID
50-100 mg/m2 BID
< 30 giorni: 2 mg/Kg BID
2 mg/Kg BID
< 13 giorni: 0,5 mg/Kg BID
< 13 giorni: 0,5 mg/Kg BID
≥ 13 giorni: 1 mg/Kg BID
> 13 giorni: 1 mg/Kg BID
Prematuri
Orale:
- Endovena:
- Neonato a termine:
≥ 30 SG: 1.5 mg/Kg BID x 2
4 mg/Kg/dose BID o
settimane, poi 1.5 mg/Kg TID
< 30 SG: 1.5 mg/Kg BID x 4
2 mg/Kg/dose QID
settimane, poi 1.5 mg/Kg TID
- Orale:
- Prematuri:
≥ 30 SG: 2 mg/Kg BID x 2
≥ 30 SG: 2 mg/Kg/dose BID x 2
settimane, poi 2 mg/Kg TID
settimane, poi 2 mg/Kg TID
≤ 30 SG: 2 mg/Kg BID x 4
≤ 30 SG: 2 mg/Kg/dose BID x 4
settimane, poi 2 mg/Kg TID
settimane, poi 2 mg/Kg TID
Endovena:
- Neonato a termine:
Neonato a termine
1,5 mg/Kg/dose QID
Endovena: 1.5 mg/Kg QID
- Neonato pretermine:
Orale: 2 mg/Kg QID
1,5 mg/Kg/dose BID
< 14 gg: dose non definita
< 14 gg: dose non definita
< 8 anni: 200 mg/m2 (dose max 200 ≥ 14 giorni 150-200 mg/m2 OD per 14
mg) BID
giorni, poi 150-200 mg/m2 BID (dose
massima/die = 400 mg)
Tabella 4 - Farmaci antiretrovirali per il bambino e l'adolescente (PENTA Guidelines 2014)
Agente
Abacavir (ABC)
Approvazione
EMA/FDA:
≥ 3 mesi
Didanosina (ddl)
Dosaggio raccomandato
Eseguire test HLA-B*5701 prima di utilizzare il farmaco;
non somministrare abacavir se HLA-B*5701 positivo.
(grave reazione di ipersensibilità)
≥ 3 mesi: 8 mg/kg BD o 16 mg/kg QD
Formulatione
Compresse: 300
mg
Soluzione orale: 20
mg/ml
≥ 12 anni: 300 mg BD o 600 mg QD (dose massima: 600
mg die).
≥ 3 mesi: 240 mg/m2 die, in una o due dosi
Capsule a lento
rilascio
gastroresistenti:
200/250/400 mg
Approvazione:
≥ 3 mesi (EMA)
≥ 2 settimane
(FDA)
Emtricitabina
(FTC)
Approvazione:
< 60 kg): 250 mg QD; (≥ 60 kg): 400 mg QD (dose
massima 400 mg/die)
Polvere per
soluzione orale: 10
mg/ml
Soluzione orale: (≥ 4 mesi): 6 mg/kg QD (dose massima
240 mg QD)
Capsule: (≥ 33 kg): 200 mg QD
Capsule: 200 mg
≥ 4 mesi (EMA)
≥ 0 mesi (FDA)
Lamivudine (3TC) Soluzione orale:
Approvazione
EMA/FDA
≥ 3 mesi
Tenofovir (TDF)
Approvazione:
≥ 2 anni (FDA)
≥ 3 mesi: 4 mg/kg BID or 8 mg/kg QD
Compresse: 150
mg, 300 mg
Soluzione orale: 10
mg/ml
≥ 12 anni: 150 mg BID or 300 mg QD (dose massima 300
mg die)
