Confronti e Commenti alle Linee Guida sull`Anemia

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Confronti e Commenti alle Linee Guida
sull'Anemia
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Autori
Francesco Locatelli
Massimo Morosetti (redattore)
Giovanni Cancarini (redattore)
Mariano Feriani (redattore)
Contenuti
1. Abstract
2. Introduzioe e Premessa
3. 1. “Armi a disposizione” per gestire
l’anemia da CKD
1.1 Terapia marziale - in generale
1.2 Terapia marziale - pazienti
adulti e pediatrici
1.3 Terapia con ESA - in generale
1.4 Terapia con ESA - Inizio della
correzione
1.5 Terapia con ESA Mantenimento
1.6 Terapia con ESA - Pazienti
pediatrici
1.7 Trasfusioni
1.8 Terapie adiuvanti
4. 2. Specificità del paziente per
stadio
2.1 Pazienti CKD 3-5
2.2 Pazienti CKD 5 D (HD)
2.3 Pazienti CKD 5 D (PD)
5. 3. Target Hb e dosi di ESA
3.1 Target Hb (g/dl) - in generale
3.2 Target Hb - Comorbidità
3.3 Dosi di ESA e comorbidità
6. 4. Iporesponsività agli ESA
4.1 Iporesponsività iniziale agli
ESA
4.2 Iporesponsività agli ESA
acquisita
4.3 Trattamento dei pazienti
iporesponsivi
4.4 Iporesponsività e sua causa
7. 5. Indicatori, metodiche e
frequenza di monitoraggio
5.1 Indicatori, in generale
5.2 Hb (g/dl)
5.3 TSAT (%) e ferritina (ng/ml)
5.4 Diagnostica della PRCA
5.5 Qualità di vita (QoL) del
paziente
8. 6. Safety
6.1 Safety e terapia marziale
6.2 Safety e terapia con ESA
6.3 Safety e PRCA
6.4 Safety e trasfusioni
9. Appendice 1 - Bibliografia
Confronti e Commenti alle Linee Guida sull'Anemia
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Abstract
release 1 pubblicata il 12 novembre 2012 03:25 da Francesco Locatelli
Abbiamo riportato, per completezza, le posizioni disponibili più recenti sul trattamento dell’anemia di:
Società Italiana di Nefrologia (SIN)
European Renal Best Practice (ERBP)
Kidney Disease Improving Global Outcome (KDIGO)
Nel preparare i nostri commenti abbiamo evidenziato che:
1. esiste una sostanziale distinzione tra linea guida e trattamento personalizzato: le linee-guida
sono per la popolazione e il medico per il paziente; pertanto, spetta al medico gestire i casi di
particolare complessità
2. esiste un problema di metodo nel trasferimento dei dati di uno studio alla pratica clinica: quando
si trasferiscono i dati, bisogna sempre considerare se sia metodologicamente più corretto fare
riferimento ai soli valori secondo l’analisi “Intention To Treat” o anche ai valori effettivamente
raggiunti nello studio stesso; ad esempio, nello studio “TREAT” (Pfeffer MA et al., NEJM 2009;
361: 2019-32), il gruppo di controllo avrebbe dovuto ricevere un trattamento con ESA solo per
evitare valori di Hb inferiori a 9 g/dl, ma di fatto aveva valori basali di Hb pari a 10.4 g/dl e
finali pari a 11.2 g/dl (con valori medi di 10.6 g/dl) e con un dosaggio mediano pari a zero di
ESA; pertanto, abbiamo privilegiato l’interpretazione degli studi secondo i valori effettivamente
raggiunti negli stessi.
Autori
Francesco Locatelli 1, Giovanni Cancarini2, Mariano Feriani3, Massimo Morosetti4
Nefrologia dei seguenti ospedal
Ospedale Alessandro Manzoni ,Azienda Ospedaliera della Provincia d Lecco1
Università di Brescia e A.O. Spedali Civili di Brescia 2
Ospedale dell’Angelo di Mestre e Ospedale SS. Giovanni e Paolo di Venezia3
Ospedale G.B. Grassi di Roma4
Introduzioe e Premessa
Nota introduttiva
Abbiamo riportato, per completezza, le posizioni disponibili più recenti sul trattamento dell’anemia di:
Società Italiana di Nefrologia (SIN)
European Renal Best Practice (ERBP)
Kidney Disease Improving Global Outcome (KDIGO)
1. I riferimenti bibliografici sono specificati in Appendice 1.
2. La nomenclatura e la descrizione del raiting delle Linne Guida sono riportate in Appendice 2 (v.
Procedura aggiornata il: 12 novembre 2012
Preparata e verificata da (autore): Francesco Locatelli
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2. La nomenclatura e la descrizione del raiting delle Linne Guida sono riportate in Appendice 2 (v.
Appendice 2: nomenclatura e rating)
Abbiamo focalizzato i nostri commenti sulle KDIGO Anemia Guidelines 2012.
Nel preparare i nostri commenti abbiamo evidenziato che:
esiste una sostanziale distinzione tra linea guida e trattamento personalizzato:le linee-guida sono
per la popolazione e il medico per il paziente; pertanto, spetta al medico gestire i casi di
particolare complessità
esiste un problema di metodo nel trasferimento dei dati di uno studio alla pratica clinica:quando
si trasferiscono i dati, bisogna sempre considerare se sia metodologicamente più corretto fare
riferimento ai soli valori secondo l’analisi “Intention To Treat” o anche ai valori effettivamente
raggiunti nello studio stesso; ad esempio, nello studio “TREAT” ( Pfeffer MA et al., NEJM
2009; 361: 2019-32 [1] (full text)), il gruppo di controllo avrebbe dovuto ricevere un trattamento
con ESA solo per evitare valori di Hb inferiori a 9 g/dl, ma di fatto aveva valori basali di Hb pari
a 10.4 g/dl e finali pari a 11.2 g/dl (con valori medi di 10.6 g/dl) e con un dosaggio mediano pari
a zero di ESA; pertanto, abbiamo privilegiato l’interpretazione degli studi secondo i valori
effettivamente raggiunti negli stessi.
Premessa:
Una valutazione iniziale del quadro clinico e degli esami di laboratorio dovrebbe essere completata
prima di prendere in considerazione l’inizio della terapia con ESA in pazienti con CKD (ND e 5 D),
per valutare possibili cause di anemia preponderanti rispetto alla carenza di eritropoietina umana
endogena.
La valutazione dell’anemia dovrebbe includere le seguenti analisi di laboratorio per valutare
grado di anemia
emoglobina (Hb)
tipo di anemia
volume corpuscolare medio (MCV)
emoglobina corpuscolare media (MCH)
attività eritropoietica
conta assoluta dei reticolociti
riserve marziali
ferritina
ferro funzionale disponibile per l’eritropoiesi
percentuale di eritrociti ipocromici (HRC)
saturazione della transferrina (TSAT)
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contenuto di Hb nei reticolociti (CHr)
infiammazione
proteina C reattiva (PCR)
Nei pazienti CKD 5 D dovrebbero essere valutate anche la frequenza e la dose dialitica.
Bibliografia
[1] Pfeffer MA, Burdmann EA, Chen CY et al. A trial of darbepoetin alfa in type 2 diabetes and
chronic kidney disease. The New England journal of medicine 2009 Nov 19;361(21):2019-32 (full
text)
Documenti allegati
Appendice 2: nomenclatura e rating
1. “Armi a disposizione” per gestire l’anemia
da CKD
1.1 Terapia marziale - in generale
release 1 pubblicata il 05 novembre 2012 06:07 da Giovanni Cancarini
ERBP 2010
Approccio integrato nell’uso di ferro ed ESA
Fattore importante per il successo della terapia con ESA
Iniziare con ferro in pazienti con CKD se a sospetto di essere ferro-depleti
Aperto il dibattito su:
quanto ferro possa essere dato senza problemi di safety per ridurre la dose di ESA
quale sia la dose massima di ferro e.v.
