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LE VASCULITI
a cura del Dr. Lorenzo Leveghi
U.O. Medicina Interna Ospedale Alto Garda e Ledro -ARCO- (TN)
e del Dott. Giuseppe Paolazzi
UO Reumatologia Ospedale Santa Chiara Trento
Le vasculiti rappresentano un gruppo di patologie caratterizzate da processo
infiammatorio e necrotico dei vasi sanguigni, sia arteriosi che venosi, di
diverso calibro e di qualsiasi distretto corporeo. L’infiammazione determina
ostruzione del vaso interessato e talora alterazioni in senso aneurismatico
(dilatazione vaso) con lesioni ischemico-emorragiche degli organi colpiti dal
processo infiammatorio.
Dal punto di vista clinico si può assistere ad un’ampia sovrapposizione di
sintomi che si presentano il più delle volte in maniera aspecifica e sono
rappresentati da febbre, calo ponderale, astenia, dolori articolari diffusi,
manifestazioni cutanee, ecc.
Nel corso degli anni si è reso necessario operare delle classificazioni delle
vasculiti dal momento che, pur avendo una sintomatologia simile,
riconoscono meccanismi patogenetici molto differenti che implicano una
diversa risposta alle terapie ed una diversa gravità della prognosi.
Come vengono classificate?
Varie e complesse sono le classificazioni proposte. Una delle piu’ usate è la
classificazione
a seconda del diametro del vaso colpito: primarie
predominati dei grossi vasi, predominanti medi vasi, predominanti piccoli vasi
o secondarie a connettiviti, ad artrite reumatoide, a malattie intestinali,a
neoplasie, a infezioni, a farmaci.
CLASSIFICAZIONE DELLE VASCULITI PROPOSTA DA LIE
VASCULITI PRIMITIVE
Con interessamento dei vasi di grosso calibro:
- Arterite di Takayasu
- Arterite temporale a cellule giganti
- Angite isolata del SNC
Con interessamento predominante dei vasi di medio e piccolo calibro
- Poliarterite nodosa
-
Sindrome di Churg-Strauss
Granulomatosi di Wegener
Con interessamento predominante dei vasi di piccolo calibro
- Poliangioite microscopica
- Porpora di Henoch- Schonlein
- Angioite cutanea leucocitoclastica
Miscellanea:
- Malattia di Burger
- Sindrome di Cogan
- Malattia di Kawasaki
VASCULITI SECONDARIE
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ad infezioni
a malattie del tessuto connettivo
ad ipersensibilità da farmaci
a crioglobulinemia mista essenziale
a neoplasie maligne
vasculite orticarioide ipocomplementemica
a trapianto d’organo
sdr. pseudo-vasculitica (mioma, endocardite, sindrome di Sneddon).
CLASSIFICAZIONE DI CHAPEL-HILL
(Consensus Conference Chapel-Hill 1992)
VASCULITI DEI VASI DI GROSSO CALIBRO
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Arterite temporale a cellule giganti: arterite granulomatosa dell’aorta e
delle sue branche maggiori con predilezione dei rami extracranici della
carotide. Spesso coinvolge l’arteria temporale. Normalmente colpisce i
pazienti con età superiore ai 50 anni e spesso si associa con la
polimialgia reumatica (PMR).
Arterite di Takayasu: arterite a carattere granulomatoso dell’aorta e delle
sue branche maggiori. Solitamente colpisce soggetti con età inferiore ai
50 anni.
VASCULITI DEI VASI DI MEDIO CALIBRO
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Poliarterite nodosa: flogosi necrotizzante delle arterie di piccolo e medio
calibro, senza glomerulonefrite o vasculite delle arteriole, capillari o
venule.
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Malattia di Kawasaki: arterite con coinvolgimento dei vasi di grosso, medio
e piccolo calibro associata a sindrome linfonodale mucocutanea. Le
coronarie sono spesso coinvolte. Coinvolge solitamente l’età pediatrica.
VASCULITI DEI VASI DI PICCOLO CALIBRO
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Granulomatosi di Wegener: flogosi granulomatosa con interessamento
delle vie respiratorie e vasculite necrotizzante dei vasi di piccolo e medio
calibro (capillari, venule, arteriole ed arterie). E’ frequente la
glomerulonefrite necrotizzante.
