Vasculiti associate agli ANCA
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Vasculiti associate agli ANCA S. Leoni Parvex Maggio 2008 ANCA “Anti Neutrophil Cytoplasmic Ab” Ac che riconoscono enzimi contenuti nei granuli dei neutrofili PR3 MPO Lactoferrine Lisozyme Catepsine c-Anca e p-Anca 2 Immunofluorescenza indiretta 3 ANCA Immunofluorescenza indiretta 4 ELISA enzym linked immunosorbent assay 5 ELISA enzym linked immunosorbent assay 6 Patologie non vasculitiche con Anca Malattie autoimmuni Infezioni: Malaria, MPO o elastasi o lactoferrina Tbc, amibiasi, endocardite (tutte PR-3) Medicamenti Colangite sclerotizzante CBP Epatite autoimmune PR, Lupus, Sjogren, sclerodermia DM Colite ulcerosa PTU (PR3) Idralazine Minocicline Altri GN post-streptococco, Anti MBG. 8 9 Classificazione delle vasculiti Anca associate Classificazioni 1990: ACR (American College of Rheumatology) Score Criteri clinici 1994: CHCC Criteri morfologici 11 ACR Wegener’s granulomatosis Nasal or oral inflammation Abnormal chest radiograph Microhematuria Granulomatous inflammation on biopsy 3 of these 4 criteria are positive:sensitivity 88.2%, specificity of 92% 12 Classificazioni 1990: ACR Criteri clinici 1994: CHCC Criteri morfologici 13 14 Classificazione Chapell Hill Consensus conference •Jennette JC, Falk RJ. Small vessel vasculitis. N Engl J Med 1997;337:1512-23. 15 2006: Classificazione-algoritmo Annals of the Rheumatic Diseases 2007;66 Consensus methodology for the classification of the ANCA-associated vasculitides and polyarteritis nodosa for epidemiological studies Scott, Watts, Lane. 16 2006: Classificazione-algoritmo Combinazione di criteri ACR e CHCC Sierologia ANCA 17 18 Surrogate markers for Wegener’s granulomatosis (granulomatous disease and small vessels vasculitis) Lower airways •x ray evidence of fixed pulmonary infiltrates, nodules or cavitations present for >1 month •bronchial stenosis •Upper airways •bloody nasal discharge and crusting for >1 month, or nasal ulceration •chronic sinusitis, otitis media or mastoiditis for >3 months •retro-orbital mass or inflammation (pseudotumour) •subglottic stenosis •saddle nose deformity/destructive sinonasal disease Surrogate markers for renal vasculitis (glomerulonephritis) •haematuria associated with red cell casts •>10% dysmorphic erythrocytes •2+ haematuria and 2+ proteinuria on urinalysis 19 Vascoliti Anca associate : CHCC •Jennette JC, Falk RJ. Small vessel vasculitis. N Engl J Med 1997;337:1512-23. 20 Grosso calibro Medio calibro Piccola arteria Arteriola Capillare Venula Vena aorta 21 Definizione Arterie di grande calibro Arterie di calibro medio Aorta e i suoi rami principali Arterie elastiche Arterie principali di organi viscerali Arterie di piccolo calibro Rami connessi alle arteriole 22 Introduzione Malattie rare! Prevalenza : 20 casi / Mio Uomo = donna ; 40-50 anni Eziologia sconosiuta Possibile fattore ambientale Infettivo Sostanze inalate Predisposizione genetica Variazioni geografiche dell’incidenza Scandinavia Æ Wegener, Kuwait Æ PAM 23 24 Malattia di Wegener FINE Malattia di Wegener o o o Sfera ORL Polmone Rene 90% 90% 80% 27 Aspetti istopatologici - WG Granulomatosi Necrosi Vasculite 28 Granulomatosi 29 Necrosi 30 Vasculite 31 WG nasale 32 WG nasale 33 Valore diagnostico della biopsia ORL Studio francese su 21 pazienti (49 biopsie) 3 lesioni elementari Diagnostico per M. di Wegener 2 o 1 lesione elementare Compatibile con M. Wegener 0 lesioni elementari 20% Dg: Infiammazione aspecifica 25% 55% P.Raynaud, Ann Pathol 2005. 