Arnica comp.-Heel® – Farmaco di regolazione dell`infiammazione

Arnica comp.-Heel® – Farmaco di
regolazione dell’infiammazione
IAH AC Arnica comp.-Heel® – Farmaco di
regolazione dell’infiammazione
© IAH 2007
In questo corso viene presentato Arnica comp.-Heel®, che appartiene a una
nuova classe di farmaci utilizzati per trattare i processi infiammatori. Di fatto,
Arnica comp.-Heel® non è un FANS nel senso tradizionale del termine, ma un
farmaco di regolazione dell’infiammazione. La spiegazione del perché è
l’argomento di questa lezione.
*Arnica comp.-Heel® è chiamato Traumeel® in altri paesi
1
Processi fisiologici
• La maggior parte dei processi fisiologici che hanno luogo
nell’organismo umano sono processi di autoregolazione
• Respirazione
• Pressione arteriosa
• Ritmo cardiaco
• Sistema di difesa
• ….
• L’autoregolazione serve ad adattare le reazioni dell’organismo ai
diversi stimoli inviati dal corpo e dall’ambiente.
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La maggior parte dei processi fisiologici che hanno luogo nell’organismo umano
viene controllata da sistemi di autoregolazione. Oscillando intorno a un valore di
autoregolazione adattabile con un andamento ondulatorio, questi sistemi cercano
di raggiungere una condizione di equilibrio, alternando l’azione di agonisti e
antagonisti. La maggior parte delle attività di controllo viene indotta da mediatori,
fra cui le chemiochine, gli ormoni, le interleuchine, ecc…
Alcuni esempi di questi sistemi di autoregolazione sono la pressione arteriosa, il
ritmo cardiaco, le attività di difesa, lo stato di sonno-veglia, il ciclo mestruale, il
tono muscolare, il ritmo respiratorio, e molti altri.
I sistemi di autoregolazione possono essere definiti come sistemi biologici
provvisti di sistemi di feedback inibitori, nel senso che a una determinata
variazione corrisponde una compensazione importante o addirittura totale. Un
rendimento eccessivo di questo sistema attiva immediatamente il sistema
inibitorio corrispondente, in modo da prevenire l’iperattività. Quando lo stimolo
dannoso è stato eliminato, il sistema può tornare ai valori di base.
Nell’organismo, le interazioni di attivazione e feedback sono impercettibili, dal
momento che utilizzano microdosi o dosi infinitesimali di mediatori. Si può
affermare che le malattie sono causate da alterazioni di questi processi, con
deviazioni significative dai valori di autoregolazione o valori talmente alterati da
non avere più alcuna utilità.
2
Sistemi di autoregolazione dell’organismo
• Hanno valori di autoregolazione adattabili
• Hanno sistemi di feedback positivi o negativi per tenere sotto
controllo il loro rendimento
• Utilizzano agonisti e antagonisti per il controllo
• Sono utili
• Possono subire alterazioni
• Possono irrigidirsi
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I sistemi di autoregolazione dell’organismo hanno alcune caratteristiche degne di
nota. Hanno valori di riferimento adattabili, il che significa che il sistema è in
grado di adattare la regolazione in base alle circostanze e alle influenze esterne.
Attraverso il sistema di feedback, inoltre, vengono utilizzati modelli ondulatori di
correzione e adattamento, che servono a rispettare il più possibile il valore di
autoregolazione. Il modello ondulatorio è continuo, e l’adattamento a una nuova
circostanza non è mai lineare.
Per il controllo dell’adattamento, vengono utilizzati alternativamente agonisti e
antagonisti, in modo da ottenere un equilibrio intorno al valore di autoregolazione.
I sistemi di autoregolazione sono utili, nel senso che per raggiungere l’obiettivo
viene impiegata l’energia minima per il massimo risultato.
I sistemi di autoregolazione possono subire alterazioni o persino bloccarsi a
causa di influenze esterne o di false informazioni di feedback. Un flusso di
informazioni alterate causa quasi sempre lo sviluppo di una malattia.
3
Il sistema di difesa è un meccanismo
di autoregolazione per proteggere
l’organismo
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Un caso esemplare di modificazione del sistema di autoregolazione per la difesa
dell’organismo è l’infiammazione. L’infiammazione è un processo di purificazione
che avviene principalmente a livello della matrice extracellulare, nel tentativo di
eliminare le tossine responsabili, estranee o prodotte dall’organismo, attraverso
la mobilitazione delle cellule di difesa, per lo più a livello locale, che attaccano ed
eliminano le tossine.
4
L’infiammazione è una manifestazione di difesa
autoregolata, per lo più locale, che provoca:
• Dolore
• Gonfiore
• Arrossamento
• Aumento della temperatura locale
• Perdita della funzione tissutale
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Dolore, gonfiore, arrossamento, aumento della temperatura e perdita della
funzione tissutale (Calor, Rubor, Dolor, Tumor, e Functio laesa) sono solo
l’espressione e la conseguenza di ciò che sta accadendo nell’organismo: il
tentativo di adattare la regolazione difensiva allo stato di intossicazione.
Contestualmente alla secrezione dei mediatori infiammatori, vengono rilasciati
anche i mediatori antinfiammatori corrispondenti, in modo da bilanciare l’effetto
infiammatorio e quello antinfiammatorio fino al raggiungimento dell’omeostasi,
dopo la risoluzione del disturbo.