Le dosi sono calcolate su tenofovir disoproxil fumarate
Compresse: TDF
(TDF)
150/200/250 mg
(tenofovir disoproxil
(TD) 123/163/204
mg); 300 mg (245
mg)
Granulato (1 cucchiaio = 40 mg): (≥ 2 anni) 8 mg/kg QD Granulato: TDF 40
mg/1 g (33 mg/g
TD) (1 g = 1
cucchiaio)
Compresse (150, 200, 250, 300 mg): (≥ 2 anni) (17-22
kg): 150 mg QD; (22-28 kg): 200 mg QD; (28-35 kg): 250
mg QD; (≥ 35 kg): 300 mg QD
≥ 6 anni (EMA)
Zidovudine (AZT) Sciroppo:
Approvazione
EMA/FDA:
Dalla nascita
Soluzione orale 10
mg/ml
dalla nascita: (4-<9 kg): 12 mg/kg BID; (9-<30 kg): 9
mg/kg BID; (≥ 30 kg): 300 mg BID
Capsule: (8-13 kg): 100 mg BID; (14-21 kg): 100 mg +
200 mg die; (22-30 kg): 200 mg BID; (≥ 30 kg): 300 mg
BID
Capsule: 100 mg250 mg
Sciroppo: 10 mg/ml
Soluzione per
infusione: 10
mg/ml (fiala da 20
ml)
Adolescente: 250 mg BID
Eseguire Test HLA-B*5701 prima di iniziare il farmaco; non Compresse:
somministrare se if HLA-B*5701 positivo
600/300 mg
ABC/3TC
Approvazione:
Non raccomandato < 12 anni e < 40 kg
≥ 12 anni (EMA) ≥ 12 anni, ≥ 40 kg: 1 compressa BID
≥ 18 anni (FDA)
AZT + 3TC
14-21 kg: 1/2 compressa BID; 21-30 kg: 1/2 compressa al Compresse: 300
mattino + 1 compressa alla sera; ≥ 30 kg: 1 compressa
mg/150 mg
BID
AZT/3TC
Approvazione:
≥ 14 kg (EMA)
≥ 30 kg (FDA)
ABC + 3TC + AZT Eseguire Test HLA-B*5701 prima di iniziare il farmaco, non Compresse:
somministrare abacavir se HLA-B*5701 positivo.
300/150/300 mg
ABC/3TC/AZT
Approvazione:
Non raccomandato < 12 anni e < 40 kg
≥ 18 anni (EMA) ≥ 12 anni, ≥ 40 kg: 1 compressa BID
≥ 12 anni (FDA)
ABC + 3TC
FTC + TDF
Non raccomandato < 12 anni e < 35 kg
Approvazione:
≥ 12 anni, ≥ 35 kg: 1 compressa QD
≥ 18 anni (EMA)
≥ 12 anni (FDA)
Efavirenz (EFV)
Soluzione orale:
Approvazione:
≥ 3 anni (EMA)
≥ 3 mesi (FDA)
Etravirine (ETR)
Compresse:
200/300 mg
FTC/TDF
Capsule rigide: 50
mg; 100 mg, 200
mg
≥ 3-5 anni: (13-15 kg): 360 mg QD (12 ml), (15-20 kg): Compresse rivestite
390 mg QD (13 ml), (20-25 kg): 450 mg QD (15 ml), (25- con film: 600 mg
32.5 kg): 510 mg QD (17 ml);
≥ 5 anni: (13-15 kg): 270 mg QD (9 ml), (15-20 kg): 300 Soluzione orale: 30
mg QD (10 ml), (20-25 kg): 360 mg QD (12 ml), (25-32.5 mg/ml