34 Biopsie ORL con maggior valore diagnostico Biopsia dei seni paranasali Biopsia di lesioni visibili clinicamente Biopsia grande (12 mm2) Biopsie multiple Analisi istopatologica su più livelli 35 Risultati 21 pazienti con Wegener accertato Probabilità di lesione specifica proporzionale alla quantità di tessuto analizzato 55% delle biopsie ORL: lesioni aspecifiche biopsia con flogosi aspecifica non esclude un Wegener 3 pazienti ANCA negativi : lesioni diagnostiche biopsia ha portato elemento ulteriore alla diagnosi 36 Diagnosi differenziale – WG ORL Infezione granulomatosa Linfoma T/NK di tipo nasale 37 WG polmonare classico 38 WG - capillarite emorragica 39 Diagnosi differenziale - WG classico Infezioni granulomatose Micobatteriosi tipica /atipica Churg-Strauss Granulomatosi linfomatoide 40 Diagnosi differenziale – WG capillarite Poliangioite microscopica Polmonite/capillarite lupica Goodpasture 41 WG cutaneo - aspecifico Vasculite leucocitoclastica 42 WG cutaneo - specifico 43 Ulcera pioderma-like 44 Diagnosi di Wegener 1. Criteri ACR 2. Nasal or oral inflammation Abnormal chest radiograph Microhematuria Granulomatous inflammation on biopsy Criteri istologici CHCC Flogosi granulomatosa delle VR e Vascolite necrotizzante dei vasi di piccolo ev medio calibro 45 Diagnosi di Wegener 3. Criteri istologici di PAM e surrogati di flogosi granulomatosa 4. MPO o PR3 e surrogati di flogosi granulomatosa (nessuna istologia) 46 Poliangoite microscopica Poliangoite microscopica Criteri CHCC per poliangioite microscopica Vasculite necrotizzante dei vasi di piccolo (medio) calibro Glomerulonefrite necrotizzante molto frequente Capillarite polmonare frequente 48 Poliangeite microscopica Rene Polmone Neuro-muscolare 90-100% 50% 60% Cute Sfera ORL 40% 30% Causa più frequente di sindrome pneumo-renale 49 Poliangioite microscopica Vasculite Granulomatosi Eosinofilia 50 PAM renale GN necrotizzante a semilune Evolve per episodi Æ Lesioni di età variabile 51 PAM polmonare : 50% dei casi Arterite delle arterie bronchiali 52 PAM polmonare Capillarite con emorragia alveolare 53 Emorragia polmonare mortalità 40% ! 54 PAM polmonare : fase cronica Organizzazione fibrosa BOOP Fibrosi polmonare 55 Diagnosi differenziale PAM polmonare Wegener Goodpasture Polmonite acuta da lupus IF negativa Versamento + NSIP Capillarite da farmaci 56 PAM Cutanea Porpora palpabile Livedo reticularis / ulcere Splinter hemorragies 57 Vasculite leucocitoclastica pandermica + Arterite di A. di medio calibro dell’ipoderma 58 Diagnosi differenziale – Vasculiti cutanee 59 60 Diagnosi di PAM Assenza di eosinofilia Assenza di granulomi + Vasculite dei piccoli vasi Istologica secondo CHCC Surrogate-markers Segni clinici di Glomerulonefrite e MPO o PR3 Glomerulonefrite Capillarite polmonare Polpora cutaneo 61 Diagnosi differenziale Panarterite nodosa Vasculite esclusiva dei vasi di medio calibro Assenza di vasculite dei piccoli vasi Glomerulonefrite Capillarite polmonare Porpora cutaneo Ipertensione renovascolare Assenza di ANCA Microaneurismi (angio-IRM) 62 Diagnosi differenziale Wegener Flogosi granulomatosa Istologica Surrogate-marker !! Può essere indistinguibile da Wg a presentazione mono-organica (renale o polmonare) Æ Trattare subito poiché la terapia è identica 63 Indicazioni alla determinazione degli ANCA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Glomerulonefrite rapidamente progressiva Sindrome reno-polmonare o hemorragia polmonare Vasculite cutanea con segni sistemici Mononeurite multiplex Sinusite o otite presistente Stenosi tracheale sotto-glottica Massa retro-orbitale 64 Sindrome di Churg-Strauss Sindrome di Churg Strauss Polmone Neurologico Sfera ORL 70% 70% Cute 50% Miocardio Digestivo Rene 60% 20 - 50% 40% 20 (- 40)% 66 Istopatologia Churg-Strauss Granulomatosi Eosinofilia Vasculite 67 Granulomatosi - Granulomi “rossi” 68 Vasculite necrotizzante + eosinofili 69 Churg Strauss ORL Evoluzione trifasica (evolve su 10 anni) 1. 