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La cascata infiammatoria
TH-0
antigene
APC
TH-1
TH-2
Difesa cellulare
CD8+
Difesa umorale
BC
MF
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EOP
MC
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L’infiammazione è un processo complesso di rafforzamento delle difese,
controllato da diversi meccanismi di attivazione e regolazione. In questo
contesto, è importante che l’antigene che penetra nell’organismo venga
identificato rapidamente dalle cellule di presentazione dell’antigene (APC). Nel
complesso maggiore di istocompatibilità di classe II (MHC-classe II) delle APC, le
proteine caratteristiche dell’antigene vengono presentate in modo da innescare
una difesa aspecifica e specifica contro questo antigene. I prolinfociti diventano
cellule T helper competenti, dal momento che “copiano” l’informazione dell’MHC
delle APC. In questo modo si genera un percorso TH-1 che provvede alla
stimolazione della difesa cellulare, per lo più attraverso l’attivazione di macrofagi
e cellule citotossiche (cellule cT o cellule CD8+). Le cellule danneggiate e
infestate dall’antigene (per es. virus) vengono eliminate tramite questo percorso.
Sul fronte opposto si ha la formazione di un percorso TH-2, che nasce dalla
stessa informazione dell’MHC, il quale genera e rafforza la difesa umorale contro
l’antigene. Ciò avviene principalmente attraverso l’attivazione delle cellule B e
degli eosinofili e la degranulazione dei mastociti. Questi ultimi, attraverso il
rilascio di istamina, migliorano il trasporto delle difese, mentre attraverso il
rilascio di fosfolipidi portano alla formazione di mediatori proinfiammatori, come le
prostaglandine e i leucotrieni.
6
L’approccio all’infiammazione nella medicina
convenzionale
• L’infiammazione viene considerata una malattia e deve essere
fermata con ogni mezzo
• I farmaci antinfiammatori convenzionali bloccano il processo di
regolazione che controlla l’attività di purificazione del sistema di
difesa
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La medicina convenzionale non considera l’infiammazione come un processo di
purificazione o di ritorno all’equilibrio, ma le attribuisce le caratteristiche di una
malattia. Di conseguenza, deve essere fermata con qualsiasi mezzo, in modo da
ristabilire lo stato di salute. L’infiammazione può essere primaria o secondaria,
ma l’approccio convenzionale è identico: si ricorre ai farmaci antinfiammatori per
bloccare la cascata del processo infiammatorio.
7
L’approccio all’infiammazione nella medicina
convenzionale
• Impiego di ogni tipo di farmaco soppressivo che interviene nel
processo infiammatorio
• FANS comuni
• Inibitori di COX-II
• Inibitori di 5-LOX
• Corticosteroidi
• Antistaminici
• Stabilizzanti delle mastcellule
•…
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Molti dei farmaci convenzionali utilizzati per il trattamento dell’infiammazione
hanno una caratteristica comune: in un modo o nell’altro, bloccano il percorso del
processo infiammatorio. A subire un blocco possono essere un enzima (per es.
ciclo-ossigenasi, 5-lipo-ossigenasi….) o un recettore (H1-bloccanti, bloccanti
delle mastcellule nella febbre da fieno…).
Particolarmente diffuso è l’impiego di una vasta gamma di FANS e della più
specifica classe di inibitori di COX-II.
Oltre alla soppressione dei sintomi dell’infiammazione, tutti questi farmaci
influenzano i sistemi di regolazione della cascata infiammatoria e, pertanto,
alterano il naturale processo di difesa destinato a purificare l’organismo.
Dal punto di vista omotossicologico, i farmaci antinfiammatori convenzionali
spostano l’organismo da una reazione di lotta a una reazione di deposito, il che
significa che le omotossine responsabili si “concentrano” nella matrice
extracellulare.
8
I principali effetti collaterali dei FANS
convenzionali
• Disturbi gastrointestinali
• Inibizione dell’aggregazione piastrinica (effetto antitrombossano,
rischio di emorragia)
• Insufficienza renale (può causare ritenzione di sodio e acqua)
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L’organismo compensa il blocco del percorso enzimatico della COX causato dai
FANS con un incremento del percorso enzimatico del LOX (effetti collaterali:
spasmo bronchiale dovuto all’aumento di leucotrieni), con problemi dovuti
all’aumento del rischio trombotico causato dall’incremento dei trombossano
(problematica COX-II). Poiché l’organismo cerca in tutti i modi (percorsi
infiammatori e metalloproteinasi) di eliminare l’intossicazione, ogni forma di
soppressione di un percorso viene compensata dall’incremento di un altro
percorso proinfiammatorio, non diversamente da quanto avviene nei vasi
comunicanti, il cui livello aumenta in seguito all’occlusione di uno di essi.
Fra le conseguenze del blocco dei percorsi infiammatori e della compensazione
ad opera di altri percorsi infiammatori rientrano i disturbi gastrointestinali e
l’inibizione dell’aggregazione piastrinica.
Alcune delle molecole utilizzate nella terapia convenzionale dell’infiammazione
sono nefrotossiche e possono portare a insufficienza renale.
9
Controindicazioni dei FANS convenzionali
• Grave insufficienza cardiaca
• Ulcera gastrica e duodenale
• In caso di ipersensibilità all’acido acetilsalicilico o a qualsiasi
altra molecola di FANS
• In caso di grave insufficienza epatica e renale
• COX-II dovrà essere utilizzato con cautela nell’insufficienza
cardiaca
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A causa degli effetti diretti o collaterali, i FANS classici sono controindicati in caso
di grave insufficienza cardiaca e ulcera gastrica e duodenale.
Alcune persone sono ipersensibili, intolleranti o allergiche all’acido acetilsalicilico
o ad altri componenti antinfiammatori utilizzati nei FANS, pertanto non devono
usare questo tipo di farmaci.