Sindrome di Churg-Strauss: flogosi granulomatosa eosinofilica con
interessamento del tratto respiratorio e vasculite necrotizzante dei vasi di
piccolo e medio calibro associata ad asma ed eosinofilia.
Poliangioite microscopica: vasculite necrotizzante con scarso o assente
deposito di immunocomplessi (nei capillari, venule od arteriole). Può
rilevarsi la presenza di arterite necrotizzante dei vasi di piccolo o medio
calibro. Molto frequente la glomerulonefrite necrotizzante. Spesso è
presente una capillarite polmonare.
Porpora di Henoch-Schonlein: vasculite con predominante deposito di IgA
con interessamento dei vasi di piccolo calibro (capillari, venule, arteriole).
Tipicamente coinvolge la cute, l’intestino, i reni ed è associata con
artralgie e artriti.
Vasculite da crioglobulinemia mista essenziale: vasculite con deposito da
immunocomplessi costituiti da crioglobuline a livello dei vasi di piccolo
calibro (capillari, venule, arteriole) associata a presenza di crioglobuline
sieriche. Sono spesso coinvolti la cute e i reni.
Angite cutanea leucocitoclastica: angite leucocitoclastica senza vasculite
sistemica o glomerulonefrite.
Per VASI DI GRANDE CALIBRO: si intendono aorta e branche maggiori dirette verso i distretti
corporei maggiori (alle estremità, alla testa ed al collo).
Per VASI DI MEDIO CALIBRO si intendono i vasi viscerali maggiori (arterie renali, coronarie e
arterie mesenteriche).
Per VASI DI PICCOLO CALIBRO: capillari, venule arteriole di arterie intraparenchimali distali in
connessione con le arteriole.
Quale la fisiopatologia e la patogenesi?
La maggior parte delle vasculiti è mediata da reazioni immunopatologiche
(autoimmuni):
-
formazione e deposito di immunocomplessi
alterazioni della risposta immunitaria cellulomediata con formazione di
granulomi
-
processi autoanticorpali diretti contro le cellule endoteliali
meccanismi autoanticorpali nei confronti dei leucociti dei neutrofili
agenti infettivi
cellule tumorali.
Un ruolo importante è svolto dalle cellule endoteliali in risposta a stimoli di varia
natura prevalentemente immunologici che secernono numerose citochine e altri
mediatori dell’infiammazione che esprimono sulla loro superficie svariate molecole
di adesione e modulano l’equilibrio tra i meccanismi della coagulazione e
dell’anticoagulazione intravascolare.
La più frequente reazione immunopatologica è quella mediata da
IMMUNOCOMPLESSI con componente anticorpale di tipo IgG, IgA o IgM. Una
volta formatisi gli immunocomplessi si depositano nella parete dei vasi
(generalmente nei punti di biforcazione) e quindi attivano la produzione di sostanze
di attivazione per i polimorfonucleati i quali a loro volta fagocitano gli
immunocomplessi liberando enzimi (in particolare elastasi e collagenasi) che
assieme ad altri mediatori sono responsabili del processo infiammatorio.
Gli immunocomplessi possono anche intervenire direttamente nel danno vasale
attraverso il loro legame con recettori presenti sulla superficie di monociti e
granulociti con conseguente rilascio di citochine ed attivazione cellulare e
conseguente danno della parete vasale.
Esiste poi un meccanismo cellulo-mediato che comporta l’interazione tra antigeni
e linfociti sensibilizzati con successivo rilascio di numerose linfochine che
richiamano e attivano i macrofagi. Tali enzimi lisosomiali si trasformano in cellule
epitelioidi ed in cellule giganti multinucleate con danno della parete vascolare e
formazione di granulomi (vasculite di Churg-Strauss, vasculite di Wegener).
Un altro meccanismo è costituito da anticorpi diretti contro antigeni delle cellule
endoteliali (AECA). Si tratta di anticorpi aspecifici che si ritrovano molto
frequentemente nelle vasculiti primitive come la vasculite di Wegener, la
poliangioite microscopica, la malattia di Kawasaki, l’artrite reumatoide, il Lupus
Eritematosa Sistemico e la Sclerodermia.