2. Asma di insorgenza tardiva 30 anni Eosinofilia 3. Rinite poliposa o sinusite non distruttiva Polmonite eosinofila Versamento Vasculite 40 anni 70 Churg-Strauss polmonare Infiltrati alveolari periferici transitori Versamento 71 Churg-Strauss polmonare Polmonite ad eosinofili + Granulomi + Vasculite 72 Diagnosi differenziale - CSS polmonare Polmonite eosinofila Aspergillosi bronco-polmonare allergica Polmonite infettiva da parassiti / micotica Wegener - variante ricca in eosinofili 73 CSS neuro-musculare Arteria epineurale Arteria muscolare 74 Churg-Strauss cutaneo - aspecifico Vasculite leucocitoclastica + eosinofili 75 CSS cutaneo – specifico Papule escoriate 76 CSS cardiaco Miocardite eosinofila Vasculite in ramo coronarico periferico 77 CSS digestivo 30-60% dei casi •Enterite eosinofila •Enterite ischemica 78 Diagnosi di Churg-Strauss Criteri ACR Asthma Eosinophilia >10% Neuropathy, mono or poly Pulmonary infiltrates, non-fixed Paranasal sinus abnormality Extravascular eosinophils > 4 of these 6 criteria are positive. Sensitivity 85%, specificity of 99.7%. 79 Glomerulonefrite associata agli ANCA Glomerulonefrite associata agli ANCA Malattia di Wegener Sindrome di Churg-Strauss Poliangioite microscopica GN-ANCA limitata al rene 81 Glomerulonefrite necrotizzante con semilune (“crescentic”) 82 Glomerulonefrite necrotizzante con semilune Necrosi focale e segmentale del capillare glomerulare Proliferazione epiteliale nello spazio di Bowman Semiluna epiteliale 83 Cos’è una glomerulonefrite a semilune? 84 Necrosi dei capillari glomerulari colorazione TM Colorazione AM / HE 85 Paziente deceduto di GN a semilune ANCA+ 86 Semiluna epiteliale Colorazione HE 87 Vasculite extra-glomerulare 88 Colorazioni speciali utili TM Tricromica di Masson necrosi fibrinoide = rosa sclerosi = blu 89 Colorazioni speciali utili AM AM e PAS (membrana basale glomerulare) Evidenzia residui di glomeruli completamente sclerotici > 50% di glomeruli con semilune 90 GN ANCA-associata pauci-immune Immunofluorescenza 80% dei casi negativa 20% dei casi: depositi minimi (1+) di fibrina, C3 e IgM Fibrina Fibrina 91 Glomerulonefrite con semilune Anca-associata Associata ad immunocomplessi Associata ad Anticorpi anti-MB 92 I. GN Anca-associate Malattia di Wegener = Poliangeite microscopica Churg-Strauss ÆEosinofilia Vasculite Anca renal-limited 93 Granulomi aspecifici 94 Churg-Straus renale 95 II. GN da immuno-complessi Henoch-Schönlein / Crioglobulinemia Connettiviti (LES, PR) Farmaco-indotta Postinfettiva 96 III. GN da Anticorpi anti-MBG (S. Goodpasture) IgG lineare 97 DD : GN con semilune Sierologia Morfologia Immunofluorescenza Ultrastruttura 98 Fattori prognostici su biopsia renale % di glomeruli sani (sul totale dei glomeruli) % di glomeruli con semilune % di glomeruli con necrosi fibrinoide Prognosi a medio termine •Ingeborg M Bajema. Kidney international 1999, 56. Kidney biopsy as a predictor for renal outcome in ANCA-associated necrotizing glomerulonephritis •Aasarod, Nephrol Dial Transplant, 2001 99 Sindrome di Churg-Strauss Sindrome di Churg