Poiché possono indurre nefrotossicità ed epatotossicità, i FANS sono
controindicati in caso di grave insufficienza epatica e renale.
In particolare, la classe dei COX-II-inibitori deve essere utilizzata con cautela in
caso di insufficienza cardiaca.
10
Definizione di malattia nella medicina
omotossicologica
• Le malattie sono l’espressione di meccanismi di difesa
biologicamente utili contro omotossine endogene ed esogene, o
l’espressione dello sforzo compiuto dall’organismo per
compensare il danno tossico subito.
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Dal punto di vista omotossicologico, la malattia è causata dalla reazione dell’organismo alla
presenza di omotossine distruttive. Quelli che noi definiamo sintomi clinici della malattia, pertanto,
sono solo ciò che emerge dopo che il sistema di difesa ha reagito alla minaccia. Questo significa
che la malattia non è la manifestazione dei sintomi, dal momento che essi dovrebbero essere
considerati solo come la prova del fatto che l’azione di difesa è in atto. Fino a quando i sintomi
clinici verranno considerati solo come una minaccia per la qualità della vita del paziente, e il
trattamento sarà volto esclusivamente alla loro eliminazione, i risultati continueranno a essere
superficiali, con la conseguenza che la salute del paziente viene ipotecata a lungo termine. Il
trattamento bioterapico tiene conto delle omotossine responsabili e, stimolando il sistema di
difesa dell’organismo, influenza le cause reali della malattia. La bioterapia è sempre una terapia di
regolazione, e mai una terapia di soppressione.
Utile: questo termine è molto importante nella definizione di malattia nell’ambito della medicina
omotossicologica. Significa che la reazione del sistema di difesa è proporzionale alla necessità di
raggiungere l’obiettivo. Questo include qualunque aspetto della regolazione al quale si riferisce
l’omotossicologia. La mobilitazione delle difese avviene al livello ritenuto necessario a
raggiungere l’obiettivo, che, nella maggior parte dei casi, equivale all’eliminazione dell’omotossina
e della sua attività di interazione negativa con la cellula e il suo ambiente, e al ripristino
dell’omeostasi. La regolazione del livello di attività avviene attraverso un complesso meccanismo
di sistemi di autoregolazione che interagiscono fra loro, e questo è reso possibile da numerosi
mediatori e sistemi di feedback. La maggior parte delle reazioni del sistema di difesa è utile, ma
possono verificarsi alcune reazioni inadeguate (inutili), che a loro volta possono generare una
malattia. Le malattie autoimmunitarie, ad esempio, sono la conseguenza di una reazione
inadeguata del sistema di difesa. Il sistema immunitario attacca i propri tessuti, che in condizioni
normali verrebbero tollerati, non aggrediti. Lo stesso vale per le reazioni allergiche, ad es. la
febbre da fieno. La reazione del sistema di difesa non è correlata al pericolo rappresentato
dall’aggressore (la polvere o il polline) e, di conseguenza, non è utile.
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Definizione di infiammazione nella medicina
omotossicologica
• L’infiammazione è l’espressione di meccanismi di difesa
biologicamente utili contro omotossine endogene ed esogene
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Analogamente, potremmo descrivere l’infiammazione come l’espressione di una
difesa biologicamente utile. Il processo infiammatorio serve a eliminare
l’accumulo o i danni delle tossine e a ristabilire lo stato di salute attraverso la
mobilitazione locale di cellule di difesa.
12
L’infiammazione nella medicina omotossicologica
• L’infiammazione è un processo di purificazione attraverso il
quale vengono eliminate le omotossine, per lo più a livello dello
spazio extracellulare
• L’infiammazione è controllata da sistemi di autoregolazione
• Il controllo avviene principalmente attraverso mediatori di ogni
tipo
• Citochine, fra cui gli interferoni (per es. IFN-γ,…),
interleuchine (per es. IL-2, IL-8,…) e chemiochine (TNF-α,
TGF-β…)
• Ormoni (per es. DHEA, cortisolo,…)
• I farmaci omotossicologici intervengono modulando il processo
di regolazione
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Riassumendo, si può affermare che l’infiammazione è un processo di
purificazione e ripristino controllato da sistemi di autoregolazione. Il controllo
avviene attraverso il rilascio di mediatori di ogni tipo, fra cui le citochine e gli
ormoni.
I farmaci omotossicologici consentono di intervenire nella modulazione di questi
processi di regolazione, stimolando o inibendo la secrezione dei mediatori da
parte delle cellule di difesa.
13
Tavola delle sequenze patologiche: infiammazione
• L’infiammazione è la seconda
•
•
fase della tavola
A sinistra della Divisione Biologica
Dove il sistema di difesa reagisce
all’intossicazione con la
regolazione
Fasi
dell’infiammazione
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14
Nella tavola delle sequenze patologiche (DET = Disease Evolution Table)
l’infiammazione è la seconda fase dopo l’incremento della secrezione. In pratica,
regolando le difese contro le omotossine presenti, il terreno extracellulare del
paziente viene depurato, in modo che la funzione cellulare non sia più
minacciata. Tutte le infiammazioni acute che colpiscono tessuti e organi sono
classificate in questa seconda fase. La soppressione del processo
infiammatorio spinge il paziente alla fase successiva, quella di deposito. In
questa terza fase le omotossine non vengono eliminate, ma si accumulano nella
matrice extracellulare dove, a lungo termine, ostacolano o alterano la corretta
funzionalità cellulare.