Bilanciare tra l’uso di ferro e.v. e il rischio di compromettere le vene nell’ottica di futuri accessi
vascolari
SIN-ISS 2012
La terapia con ESA non va iniziata senza una contemporanea terapia marziale in presenza di
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carenza marziale assoluta (ferritinemia <100 ng/ml) o funzionale (TSAT <20% e ferritinemia
>100 ng/ml).
Nei pazienti in terapia con ESA i supplementi di ferro dovrebbero essere adattati per mantenere
una TSAT >20% e una ferritinemia tra 200 e 800 ng/ml. Per non superare 800 ng/ml, il
dosaggio del ferro va riconsiderato quando la ferritinemia è >500 ng/ml.
KDIGO 2012
Sezione 2.1.1 - Quando si prescrive la terapia marziale, bilanciare i potenziali benefici di evitare
o ridurre le trasfusioni, la terapia con ESA, i sintomi correlati all’anemia rispetto ai rischi di
danno nello specifico paziente (ad es. reazioni anafilattiche o altre reazioni acute, rischi a lungo
termine non noti) (Not Graded)
Sezione 2.1.4 - In pazienti con CKD ND che richiedono supplementazione marziale, selezionare
la via di somministrazione del ferro considerando la severità della sideropenia, la disponibilità di
un accesso venoso, la precedente risposta ad una terapia marziale per os, gli effetti collaterali
con una precedente terapia marziale orale o endovenosa, la compliance del paziente ed il costo
(Not Graded)
Sezione 2.1.5 - Nei pazienti con CKD, valutare la successiva somministrazione di ferro usando
come indicatori guida la risposta emoglobinica a recenti terapie marziali, come anche perdite
ematiche in corso, i risultati dei test di laboratorio (TSAT, ferritina, Hb), la risposta agli ESA e
la dose di ESA (in pazienti trattati con ESA), il trend di ciascun parametro e lo stato clinico del
paziente (Not Graded)
Sezione 2.3 - Quando si somministra la dose iniziale di ferro destrano per via e.v. si raccomanda
(1B) e quando si somministra ferro non-destrano per via e.v. si suggerisce (2C) di monitorare i
pazienti per 60 minuti dopo l’infusione e che siano disponibili terapie di rianimazione e
personale addestrato a valutare e trattare reazioni avverse serie
Sezione 2.4 - Evitare di somministrare ferro per via e.v. in pazienti con infezioni sistemiche
attive (Not Graded)
COMMENTI ALLE KDIGO 2012
Si concorda con la posizione KDIGO sull’importanza della terapia marziale, iniziando con la
terapia orale se tollerata e controllando la sua efficacia (verificando che non vi sia l’assunzione
contemporanea di farmaci che possano ridurne l’assorbimento: inibitori di pompa protonica,
antiacidi e resine per controllare potassiemia e fosforemia). La via orale non espone al segnalato
rischio di anafilassi per via e.v. e permette di risparmiare l’accesso vascolare.
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1.2 Terapia marziale - pazienti adulti e pediatrici
SIN 2007
Nessuna distinzione tra i pazienti adulti e pediatrici su questo tema
ERBP 2010
Nessuna distinzione tra i pazienti adulti e pediatrici su questo tema
KDIGO 2012
Sezione 2.1.2- In pazienti adulti CKD anemici non trattati con ferro o ESA, si suggerisce di
iniziare una terapia marziale per via e.v. (o una terapia-test per os per 1-3 mesi in pazienti CKD
ND) se (2C):
in base ai sintomi del paziente, agli obiettivi clinici complessivi, alla necessità di evitare le
trasfusioni e dopo aver escluso infezioni attive, si desidera un aumento dei livelli di Hb
senza iniziare la terapia con ESA e
TSAT ≤ 30% e ferritina ≤ 500 ng/ml
Sezione 2.1.3 - In pazienti adulti CKD in trattamento con ESA che non ricevono
supplementazione con ferro, si suggerisce un trattamento con ferro per via e.v. (o una terapia-test
per os per 1-3 mesi in pazienti CKD ND) se (2C):
si desidera un aumento dei livelli di Hb o una diminuzione delle dosi di ESA e
Sezione 2.1.6 - In tutti i pazienti pediatrici CKD anemici non trattati con ferro o ESA, si
suggerisce ferro per os (o ferro per via e.v. in pazienti CKD HD) quando la TSAT è >/= 20% e la
ferritina è >/= 100 ng/ml (1D)
Sezione 2.1.7 - In tutti i pazienti pediatrici CKD anemici in trattamento con ESA che non
ricevono supplementazione con ferro, si suggerisce un trattamento con ferro per os (o ferro per
via e.v. in pazienti CKD HD) per mantenere la TSAT > 20% e la ferritina > 100 ng/ml (1D).
COMMENTI A KDIGO 2012
Commento relativo alle sezioni 2.1.2 e 2.1.3 (pazienti adulti): Quando i livelli di TSAT e ferritina
sono superiori ai livelli minimi del range di laboratorio, iniziare il trattamento con ferro ed ESA
insieme, senza intenzionalmente superare 30-40% di TSAT e i 500 ng/ml di ferritina in assenza
di infiammazione (valutando la proteina C reattiva).
1.3 Terapia con ESA - in generale
ERBP 2010
Approccio integrato nell’uso di ferro ed ESA
Ferro: co-attore importante per il successo della terapia con ESA
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In pazienti diabetici con cardiopatia ischemica o con storia di ictus, bilanciare tra riduzione
della necessità di rivascolarizzare o di trasfondere ed aumento del rischio di ictus
In pazienti con CKD e storia di neoplasia, considerare il rischio di ricorrenza della neoplasia e
di morte correlata, quando si valuta il target di Hb a cui tendere
Usare la dose più bassa ragionevole nei pazienti con diabete e storia di ictus o neoplasia.
SIN- ISS 2012
In presenza di carenza marziale assoluta (ferritinemia <100 ng/ml) o funzionale (TSAT <20% e
ferritinemia >100 ng/ml), la terapia con ESA non va iniziata senza una contemporanea terapia
marziale.
TSAT >20% e ferritinemia tra 200 e 800 ng/ml. Per non superare gli 800 ng/ml, il dosaggio del
ferro va riconsiderato quando la ferritinemia è >500 ng/ml.
KGIGO 2012
Sezione 3.1 - Tenere in considerazione tutte le possibili cause correggibili di anemia (incluse
deficienze marziali e stati infiammatori) prima di iniziare la terapia con ESA (Not Graded)
Sezione 3.2 - Nella correzione e nel mantenimento della terapia con ESA, si raccomanda di
bilanciare i potenziali benefici di ridurre le trasfusioni e i sintomi correlati all’anemia rispetto ai
rischi di danno nello specifico paziente (es.: ictus, perdita dell’accesso vascolare, ipertensione)
(1B)
Sezione 3.8.1 - Si raccomanda di calcolare la dose iniziale di ESA in base ai livelli di Hb del
paziente, al peso e al quadro clinico (1D)
Sezione 3.8.2 - Si raccomanda di titolare la dose di ESA in base ai livelli di Hb del paziente, alla
velocità di variazione dei livelli di Hb, all’attuale dose di ESA e al quadro clinico (1B)
Sezione 3.8.3 - Si suggerisce di diminuire la dose di ESA piuttosto che sospendere il
trattamento con l’ESA quando è necessario diminuire i livelli di Hb (2C)
Sezione 3.9.1 - Per i pazienti CKD 5HD e per quelli sottoposti a trattamento di emofiltrazione o
emodiafiltrazione, si suggerisce la somministrazione di ESA per via e.v. o s.c. (2C)
Sezione 3.9.2 - Per i pazienti CKD ND e CKD 5PD si suggerisce la somministrazione di ESA
per via s.c. (2C)
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per via s.c. (2C)
Sezione 3.10 - Si suggerisce di valutare la frequenza di somministrazione degli ESA
considerando lo stadio CKD, la sede di trattamento, le valutazioni di efficacia, la tollerabilità e la
preferenza del paziente, e il tipo di ESA (2C)
Sezione 3.11.1 - Si suggerisce di scegliere un ESA tenendo in considerazione il profilo
farmacodinamico, le informazioni di sicurezza, i dati di outcome clinico, i costi e la disponibilità
del farmaco (1D)
Sezione 3.11.2 - Si suggerisce di usare solo ESA che siano stati approvati da agenzie
regolatorie. In modo specifico per le versioni “copia” degli ESA, dovrebbero essere impiegati
prodotti che siano veramente riconosciuti come biosimilari (2D)
Si concorda che la correzione dell’anemia è importante e le le Linee-guida di Pratica Clinica
KDIGO opportunamente sottolineano di monitorare, durante la correzione, i valori pressori e,
per l’ictus in particolare, la storia di precedenti eventi cerebrovascolari, e il rischio di trombosi
dell’accesso vascolare, soprattutto in presenza di elevata ultrafiltrazione intra-dialitica,
specialmente se associata ad ipotensione e insufficiente refilling di liquidi dagli spazi
extravascolari a reintegrare il volume ematico.
