06 257-261 - Recenti Progressi in Medicina

Osservatorio
Vol. 97, N. 5, Maggio 2006
Pagg. 257-261
Terapia medica con le statine:
valutazione costo/efficacia e della migliore evidenza clinica
per razionalizzare la spesa del Servizio Sanitario Nazionale
Lorenzo Magi1, Pasqualino Sforza1, Stefania Rafaiani2,
Paolo Settembri2, Pierpaolo Morosini3
Riassunto. In medicina la scelta è difficile. Ma il medico deve comunque scegliere, in
accordo con il paziente, il miglior trattamento farmacologico. Questa scelta dovrebbe essere più indipendente possibile da pressioni dell’industria e delle organizzazioni sanitarie. La scelta deve essere trasparente, motivata dalle migliori evidenze scientifiche
sull’argomento e dovrebbe essere sempre accompagnata dalla verifica sulla correttezza della analisi costo/efficacia presentata dal produttore della molecola. Una politica sanitaria intesa a pagare ogni (cosiddetto) avanzamento della cultura medica indipendentemente dal costo economico, non è sostenibile dal Servizio Sanitario Nazionale.
Quindi le informazioni di costo/efficacia in terapia medica assumeranno un ruolo sempre maggiore, in quanto il risparmio nella spesa farmaceutica passa attraverso il singolo medico, oltre che attraverso scelte di politica farmaceutica nazionale. Il concetto
chiave è rappresentato dal fatto che, all’interno di una classe di farmaci che hanno mostrato la stessa efficacia terapeutica (medicina delle evidenze), va preferita la molecola che comporta il costo minore.
Parole chiave. Farmacoeconomia, infarto acuto del miocardio, statine, trial clinici.
Summary. Statin therapy: cost-effectiveness and evidence evaluation as criteria for improve gestional cost of Italian Medicare.
The choice is difficult in medicine. But individual physicians and patients must make
medical decisions rather than organizations or pharmaceutical companies. The choice
concerns the transparency of the decision-making process (evidence based medicine), and
mistrusts of the methods used in cost-effectiveness analysis. Medicare’s policy of paying
for any medical advance that has positive benefits, regardless of its costs, is unsustainable. Cost-effectiveness information may assume a more important role in future coverage decisions with regard to outpatient prescription drugs, but at the private level, rather
than at the national one. Functional equivalence of drugs reflects a reference-pricing technique applied to a therapeutic category - reimbursement for compounds of similar efficacy within a therapeutic class set to the lowest-priced product in the class. Essentially, a
standard of functional equivalence applies a cost-effectiveness principle: assuming that
alternative interventions are equivalent, one should not pay more for one of them.
Key words. Clinical trial, myocardial infarction, pharmacoeconomy, statin.
Introduzione
La maggioranza dei medici ha pensato per lungo
tempo che gli interventi a favore della salute non
avessero limiti economici. Oggi, la realtà che le risorse a disposizione della sanità non sono illimitate
è ampiamente accettata.
Il problema è però che, spesso, non tutti i medici
cercano di ridurre i costi delle proprie scelte. Forse
per pigrizia o per consuetudine, una volta certi che
l’intervento terapeutico e/o diagnostico è utile al nostro paziente, non ci poniamo l’interrogativo se quell’intervento possiamo farlo lo stesso ad un costo minore.
1
Medicina Generale; 2 Unità Operativa Complessa Farmacia Territoriale, Dipartimento Farmaceutico; 3 Unità
Operativa Complessa Medicina Interna, Dipartimento di Area Medica, Ospedale Mazzoni, Ascoli Piceno; Regione
Marche ASUR 13.
Pervenuto il 17 marzo 2006.
258
Recenti Progressi in Medicina, 97, 5, 2006
Non abbiamo la presunzione di affermare che il
cambiamento di condotta da noi proposto nel presente lavoro abbia il crisma di una norma di farmaco-economia; esso vorrebbe limitarsi al buon senso
del pater familias, il quale deve fare i conti con un
budget sufficiente ad arrivare alla fine del mese.