14
La reazione immunologica di soccorso (IMBR) e i
farmaci omotossicologici (Prof. H. Heine)
Antihomotoxic preparation
The D refers to different potentizations of
substances. D4 - D8 is a selection from a range
of D1 - D14
oral s. c.
nasal i. v.
aerosol i. m. Absorption
Macrophage
Processing
Mediators which
activate ground
regulation
Major
histocompatibility
complex (MHC)
Differentiation of the
T-cells into regulating
Th3 with motif
Motif formation
(5-15 amino acids)
Homing
Similarity recognition
(Simile principle)
regulatory
lymphocytes (Th3)
e.g.
inflamed
joint
T-cell
(prolymphocyte)
Immunoglobulinproducing B
lymphocytes
Lymph node
Organotropism
Histotropism
TGF-β
IL-4
IL-10
Suppresion of
the matching
Th1, Th2
Inflammation-promoting
lymphocytes (Th1, Th2)
Clone formation in lymph nodes
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15
La reazione immunologica di soccorso (bystander reaction), un principio
dell’immunologia moderna, è stata utilizzata dal prof. Hartmut Heine per
ipotizzare il meccanismo d’azione di alcuni componenti organici a bassa
concentrazione nei farmaci omotossicologici.
Il prof. Hartmut Heine era un istologo, e alla fine del 1997 ha pubblicato la sua
ipotesi sul percorso della reazione immunologica di soccorso, un modello
farmacodinamico (dimostrato in vitro) delle sostanze organiche nell’intervallo tra
D1 e D14.
Il modello di Heine è molto importante. Le concentrazioni molecolari infinitesimali
dei componenti organici, come nella formula di Arnica comp.-Heel®, stimolano
una reazione immunologica mediata dalle cellule TH-3. La figura precedente
descrive il modello di Heine.
Quando un agente omotossicologico con proteine a bassa potenza è introdotto
nella GRS (struttura di regolazione di base), le cellule di presentazione
dell'antigene e le cellule dendritiche lo eliminano attraverso la fagocitosi. Le
proteine caratteristiche sono nuovamente trasportate sulla superficie del
macrofago, sotto forma di brevi catene aminoacidiche. Questa presentazione è
caratteristica e specifica per l’antigene. Si presenta come un “motivo” nell’MHC
sulla superficie cellulare (MHC - Complesso maggiore di istocompatibilità).
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La reazione immunologica di soccorso (IMBR) e i
farmaci omotossicologici (Prof. H. Heine)
Antihomotoxic preparation
The D refers to different potentizations of
substances. D4 - D8 is a selection from a range
of D1 - D14
oral s. c.
nasal i. v.
aerosol i. m. Absorption
Macrophage
Processing
Mediators which
activate ground
regulation
Major
histocompatibility
complex (MHC)
Differentiation of the
T-cells into regulating
Th3 with motif
Motif formation
(5-15 amino acids)
Homing
Similarity recognition
(Simile principle)
regulatory
lymphocytes (Th3)
e.g.
inflamed
joint
T-cell
(prolymphocyte)
Immunoglobulinproducing B
lymphocytes
Lymph node
Organotropism
Histotropism
TGF-β
IL-4
IL-10
Suppresion of
the matching
Th1, Th2
Inflammation-promoting
lymphocytes (Th1, Th2)
Clone formation in lymph nodes
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Questi motivi o modelli sono riconosciuti dai linfociti T naïve che, attraverso i loro
recettori, interagiscono con loro. Pertanto, si osserva un’interazione tra i loro TCR
(recettori delle cellule T) e il motivo presentato dalla APC. Questa interazione è il
segnale della loro trasformazione in cellule TH-3 (linfociti regolatori). Le nuove
cellule TH-3 vengono trasportate verso il linfonodo più vicino (homing), dove si
moltiplicano in modo identico (clonazione). Le cellule TH-3 attivate ricercano i
linfociti che promuovono l’infiammazione (TH-1, TH-2) nell’area infiammatoria, i
cui motivi dipendono dalle sostanze estranee che hanno innescato
l’infiammazione. Le cellule TH3 ricercano linfociti caratterizzati da un motivo
analogo. Non appena la similitudine viene confermata, le cellule TH-3 avviano
immediatamente la sintesi del TGF-ß (fattore di crescita trasformante ß)
fortemente attivo, che riduce l’attività dei linfociti TH-1 e TH-2. La riduzione della
precisione di TH-1 e TH-2 causa l’inibizione degli stimoli infiammatori da parte di
questi linfociti, inducendo una riduzione dei sintomi e dell’attività infiammatoria.
In una frase, potremmo affermare che Arnica comp.-Heel® stimola la creazione di
cellule TH-3 specifiche che, attraverso il rilascio di TGF-β, inibiscono l’attività di
TH-1 e TH-2.
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3 vie di azione note
NF-κβ
Arnica
comp.-Heel®
IL-1
TGF-β
TNF-α
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Arnica comp.-Heel® ha proprietà di regolazione dell’infiammazione e, di
conseguenza, viene definito farmaco di regolazione dell’infiammazione (IRD =
Inflammation Regulation Drug). La ricerca di base ha evidenziato 3 vie
farmacocinetiche principali. I componenti di Arnica comp.-Heel® influenzano il
fattore di trascrizione nucleare kappa beta (NF-κβ), in modo da attivare un
numero minore di geni proinfiammatori per stimolare la secrezione di mediatori
proinfiammatori nella cellula. Un’altra azione di Arnica comp.-Heel® è l’inibizione
di IL-1 e TNF- α, due potenti mediatori proinfiammatori che sono sottoregolati. La
terza azione farmacocinetica nota consiste nella stimolazione della formazione di
cellule Treg specifiche (linfociti TH-3, noti come una variante delle cellule CD4+)
che, rilasciando il fattore di crescita trasformante beta (TGF-β), inibiscono le
cellule Th-1 e TH-2 proinfiammatorie.