In merito alla sezione KDIGO 3.9.1, la raccomandazione deve intendersi riferita a tutte le
tecniche extracorporee; si ritiene preferibile però la via di somministrazione degli ESA e.v.,
poiché la via s.c., a fronte di un risparmio di dose del 20-30% limitata peraltro agli short-acting,
non offre altri vantaggi, esponendo di converso i pazienti a maggior rischio infettivo ed
immunogenico ed al disagio legato alle iniezioni ripetute. Vi è, inoltre, un rischio infettivo
aggiuntivo anche per il personale per via dei possibili piccoli e spesso occulti sanguinamenti dei
pazienti.
In merito alla sezione KDIGO 3.11.1, è importante considerare anche la via di somministrazione
approvata per i diversi prodotti e il disagio del paziente.
Per quanto concerne la sezione 3.11.2, la frase «In modo specifico per le versioni “copia” degli
ESA, dovrebbero essere impiegati prodotti che siano veri biosimilari» non è pertinente alla
situazione europea, dove sono autorizzati solo i farmaci approvati dall’EMA e come tali definiti
biosimilari; i farmaci biosimilari non dovrebbero essere confusi con “farmaci biotecnologici
copia” disponibili in zone del mondo extra-Europa.
1.4 Terapia con ESA - Inizio della correzione
ERBP 2010
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Iniziare ESA in pazienti con adeguate riserve marziali
Iniziare quando l’anemia sia confermata (Hb <11 g/dl o Hb <10 g/dl in pazienti diabetici con
storia di ictus) da 2 misurazioni a 2 settimane di distanza e quando siano escluse altre cause di
anemia
Iniziare con dose bassa per evitare overshooting di Hb
Aggiustare la dose per garantire un aumento di Hb graduale nei mesi successivi, per evitare un
aumento Hb >2 g/dl al mese (v. nota da EBPG 2004 in cui era specificato “aumento di Hb
compreso tra 1 e 2 g/dl al mese”)
SIN-ISS 2012
>100 ng/ml).
KDIGO 2012
Pazienti CKD ND
Sezione 3.4.1 - In pazienti adulti CKD ND con Hb ≥10 g/dl si suggerisce di non iniziare la
terapia con ESA (2D)
Sezione 3.4.2 - In pazienti adulti CKD ND con Hb <10 g/dl si suggerisce che la decisione di
iniziare o meno la terapia con ESA sia personalizzata in base alla velocità di diminuzione dei
livelli di Hb, alla precedente risposta alla terapia marziale, al rischio di richiedere trasfusioni, ai
rischi correlati alla terapia con ESA e alla presenza di sintomi attribuibili all’anemia (2C)
Pazienti CKD 5D
Sezione 3.4.3 - In pazienti adulti CKD 5D si suggerisce di iniziare la terapia con ESA per
evitare che le concentrazioni di Hb scendano sotto i 9 g/dl, iniziando la terapia con ESA quando
l’Hb è tra 9 e 10 g/dl (2B)
Sezione 3.4.4 - La personalizzazione della terapia è ragionevole poichè alcuni pazienti
potrebbero trarre un miglioramento nella qualità di vita con livelli di Hb più alti e la terapia con
ESA potrebbe iniziare al di sopra di 10 g/dl (Not Graded)
Si ritiene che dal punto di vista clinico non abbia senso fare una distinzione tra i pazienti CKD
ND e i pazienti CKD 5D per quanto riguarda i valori di Hb ai quali iniziare la terapia con ESA,
solo perché vi sono più evidenze in letteratura relativamente ai pazienti CKD ND. Si ritiene che i
pazienti non in dialisi (CKD ND) dovrebbero iniziare a valori di Hb più elevati rispetto ai
pazienti in dialisi (CKD 5D), perché non presentano il rischio aggiuntivo
dell’emoconcentrazione durante l’ultrafiltrazione in emodialisi, che è spesso associata ad
ipotensione intradialitica e quindi anche ad un aumentato rischio trombotico dell’accesso
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vascolare.
Si suggerisce di personalizzare la terapia considerando la storia clinica del paziente (pregressi
ictus o neoplasia), sintomatologia, età, comorbidità, valori pressori, entità della deidratazione
intradialitica per i pazienti in emodialisi, attività fisica, attività lavorativa ed impegno sociale del
paziente.
1.5 Terapia con ESA - Mantenimento
SIN 2003
Somministrare gli ESA ai pazienti con anemia secondaria a IRC in terapia conservativa o
sostitutiva (emodialisi, dialisi peritoneale, trapianto), adeguando posologia, via e ritmo di
somministrazione, al fine di mantenere nel lungo termine la concentrazione di Hb prossima
all’obiettivo Hb = 11-12 g/dl, e secondo quanto indicato sul foglio illustrativo
(Raccomandazione A).
ERBP 2010
Aggiustare la dose per garantire un aumento di Hb graduale nei mesi successivi, per evitare un
aumento di Hb >2 g/dl al mese (v. nota da EBPG 2004 in cui era specificato “aumento di Hb
compreso tra 1 e 2 g/dl al mese”)
KDIGO 2012
Sezione 3.5.1 - In generale, si suggerisce di non usare gli ESA per mantenere i livelli di Hb
>11.5 g/dl in pazienti adulti CKD (2C)
Sezione 3.5.2 - La personalizzazione della terapia sarà necessaria poiché alcuni pazienti possono
avere un miglioramento della qualità di vita a livelli di Hb >11.5 g/dl ed essere preparati ad
accettarne eventuali rischi (Not Graded)
Sezione 3.6 - In tutti i pazienti adulti si raccomanda di non usare gli ESA per aumentare
intenzionalmente il livello di Hb oltre i 13 g/dl (1A)
Nessun commento
1.6 Terapia con ESA - Pazienti pediatrici
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SIN 2007
Nessuna distinzione tra paziente adulti e pediatrici su questo tema
ERBP 2010
Nessuna distinzione tra paziente adulti e pediatrici su questo tema
KDIGO 2012
Sezione 3.4.5 - In tutti i pazienti pediatrici CKD, si suggerisce che il livello di Hb a cui iniziare
la terapia con ESA nello specifico paziente sia valutato considerando i potenziali benefici (es.:
miglioramento della qualità di vita, frequenza/rendimento scolastico e possibilità di evitare le
trasfusioni) e i potenziali danni (2D)
Sezione 3.7 - In tutti i pazienti pediatrici CKD trattati con ESA, si suggerisce che il target
selezionato di Hb sia nel range 11-12 g/dl (2D)
Nessun commento
1.7 Trasfusioni
SIN 2003
Le trasfusioni nei pazienti con IRC sono giustificate nei pazienti con anemia acuta, grave e
sintomatica, e nei casi di resistenza all’epoetina, in particolare nella PRCA (Raccomandazione
C).
ERBP 2010
Considerare il rapporto rischio-beneficio, specialmente in pazienti eleggibili per il trapianto.