Altro meccanismo coinvolto è rappresentato da anticorpi diretti contro antigeni
dei neutrofili e chiamati ANCA (anti-neutrophil citoplasmatic autoantibodies) con
successiva liberazione di enzimi in grado di produrre danno cellulare e quindi
infiammazione. Dal punto di vista laboratoristico gli ANCA si dimostrano, attraverso
tecniche di immunofluorescenza diretta (IFI), in due forme principali c-ANCA e pANCA. Gli ANCA si riscontrano nell’80% circa dei soggetti affetti da Granulomatosi
di Wegener di tipo sistemico, nel 50% dei casi con forme localizzate e nel 50-60%
dei casi di poliangioite microscopica e di vasculite di Churg-Strauss
Il danno della parete vasale può anche essere causato da agenti infettivi
attraverso 3 meccanismi principali:
- effetti tossici diretti,
- espressione di antigeni estranei sulle cellule endoteliali con conseguente
stimolazione di risposte immunitarie cellulomediate o umorali,
- formazione di immuno-complessi contenenti antigeni infettivi (quali HIV, HTLV-1,
rickettsia, herpes virus varicella, herpes simplex e CMV, virus dell’epatite B e C).
Il danno della parete vasale può essere mediato da cellule tumorali come nel caso
della leucemia a cellule cappellute, in alcune forme di poliartrite nodosa (PAN),
nella malattia di Hodgkin, in alcune vasculiti granulomatose. Il meccanismo
potrebbe essere legato a deposizione di immunocomplessi contenenti antigeni
tumorali o a seguito di invasione diretta della parete vasale da parte delle cellule
tumorali stesse.
Ci sono sintomi di orientamento?
Come abbiamo detto la sintomatologia generale può essere aspecifica e comune
alle varie forme.
Alcune caratteristiche peraltro facilitano l’orientamento diagnostico con
manifestazioni tipiche a seconda del diametro vasale.
Nelle vasculiti dei grossi vasi si riscontrano claudicatio agli arti (dolore dopo
cammino), pressione arteriosa diversa tra i due arti, assenza di polsi periferici, soffi
vascolari, dilatazione aorta. In quelle dei medi vasi è possibile il riscontro di noduli
cutanei, di ulcere, di livedo reticularis, di gangrena digitale, di microaneurismi, di
mononevrite multipla. Nelle vasculiti dei piccoli vasi è comune il riscontro di
porpora, di lesioni vescicolo-bollose, di orticaria, di glomerulonefrite, di emorragia
alveolare (emorragia polmonare), di granulomi (noduli) cutanei extravascolari
necrotizzanti, di emorragie a fiamma (spesso a livello ungueale), di scleritiepiscleriti-uveiti (infiammazione dell’occhio).
Le manifestazioni generali comuni sono la febbre, la perdita di peso, la presenza di
artralgie-artriti, la astenia (stanchezza).
Esistono dei precisi criteri classificativi per le varie forme. Per l’ orientamento
diagnostico devono essere peraltro considerati una serie di dati comprendenti la
grandezza vasi, il dato epidemiologico, l’età, il sesso, la sede e tipo di impegno
d’organo, la presenza di granulomi, il tipo di risposta immune, il tipo di istologia, la
presenza degli ANCA, la presenza di specifiche infezioni (HCV-HBV).
Anche il tropismo d’organo (l’organo maggiormente colpito) è importante per l’
orientamento. Se colpite le vie respiratorie, il polmone ed il rene , rene è possibile l’
orientamento verso un Wegener; se c’è interessamento del polmone con
emorragia alveolare e
rene
è possibile un orientamento verso la
micropoliangioite; se c’è storia di asma bronchiale, di eosinofilia (aumento
eosinofili nel sangue), se c’è assenza di impegno renale e presenza di
convolgimento del sistema nervoso specie periferico è possibile l’orientamento
verso un Churg Strauss; se c’è dolore testicolare, aumento pressione arteriosa,
neuropatia periferica possibile l’orientamento verso una panarterite nodosa.
E’ utile il laboratorio?