kg): 450 mg QD (15 ml), (32.5-40 kg): 510 mg QD (17
ml), (≥ 40 kg): 720 mg QD (24 ml)
Capsule:
≥ 3 anni: (13-15 kg): 200 mg QD, (15-20 kg): 250 mg QD,
(20-25 kg): 300 mg QD, (25-32.5 kg): 350 mg QD, (32.540 kg): 400 mg QD, (≥ 40 kg): 600 mg QD
≥ 40 kg: 600 mg QD (soluzione orale: 720 mg)
Compresse: 25 mg,
≥ 6 anni: (16-20 kg): 100 mg BID, (20-25 kg): 125 mg
100 mg, 200 mg
BID, (25-30 kg): 150 mg BID, (≥ 30 kg): 200 mg BID
Approvazione
EMA/FDA:
≥ 6 anni
Nevirapine (NVP) Compresse: 150-200 mg/m2 QD per 14 giorni (max 200
mg/die), poi 150-200 mg/m2 BID (max 400 mg/die);
Compresse RP ≥ 6 anni: (0.58-0.83 m2) 200 mg QD,
(0.84-1.16 m2): 300 mg QD, (≥ 1.17 m2): 400 mg QD
Approvazione:
≥ dalla nascita
(EMA)
≥ 15 giorni (FDA)
Rilpivirine (RPV) Non raccomandato < 18 anni
Approvazione
≥ 18 anni: 1 compressa QD
EMA/FDA
≥ 18 anni
EFV + FTC + TDF Non raccomandato < 12 anni e < 40 kg
Approvazione:
≥ 12 anni, > 40 kg: 1 compressa QD
≥ 18 anni (EMA)
≥ 12 anni (FDA)
FTC + RPV + TDF Non raccomandato < 18 anni
Compresse: 200
mg; 50 mg, 100
mg, 400 mg RP
Sciroppo: 10 mg/ml
Compresse: 25 mg
Compresse:
600/200/300 mg
EFV/FTC/TDF
Compresse:
200/25/300 mg
FTC/RPV/TDF
Approvazione
≥ 18 anni: 1 compressa QD
EMA/FDA
≥ 18 anni
Atazanavir (ATV) ≥ 6 anni: (15-20 kg): 150 mg OD + RTV 100 mg QD, (20- Capsule: 150 mg;,
40 kg): 200 mg QD + RTV 100 mg QD,
200 mg; 300 mg
Approvazione
(≥ 40 kg): 300 mg QD + RTV 100 mg QD
EMA/FDA
≥ 6 anni
Darunavir (DRV) Soluzione orale
Approvazione
≥ 3 anni: (10-11 kg): 200 mg BID + RTV 32 mg BID, (11- Compresse: 75 mg,
150 mg, 300 mg,
EMA/FDA
12 kg): 220 mg BID + RTV 32 mg BID, (12-13 kg): 240
approvazione
mg BID + RTV 40 mg BID, (13-14 kg): 260 mg BID + RTV 400 mg, 600 mg,
≥ 3 anni
40 mg BID, (14-15 kg): 280 mg BID + RTV 48 mg BID,
(15-30 kg): 380 mg DRV BID + 50 mg RTV BID, (30-40
kg): 460 mg BID + 60 mg RTV BID, (≥ 40 kg): 600 mg
BID + 100 mg RTV BID.
Capsule:
800 mg
Soluzione orale:
100 mg/ml
≥ 3 anni: (15-30 kg): 375 mg BID + 50 mg RTV BID, (3040 kg): 450 mg BID + RTV 60 mg BID. (≥ 40 kg): 600 mg
BID + 100 mg RTV BID o 800 mg QD + RTV 100 mg QD
se "ART experienced"; senza mutazioni per DVR.