KDIGO 2012
Sezione 4.1.1 - Quando si gestisce l’anemia cronica, si raccomanda di evitare ove possibile le
trasfusioni di globuli rossi per minimizzare i rischi correlati al loro uso (1B)
Sezione 4.1.2 - Nei pazienti eleggibili per il trapianto d’organo si raccomanda in modo specifico
di evitare, ove possibile, le trasfusioni di globuli rossi per minimizzare il rischio di
allosensibilizzazione (1C)
Sezione 4.1.3- Quando si gestisce l’anemia cronica, si suggerisce che i benefici delle trasfusioni
possano superare i rischi in pazienti nei quali (2C):
la terapia con ESA non è efficace (es.: emoglobinopatie, insufficienza midollare,
resistenza agli ESA)
i rischi della terapia con ESA possano essere preponderanti sui benefici (es.: storia di
neoplasia o neoplasia in atto, storia di ictus)
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Sezione 4.1.4 - Si suggerisce che la decisione di trasfondere un paziente CKD con anemia non
acuta non dovrebbe essere presa sulla base di una soglia arbitraria del livello di Hb, ma
dovrebbe essere determinata dalla presenza di sintomi causati dall’anemia (2C)
Sezione 4.2 - In alcune situazioni cliniche acute si suggerisce che i pazienti siano trasfusi
quando i benefici delle trasfusioni superano i rischi; queste includono (2C):
quando è necessaria una rapida correzione dell’anemia per stabilizzare le condizioni del
paziente (es.: emorragia acuta, malattia coronarica instabile)
quando è necessaria una rapida correzione pre-operatoria dell’Hb
Nessun commento
1.8 Terapie adiuvanti
SIN 2007
Nessuna posizione specifica su questo tema
ERBP 2010
KDIGO 2012
Sezione 3.16.1 - Si raccomanda di non usare androgeni come adiuvanti della terapia con ESA
(1B)
Sezione 3.16.2 - Si suggerisce di non usare adiuvanti della terapia con ESA inclusi vitamina C,
vitamina D, vitamina E, acido folico, L-carnitina e pentossifillina (2D)
Nell’utilizzo delle sostanze indicate come adiuvanti, è necessario differenziare tra correzione
delle carenze (es. testosterone, acido folico, vitamina D nativa, carnitina), da perseguire sempre,
e trattamenti a dosaggi farmacologici, da valutare caso per caso, considerando che in generale
non sono raccomandati per mancanza di efficacia e anche per rischio aggiuntivo (es. rischio di
ossalosi associato all’uso di vitamina C ad alte dosi e.v.).
2. Specificità del paziente per stadio
2.1 Pazienti CKD 3-5
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ERBP 2010
SIN-ISS 2012
Se non sono già stati controllati, testare i livelli di emoglobina in pazienti con MRC negli stadi
3B, 4 e 5 per identificare l ’anemia (Hb <11,0 g/dl).
La frequenza dei test successivi deve essere determinata dai valori riscontrati e dalle
circostanze cliniche.
KDIGO 2012
Terapia marziale
Sezione 2.1.2- In pazienti adulti CKD anemici non trattati con ferro o ESA, si suggerisce di
iniziare una terapia marziale per via e.v. (o una terapia-test per os per 1-3 mesi in pazienti CKD
ND) se (2C):
si desidera (in base ai sintomi del paziente, agli obiettivi clinici complessivi, alla necessità
di evitare le trasfusioni e dopo aver escluso infezioni attive) un aumento dei livelli di Hb
senza iniziare la terapia con ESA e
Sezione 2.1.3- In pazienti adulti CKD in trattamento con ESA che non ricevono
supplementazione con ferro, si suggerisce un trattamento con ferro per via e.v. (o una terapia-test
per os per 1-3 mesi in pazienti CKD ND) se (2C):
si desidera un aumento dei livelli di Hb o una diminuzione delle dosi di ESA e
Sezione 2.1.4 - In pazienti con CKD ND che richiedono supplementazione marziale, selezionare
la via di somministrazione del ferro considerando la severità della sideropenia, la disponibilità di
un accesso venoso, la precedente risposta ad una terapia marziale per os, gli effetti collaterali
con una precedente terapia marziale orale o endovenosa, la compliance del paziente ed il costo
(Not Graded)
Terapia con ESA
Sezione 3.4.2 - In pazienti adulti CKD ND con Hb
per via s.c. (2C)
Sezione 3.10 - Si suggerisce di valutare la frequenza di somministrazione degli ESA
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considerando lo stadio CKD, la sede di trattamento, le valutazioni di efficacia, la tollerabilità e la
preferenza del paziente, e il tipo di ESA (2C)
Commenti a terapia marziale: sezioni KDIGO 2.1.2, 2.1.3 e 2.1.4: Si concorda con la posizione
KDIGO sull’importanza della terapia marziale, iniziando con la via di somministrazione orale,
se tollerata e valutandone l’efficacia (evitando l’assunzione contemporanea di farmaci che
possano ridurne l’assorbimento: inibitori di pompa protonica, antiacidi e resine per controllare
potassiemia e fosforemia). La via di somministrazione orale non espone al segnalato rischio di
anafilassi possibile con la via e.v. e permette di risparmiare il patrimonio venoso del paziente,
fattore estremamente importante per l’allestimento degli accessi vascolari in caso di successiva
necessità di emodialisi. Quando i livelli di TSAT e ferritina sono superiori ai livelli minimi del
range di laboratorio, iniziare il trattamento con ferro ed ESA insieme, senza intenzionalmente
superare 30-40% di TSAT e i 500 ng/ml di ferritina in assenza di infiammazione (valutando,
oltre alla clinica, la proteina C reattiva).
Commenti a terapia con ESA: sezioni KDIGO 3.4.1, 3.4.2, 3.9.2 e 3.10: Si concorda con i valori
di Hb indicati in pazienti asintomatici. Si suggerisce di personalizzare la terapia in base a:
sintomatologia, età, comorbidità, attività fisica, attività lavorativa e impegno sociale del
paziente. Si raccomanda la somministrazione s.c., evitando accessi ambulatoriali ripetuti che
possono influenzare negativamente la qualità di vita del paziente e creare affollamento nelle
strutture, oltretutto sempre più carenti di personale medico ed infermieristico.
2.2 Pazienti CKD 5 D (HD)
SIN 2007
Il target di Hb preferibile nei pazienti in trattamento sostitutivo emodialitico in assenza di
cardiopatia severa può essere di 11.0-11.5 g/dl in virtù della mancata evidenza di un beneficio
di sopravvivenza con il ricorso ad un target superiore (Hb=14 g/dl) (livello di evidenza 2).
Il target preferibile di Hb nei pazienti in trattamento sostitutivo emodialitico con cardiopatia severa
(cardiopatia ischemica: angina pectoris in trattamento, rivascolarizzazione; infarto; scompenso cardiaco
con necessità di ospedalizzazione o ultrafiltrazione accessoria) deve essere di 10-10.5 g/dl (livello di
evidenza 1).
ERBP 2010
KDIGO 2012
Terapia con ESA
Sezione 3.9.1 - Per i pazienti CKD 5HD e per quelli sottoposti a trattamento di emofiltrazione o
emodiafiltrazione, si suggerisce la somministrazione di ESA per via e.v. o s.c. (2C)
Pag. 15 di 32
00064
Si ritiene che prima di procedere ad una correzione farmacologica dell’anemia, debbano essere
raggiunti i parametri di adeguatezza dialitica.
La raccomandazione deve intendersi riferita a tutte le tecniche extracorporee; si ritiene
preferibile però la via di somministrazione degli ESA e.v., poiché la via s.c., a fronte di un
risparmio di dose del 20-30% limitata peraltro agli short-acting, non offre altri vantaggi,
esponendo di converso i pazienti a maggior rischio infettivo ed immunogenico ed al disagio
legato alle iniezioni ripetute. Vi è, inoltre, un rischio infettivo aggiuntivo anche per il personale
per via dei possibili piccoli e spesso occulti sanguinamenti dei pazienti.
2.3 Pazienti CKD 5 D (PD)
ERBP 2010
Nessuna posizione specifica su questo tema.
SIN-ISS 2012
KDIGO 2012
Terapia con ESA
per via s.c. (2C)
Si ritiene che prima di procedere ad una correzione farmacologica dell’anemia, debbano essere
raggiunti i parametri di adeguatezza dialitica.
Si concorda con le linee guida KDIGO sulla somministrazione s.c.