Si. Le indagini di base (VES, PCR, emocromo con formula, urine, elettroforesi
sieroproteine, C3, C4, creatinina, AST, ALT, ferritina,) possono supportare
l’orientamento verso una forma infiammatoria sistemica. La positività di esami
autoimmunitari specifici (in particolare ANCA, FR, ANA, ENA, anticorpi contro la
membrana basale dei glomeruli renali, virologici per virus B e C) possono orientare
verso una diagnosi specifica. In particolare rivestono molta importanza in alcuni tipi
di vasculite gli ANCA che sono anticorpi contro granuli contenuti nei neutrofili (una
cellula del sangue). Tali anticorpi sono non solo utili nella diagnosi di queste
vasculiti ma possono anche venire utilizzati nel follow up per sospettare (in caso di
variazione del loro titolo) la recidiva di malattia. Le vasculiti che hanno positività
degli ANCA sono chiamate anche ANCA associate e sono in particolare il
Wegener, il Churg Strauss e la micropoliangioite.
La gravità è sempre uguale nelle varie vasculiti?
No. Ci sono gravità diverse con forme limitate, non diffuse e forme gravi con
impegno di organi vitali. In linea generale l’impegno cardiaco, l’impegno renale con
proteinuria sopra il grammo nelle 24 ore o con insufficienza renale (creatinina
maggiore di 1.5 mg/dL), l’impegno gastroenterico e l’impegno del sistema nervoso
centrale identificano le forme piu’ gravi.
E’ molto importante definire l’aggressività di una vasculite per instaurare una
terapia precoce efficace al fine di controllare rapidamente la malattia e
migliorare la mortalità (6-20% a 5 anni con terapia aggressiva contro una bassa
sopravvivenza senza terapia aggressiva).
La qualità di vita è peraltro spesso bassa, con ricadute (non infrequenti) e
comorbilità cronica (legata anche ai farmaci) ancora frequenti.
Quale la terapia?
La terapia dipende dal tipo di vasculite e dall’organo che questa ha interessato; se
questo è un organo vitale chiaramente la terapia dovrà essere più aggressiva rispetto
ad un interessamento di un organo non vitale come ad esempio la cute.
Uno dei farmaci maggiormente usati nelle vasculiti maggiori è la ciclofosfamide, un
immunosoppressore alchilante che può essere usato in boli ev o per via orale. La
ciclofosfamide è adoperata, associata al cortisone ad alte dosi, per cercare di indurre
la remissione della malattia. Una volta ottenuta la remissione la terapia viene poi
proseguita per alcuni anni con farmaci adatti per il “mantenimento” della remissione.
Tra i piu’ usasti la azatioprina. Il cortisonico, come già detto, viene adoperato a dosi
elevate inizialmente e poi progressivamente ridotto fino a sospensione. In alcuni casi
gravissimi è contemplato, accanto allo steroide ed alla ciclofosfamide, l’utilizzo della
plasmaferesi. Un’altra terapia possibile in alcune forme, specie se coinvolgimento
del sistema nervoso periferico, è quella con immunoglobuline ev ad alte dosi.
Nelle vasculiti minori, dove non vi interessamento di organi vitali, spesso è
sufficiente una terapia a base di steroidi a medio alto dosaggio con riduzione
progressiva della dose.
Principali vasculiti
POLIARTERITE NODOSA
Originariamente descritta da Kussmaul-Maier si tratta di una vasculite necrotizzante
che interessa arterie muscolari di piccolo e medio calibro di qualsiasi organo ad
eccezione del polmone che è raramente interessato. E’una malattia piuttosto rara
con incidenza annuale di 0.7/100.000 e prevalenza 6.3/100.000. Tali dati
aumentano in zone ad alta endemia per infezione da HBV come tra gli Eschimesi
dell’Alaska. Il rapporto maschi-femmine di 2:1 con prevalenza nella quarta e quinta
decade di vita. Interessa tutti i gruppi razziali.
Le cause della malattia restano al momento pressoché sconosciute anche se dal
punto di vista della patogenesi si pensa siano coinvolti immunocomplessi.
Gli antigenio coinvolti possono essere virali (in particolare virus dell’epatite B) o
endogeni (malattie del tessuto connettivo?, neoplasie?)
Manifestazioni cliniche: accanto a sintomi poco specifici quali astenia, iperpiressia,
calo ponderale, ci possono essere manifestazioni correlate al coinvolgimento di
determinati organi bersaglio: glomerulonefrite necrotizzante per interessamento dei
reni, insufficienza cardiaca o infarto miocardico per coinvolgimento del cuore.
Frequente l’interessamento articolare con artrite non erosiva in circa la metà dei
pazienti.