Abbiamo quindi cercato di esporre in tabella i costi giornalieri (costo die) di tutte le statine in commercio in Italia con i
grandi trial clinici che ne hanno evidenziato
l’efficacia terapeutica, per consentire la scelta
del farmaco che, a parità di efficacia (documentata dai grandi trial), abbia il costo minore.
Per analizzare il problema siamo partiti da un
caso clinico, quasi a compiere una autoverifica
comportamentale.
Caso/paradigma
Grazia A., assistente sociale, 51 anni, viene a visita
per una tiroidite autoimmune (TSH = 0,8; Ab anti TPO
= 3500UI/l). Riferisce che all’età di 46 anni si ricoverò
per dolore toracico retrosternale in UTIC, ove venne dimessa con diagnosi di IMA senza onda Q. Coronarografia: placca ateromasica non stenosante coronaria
destra.
Obiettivamente la paziente ha un tipico fenotipo da
sindrome metabolica con obesità globale e non solo viscerale (BMI = 34). Ha ipertrigliceridemia (380 mg/dl) e
basso colesterolo HDL (33 mg/dl). Normoglicemia (88
mg/dl); la madre ha avuto un esordio di diabete mellito
a 65 anni ed è deceduta per IMA. La pressione arteriosa
è sempre stata normale; tendenzialmente bassa, anche
al momento del ricovero in UTIC. La colesterolemia totale è 248 mg/dl e la colesterolemia LDL= 248-33 –
(380:5) = 139 mg/dl.
Suggerimenti terapeutici dei cardiologi alla dimissione: Ramipril 5 mg bis in die, Cardioaspirina 1 cs, Atenololo 50 mg 1 cs, Pravastatina 20 mg 1 cs. Omega polienoici 1g.
Dopo cinque anni, la paziente segue la stessa terapia.
Come scegliere la terapia:
dal grande trial al caso clinico
• La paziente deve assumere una statina
(trattasi di intervento efficace?)
• Concordiamo sulla dose ed il tipo di statina
consigliata (trattasi di intervento economico?)
• Trattasi di intervento efficace in una donna
di 46 anni con infarto non Q?
Per poter rispondere a quest’ultima domanda
dobbiamo rifarci alle evidenze certe sull’argomento
e dobbiamo analizzare i grandi trial che hanno valutato la terapia con statine subito dopo un evento
coronarico acuto (tabella 1 alla pagina a fronte).
Preliminarmente, tuttavia, è necessario precisare un concetto importante: che cos’è un end
point primario (o end point forte) di un grande
trial; e che cos’è un end point secondario o surrogato.
Un end point surrogato delle statine è il fatto
che esse abbassano il colesterolo di un tot %. Nel
nostro caso: abbassare il colesterolo totale di 248
mg/dl. Questo è il presupposto per cui le statine
sono in commercio (farmaci ipocolesterolemizzanti); probabilmente una statina x abbassa di
più il colesterolo di un’altra statina (per dosi definite equivalenti).
L’obiettivo di rilievo o end point primario della
statina – nel caso in questione – è quello di evitare un secondo infarto miocardico. Pertanto i trial
che ci interessano sono quelli che hanno valutato
la capacità delle statine di prevenire un secondo
evento nei primi sei mesi di trattamento post-IMA
e di evitare una morte cardiovascolare durante un
lasso di tempo (5 anni) necessario e sufficiente ad
escludere la fortuità del risultato.
I trial che hanno studiato questi end point sono
riportati nella tabella 1 e le conclusioni di tali studi indicano che dopo una sindrome coronarica acuta il farmaco di scelta è l’atorvastatina 80 mg. Vi è
prova di migliore efficacia di atorvastatina versus
pravastatina 40 mg (studio PROVE IT) e versus
simvastatina 80 mg (studio Z di A-Z TRIAL). Vi sono prove di migliore tollerabilità della atorvastatina 80 mg versus simvastatina 80 mg.