Fosamprenavir
Soluzione orale:
Compresse: 700
(FOS)
mg
Approvazione:
≥ 6 anni: (25-32 kg): 18 mg/kg BID + RTV 3 mg/kg BID, Soluzione orale: 50
(33-38 kg): 18 mg/kg BID + RTV 100 mg BID, (≥ 39 kg) mg/ml
700 mg BID + RTV 100 mg BID
≥ 6 anni (EMA)
Compresse:
≥ 4settimane
≥ 39 kg: 700 mg BID + RTV 100 mg BID o (ARV-naïve)
(FDA)
1400 mg QD + RTV 100 mg QD
Lopinavir/ritonavir Soluzione orale: (senza EFV/NVP) ≥ 14 giorni (42
Compresse 200/50
(LPV/r)
settimane-6mesi) 16/4 mg/kg or 300/75 mg/m2 BID, (≥ 6 mg LPV/RTV;
mesi-18 anni): 230/57.5 mg/m2 BID o (< 15 kg) 12/3
100/25 mg
mg/kg, (≥ 15-40 kg): 10/2.5 mg/kg BID (max. 400/100
LPV/RTV
mg BID). (con EFV/NVP): (≥ 6 mesi-18 anni): 300/75
mg/m2 BID o (< 15 kg) 13/3.25 mg/kg, (15-45 kg):
11/2.75 mg/kg BID (max. 533/133 mg BID).
Soluzione orale:
Approvazione:
Compresse: (senza EFV/NVP) (15-25 kg o 0.5-0.9 m2):
200/50 mg BID, (25-35 kg o 0.9-1.4 m2): 300/75 mg BID, 80/20 mg/ml
(> 35kg o ≥ 1.4 m2): 400/100 mg BID; (con EFV/NVP): LPV/RTV
(15-20 kg o 0.5-0.8 m2): 200/50 mg BID, (20-30 kg o 0.81.2 m2): 300/75 mg BID, (30-45 kg or 1.2-1.4 m2):
400/100 mg BID, (≥ 45 kg or ≥ 1.4 m2): 500/125 mg BID
≥ 2 anni (EMA)
5 ml = 400/100 mg
≥ 2 settimane
(FDA)
Ritonavir (RTV)
Da utilizzare come booster di PI, non da utilizzare come
Compresse: 100
singolo PI a dose piena
mg
Approvazione:
Soluzione orale: 80
mg/ml
≥ 2 anni (EMA)
≥ 1 mese (FDA)
Enfuvirtide (T-20) 6-16 anni: 2 mg/kg BID sotto cute (dose max. 90 mg BID), Fiale: 108 mg/1.1
(11.0-15.5 kg): 27 mg BID, (15.6-20.0 kg): 36 mg BID,
ml (90 mg/1 ml)
(20.1-24.5 kg): 45 mg BID, (24.6-29.0 kg): 54 mg BID,
(29.1-33.5 kg): 63 mg BID, (33.6-38.0): 72 mg BID, (38.142.5 kg): 81 mg BID, (≥ 42.6 kg): 90 mg BID
Approvazione
≥ 16 anni: 90 mg BID sotto cute
EMA/FDA
≥ 6 anni
Maraviroc (MVC) Non raccomandato < 16 anni
Compresse: 150
mg, 300 mg
Approvazione
> 16 anni: 150 mg BID (con potente inibitore CYP3A4),
EMA/FDA
600 mg BID (con potente induttore CYP3A4), 300 mg BID
(con gli altri farmaci)
≥ 16 anni
Dolutegravir
non raccomandato < 12 anni
Compresse: 50 mg
(DTG)
Approvazione
≥ 12 anni and ≥ 40 kg: (senza resistenza per integrasi) 50
EMA/FDA
mg QD, (con resistenze per integrasi): 50 mg BID, con
potente induttore CYP3A/UGT1A: EFV, FOS/r, rifampicina)
50 mg BID
≥ 12 anni
Elvitegravir (ELV) Non raccomandato < 18 anni
Approvazione EMA > 18 anni (con ATV, LPV): 85 mg QD + RTV 100 mg QD
(ATV) or RTV 100 mg BID (LPV), (con DRV, FOS): 150 mg
BID + RTV 100 mg BID
≥ 18 anni (EMA)
Raltegravir (RTG) Soluzione orale: (≥ 4 settimane e ≥ 3-25 kg): 6
mg/kg/dose BID (max 100 mg BD) o (3 kg): 1 ml (20 mg)
BID, (4-5 kg): 1.5 ml (30 mg) BID, (6-7 kg): 2 ml (40 mg)
BID, (8-10 kg): 3 ml (60 mg) BID, (11-13 kg): 4 ml (80
mg) BID, (14-19 kg): 5 ml (100 mg) BID.