Nel 50% dei casi è coinvolto l’apparato digerente con dolore addominale, diarrea
mucosanguinolenta fino a quadri di perforazione intestinale e peritonite. Tipico è
l’interessamento neurologico con un quadro di mononeurite multipla dovuta
all’interessamento dei vasa nervorum e caratterizzata da disturbi sensitivi
(parestesie) e motori in un territorio di un nervo periferico degli arti. Poiché sono
interessati vari tronchi nervosi in maniera asimmetrica si parla di mononeurite
multipla; più rara la polineuropatia.
L’interessamento della cute si traduce in manifestazioni quali porpora palpabile;
livedo reticularis, noduli eritematosi e dolenti.
Può esservi un coinvolgimento oculare con scleriti, coroiditi, iridocicliti, neurite ottica
e infarto della retina.
Le alterazioni degli esami di laboratorio sono poco significative. In circa ¼ dei
pazienti c’è positività per il virus dell’epatite B. Gli indici di infiammazione sono più o
meno aumentati, vi è anemia, trombocitosi e leucocitosi neutrofila. Possono esserci
segni dell’interessamento renale con proteinuria, microematuria, leucocituria,
ipercreatininemia. Può, inoltre, esserci ipocomplementemia, presenza di
immunocomplessi e crioglobuline e positività per il fattore reumatoide.
Gli anticorpi antinucleo e gli ANCA sono generalmente negativi.
Criteri classificativi: ACR 1990
- perdita di peso > 4kg,
- livedo reticularis,
- dolore o dolrabilità testicolare,
- mialgia o astenia,
- mono o polineuropatia,
- ipertensione sistolica > 90 mmHg,
- iperazotemia > 40 mg/dl, ipercreatininemia >1.5 mg/dl,
- positività sierica per antigeni o anticorpi dell’ epatite B
- anormalità arteriografiche,
- presenza di granulociti o infiltrato linfocitario misto alla biopsia di un’arteria
di medio o piccolo calibro.
La presenza di 3 o più criteri permette di classificare il paziente come affetto da
PAN.
La diagnosi si avvale della biopsia e/o dell’ arteriografia.
La prognosi varia in funzione dell’impegno d’organo.
Se non trattata la sopravvivenza a 5 anni è inferiore al 15%.
Dal punto di vista terapeutico si utilizzano cortisonici ad alte dosi associati a farmaci
immunosoppressori (in particolare ciclofosfamide).
POLIANGIOITE MICROSCOPICA
Vasculite ad interessamento delle arterie di piccolo calibro (capillari, venule e
arteriose) e caratterizzata clinicamente da glomerulonefrite in aggiunta alle
manifestazioni della Poliartrite nodosa (PAN). Tipico è l’interessamento renale con
glomerulonefrite necrotizzante focale segmentaria (GNFS) che conduce
frequentemente ad insufficienza renale e può richiedere l’emodialisi.
In un terzo dei casi si assiste ad interessamento polmonare caratterizzato da
emorragia alveolare,
Dal punto di vista laboratoristico a differenza della poliartrite nodosa è frequente la
positività per ANCA (anti-mieloperossidasi) presenti nel 50-80% dei casi.
SINDROME DI CHURG-STRAUSS
Rara malattia caratterizzata dall’associazione di vasculite sistemica necrotizzante e
granulomatosa , eosinofilia ed asma bronchiale
Colpisce vari organi ed apparati in particolare quello respiratorio. L’età media di
esordio è intorno ai 40 anni con lieve prevalenza del sesso maschile
Eziopatogenesi non nota. Sono sospettati fattori allergici o infettivi (Aspergillus,
Trichinella) in grado di innescare meccanismi quali reazioni da immunocomplessi.
Un altro meccanismo implicato potrebbe essere attribuito agli ANCA (in particolare i
p-ANCA).
Manifestazioni cliniche:
- sintomi aspecifici (astenia, febbre, perdita di peso)
- rinite allergica
- asma bronchiale
- sintomi respiratori: tosse poco produttiva
- manifestazioni cutanee: porpora o noduli
- mononeurite multipla
- manifestazioni articolari: artralgie o artriti
- insufficienza cardiaca
Agli esami ematici riscontro di eosinofilia (nell’85% dei casi); aumento delle IgE
sieriche, presenza di immunocomplessi. Nel 70% dei casi positività per i p-ANCA.