Strauss Polmone Neurologico Sfera ORL 70% 70% Cute 50% Miocardio Digestivo Rene 50% 40% 40% 60% 101 Istopatologia Churg-Strauss Granulomatosi Eosinofilia Vasculite 102 Granulomatosi - Granulomi “rossi” 103 Vasculite necrotizzante + eosinofili 104 Churg Strauss ORL Rinite poliposa manifestazione iniziale Assenza di lesioni distruttive 105 Churg-Strauss polmonare Infiltrati alveolari periferici transitori Versamento 106 Churg-Strauss polmonare Polmonite ad eosinofili + Granulomi + Vasculite 107 Diagnosi differenziale - CSS polmonare Polmonite eosinofila Aspergillosi bronco-polmonare allergica Polmonite infettiva da parassiti / micotica Wegener - variante ricca in eosinofili 108 CSS neuro-musculare Arteria epineurale Arteria muscolare 109 Churg-Strauss cutaneo - aspecifico Vasculite leucocitoclastica + eosinofili 110 CSS cutaneo – specifico Papule escoriate 111 CSS cardiaco Miocardite eosinofila Vasculite in ramo coronarico periferico 112 CSS digestivo 30-60% dei casi •Enterite eosinofila •Enterite ischemica 113 Diagnosi di Churg-Strauss Criteri ACR Asthma Eosinophilia >10% Neuropathy, mono or poly Pulmonary infiltrates, non-fixed Paranasal sinus abnormality Extravascular eosinophils > 4 of these 6 criteria are positive. Sensitivity 85%, specificity of 99.7%. 114 Contributo della biopsia nella diagnosi di vasculite Anca+ Contributo della biopsia nella diagnosi di vasculite Anca+ Valore diagnostico ridimensionato Introduzione dei test ANCA specifici Radiodiagnostica molto performante Vascultitis Surrogate-markers 116 Contributo della biopsia nella diagnosi di vasculite Anca+ Utile in caso di discordanza clinico-sierologica Anca+ e clinica atipica per Anca-vasculitis Anca – e clinica sospetta per Anca-vasculitis Imperativa in situazione d’urgenza Necessità di trattare rapidamente, in modo aggressivo 117 Contributo della biopsia ORL nella diagnosi di vasculite Anca+ Di facile accesso e poco invasiva Risultato significativo solo se positivo Valore diagnostico proporzionale alla quantità di tessuto analizzato Poco contributiva per Churg-Strauss Sinusite cronica poliposa con eosinofilia 118 Biopsia POLMONARE nella diagnosi di vasculite Anca+ Biopsia polmonare chirurgica Sede bioptica maggiormente contributiva ma invasiva Biopsia transbronchiale Spesso non rappresentativa Lavaggio bronco-alveolare Eosinofilia importante 119 Biopsia RENALE nella diagnosi di vasculite Anca+ Sospetta glomerulonefrite (Sedimento attivo) Conferma la glomerulonefrite a semilune Diagnosi differenziale delle GN a semilune Prognosi 120 Biopsia CUTANEA nella diagnosi di vasculite Anca+ Conferma la vasculite dei piccoli vasi DD da vasculite trombotica DD Henoch-Schonlein Terapia meno aggressiva (solo prednisone) 121 Biopsia NEUROMUSCOLARE nella diagnosi di vascolite Anca+ Indicata se sintomatologia neuromuscolare Indicata come marker di vascolite Muscolo poiché riccamente vascolarizzato Arterite necrotizzante +/- ganulomi e eosinofilia 122 Biopsia di organi ingrossati nella diagnosi di vascolite Anca+ Solo per Churg-strauss Eosinofilia del tessuto Importante in fase pre-vasculitica Ghiandola salivare Linfonodo Tratto gastro-enterico 123 Terapia Induzione Ciclofosfamide Prednisone alto-dosato Mantenimento Azathioprina MTX Mycophenolate mofeetil (Cellcept) Prednisone 124 Cause di decesso Wegener Infezioni PAM Pneumocystis Setticemia in terapia di attacco Insufficienza renale terminale Emorragia polmonare massiccia Churg-strauss Miocardite 125
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