3. Target Hb e dosi di ESA
3.1 Target Hb (g/dl) - in generale
release 1 pubblicata il 11 novembre 2012 11:22 da Massimo Morosetti
SIN 2007
Nei soggetti nefropatici cronici (non in terapia sostitutiva) un target di emoglobina (Hb) pari a
11.3 g/dl andrebbe preferito rispetto ad un target di Hb >13.5 g/dl (livello di evidenza 2).
Pag. 16 di 32
00064
Il target di Hb preferibile nei pazienti in trattamento sostitutivo emodialitico in assenza di
cardiopatia severa può essere di 11.0-11.5 in virtù della mancata evidenza di un beneficio di
sopravvivenza con il ricorso ad un target superiore (Hb=14 g/dl) (livello 2).
Il target preferibile di Hb nei pazienti in trattamento sostitutivo emodialitico con cardiopatia
severa (cardiopatia ischemica: angina pectoris in trattamento, rivascolarizzazione; infarto;
scompenso cardiaco con necessità di ospedalizzazione o ultrafiltrazione accessoria) deve essere
di 10-10.5 g/dl (livello 1).
Target di Hb progressivamente maggiori si associano ad un incremento della qualità di vita,
benché questo parametro sia stato principalmente valutato in studi osservazionali o con il ricorso
a scale di valutazione non validate (livello 1)
ERBP 2010
11-12 g/dl, senza intenzionalmente superare 13 g/dl.
Target più basso (10-12 g/dl) in pazienti con diabete di tipo II e storia di ictus.
In pazienti CKD e con storia di neoplasia, quando si valuta il target di Hb a cui tendere,
considerare il rischio di ricorrenza della neoplasia e il rischio di morte correlato.
KDIGO 2012
Pazienti CKD ND
Pazienti CKD 5D
Sezione 3.4.3 - In pazienti adulti CKD 5D si suggerisce di iniziare la terapia con ESA per
evitare che le concentrazioni di Hb scendano sotto i 9 g/dl, iniziando la terapia con ESA quando
l’Hb è tra 9 e 10 g/dl (2B)
COMMENTI A KDIGO2012
Pag. 17 di 32
00064
Si ritiene che dal punto di vista clinico non abbia senso fare una distinzione tra i pazienti CKD
ND e i pazienti CKD 5D per quanto riguarda i valori di Hb ai quali iniziare la terapia con ESA,
solo perché vi sono più evidenze in letteratura relativamente ai pazienti CKD ND. Si ritiene che i
pazienti non in dialisi (CKD ND) dovrebbero iniziare a valori di Hb più elevati rispetto ai
pazienti in dialisi (CKD 5D), perché non presentano il rischio aggiuntivo
dell’emoconcentrazione durante l’ultrafiltrazione in emodialisi, che è spesso associata ad
vascolare.
Si suggerisce di personalizzare la terapia nel range di Hb 10-12 g/dl considerando la storia
clinica del paziente (pregressi ictus o neoplasia), sintomatologia, età, comorbidità, valori
pressori, entità della deidratazione intradialitica per i pazienti in emodialisi, attività fisica,
attività lavorativa ed impegno sociale del paziente.
3.2 Target Hb - Comorbidità
SIN 2007
Il target preferibile di Hb nei pazienti in trattamento sostitutivo emodialitico con cardiopatia
severa (cardiopatia ischemica: angina pectoris in trattamento, rivascolarizzazione; infarto;
scompenso cardiaco con necessità di ospedalizzazione o ultrafiltrazione accessoria) deve essere
di 10-10.5 g/dl (livello 1).
Studi osservazionali hanno dimostrato l’esistenza di un rapporto di associazione consistente tra
livelli ridotti di Hb, morfologia e funzionalità cardiaca e mortalità.
Poichè le patologie cardiache sono la principale causa di morte nei pazienti nefropatici cronici
ed i livelli di Hb sembrano associati agli eventi cardiaci tanto prima quanto dopo l’inizio della
dialisi, è plausibile che trattare l’anemia riduca il rischio cardiaco e di morte in questi pazienti.
ERBP 2010
In pazienti CKD con storia di neoplasia, quando si valuta il target di Hb a cui tendere,
considerare il rischio di ricorrenza della neoplasia e il rischio di morte correlato.
Target più basso (10-12 g/dl) in pazienti con diabete di tipo II e storia di ictus.
SIN-ISS 2012
Nel paziente con malattia renale cronica e cancro, in considerazione dell’effetto mitogenico e
pro-angiogenetico dell’EPO e in assenza di dati certi su mortalità e crescita tumorale in questo
setting, l’uso dell’eritropoietina andrebbe valutato con particolare cautela e i livelli di Hb non
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00064
setting, l’uso dell’eritropoietina andrebbe valutato con particolare cautela e i livelli di Hb non
dovrebbero superare i 12 g/dl.
KDIGO 2012
Sezione 3.3 - raccomanda di usare con grande cautela la terapia con ESA in caso di pazienti
CKD o con neoplasie attive (in particolare quando si ritenga possibile la guarigione) (1B), o con
una storia di ictus (1B) o con una storia di neoplasia (2C)
Si raccomanda di coinvolgere il paziente nella decisione. Per un paziente potrebbe essere
preferibile il modesto rischio aggiuntivo di aggravamento della malattia [Aapro M et al. Ann
Oncol 2012; 23 (Suppl 10): 289-293 [1]], a fronte di trasfusioni ripetute e di sintomi legati alla
severa anemia, mentre per un altro paziente potrebbe valere il contrario.
Bibliografia
[1] Aapro M Emerging topics in anaemia and cancer. Annals of oncology : official journal of the
European Society for Medical Oncology / ESMO 2012 Sep;23 Suppl 10:x289-x293
3.3 Dosi di ESA e comorbidità
SIN 2007
ERBP 2010
KDIGO 2012
Sezione 3.8.4- Rivalutare la dose degli ESA se (Not Graded):
il paziente presenta un evento avverso correlato agli ESA
il paziente ha una patologia acuta o progressiva che può causare iporesponsività agli ESA
(v. sezioni 3.13.1-3.13.2)
Si ritiene opportuno considerare l’EPO Resistance Index, e cioè la dose settimanale di ESA
aggiustata per il peso corporeo del paziente divisa per il livello di Hb (Locatelli F. et al. NDT
2012; 27: 3954-3600 [1] (full text)), tenendo anche in considerazione le riserve marziali del
paziente.
Bibliografia
[1] Locatelli F, Altieri P, Andrulli S et al. Predictors of haemoglobin levels and resistance to
erythropoiesis-stimulating agents in patients treated with low-flux haemodialysis,
haemofiltration and haemodiafiltration: results of a multicentre randomized and controlled
Pag. 19 di 32
00064
trial. Nephrology, dialysis, transplantation : official publication of the European Dialysis and
Transplant Association - European Renal Association 2012 Sep;27(9):3594-600 (full text)
4. Iporesponsività agli ESA
4.1 Iporesponsività iniziale agli ESA
SIN 2007
ERBP 2010
Si definisce resistenza agli ESA la necessità di dosi continuative di ESA:
>20.000 UI/sett o equivalente
300 UI/kg/sett o equivalente
KDIGO 2012
Sezione 3.13.1 - Classificare i pazienti come iporesponsivi agli ESA se non hanno un
incremento dei livelli di Hb rispetto al basale dopo il primo mese di trattamento con ESA con un
dosaggio adeguato calcolato in base al peso corporeo (Not Graded)
Sezione 3.13.2 - In pazienti iporesponsivi agli ESA, si suggerisce di evitare ripetuti aumenti di
dose oltre il doppio della dose iniziale calcolata in base al peso corporeo (2D
Si suggerisce di mantenere i limiti di definizione dell’iporesponsività indicati dalle ERBP 2010
(20.000 UI/sett o 300 UI/kg/sett o equivalente).