Con la atorvastina si possono ottenere risultati
comparabili alla angioplastica?
Lo studio AVERT9, che confronta 80 mg di atorvastatina vs angioplastica, ha troppi bias; ad esempio, il gruppo atorvastatina aveva subìto l’evento
cardiovascolare molti anni prima del gruppo angioplastica.
• Dopo sei mesi o un anno dall’infarto si deve
proseguire con atorvastatina 80 mg o si può
scegliere un dosaggio più basso: della stessa o
di altra statina?
Per rispondere a questa ulteriore domanda, occorre consultare i trial che hanno utilizzato end
point primari forti in pazienti con precedente evento cardiovascolare: nella tabella 2 (a pagina 260)
sono riportati i maggiori trial disponibili per ciascuna molecola in commercio in Italia e sono riportati i costi giornalieri della terapia con statine
ai dosaggi suggeriti nel trial.
Due metanalisi10,11 ci suggeriscono le raccomandazioni. La più ampia11 – che usa dati di 34
trial per 25.000 pazienti – riferisce che le statine
evitano una morte per ogni 110 persone trattate,
una morte cardiaca per ogni 96 persone ed una
morte cardiovascolare per ogni 117 persone trattate.
I migliori risultati si hanno nei pazienti che
hanno già avuto un infarto, che sono trattati per
almeno 4 anni e nei quali il livello di colesterolo
LDL è diminuito di almeno il 10%.
L. Magi et al.: Criteri generali di scelta di una statina
259
Tabella 1. - Grandi trial che valutano efficacia delle statine durante sindrome coronarica acuta (SCA).
Simvastatina
Sinvacor, Sivastin,
Liponorm, Medipo
FASE Z di A-Z trial1.
Nel braccio della terapia aggressiva (fase Z) il colesterolo LDL (LDLC) scendeva a 68 mg/dl dopo un mese di simvastatina 40 mg e a 62
mg/dl tre mesi dopo l’aumento della dose a 80 mg.
End point combinati di morte cardiovascolare, infarto del miocardio,
nuovo ricovero per SCA ed ictus si realizzavano in modo minore ma
senza significatività statistica nel gruppo sottoposto a terapia aggressiva (14.4 versus 16.7) La mortalità da ogni causa era meno frequente
nel braccio della terapia aggressiva ma senza significatività statistica.
Più pazienti ebbero rialzi di CPK maggiore di 10 volte il limite massimo normale e tre svilupparono rabdomiolisi.
MIRACL2
In questo studio, 3086 adulti con SCA vennero assegnati a terapia con
atorvastatina (80 mg/die) o placebo entro le 96 ore dal ricovero. Atorvastatina determinava una riduzione di LDL-C da 124 a 72 mg/dl.
Dopo 16 settimane una ischemia miocardica ricorrente – tale da richiedere nuovo ricovero ospedaliero – era inferiore rispetto al placebo
(6.2 versus 8.4 %); nessuna valutazione di mortalità.
Atorvastatina
Totalip, Torvast
Pravastatina
Pravaselect,
Selectin, Prasterol,
Aplactin, Sanaprav
Fluvastatina
Lescol, Lipaxan,
Primesin
PROVE IT3
Lo studio fornisce il razionale per l’immediato inizio di statina in corso di SCA. 4.162 pz con SCA (confronto 80 mg atorvastatina vs 40 mg
di pravastatina).
Dopo due anni di follow-up si sono avuti i seguenti risultati: migliore
efficacia di atorvastatina rispetto a pravastatina su end point primari. Il colesterolo LDL medio (LDL-C) raggiunto era significativamente più basso con atorvastatina (62 versus 95 mg/dl). Il risultato dell’atorvastatina compariva già nei primi 30 giorni successivi alla randomizzazione e perdurava nel tempo. La terapia venne sospesa per
mialgia o rialzo CPK in circa il 3% di pazienti, senza differenze fra
atorvastatina o pravastatina: nessun caso di rabdomiolisi.