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3 vie di azione note
Arnica
comp.-Heel®
TGF-β
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18
Il Prof. H. Heine ipotizzò che una delle attività principali di Arnica comp.-Heel® consiste nella sua capacità di
stimolare la produzione di cellule TH-3 specifiche (cellule T regolatrici) che, rilasciando il TGF-β, inibiscono
l’attività delle cellule Th-1 e TH-2 proinfiammatorie [1].
La ricerca di base su cui si fonda questa affermazione è la ricerca condotta nel 1995 dal Prof. Weiner
presso l’Università di Boston. Egli scoprì che dosi elevate di proteine specifiche stimolano la produzione di
linfociti T CD4+ proinfiammatori (cellule TH-1 e TH-2), mentre microdosi della stessa proteina favoriscono la
produzione di linfociti T CD4+ antinfiammatori (cellule Treg). In immunologia, questo fenomeno prende il
nome di “tolleranza orale”, e si riferisce al fatto che l’organismo è programmato per essere tollerante se
esposto a quantità minime di una proteina estranea (altrimenti l’organismo attiverebbe una forma di difesa
contro qualunque elemento esterno, presentato in quantità tossiche oppure no).
Heine condusse una ricerca sulla produzione di TGF-β da parte di diverse proteine in piccole dosi (estratti di
piante e di organi) in colture ematiche complete, e per molte di esse il suo approccio sembrò essere
confermato. Sebbene pare che non tutte le proteine inducano la produzione di TGF-β, questo avviene per i
componenti principali di Arnica comp.-Heel®.
Il TGF-β ha due effetti principali, molto interessanti ai fini della comprensione dei risultati terapeutici ottenuti
con Arnica comp.-Heel®. Come spiegato in precedenza, il TGF-β inibisce le cellule T proinfiammatorie che
sul loro TCR presentano un motivo simile a quello delle cellule Treg.
Il TGF-β ha anche un forte effetto stimolante sui fibroblasti. I fibroblasti generano la matrice di proteoglicani
(PG) e glicosaminoglicani (GAG) al livello dell’ambiente extracellulare. I fibroblasti, inoltre, riparano il
collagene danneggiato. Durante la fase di shock di un’infiammazione (fase acida) la struttura di PG e GAG
viene degradata, mentre nel corso della fase anti-shock viene riparata dai fibroblasti. Il TGF-β stimola
direttamente l’azione dei fibroblasti e crea una nuova matrice in un lasso di tempo molto più breve. Dal
momento che la matrice è la struttura di base per la cicatrizzazione delle ferite, questo spiega l’importanza
di Arnica comp.-Heel® nella guarigione delle ferite e nei traumi di varia origine.
Poiché la matrice è anche un filtro biofisico che seleziona la trasmissione delle sostanze dai capillari alle
cellule e viceversa, la qualità della vita delle cellule dipende direttamente dalla qualità e dalla purezza della
matrice. Questa è una ragione in più per ripararla rapidamente quando viene danneggiata
dall’infiammazione e per cercare di mantenerla sempre pura, attraverso una difesa utile e mirata.
[1] Heine H, Schmolz M. Immunologische Beistandsreaktion durch pflanzliche Extrakte in
Antihomotoxischen Präparaten. Biologische Medizin. 1998, 27 (1), 12-14.
18
3 vie di azione note
Arnica
comp.-Heel®
IL-1
TNF-α
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Un’altra ricerca di base [1] condotta di recente ha dimostrato l’effetto inibitorio di
Traumeel®/Arnica comp.-Heel® su IL-1β e TNF-α. Entrambi questi mediatori sono
antagonisti del cortisolo. Di fatto sono promotori dell’infiammazione mediata dalle
cellule TH-1, dal momento che il cortisolo è il meccanismo di feedback negativo
verso IL-1 e TNF α. Nell’equilibro tra agonisti e antagonisti, l’inibizione di IL-1β e
TNF-α favorisce l’effetto del cortisolo, che è di tipo antinfiammatorio. Questa
ricerca dimostra inoltre che il cortisolo, di fatto, esercita parte del suo effetto
periferico antinfiammatorio attraverso la secrezione di TGF-β .
È evidente che, grazie a questo effetto, si ha una forte riduzione dei sintomi clinici
nei pazienti che utilizzano Traumeel®/Arnica comp.-Heel® per curare
un’infiammazione.
[1] Porozov S, Cahalon L Weiser M, Branski D, Lider O, Oberbaum M., Inhibition
of IL-1β and TNF alpha Secretion from Resting and Activated Human
Immunocytes by Homeopathic Medication Traumeel S. Clinical & Developmental
Immunology. 2004 ;11(2): 143-149.
19
3 vie di azione note
NF-κβ
Arnica
comp.-Heel®
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Il fattore NF-κβ, o fattore di trascrizione nucleare kappa beta, svolge un ruolo
particolare nel processo infiammatorio. I radicali liberi, i prodotti batterici e le
citochine si legano ai recettori presenti sulla parete cellulare e in seguito,
attraverso una serie di messaggeri intermedi, causano il rilascio di NF κ B. L’NFκβ migra verso il nucleo della cellula, dove attiva la trascrizione di mediatori
infiammatori, fra cui IL 1 e TNFα.