Approvazione
Compresse masticabili: (11-14 kg): 75 mg BID, (14-19 kg)
EMA/FDA:
100 mg BID, (20-27 kg): 150 mg BID, (28-39 kg): 200 mg
BID, (≥ 40 kg): 300 mg BID.
≥ 2 anni (EMA)
Compresse: (≥ 6 anni e > 25 kg o ≥ 12 anni) 400 mg BID
≥ 4 settimane
(FDA)
ELV + COB + FTC Non raccomandato <18 anni
+ TDF
Stribild R (Gilead) > 18 anni: 1 compressa QD
Approvazione
EMA/FDA
≥ 18 anni
Compresse: 85 mg;
150 mg
Compresse: 400
mg
Compresse
masticabili: 25 mg
e 100 mg
Soluzione orale: 20
mg/ml)
NB. Sospensione e
le compresse
masticabili non
sono bio
equivalenti alle
compresse
rivestite.
Compresse
150/150/200/300
mg
ELV/COB/FTC/TDF
Il fallimento della terapia antiretrovirale
Per fallimento virologico si intende l'inabilità a raggiungere e mantenere una soppressione della replicazione
virale sotto il limite di rilevazione di laboratorio. L'insuccesso virologico può manifestarsi secondo due
modalità:
• Incompleta risposta virologica: diminuzione della carica virale < 1 log dal baseline dopo 8-12 settimane di
terapia. HIV-RNA > 200 cp/ml dopo 6 mesi di terapia oppure ripetute HIV RNA al di sopra della soglia di
rilevazione nei primi 12 mesi di terapia.
• Rebound virologico, ovvero il riscontro ripetuto di una viremia superiore alla soglia di rilevazione dopo il
raggiungimento della soppressione virologica.
Si può definire fallimento immunologico la mancata risposta alla terapia o un declino immunologico in corso
di HAART. Nel bambino di età < 5 anni con immunodepressione severa (CD4% < 15%), il mancato
incremento ≥ al 5% del valore di CD4+ rispetto al basale costituisce fallimento immunologico; nel bambino
≥ 5 anni gravemente immunocompromesso (CD4+ ≤ 200 cellule/µL), il fallimento è dato dal mancato
incremento dei CD4+ ≥ 50 cellule/µL entro il primo anno dall'inizio della terapia. Nel bambino, il fallimento
immunologico si definisce anche come un declino della percentuale di CD4 del 5% rispetto ai valori al basale
ad ogni età, oppure, nel bambino ≥ 5 anni, come una diminuzione del numero assoluto dei CD4 al di sotto
dei livelli pre-terapia al basale.
Per fallimento clinico si intende: progressivo deterioramento dello sviluppo neuro-cognitivo; declino staturoponderale o insorgenza di infezioni severe e/o ricorrenti definenti AIDS in uno stesso paziente.
Cause di fallimento terapeutico
In ciascun paziente con incompleta risposta alla terapia, vanno valutate le cause di fallimento e di
conseguenza impostate le successive scelte terapeutiche più opportune. Prima di modificare la terapia
antiretrovirale è necessario effettuare il test di resistenza genotipica (vedi sezione dedicata) e considerare:
• Aderenza del paziente e della famiglia alla terapia;
• Eventuali intolleranze farmacologiche;
• Dati di farmacocinetica che possono indicare livelli plasmatici bassi o elevati.
• Storia terapeutica del paziente;
• Farmaci disponibili.
Approccio al paziente con fallimento della terapia antiretrovirale
La mancata soppressione della carica virale determina un deterioramento dello stato immunologico e una
progressione clinica di malattia.