4.2 Iporesponsività agli ESA acquisita
SIN 2007
ERBP 2010
KDIGO 2012
Sezione 3.14.1 - Classificare i pazienti come aventi un’iporesponsività agli ESA acquisita se
dopo trattamento con dosi stabili di ESA necessitano 2 aumenti di dose fino al 50% oltre la dose
Pag. 20 di 32
00064
dopo trattamento con dosi stabili di ESA necessitano 2 aumenti di dose fino al 50% oltre la dose
a cui erano stati stabili con l’obiettivo di mantenere stabile l’Hb (Not Graded)
Sezione 3.14.2 - In pazienti con iporesponsività agli ESA acquisita si suggerisce di evitare
ripetuti aumenti di dose oltre il doppio della dose a cui erano stati stabili (2D)
Sezione 3.8.4- Rivalutare la dose degli ESA se (Not Graded):
(v. sezioni 3.13.1-3.13.2)
Nessun Commento
4.3 Trattamento dei pazienti iporesponsivi
SIN 2007
ERBP 2010
Valutare con attenzione l’uso di alte dosi in pazienti iporesponsivi
Soppesare tra aumento del rischio cardiovascolare e possibili benefici della correzione
dell’anemia.
Evitare di aumentare progressivamente la dose di ESA in pazienti che non rispondono al
trattamento come atteso o in pazienti in cui è ovvio che il peggioramento dell’anemia è
correlato a fattori non renali .
KDIGO 2012
Sezione 3.13.2 - In pazienti iporesponsivi agli ESA, si suggerisce di evitare ripetuti aumenti di
dose oltre il doppio della dose iniziale calcolata in base al peso corporeo (2D)
Sezione 3.15.1 - Valutare i pazienti con iporesponsività agli ESA iniziale o acquisita e trattare le
cause specifiche della scarsa risposta agli ESA (Not Graded)
Sezione 3.15.2 - Per i pazienti che rimangono iporesponsivi nonostante la correzione delle cause
trattabili, si suggerisce la personalizzazione della terapia, tenendo conto dei rischi e dei benefici
relativi a (2D):
diminuzione del livello di Hb
proseguimento del trattamento con ESA, se necessario per mantenere i livelli di Hb, con
Pag. 21 di 32
00064
dovuta considerazione delle dosi richieste
trasfusioni
Le linee-guida KDIGO non tengono conto della variabilità della dose iniziale di ESA; pertanto,
si suggerisce di mantenere i limiti indicati dalle ERBP 2010 (20.000 UI/sett o 300 UI/kg/sett o
equivalente).
4.4 Iporesponsività e sua causa
SIN 2007
ERBP 2010
KDIGO 2012
Razionale delle sezioni 3.17.1, 3.17.2, 3.17.3Oltre alla sideropenia vi sono altri fattori che
contribuiscono all’iporesponsività agli ESA, che possono essere suddivisi in 3 categorie:
facilmente correggibili (sideropenia assoluta, deficienza di vitamina B12 e folati,
ipotiroidismo, uso di ACE-inibitori o sartani, non compliance)
potenzialmente correggibili (infezione/infiammazione, dialisi non ottimale, emolisi,
sanguinamento, iperparatiroidismo, PRCA, neoplasie, malnutrizione)
impossibili da correggere (emoglobinopatie, disordini del midollo osseo)
COMMENTI KDIGO 2012
Nessun commento
5. Indicatori, metodiche e frequenza di
monitoraggio
5.1 Indicatori, in generale
SIN 2003
RACCOMANDAZIONE (B)
Indagini di base, prima dell’inizio della terapia con epoetina:
Hb
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00064
Hb
indici eritrocitari (MCV, MCH, MCHC), conta dei reticolociti
metabolismo del ferro: ferritinemia, indici della disponibilità marziale a livello del midollo (%
degli eritrociti ipocromici o contenuto di emoglobina nei reticolociti) o, in alternativa a questi,
la TSAT
proteina C reattiva (PCR)
Indagini complementari per una valutazione completa:
dosaggio sierico della vitamina B12, concentrazioni sieriche e/o intraeritrocitarie dei folati
conta e formula leucocitaria
test per emolisi (aptoglobina, LDH, bilirubina, test di Coombs)
elettroforesi serica e urinaria (quando possibile)
ricerca di sangue occulto nelle feci
PTH, alluminiemia
Biopsia midollare (casi particolari)
ERBP 2010
KDIGO 2012
Sezione 1.3- In pazienti CKD con anemia (indipendentemente dall’età e dallo stadio di CKD)
includere i seguenti test nella valutazione iniziale dell’anemia (Not Graded):
emocromo completo, che dovrebbe includere: Hb, indici degli eritrociti, conta dei globuli
bianchi e formula, e piastrine
conta assoluta dei reticolociti
ferritina sierica
saturazione della transferrina (TSAT)
vitamina B12 e folati sierici
COMMENTIA A KDIGO 2012
Si suggerisce di aggiungere la proteina C reattiva considerando la rilevanza dell’infiammazione
come causa di anemia.
5.2 Hb (g/dl)
ERBP 2010
Definizione di anemia:
con 2 misurazioni a distanza di 2 settimane
Hb <11 donne/uomini
HB <10 in pazienti con diabete e storia di ictus
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00064
Target:
11-12 g/dl, senza eccedere 13 g/dl intenzionalmente
SIN-ISS 2012
Se non sono già stati controllati, testare i livelli di emoglobina in pazienti con MRC, stadi 3b, 4
e 5 per identificare l’anemia (Hb <11 g/dl). La frequenza dei test successivi deve essere
determinata dai valori riscontrati e dalle circostanze cliniche.
KDIGO 2012
Frequenza dei test per l’anemia
Sezione 1.1.1- Per i pazienti CKD senza anemia (come definita nella raccomandazione 1.2.1 per
gli adulti e 1.2.2 per i bambini), misurare le concentrazioni di Hb quando clinicamente indicato e
(Not Graded):
almeno 1 volta/anno in pazienti CKD 3
almeno 2 volte/anno in pazienti CKD 4-5 ND
almeno ogni 3 mesi in pazienti CKD 5HD e 5PD
Sezione 1.1.2- Per i pazienti CKD con anemia non trattati con un ESA misurare i livelli di Hb
quando clinicamente indicato e (Not Graded):
almeno ogni 3 mesi in pazienti CKD 3-5 ND e 5PD
almeno 1 volta/mese in pazienti CKD 5HD
Sezione 3.12.1 - Nella fase iniziale della terapia con ESA misurare l’Hb almeno mensilmente
(Not Graded)
Sezione 3.12.2 - Per i pazienti CKD ND durante la fase di mantenimento della terapia con ESA
misurare l’Hb almeno ogni 3 mesi (Not Graded)
Sezione 3.12.3 - Per i pazienti CKD 5D durante la fase di mantenimento della terapia con ESA,
misurare l’Hb almeno mensilmente (Not Graded)
Diagnosi dell’anemia
Sezione 1.2.1 - Porre diagnosi di anemia negli adulti e nei pazienti pediatrici CKD > 15 anni
quando l’Hb è <13 g/dl nell’uomo e <12 g/dl nella donna (Not Graded)
Sezione 1.2.2 - Porre diagnosi di anemia nei pazienti pediatrici CKD: se l’Hb è <11 g/dl in
bambini di età compresa tra 0,5 e 5 anni, <11.5 g/dl in bambini di età compresa tra 5 e 12 anni e
<12 g/dl in bambini di età compresa tra 12 e 15 anni (Not Graded)
Commento relativo alla sezione 3.12.3. Per i pazienti particolarmente stabili che vengono
sottoposti a controlli meno frequenti, si consiglia comunque almeno un controllo entro il terzo
mese.
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00064
5.3 TSAT (%) e ferritina (ng/ml)
ERBP 2009
TSAT
Limite inferiore: ≥ 20%
Ferritina
Limite inferiore:
100 ng/ml in pazienti CKD
200 ng/ml in pazienti CKD 5D
Limite superiore:
non eccedere 500 ng/ml di routine
SIN-ISS 2012
I principali parametri a cui far riferimento per la valutazione dell’assetto marziale rimangono
la saturazione della transferrina (TSAT) e la ferritinemia.
>100 ng/ml).
una TSAT >20% e una ferritinemia tra 200 e 800 ng/ml. Per non superare 800 ng/ml, il
dosaggio del ferro va riconsiderato quando la ferritinemia e >500 ng/ml.