I componenti della formula di Arnica comp.-Heel® (appartenente alla famiglia
delle asteracea) contengono elenanina, un lattone sesquiterpenico che inibisce
fortemente l’NF-κβ. Pertanto, si può ipotizzare che Arnica comp.-Heel® inibisca
l’NF-κβ anche in modo diretto, e di conseguenza anche il rilascio di citochine
proinfiammatorie dalla cellula.
Questa ipotesi è in linea con i risultati della ricerca di base citata in precedenza,
relativi all’effetto inibitorio di Arnica comp.-Heel® su IL-1 e TNF-α. Entrambi questi
mediatori sono forti induttori della migrazione di NF-κβ verso il nucleo. L’effetto
inibitorio di IL-1 e TNF-α agisce in sinergia con l’inibizione diretta di NF-κβ da
parte dei componenti di Arnica comp.-Heel® contenenti elenanina.
20
Arnica comp.-Heel® stimola la secrezione di TGF-β
• Arnica comp.-Heel® stimola la formazione di cellule T regolatrici
specifiche (TH-3: cellule CD4+ inibitrici dell’infiammazione) che,
grazie alla secrezione di TGF-β, inibiscono le cellule TH-1 e TH2 (cellule T CD4+ proinfiammatorie)
• TGF-β blocca a monte la cascata infiammatoria (parte superiore:
cellule T proinfiammatorie)
• TGF-β stimola l’attività dei fibroblasti (generazione della matrice:
miglior cicatrizzazione dei tessuti e delle ferite)
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Nella cascata infiammatoria, le cellule Treg intervengono con il TGF-β per
sottoregolare le cellule CD4+ proinfiammatorie. I componenti di Arnica comp.Heel® regolano l’infiammazione nella parte superiore della cascata. Più in alto si
interviene in una reazione a catena, maggiore è il numero di parametri coinvolti
nella regolazione.
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La cascata infiammatoria
TH-0
antigene
APC
TH-1
TH-2
Difesa cellulare
CD8+
Difesa umorale
BC
MF
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MC
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L’infiammazione è un processo complesso di rafforzamento delle difese,
controllato da diversi meccanismi di attivazione e regolazione. In questo
contesto, è importante che l’antigene che penetra nell’organismo venga
identificato rapidamente dalle cellule di presentazione dell’antigene (APC). Nel
complesso maggiore di istocompatibilità di classe II (MHC-classe II) delle APC, le
proteine caratteristiche dell’antigene vengono presentate in modo da innescare
una difesa aspecifica e specifica contro questo antigene. I prolinfociti diventano
cellule T helper competenti, dal momento che “copiano” l’informazione dell’MHC
delle APC. In questo modo si genera un percorso TH-1 che provvede alla
stimolazione della difesa cellulare, per lo più attraverso l’attivazione di macrofagi
e cellule citotossiche (cellule cT o cellule CD8+). Le cellule danneggiate e
infestate dall’antigene (per es. virus) vengono eliminate tramite questo percorso.
Sul fronte opposto si ha la formazione di un percorso TH-2, che nasce dalla
stessa informazione dell’MHC, il quale genera e rafforza la difesa umorale contro
l’antigene. Ciò avviene principalmente attraverso l’attivazione delle cellule B e
degli eosinofili e la degranulazione dei mastociti. Questi ultimi, attraverso il
rilascio di istamina, migliorano il trasporto delle difese, mentre attraverso il
rilascio di fosfolipidi portano alla formazione di mediatori proinfiammatori, come le
prostaglandine e i leucotrieni.
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La cascata infiammatoria
TH-0
antigene
APC
TH-1
TGF-β
Difesa cellulare
CD8+
TGF-β
Difesa umorale
TH-3
BC
MF
© IAH 2007
TH-2
EOP
MC
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La figura precedente mostra la sottoregolazione da parte delle cellule TH-3
attraverso il TGF-β. Il TGF-β inibisce l’attività delle cellule TH-1 e TH-2 e ha
un’importante funzione di regolazione, dal momento che è in grado di mantenere
il processo infiammatorio entro limiti ragionevoli. Come illustrato nella figura,
questa sottoregolazione avviene a monte della cascata infiammatoria, e non a
valle, come di fatto avviene nel caso dei farmaci convenzionali come i FANS
(inibitori della sintesi di prostaglandine).
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TH0
DH
EA
Co
rti
s
olo
TH3
TH2
TH1
IL-2
IL-4, 13
IFN gamma
TGF-beta
IL-5
IL-10
TNF
Infiammazione
© IAH 2007
Inibizione
Allergia
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I ricercatori definiscono il pregnenolone, seguito dal DHEA, come la madre di tutti gli ormoni,
perché viene utilizzato dall’organismo per produrre molti altri ormoni, inclusi gli ormoni sessuali
responsabili di molte funzioni del nostro corpo (fra cui estrogeno, testosterone, progesterone,
cortisolo…). Gli ormoni concorrono all’espletamento di molte funzioni, tra cui il metabolismo dei
lipidi e dei minerali, il controllo dello stress, il mantenimento delle caratteristiche maschili e
femminili, ecc. Il corpo produce il DHEA e su richiesta lo converte negli ormoni elencati.
Il DHEA stimola l’immunità cellulare o altera l’equilibrio delle reazioni mediate dalle cellule TH-1,
mentre il cortisolo inibisce le reazioni di tipo TH-1, ma a lungo termine stimola le risposte mediate
dalle cellule TH-2. Si può affermare che la secrezione prolungata di cortisolo (per es. in caso di
stress) induce un’alterazione dell’equilibrio di TH-2, provocando allergie, alcune malattie
autoimmuni e persino il cancro. Alcune malattie autoimmuni sono attivate dalle cellule TH-1 (ad
es. il morbo di Crohn).