Il cambio terapeutico deve contenere almeno due farmaci, preferibilmente tre, a cui il virus è sensibile. In
linea generale, se la HAART fallita era basata su un NNRTI, è raccomandabile sostituire a questo un IP o
viceversa. La resistenza crociata tra NVP ed EFV limita l'uso di quest'ultimo nella nuova terapia. Il recente
NNRTI etravirina (ETV) mantiene invece efficacia contro HIV resistente a NVP ed EFV in presenza dell'unica
mutazione K103. L'uso di ETV è approvato per bambini di età > 6 anni. In caso di resistenze pre-esistenti o
di pregresso utilizzo di farmaci di tutte le classi disponibili (NRTI, NNRTI e IP), l'approccio è sovrapponibile a
quello impiegato per pazienti con pluri-fallimento terapeutico. Maraviroc e raltegravir sono valide opzioni nei
bambini/adolescenti con fallimenti multipli. Raltegravir è stato recentemente registrato per bambini di età >
2 anni. Enfuvirtide, inibitore della fusione, è approvato sopra i 6 anni ed è efficace nel paziente multiresistente e pluri-trattato. La somministrazione sottocute rimane un ostacolo all'aderenza e ne limita l'uso
negli adolescenti più che nei bambini piccoli.
In caso di estesa resistenza a farmaci vanno considerate terapie off-label e l'arruolamento dei bambini in
trial clinici con nuovi farmaci.
Tabella 5 - Cambi terapeutici raccomandati.
Tutti
Switch a seconda linea terapeutica (da
Fallimento con NNRTI
Mutazioni
Senza mutazioni
Switch secondo Continuare con la
test di resistenza stessa terapia o
passare a un regime
con PI
< 6 anni
LPV/r + 2 NRTI
6-12 anni
ATV/r o DRV/r + ATV/r o DRV/r +
2 NRTI
stesso backbone
Età
LPV/r + stesso
backbone
PENTA Guidelines 2014)
Fallimento con PI
Mutazioni
Senza mutazioni
Switch secondo Continuare la stessa
test di resistenza terapia o passare ad
un regime
terapeutico
semplificato
DRV/r + 2 NRTI Continuare la stessa
terapia o passare ad
un regime
terapeutico
semplificato
O
DRV/r + INSTI +
1 NRTI
O
NNRTI + 2 NRTI Considerare
combinazioni fixed-
dose
> 12 anni
Nuovo regime
terapeutico
1. La simultanea sostituzione dei due NRTI è indicata per prevenire mutazioni aggiuntive e i principi attivi
andranno scelti sulla base del test di resistenza; inoltre, dati sulla popolazione adulta suggeriscono che
proseguire 3TC in presenza di mutazioni che vi conferiscono resistenza non ne impedisce una parziale
efficacia nel sopprimere la viremia e la presenza della mutazione 184 V può in parte arginare l'effetto di
mutazioni conferenti resistenza a AZT, d4T e TDF.
2. La resistenza crociata tra NVP ed EFV limita l'uso di quest'ultimo nella nuova terapia. Il recente NNRTI
etravirina (ETV) mantiene invece efficacia contro HIV resistente a NVP ed EFV in presenza dell'unica
mutazione K103. L'uso di ETV è approvato > 6 anni [16].
3. Regimi contenenti LPV/r mostrano attività antiretrovirale durevole in bambini multi-trattati con diversi IP
[17, 18].
4. Nell'adulto e nel bambino, studi farmacocinetici hanno dimostrato concentrazioni efficaci o più elevate dei
principi attivi per le associazioni di IP lopinavir/ritonavir con saquinavire lopinavir/ritonavir con atazanavir
[19].
5. Enfuvirtide, inibitore della fusione, è approvato sopra i 6 anni ed è efficace nel paziente multi-resistente e
pluritrattato. La somministrazione sottocute rimane un ostacolo all'aderenza e ne limita l'uso negli
adolescenti più che nei bambini piccoli [20].