Alla radiografia del torace presenza di infiltrati fugaci a chiazze o diffusi; talora si
rende necessaria la biopsia polmonare o vascolare.
Criteri classificativi
- Asma bronchiale
- Eosinofilia >10%
- Mono o polineuropatia
- Infiltrati polmonari fugaci
- Anormalità dei seni paranasali e infiltatri eosinofili alla biopsia vascolare
Terapia: cortisonici associati a immunosoppressori (in particolare ciclofosfamide).
GRANULOMATOSI DI WEGENER
Vasculite caratterizzata da lesioni vascolari necrotizzanti e granulomatose a carico
dell’apparato respiratorio e da glomerulonefrite. E’ una malattia rara (4 casi per
milione) con prevalenza del sesso maschile attorno alla IV e V decade di vita.
Non è nota l’eziopatogenesi ma è ipotizzata una reazione da ipersensibilità (fattori
eziologici sconosciuti potrebbero indurre una reazione anticorpale con successiva
formazione di immunocomplessi patogeni), il coinvolgimento dell’immunità cellulomediata (responsabile della formazione di granulomi) ed il ruolo dei c-ANCA.
Caratterizzata da 3 aspetti istopatologici fondamentali:
1- granulomi necrotizzanti del tratto respiratorio superiore, inferiore o di
entrambi
2- vasculite necrotizzante o granulomatosa delle piccole arterie e vene di vari
organi e principalmente del polmone
3- glomerulite necrotizzante, focale e segmentaria
L’apparato respiratorio e renale sono i più coinvolti.
Manifestazioni cliniche:
Apparato respiratorio: rinosinusite cronica, ulcerazioni della mucosa nasale,
condrite nasale con deformità del “naso a sella”, otite media sierosa.
Nei casi più gravi difficoltà respiratoria, tosse, dolore toracico ed emottisi (perdita di
sangue con i colpi di tosse).
Manifestazioni renali: glomerulonefrite (ematuria, cilindruria, proteinuria), sino a
quadri di franca insufficienza renale acuta.
Manifestazioni articolarti: artralgie, artriti.
Manifestazioni oculari: sclerite ed episclerite, uveite e neurite ottica, pseudotumor
oculi.
Manifestazioni neurologiche: mononeurite, polineurite.
Interessamento cardiaco: miocardite.
Dal punto di vista degli esami ematici riscontro di incremento degli indici di
infiammazione (VES, PCR, fibrinogeno); aumento IgA e IgE, positività per c-ANCA
(> 90%).
Alla radiografia del torace ( o ancor meglio dalla TAC del torace ad alta risoluzione)
si evidenziano infiltrati polmonari di tipo nodulare che possono escavarsi
centralmente e sovra-infettarsi.
Criteri classificativi:
- infiammazione nasale o orale
- lesioni polmonari (noduli, infiltrati fissi o escavazioni)
- alterazioni del sedimento urinario
- lesioni istologiche che dimostrano flogosi granulomatosa nella parete del
vaso o nell’area peri o extravascolare
La terapia si avvale di cortisonici ad alte dosi associati ad immunosoppressori quali
la ciclofosfamide.
PORPORA DI SCHONLEIN-HENOCH
Si tratta di una vasculite abbastanza frequente nell’età pediatrica (generalmente al
di sotto dei 7 anni d’età) ma che può manifestarsi anche nel soggetto adulto con
predilezione per il sesso maschile.
La malattia è frequentemente preceduta da infezioni (Mycoplasma, streptococchi,
virus di Epstein, Barr, virus dell’epatite B, varicella, parvovirus B19). In alcuni casi
può scatenarsi dopo vaccinazioni o a seguito dell’assunzione di farmaci (antibiotici,
aspirina).
Manifestazioni cliniche:
- porpora cutanea localizzata ai glutei e agli arti inferiori
- dolore addominale
- interessamento articolare con artriti e artralgie
- interessamento renale (glomerulonefrite sino a quadri di insufficienza
renale acuta).
La diagnosi è soprattutto clinica associata al riscontro laboratoristico di elevazione
di immunoglobuline di tipo A. Importante è la biopsia delle lesioni cutanee.
Dal punto di vista della prognosi la severità dell’interessamento renale è il fattore
più sfavorevole.
Come terapia si utilizzano cortisonici a dosi medio-basse e talora la plasmaferesi.