Poiché le cellule regolatrici TH-3, con il rilascio di TGF-β inibiscono entrambe le funzioni
dell’equilibrio (sottoregolazione), esse non intervengono direttamente nello squilibrio, ma
sull’intensità dell’espressione di TH-1 o TH-2.
Le ricerche 1 hanno dimostrato che Traumeel®/Arnica comp.-Heel® inibisce la secrezione di IL-1β
e TNF-α. Questi due mediatori inibiscono la produzione di cortisolo. Ecco perché, tra gli altri,
Traumeel ®/Arnica comp.-Heel® ha un effetto di sottoregolazione dell’infiammazione.
1. Porozov S, Cahalon L Weiser M, Branski D, Lider O, Oberbaum M., Inhibition of IL-1β and TNF
alpha Secretion from Resting and Activated Human Immunocytes by Homeopathic Medication
Traumeel S. Clinical & Developmental Immunology. 2004 ;11(2): 143-149.
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Inibitori
Interleuchine e altri mediatori
Attivanti
Cellule NK
Cellule
dendritiche
IL-12
F-β
TG
TH-2
Mastcellule
TH-3
TGF
IL-4
-β
Eosinofilo
IL-10
TH-1
IFN-γ
IL-2
IFN-γ
IL-2
IFN-γ
Cellula
B
IgG2a
TH-2
IFN
-γ/
TN
Fβ
Cellula cT
attivazione
IL-12
© IAH 2007
IL-3
IL-4
IL-6 IL-13
IL-10
Cellula
B
macrofago
attivazione
IL-4 IL-5
Mastcellula
Altre classi
di Ig
crescita
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La risposta immunitaria è regolata da un numero elevato di mediatori. Sebbene le
funzioni dell’equilibrio TH1/TH2 inducano azioni diverse, entrambe sono in grado
di “controllare” e inibire reciprocamente le proprie azioni. Un percorso mediato
dalle cellule TH1 inibisce il percorso TH2 attraverso il rilascio di interferone
gamma e, viceversa, la cellula TH2 può inibire il percorso TH1 attraverso il
rilascio di interleuchina 10. Al di sopra di TH1 e TH2 si trova la cellula regolatrice
(cellula TH3 o Treg), che attraverso il rilascio del fattore di crescita trasformante
beta può inibire entrambi i percorsi TH1 e TH2.
In funzione della difesa cellulare o umorale vengono attivati immunociti diversi. In
entrambi i percorsi, l’attività della cellula terminale di questa cascata influenza
l’input del percorso. I macrofagi stimolano l’attività TH1 attraverso il rilascio di IL12, ma sono a loro volta attivati dal rilascio di IFN-γ e TNF-β, entrambi rilasciati
dalla cellula TH1. In questo modo si crea un circuito.
Un circuito analogo si osserva nel percorso TH2. I mastociti inducono l’attività
TH2 che, attraverso il rilascio di interleuchina 3, 4 e 10, attiva a sua volta i
mastociti.
Concludendo, si può affermare che i percorsi TH1 e TH2, attraverso un feedback
positivo, stimolano il loro stesso circuito, che è inibito solo dall’azione reciproca
tra TH1 e TH2 e dall’effetto di regolazione e supervisione delle cellule T-reg.
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© IAH 2007
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In caso di infiammazione, i percorsi TH-1 e TH-2 si alternano intorno a un punto
di equilibrio. Il desossicortisolo stimola lo stato TH-1, mentre il cortisolo induce lo
stato TH-2. L’eccedenza di uno dei due causa uno stato caratteristico e
prolungato di difesa cellulare o umorale, con le conseguenze specificate sopra.
Uno degli obiettivi dell’immunomodulazione consiste nel mantenere un modello a
forma d’onda che tende a raggiungere o ad avvicinarsi il più possibile a un punto
armonico.
L’immagine mostra il rischio di un blocco prolungato di TH-1 in seguito all’uso di
corticoidi nella terapia convenzionale, dovuto al fatto che questo farmaco induce
e mantiene il paziente in una condizione di difesa mediata dalle cellule TH-2, con
tutte le conseguenze del caso.
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Traumeel®/Arnica comp.-Heel®* inibisce le
citochine proinfiammatorie
• È stato dimostrato che Traumeel®/Arnica comp.-Heel®* ha un
forte effetto inibitorio su IL-1β, TNF-α e IL-8(1)
• IL-1β e TNF-α sono citochine proinfiammatorie che hanno un
forte effetto antagonista sul cortisolo
• Inibendo IL-1β e TNF-α, l’effetto del cortisolo nell’organismo
risulta più marcato
1) Porozov S, Cahalon L Weiser M, Branski D, Lider O, Oberbaum M., Inhibition of IL-1β and
TNF alpha Secretion from Resting and Activated Human Immunocytes by Homeopathic
Medication Traumeel S. Clinical & Developmental Immunology. 2004 ;11(2): 143-149.