6. Maraviroc (> 16 anni) e raltegravir (> 2 anni) sono farmaci alternativi negli adolescenti con fallimenti
multipli. Nell'adulto, l'uso dei nuovi farmaci inibitori delle integrasi (raltegravir) o antagonisti del recettore
CCR5 (maraviroc), associati a un inibitore boosterato delle proteasi (darunavir), garantisce una risposta
virologica migliore [21, 22].
TDM e Aderenza
Il monitoraggio terapeutico delle concentrazioni plasmatiche dei farmaci (TDM)
Livelli inadeguati dei farmaci possono derivare da malassorbimento, interazioni farmacologiche, scarsa
aderenza, aumentato metabolismo o clearance dei farmaci. La TDM è utile per stabilire la dose ottimale di
farmaco quando si passa a un nuovo regime in un paziente il cui virus mostri ridotta sensibilità a quel
farmaco. L'uso routinario della TDM non è consigliato ma deve essere considerato nei pazienti che mostrino:
risposta clinica e virologica diverse dall'atteso; pluri-trattati e con virus poco sensibile ai farmaci; difficoltà
nell'assunzione dei farmaci.
L'aderenza alla terapia antiretrovirale
L'aderenza è il fattore più determinante per la soppressione della viremia in risposta alla terapia
antiretrovirale. Il processo di preparazione all'aderenza deve essere avviato prima dell'inizio o del cambio
della HAART e una valutazione dell'aderenza inclusa durante ogni visita. La valutazione deve riguardare
aspetti famigliari, sociali e comportamentali che possono influenzare l'aderenza del bambino e della famiglia
e permettere di identificare necessità individuali di intervento. L'alleanza terapeutica con i genitori o i
bambini è il primo target per la gestione della HAART.
Le vaccinazioni nel bambino HIV
Le vaccinazioni nel bambino HIV sono offerte gratuitamente secondo il Piano Nazionale di Prevenzione
Vaccinale 2012-2014; essendo questi bambini maggiormente a rischio di infezioni è consigliata la pratica di
vaccinare tali bambini sebbene la immunogenicità e la durata della risposta immunologica non siano ben
chiare.
Vaccino
Indicazioni
Poliomielite, Difterite, Tetano,
Pertosse, H Influenzae tipo b,
Epatite B
Morbilli, Parotite, Rosolia
(MPR) Varicella
Influenza
Pneumococco
Meningococco C
CD4+ > 15% o > 200 cell/ul
Età > 6 mesi
Bambini HIV+ hanno maggiore
rischio di patologia da
pneumococco invasiva rispetto ai
bambini sani
In presenza di altra condizione di
rischio oltre alla infezione da HIV
(asplenia, deficit splenico, deficit
dei valori del complemento,
viaggio in aeree endemiche, ecc.)
vaccinare con 2 dosi di MCV4,
distanziate di 8-12 settimane,
anche se già vaccinati con MenC
Commenti
Tempi e dosi di
somministrazione secondo
indicazione nazionale.
Utile valutazione del titolo
anticorpale di HBsAb per
valutare la necessità di dosi
aggiuntive
Vaccini a virus vivo attenuato
Possibile risposta immune
inferiore.
Utilizzare PVC 13
CDC: consigliano richiami ogni 5
anni per i pazienti con fattori
rischio che permangono nel
tempo.
Autorizzato il vaccino anti
meningococco B
Papilloma virus umano (HPV) Da eseguire in epoca
preadolescenziale (9-12 anni)
Vaccinazione antitubercolare BCG: OMS sconsiglia vaccinazione ai bambini HIV+ per rischio di malattia
disseminata.