PROVE IT3
FLORIDA4
Uno studio doppio cieco controllato che paragona 80 mg di fluvastatina vs placebo in 540 pazienti con SCA e colesterolemia basale inferiore a 251 mg/dl.
Dopo 12 mesi non c’erano differenze rispetto agli end point prefissati. LDL-C nei pazienti trattati con fluvastatina era pari a 104
mg/dl
• Esiste un target di colesterolo LDL
da raggiungere e mantenere?
Un recente lavoro (IDEAL) valuta questo problema6. Lo studio ci dice che in prevenzione secondaria cronica non c’è differenza per end point primari di mortalità fra simvastatina 20 mg (LDL-C
medio ottenuto nei pazienti: 103 mg/dl) e atorvastatina 80 mg (LDL-C medio: 81 mg/dl).
Quindi, nel caso in questione, si poteva proseguire con atorvastatina 20 mg o simvastatina 20
mg o pravastatina 40 mg.
Quale delle tre scelte è la migliore?
A nostro avviso, la scelta migliore è quella che
ha il costo minore (tabella 2).
La differenza economica annua fra la scelta con
simvastatina 20 mg una cs die e pravastatina 40 mg
una cs die è: di € 447,64. Proviamo a moltiplicarlo
per la spesa farmaceutica di pravastatina in Italia:
se tutte le attuali prescrizioni di pravastatina 40
mg venissero sostituite con simvastatina 20 mg si
otterrebbe un risparmio di: 51.369.434,35 euro in
Italia; di 1.490.939,39 euro nelle Marche; di euro
272.824,95 nella sola ZT13 delle Marche.
I dati di risparmio per la ZT13 sono reali, calcolati al 14 marzo 2006. I dati per Marche e Italia
sono stati calcolati in base al report SFERA per
Marche e Italia12.
Risparmieremmo circa il doppio se sostituissimo pravastatina 40 mg con atorvastina 40 mg
mezza cs. In questo caso il Ministero ci mette del
suo perché per prescrivere atorvastatina 40 mg occorre compilare il piano terapeutico.
260
Recenti Progressi in Medicina, 97, 5, 2006
Tabella 2. - I maggiori studi clinici controllati che hanno valutato l’effetto della terapia ipocolesterolemizzante
in prevenzione secondaria.
Molecola
Simvastatina
Atorvastatina
Dose
Costo
confezione
Costo die
Prodotti in commercio
Trial
28 cpr
20 mg
€ 34.90
1.25
Sinvacor, Sivastin, Liponorm, Medipo
4S5
Ideal6
28 cpr
40 mg
€ 49.35
1.76
30 cpr
10 mg
€ 33.38
1.11
Totalip, Torvast
TNT7
Ideal6
30 cpr
20 mg
€ 52.48
1,75
0,875*
40 mg
€ 52.48
1.75
Pravaselect, Selectin, Prasterol, Aplactin,
Sanaprav
Lipid8
* qualora si utilizzi 40 mg metà compressa
Pravastatina
10 cpr
20 mg
€ 12.76
1.28
14 cpr
40 mg
€ 34.62
2.47
Fluvastatina
28 cpr
80 mg
€ 30.76
1.10
Lescol, Lipaxan, Primesin
No studi
Rosuvastatina
28cpr
10 mg
€ 32.12
1.15
Crestor, Provisacor, Simestat
No studi
28 cpr
20 mg
€48,18
1.72
30 cpr
10 mg+10
€ 64.24
2.14
Inegy, Vytorin
No studi
Simv. /Ezetimibe
Conclusioni
Nessuno può negare che l’industria abbia le
competenze per condurre analisi di utilità e convenienza economica di una farmacoterapia. Altrettanto ragionevole è la possibilità che i risultati di uno studio, la loro interpretazione e la loro presentazione siano influenzati dall’interesse
del produttore. Non di rado le analisi farmacoeconomiche sono strumenti promozionali, condizionati dalle prevedibili ricadute sulle vendite.