© IAH 2007
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Arnica comp.-Heel® inibisce i fattori di trascrizione
nucleare
• NF-κβ è un complesso di fattori di trascrizione nucleare che,
stimolati dagli antigeni, migrano verso il nucleo della cellula e
attivano geni specifici per indurre la cellula a rilasciare citochine
proinfiammatorie (per es. TNF-alfa)
• L’asteracea, contenuta nel Arnica comp.-Heel®, inibisce la
migrazione dell’NF-κβ
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Indicazioni terapeutiche di Arnica comp.-Heel®
• Arnica comp.-Heel® è indicato per il trattamento di
• infiammazioni primarie e secondarie, soprattutto del sistema
muscoloscheletrico (artrite, componente infiammatoria
nell’artrosi, PHS, tendiniti…)
• traumi di ogni genere
• lesioni sportive (ecchimosi, distorsioni, slogature, microlesioni
•
successive alla prestazione…)
lesioni dei tessuti molli
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Grazie alle sue proprietà di regolazione dell’infiammazione, Arnica comp.-Heel®
può essere utilizzato per curare la maggior parte delle infiammazioni primarie e
secondarie. Nonostante l’indicazione terapeutica molto vasta, Arnica comp.Heel® è usato soprattutto nelle infiammazioni del sistema locomotore. È un ottimo
farmaco per il trattamento dei traumi sportivi, dal momento che molti di questi
disturbi sono accompagnati da infiammazione. Inoltre, essendo somministrato in
microdosi e in dosi infinitesimali, non sussiste rischio di doping.
29
Farmacocinetica: sintesi
• Il TGF-β inibisce entrambe le vie proinfiammatorie mediate dalle
cellule TH-1e TH-2
• IL-1 e TNF-α sono rilasciati in seguito a stimoli infiammatori
• Gli antigeni inducono la decomposizione dell’NF-κβ sui recettori
e stimolano il rilascio di citochine proinfiammatorie, grazie alla
stimolazione di geni specifici
• Ipotesi: il TGF-β è responsabile dell’inibizione di IL-1, TNF-α e
NF-κβ nella cascata infiammatoria.
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Arnica comp.-Heel® – La formula
• Achillea millefolium
• Aconitum napellus
• Arnica montana
• Atropa belladonna
• Bellis perennis
• Calendula officinalis
• Chamomilla recutita
• Echinacea angustifolia
• Echinacea purpurea
• Hamamelis virginiana
• Hepar sulfuris
• Hypericum perforatum
• Mercurius solubilis Hahnemanni
• Symphytum officinalis
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La formula di Arnica comp.-Heel® è costituita da 14 componenti in dosi
infinitesimali, in grado di coprire i sintomi principali di un’infiammazione.
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Arnica comp.-Heel® – La formula
Azione
antisuppurativa
Aumento del tono e
stabilizzazione della
permeabilità vasale,
stagnazione del
sangue, stasi venosa
Echinacea ang e
purp., Mercurius sol.
Hahn., Hepar sulfuris
Aconitum, Hamamelis,
Millefolium, Bellis,
Belladonna, Arnica
Infiammazione
Analgesici
Stimolazione
della
circolazione
Calendula,
Arnica,
Echinacea purp.,
Symphytum
Aconitum,
Arnica,
Chamomilla,
Hypericum
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Come mostrato nella diapositiva, l’uso di Arnica comp.-Heel® genera
essenzialmente 4 effetti clinici. Un gruppo di componenti interviene a livello del
tono e della permeabilità vasale e della stasi venosa; altri componenti inducono
un’azione antisuppurativa; il terzo gruppo di componenti ha un effetto
analgesico, mentre l’ultimo gruppo stimola la circolazione.
Nel complesso, oltre all’effetto di regolazione dell’infiammazione, si osserva un
effetto rapido e positivo di attenuazione dell’immagine clinica dell’infiammazione.
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Forme galeniche di Traumeel®/Arnica comp.-Heel®
• Iniezione: 1 fiala, 1 - 3 volte al giorno, per via i.m, i.c., s.c., intra
o periarticolare
• Gocce: 10 gocce 3 volte al giorno
• Compresse: 1 compressa 3 volte al giorno (preferibilmente da
sciogliere in bocca)
• Pomata: applicazione locale, 2 volte al giorno, all’occorrenza
con bendaggio
• Gel*: applicazione locale, 2 volte al giorno
• Fiale da bere*: 1 fiala al giorno
* in base alla nazione
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Nel mondo sono disponibili 6 forme galeniche. La diapositiva illustra le dosi e la
frequenza di somministrazione. È possibile che non tutte le forme siano
disponibili in ogni nazione, ma se disponibili le dosi e la frequenza rimangono
invariate.
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Arnica comp.-Heel® – Sintesi
• Non è un FANS, ma un farmaco per la regolazione dell’infiammazione
•
•
•
•
[Inflammation Regulating Drug (IRD)]
Per le infiammazioni del sistema locomotore e i traumi sportivi
• Artrite, tendiniti…
• Distorsioni, ecchimosi,…
È stato dimostrato tramite analisi in vitro che Traumeel®/
Arnica comp.-Heel®:
• modula le cellule proinfiammatorie Th-1 e Th-2 (TGF-β)1
• modula IL-1β, TNF-α e IL-82
È sicuro e ben tollerato
È molto efficace
1. Heine,H.: Immunological Bystander Reaction
2. Porozov, et al., Clinical and Developmental Immunology, June 2004, Department of
Immunology, Weizmann Institute of Science, Israël
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In sintesi, possiamo affermare che Arnica comp.-Heel® è un farmaco IRD usato
nel trattamento delle infiammazioni e dei traumi sportivi. Arnica comp.-Heel®
esercita un effetto regolatore, attraverso la modulazione dei mediatori
infiammatori. È stato dimostrato che si tratta di un farmaco sicuro e ben tollerato,
con un’elevata efficacia nelle indicazioni terapeutiche sopra specificate.
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