KDIGO 2012
TSAT - Target range
Come si evince dalle sezioni 2.1.2, 2.1.3, 2.1.6 e 2.1.7:
il limite inferiore della TSAT è 30% negli adulti e 20% nei pazienti pediatrici
il limite superiore non è specificato
Ferritina - Target range
Come si evince dalle sezioni 2.1.2, 2.1.3, 2.1.6 e 2.1.7:
il limite inferiore è 500 ng/ml per gli adulti e 100 ng/ml per i pazienti pediatrici
il limite superiore non è specificato
Frequenza delle valutazioni delle riserve marziali
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00064
Sezione 2.2.1 - Valutare le riserve marziali (TSAT e ferritina) almeno ogni 3 mesi durante la
terapia con ESA inclusa la decisione di iniziare o continuare la terapia marziale (Not Graded)
Sezione 2.2.2 - Valutare le riserve marziali (TSAT e ferritina) più frequentemente quando si
inizia o si aumenta la dose di ESA, quando vi sono perdite ematiche, quando si monitora la
risposta dopo un trattamento con ferro per via endovenosa e in altre circostanze in cui le riserve
marziali possono diventare deplete (Not Graded)
Si considerano i livelli minimi di TSAT e ferritina troppo elevati e potenzialmente responsabili di
emosiderosi. Si ritengono congrui i valori suggeriti dalle ERBP: TSAT del 20% e ferritina >100
ng/ml in pazienti CKD ND e >200 in pazienti CKD 5D. Si raccomanda di effettuare in
contemporanea il dosaggio di TSAT e ferritina dopo almeno una settimana dalla sospensione
della terapia marziale. Usare cautela nel correggere i livelli di TSAT con la terapia marziale per
via e.v. quando la ferritinemia è elevata. Cercare sempre le possibili cause, specialmente se
modificabili, dell’aumento della ferritinemia.
5.4 Diagnostica della PRCA
SIN 2003
Se si verifica resistenza all’epoetina, dopo esclusione delle condizioni acute e croniche di
inadeguata risposta, è raccomandabile effettuare il conteggio dei reticolociti (drastica riduzione
in presenza di anticorpi antieritropoietina), ed eventualmente il dosaggio dell’eritropoietina. La
conferma dell’aplasia della serie rossa si ottiene con l’aspirato midollare (pressoché totale
scomparsa degli eritroblasti). In presenza di anticorpi anti-eritropoietina o di sospetto fondato
di PRCA deve essere evitata la somministrazione di epoetina ed analoghi. A diagnosi
confermata si consiglia di considerare l’indicazione a terapie mirate (terapia
immunodepressiva, trapianto renale) (Raccomandazione B).
ERBP
KDIGO 2012
Sezione 3.17.1- Ricercare una possibile PRCA mediata da anticorpi quando un paziente in
trattamento con ESA da più di 8 settimane sviluppa (Not Graded):
un improvviso rapido declino del livello di Hb alla velocità di 0.5-1.0 g/dl/settimana o la
necessità di trasfusioni alla frequenza di circa 1-2/settimana e
valori normali della conta piastrinica e della conta dei leucociti e
la conta assoluta dei reticolociti è <10.000/µl
Pag. 26 di 32
00064
Nessun commento specifico, salvo sottolineare che il rischio di PRCA è quasi esclusivamente
legato alla via di somministrazione s.c. (un solo caso riportato in letteratura legato alla via e.v.
peraltro non ben descritto e in presenza di uno shift tra ESA - Shimizu H et al. Acta Haematol
2011; 126: 114-118 [1]). Per questo motivo, oltre ad evitare, dove possibile, la via di
somministrazione s.c., sembra opportuno evitare lo shift tra ESA che potrebbe aumentare il
rischio immunogenico e far perdere la possibilità di attribuire la responsabilità di un’eventuale
PRCA ad una preparazione commerciale ben definita.
Bibliografia
[1] Shimizu H, Saitoh T, Ota F et al. Pure red cell aplasia induced only by intravenous
administration of recombinant human erythropoietin. Acta haematologica 2011;126(2):114-8
5.5 Qualità di vita (QoL) del paziente
SIN 2007
Target di Hb progressivamente maggiori si associano ad un incremento della qualità di vita,
benchè questo parametro sia stato principalmente valutato in studi osservazionali o con il
ricorso a scale di valutazione non validate (livello di evidenza 1).
In presenza di valori ridotti di Hb si osservano anomalie cognitive, della qualità di vita, del
sonno e della tolleranza fisica.
ERBP 2009
I dati a disposizione sulla QoL variano in qualità e sono spesso in conclusivi.
KDIGO 2012
Sezione 3.4.5 - In tutti i pazienti pediatrici CKD, si suggerisce che il livello di Hb a cui iniziare
la terapia con ESA nello specifico paziente sia valutato considerando i potenziali benefici (es.:
miglioramento della qualità di vita, frequenza/rendimento scolastico e possibilità di evitare le
trasfusioni) e i potenziali danni (2D)
Ai livelli più alti di Hb si riscontra un aumento della qualità di vita; di ciò bisogna tenere conto
nella personalizzazione della terapia, possibilmente nell’ambito del range obiettivo suggerito
dalle ERBP, puntando ai livelli più alti del target di Hb. E’ opportuno il coinvolgimento del
paziente nella decisione, facendo attenzione a non usare la terapia con ESA off-label.
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00064
6. Safety
6.1 Safety e terapia marziale
release 1 pubblicata il 11 novembre 2012 23:33 da Mariano Feriani
SIN 2007
Nessuna posizione specifica su questo argomento
ERBP 2010
Aperto il dibattito su:
quanto ferro possa essere dato senza problemi di safety per ridurre la dose di ESA
quale sia la dose massima di ferro e.v.
Bilanciare tra l’uso di ferro e.v. e il rischio di compromettere le vene nell’ottica di futuri accessi
vascolari.
KDIGO 2012
Sezione 2.1.1 - Quando si prescrive la terapia marziale, bilanciare i potenziali benefici di evitare
o ridurre le trasfusioni, la terapia con ESA, i sintomi correlati all’anemia rispetto ai rischi di
danno nello specifico paziente (ad es. reazioni anafilattiche o altre reazioni acute, rischi a lungo
termine non noti) (Not Graded)
Sezione 2.3 - Si raccomanda (1B), quando si somministra la dose iniziale di ferro destrano per
via e.v., e si suggerisce (2C), quando si somministra la dose iniziale di ferro non-destrano per via
e.v., di monitorare i pazienti per 60 minuti dopo l’infusione, e di avere disponibili terapie di
rianimazione e personale addestrato a valutare e trattare reazioni avverse serie
Sezione 2.4 - Evitare di somministrare ferro per via e.v. in pazienti con infezioni sistemiche
attive (Not Graded)
Nel caso di somministrazione per via endovenosa, si raccomanda la salvaguardia del distretto
venoso, fattore estremamente importante per l’allestimento degli accessi vascolari in caso di
successiva necessità di emodialisi.
6.2 Safety e terapia con ESA
ERBP 2010
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00064
E’ ancora oggetto di dibattito quale siano le dosi più alte di ferro e.v. e di ESA che possono essere
somministrate in sicurezza per raggiungere e mantenere un livello target di Hb. In tale ottica, potrebbe
essere utile la definizione di resistenza agli ESA, ossia l’uso continuativo di dosi di ESA > a 20000
UI/settimana o > a 300 UI/kg/settimana o equivalenti.
SIN-ISS 2012
Nei pazienti con malattia renale cronica e cancro, in considerazione dell’effetto mitogenico e
pro-angiogenetico dell’EPO e in assenza di dati certi su mortalità e crescita tumorale in questo setting,
l’uso dell’eritropoietina andrebbe valutato con particolare cautela e i livelli di Hb non dovrebbero
superare i 12 g/dl.