Quando è presentata una nuova specialità, non si
afferma che è più efficace, ma si afferma che è
molto più utile per il SSN sul piano del rapporto
costo/efficacia. E se il suo costo è, invece, più elevato di altri prodotti di pari efficacia, si argomenta che si realizzeranno risparmi in altri settori della sanità: si ridurranno la patologia, il numero e la durata delle ospedalizzazioni, le assenze dal
lavoro, ecc.
L’unico modo per difenderci da questo tipo di
pubblicità e per essere certi di esaminare ricerche
finalizzate in grado di valutare l’utilità clinica di
un intervento farmacoterapico, sta nell’individuazione di obiettivi scelti per la loro rilevanza sanitaria e non per quella commerciale e per il cui
raggiungimento occorre, al contempo, valutare e
confrontare la convenienza economica di un intervento rispetto ad altri.
In una parola: occorre saper riconoscere l’end
point primario, il fine ultimo di una terapia e non
gli end point surrogati, di minore impatto sulla salute dei cittadini.
In questo modo possiamo disporre di un metodo che ci consente – indipendentemente da linee guida ministeriali – di applicare quotidianamente nei nostri pazienti una scelta utile ed
economica.
La parola d’ordine è: se le molecole di una
determinata classe di farmaci sono equivalenti per end point forti e non surrogati, scegliamo la molecola che ha il minore costo.
Bibliografia
1. de Lemos JA, Blazing MA, Wiviot, SD, et al. Early
intensive vs a delayed conservative simvastatin
strategy in patients with acute coronary syndromes:
phase Z of the A to Z trial. JAMA 2004; 292: 1307.
2. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, et al. Effects
of atorvastatin on early recurrent ischemic events in
acute coronary syndromes. The MIRACL Study: a
randomized controlled trial. JAMA 2001; 285: 1711.
3. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2004;
350: 1495.
L. Magi et al.: Criteri generali di scelta di una statina
4. Liem AH, van Boven AJ, Veege, NJ, et al. Effect of
fluvastatin on ischaemia following acute myocardial
infarction: a randomized trial. Eur Heart J 2002;
23:1931.
5. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study. Lancet 1994;
344:1383.
6. Pedersen TR, Faergeman O, Kastelein JJ, et al.
High-dose atorvastatin vs usual-dose simvastatin
for secondary prevention after myocardial infarction: the IDEAL study: a randomized controlled trial. JAMA 2005; 294:2437.
7. LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, et al. Intensive
lipid lowering with atorvastatin in patients with
stable coronary disease. N Engl J Med 2005;
352:1425.
8. Prevention of cardiovascular events and death with
pravastatin in patients with coronary heart disease
Indirizzo per la corrispondenza:
Prof. Pierpaolo Morosini
Via Leopardi, 95
60033 Chiaravalle (Ancona)
E-mail: [email protected]
9.
10.
11.
12.
261
and a broad range of initial cholesterol levels. The
Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. N Engl J
Med 1998; 339:1349.
Pitt B, Waters D, Brown WV, et al. for the Atorvastatin Versus Revascularization Treatment Investigators. Aggressive lipid-lowering therapy compared
with angioplasty in stable coronary artery disease.
N Engl J Med 1999; 341:70.
LaRosa JC, He J, Vupputuri S. Effect of statins on
risk of coronary disease: a meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 1999; 282:2340.
Marchioli R, Marfisi RM, Carcini F, Tognoni G. Metaanalysis, clinical trials, and transferability of research
results into practice: the case of cholesterol-lowering
interventions in the secondary prevention of coronary
heart disease. Arch Intern Med 1996; 156:1158.
L’uso dei farmaci in Italia - Rapporto gennaio/settembre
2005. http://www.agenziafarmaco.it/aifa/servlet/section.