Bambino HIV+ con storia di vaccinazione sconosciuta o incompleta:
- HBV: eseguire titolo anticorpale, in assenza di titolo protettivo effettuare ciclo completo di vaccinazione
- Pneumococco, Meningococco, Hib: somministrare la dose vaccinale adeguata all'età e se possibile
controllare titolo anticorpale
- Tetano, MPRV: effettuare la sierologia anticorpale; somministrare una dose di vaccino e ritestare
Monitoraggio
Il PDT proposto necessita di un percorso di monitoraggio della sua applicazione per valutare eventuali
incongruenze e suggerire percorsi di adeguamento agli standard, laddove vi siano carenze o criticità.
A tal fine le varie UO sono chiamate a verificare l'adeguatezza dell'iter diagnostico/terapeutico dei pazienti e
la appropriatezza dell'attività diagnostica e prescrittiva
A tal fine sono previste in capo alla Direzioni Sanitarie in collaborazione con i Direttori di UO Malattie
Infettive e/o i Direttori di UO Pediatria, con i Direttori di UO Farmacia le seguenti azioni
diffusione delle informazioni e raccomandazioni contenute nelle linee guida nazionali e nel protocollo
regionale a tutti gli operatori sanitari coinvolti nella presa in carico di pazienti con infezione da HIV/AIDS
audit interni per il controllo dell'appropriatezza prescrittiva, in particolare per i farmaci ad elevato impatto
economico
controllo della distribuzione dei farmaci ai pazienti con l'obiettivo di non superare il limite prescritto di
fornitura per un fabbisogno di 60 giorni per singolo ritiro
controllo sulla applicazione dell'obbligatorietà di una puntuale e corretta segnalazione dei nuovi casi di
sieropositività
Le singole Amministrazioni devono quindi mettere a disposizione dei professionisti sanitari le informazioni
inerenti il numero dei pazienti in trattamento e i trattamenti farmacologici dispensati. Nel rammentare che i
dati sono estrapolabili dal database costituito dal tracciato record di rendicontazione file f, si elencano le
informazioni che devono obbligatoriamente messe a disposizione dei professionisti sanitari:
1. numero totale di pazienti trattati nel periodo di riferimento, con possibilità di identificazione del singolo
paziente e della terapia dispensata.
2. numero totale di pazienti di nuova registrazione trattati nel periodo di riferimento, con possibilità di
identificazione del singolo paziente e della terapia dispensata.
3. numero totale di pazienti che nel periodo di riferimento hanno ricevuto un trattamento farmacologico
antiretrovirale a base di
• atazanavir 200 mg cps non boosterato
• raltegravir 400 mg cpr
• darunavir 600 mg
• maraviroc 150/300 mg cpr,
• dolutegravir 50 mg
con possibilità di identificazione del singolo paziente.
Il presente documento è stato redatto dal Prof. Gian Vincenzo Zuccotti e dalla Dr.ssa Vania Giacomet e
approvato dal Gruppo di Approfondimento Tecnico HIV/AIDS, utilizzando dati presenti in letteratura e nelle
linee guida nazionali e internazionali per il trattamento di AIDS/HIV nel bambino. Chiunque avesse
osservazioni motivate e documentate circa il contenuto del presente Percorso Diagnostico Terapeutico può
inviarle alla Direzione Generale Sanità di Regione Lombardia, all'attenzione del Gruppo di Approfondimento
Tecnico AIDS/HIV. Il Gruppo valuterà la possibilità di convocare il proponente laddove si ravvisi la pertinenza
delle osservazioni con le finalità del PDT.
Composizione del Gruppo di Approfondimento Tecnico HIV/AIDS:
• Rappresentanti della DG Sanità regionale: Ida Fortino, Maria Gramegna, Alberto Strada
• Esperto di economia sanitaria: Davide Croce
• Farmacista: Massimo Medaglia
• Infettivologi/Pediatri: Giuliano Rizzardini, Adriano Lazzarin, Tiziana Quirino, Paolo Viganò, Antonella
D'Arminio Monforte, Gian Vincenzo Zuccotti, Francesco Castelli, Vania Giacomet
• Rappresentante associazioni pazienti: Rosaria Iardino