KDIGO 2012
Sezione 3.2 - Nella correzione e nel mantenimento della terapia con ESA, si raccomanda di
bilanciare i potenziali benefici di ridurre le trasfusioni e i sintomi correlati all’anemia rispetto ai
rischi di danno nello specifico paziente (es.: ictus, perdita dell’accesso vascolare, ipertensione)
(1B)
Sezione 3.3 - Si raccomanda di usare con grande cautela la terapia con ESA in caso di pazienti
CKD o con neoplasie attive (in particolare quando si ritenga possibile la guarigione) (1B), o con
una storia di ictus (1B) o con una storia di neoplasia (2C)
Sezione 3.8.4 - Rivalutare la dose degli ESA se (Not Graded):
(v. sezioni KDIGO 3.13.1-3.13.2)
COMMENTI A KDIGO
Commento relativo alla sezione 3.2: Si concorda che la correzione dell’anemia è importante e le
Linee-guida di Pratica Clinica KDIGO opportunamente sottolineano di monitorare, durante la
correzione, i valori pressori e, per l’ictus in particolare, la storia di precedenti eventi
cerebrovascolari, e il rischio di trombosi dell’accesso vascolare, soprattutto in presenza di
elevata ultrafiltrazione intra-dialitica, specialmente se associata ad ipotensione e insufficiente
refilling di liquidi dagli spazi extravascolari a reintegrare il volume ematico.
Commento relativo alla sezione 3.3: Si raccomanda di coinvolgere il paziente nella decisione.
Commento relativo alla sezione 3.4.2: Si suggerisce di personalizzare la terapia considerando la
storia clinica del paziente (pregressi ictus o neoplasia), sintomatologia, età, comorbidità, valori
pressori, entità della deidratazione intradialitica per i pazienti in emodialisi, attività fisica,
attività lavorativa ed impegno sociale del paziente.
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6.3 Safety e PRCA
SIN 2003
Se si verifica resistenza all’epoetina, dopo esclusione delle condizioni acute e croniche di
inadeguata risposta, è raccomandabile effettuare il conteggio dei reticolociti (drastica riduzione
in presenza di anticorpi antieritropoietina), ed eventualmente il dosaggio dell’eritropoietina. La
conferma dell’aplasia della serie rossa si ottiene con l’aspirato midollare (pressoché totale
scomparsa degli eritroblasti). In presenza di anticorpi anti-eritropoietina o di sospetto fondato
di PRCA deve essere evitata la somministrazione di epoetina ed analoghi. A diagnosi
confermata si consiglia di considerare l’indicazione a terapie mirate (terapia
immunodepressiva, trapianto renale) (Raccomandazione B).
ERBP 2009
In pazienti con storia di PRCA, riconsiderare con attenzione la possibilità di riprendere il
trattamento con ESA se gli anticorpi antiEPO non sono più rintracciabili
KDIGO 2012
Sezione 3.17.2 - Si raccomanda di sospendere la terapia con ESA in pazienti che sviluppano
PRCA mediata da anticorpi (1A)
Sezione 3.17.3 - Si raccomanda di usare la peginesatide per trattare i pazienti con PRCA mediata
da anticorpi (1B)
Commento relativo alla sezione 3.17.3: Si segnala che il farmaco è disponibile in USA, ma non in Europa.
6.4 Safety e trasfusioni
SIN 2007
ERBP 2010
Considerare il rapporto rischio-beneficio, specialmente in pazienti eleggibili per il trapianto
KDIGO 2012
Sezione 4.1.1 - Quando si gestisce l’anemia cronica, si raccomanda di evitare ove possibile le
trasfusioni di globuli rossi per minimizzare i rischi correlati al loro uso (1B)
Sezione 4.1.2 - Nei pazienti eleggibili per il trapianto d’organo si raccomanda in modo specifico
di evitare, ove possibile, le trasfusioni di globuli rossi per minimizzare il rischio di
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Sezione 4.1.3 - Quando si gestisce l’anemia cronica, si suggerisce che i benefici delle trasfusioni
possano essere preponderanti sui rischi in pazienti nei quali (2C):
la terapia con ESA non è efficace (es.: emoglobinopatie, insufficienza midollare,
resistenza agli ESA)
i rischi della terapia con ESA possano essere preponderanti sui benefici (es.: storia di
Sezione 4.1.4 - Si suggerisce che la decisione di trasfondere un paziente CKD con anemia non
acuta non dovrebbe essere presa sulla base di una soglia arbitraria del livello di Hb, ma
dovrebbe essere determinata dalla presenza di sintomi causati dall’anemia (2C)
Sezione 4.2 - In alcune situazioni cliniche acute si suggerisce che i pazienti siano trasfusi
quando i benefici delle trasfusioni superano i rischi; queste includono (2C):
quando è necessaria una rapida correzione dell’anemia per stabilizzare le condizioni del
paziente (es.: emorragia acuta, malattia coronarica instabile)
quando è necessaria una rapida correzione pre-operatoria dell’Hb
Nessun commento
Appendice 1 - Bibliografia
BIBLIOGRAFIA
SIN-ISS 2012
Sistema Nazionale Linee Guida -Istituto Superiore di Sanità, Società Italiana di Nefrologia, Ministero
della Salute. Linea Guida “Identificazione, prevenzione e gestione della Malattia Renale Cronica
nell’adulto”. Gennaio 2012
SIN 2007
Canavese C, Strippoli GFM, Bonomini M, Triolo G. Target ottimale di emoglobina per l’insufficienza renale
cronica: Linea Guida. Giornale Italiano di Nefrologia 2007; 24 Suppl 37: S99-S106
SIN 2003
Triolo G, Brancaccio D, Canavese C, et al. Linee Guida per il trattamento dell’anemia nell’insufficienza renale
cronica. Giornale Italiano di Nefrologia 2003; 20 Suppl 24: S61-S82
ERBP 2010
Locatelli F, Aljama P, Canaud B, et al. Target haemoglobin to aim for with erythropoiesis-stimulating agents: a
position statement by ERBP following publication of the Trial to Reduce Cardiovascular Events with Aranesp®
Therapy (TREAT) Study. Nephrol Dial Transplant 2010; 25: 2846-2850
ERBP 2009
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Locatelli F, Covic A, Eckardt KU, Wiecek A, Vanholder R; ERA-EDTA ERBP Advisory Board. Anaemia
management in patients with chronic kidney disease: a position statement by the Anaemia Working Group of
European Best Practice (ERBP). Nephrol Dial Transplant 2009; 24: 348-354
KDIGO 2012
KDIGO Clinical Practice Guideline for Anemia in Chronic Kidney Disease. Kidney International
Supplement 2012; 2 (4): 279-335
ALTRE VOCI BIBLIOGRAFICHE
- Pfeffer MA [1] (full text)
- Locatelli F - 2004 [2] (full text)
- Aapro M - 2012 [3]
- Locatelli F - 2012 [4] (full text)
- Shimizu H - 2011 [5]
Bibliografia
[1] Pfeffer MA, Burdmann EA, Chen CY et al. A trial of darbepoetin alfa in type 2 diabetes and
chronic kidney disease. The New England journal of medicine 2009 Nov 19;361(21):2019-32 (full
text)
[2] Locatelli F, Aljama P, Bárány P et al. Revised European best practice guidelines for the
management of anaemia in patients with chronic renal failure. Nephrology, dialysis,
transplantation : official publication of the European Dialysis and Transplant Association European Renal Association 2004 May;19 Suppl 2:ii1-47 (full text)
[3] Aapro M Emerging topics in anaemia and cancer. Annals of oncology : official journal of the
European Society for Medical Oncology / ESMO 2012 Sep;23 Suppl 10:x289-x293
[4] Locatelli F, Altieri P, Andrulli S et al. Predictors of haemoglobin levels and resistance to
erythropoiesis-stimulating agents in patients treated with low-flux haemodialysis,
haemofiltration and haemodiafiltration: results of a multicentre randomized and controlled
trial. Nephrology, dialysis, transplantation : official publication of the European Dialysis and
Transplant Association - European Renal Association 2012 Sep;27(9):3594-600 (full text)
[5] Shimizu H, Saitoh T, Ota F et al. Pure red cell aplasia induced only by intravenous
administration of recombinant human erythropoietin. Acta haematologica 2011;126(2):114-8
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Confronti e Commenti alle Linee Guida sull`Anemia

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