con alfuzosina una volta al giorno

Selezione di abstracts
scelti dalla letteratura internazionale
Iperplasia Prostatica Benigna
Introduzione
N
el precedente numero di questa interessante ed utile iniziativa editoriale, l’ introduzione del prof. W. Artibani correttamente sottolineava l’importanza della “medicina basata sull’evidenza”, in quanto l’interpretazione
e l’utilizzo dei dati derivanti dagli studi di qualità metodologica (come quelli cui viene fatto riferimento in questa raccolta di articoli originali che
Schering propone all’attenzione dello specialista Urologo) costituisce un
bisogno imprescindibile per la nostra pratica clinica .
Tuttavia tali studi in genere, proprio in quanto ben condotti e realizzati, fanno riferimento a popolazioni omogenee di pazienti selezionati con
criteri di inclusione ed esclusione molto rigidi ma che non corrispondono alla
situazione della reale pratica quotidiana.
Studi di tale tipo forniscono una evidenza in grado di determinare l’appropriatezza di una prestazione diagnostica e terapeutica, laddove
per “appropriatezza” dobbiamo intendere la capacità da parte del clinico
di erogare prestazioni efficaci ed adeguate. Sono “efficaci” quelle prestazioni in grado di modificare positivamente la storia naturale della malattia e lo stato di salute obbiettivo e soggettivo della persona ed “adeguate”
quelle prestazioni efficaci con miglior rapporto rischio-benefici per la persona e con tempi congrui rispetto al bisogno.
Tali definizioni ci riportano quindi alla necessità di poter contare per i nostri pazienti con LUTS/BPH anche su studi RLP (“real life
practice”) in termini ad esempio di progressione della malattia, di comorbidità e di utilizzo di farmaci per altre patologie (1, 2).
Prima di iniziare una terapia dovremmo poter contare su un
approccio diagnostico il meno invasivo possibile, in grado non soltanto di
valutare oggettivamente i sintomi ed il loro impatto sulla qualità di vita,
ma anche di identificare elementi che depongano per una reale condizione ostruttiva e fattori di rischio di progressione della malattia.
Non mancano in letteratura contributi scientifici che si muovono
in tale direzione e credo inoltre che la cosiddetta “urodinamica non invasiva” potrà dare sempre maggiore supporto alla necessità sia di valutare
la presenza e la gravità di una ostruzione che di monitorare nel tempo la
sua evoluzione (3). La terapia farmacologica potrà così sempre più
basarsi su presupposti razionali e scientifici in termini sia di indicazioni
al loro utilizzo, sia di monitoraggio soggettivo ed oggettivo della risposta
alla terapia, sia ancora in termini di prevenzione di elementi negativi
quali la ritenzione urinaria acuta o la necessità di dover ricorrere ad un
intervento chirurgico disostruttivo.
1
Tutto ciò riguarda il concetto di “efficacia” di una terapia, ma che
dire ancora (oltre a tutto quanto è già stato detto) in merito al concetto di
“tollerabilità” anche a lungo termine? Accennavamo prima alla possibilità, nella reale pratica quotidiana, della frequente condizione, nei nostri
pazienti, di comorbidità e di utilizzo di altri farmaci per differenti patologie. Questi elementi possono influire sulla tollerabilità dei farmaci a
nostra disposizione per il trattamento dei LUTS/BPH? Ebbene buona
parte degli articoli qui raccolti sono dedicati a questo argomento.
In conclusione i dati a nostra disposizione, sia quelli che ci derivano da studi condotti secondo i rigidi criteri della medicina basata sull’evidenza che quelli condotti in RLP, forniscono elementi di supporto al
giudizio di “appropriatezza” della terapia farmacologica con alfalitici nei
pazienti con LUTS/BPH. Con la ragionevole considerazione finale che
non tutti gli alfalitici sono uguali.
Roberto Carone
Direttore Neuro-Urologia e Unità Spinale, Ospedale CRF
Neuro-Urologia e Uro-Ginecologia, Ospedale M.Adelaide - Torino
Bibliografia
1. Chapple CR. The total approach in lower urinary tract symptoms/benign prostatic
hyperplasia (LUTSD/BPH) management: introduction and conclusions. European
Urology 2003; Suppl. 2:1-5
2. Chapple CR. (guest editor) Randomised controlled trials versus Real Life Practice
in BPH. European Urology 2000; 38(Suppl 1):1-60
3. Blake C, Abrams P. Nonivasive techniques for the measurement of isovolumetric
bladder pressure. J Urol 2004; 171:12-19
Indice
1.
Miglioramento dei sintomi precoci di iperplasia prostatica
benigna (IPB) con alfuzosina una volta al giorno
Saad F, Curtis Nickel J, Valiquette L, Casey R, Kuzmarov I, Elhilali M,
per il Gruppo di Studio ALF-X
Can J Urol 2005; 12(4): 2745-2754
2.
Efficacia della prima dose di alfuzosina una volta al giorno
in uomini con iperplasia prostatica benigna sintomatica
Marks LS, Roehrborn CG, Gittelman M, Kim D, Forrest J, Jacobs S.
Urology 2003; 62:888-893
3.
Efficacia e sicurezza a lungo termine di alfuzosina 10 mg
una volta al giorno: esperienza di 2 anni di pratica
nella “vita reale”
Elhilali M, Emberton M, Matzkin H, Van Moorselaar RJA, Hartung R,
Harving N, Alcaraz A, Vallancien G, per il gruppo di studio ALF-ONE
BJU Int 2005; 97:513-519
4.
Età, comorbilità e farmaci antipertensivi non modificano
la tollerabilità cardiovascolare di alfuzosina 10 mg
una volta al giorno
Hartung R, Matzkin H, Alcaraz A, Emberton M, Harving N, van Moorselaar J,
Elhilali M, Vallancien G; ALF-ONE Study Group.
J Urology 2006; 175:624-28.
5.
Impatto sulla funzione sessuale del trattamento medico
dell’iperplasia prostatica benigna
Giuliano F.
BJU 2006; 97 (Suppl 2):34-38
6.
Effetto dei sintomi del tratto urinario inferiore sull’incidenza
della disfunzione erettile
Shiri R, Häkkinen JT, Hakama M, Huhtala H, Auvinen A, Tammela TLJ,
Koskimäki J.
J Urol 2005; 174:205-209
7.
Trattamento dei sintomi del tratto urinario inferiore
nell’iperplasia prostatica benigna e suo impatto
sulla funzione sessuale
Miner M, Rosenberg MT, Perelman MA.
Clin Ther 2006; 28:13-25
8.
Il management della ritenzione urinaria acuta
Fitzpatrick JM, Kirby RS.
BJU Int 2006; 97 (Suppl 2):16-20
9.
Definizione dei pazienti a rischio: variabili di base
Roehborn CG.
J Urol. 2004; 171 (6 Pt 1):2316-20.
10.
Sindrome dell’iride floscia intraoperatoria
associata all’uso di tamsulosina
Chang DF, Campbell JR.
J Cataract Refract Surg 2005; 31:664-673
3
10 Selection IPB
1.
Miglioramento dei sintomi precoci
di iperplasia prostatica benigna (IPB)
con alfuzosina una volta al giorno
Saad F, Curtis Nickel J, Valiquette L, Casey R, Kuzmarov I, Elhilali M,
per il Gruppo di Studio ALF-X
I
ntroduzione e obiettivi: Il presente studio ha valutato nei
pazienti con IPB l’efficacia (a 9 giorni e a 3 mesi) e la sicurezza della
formulazione di alfuzosina 10 mg alla dose di una compressa al giorno.
Metodi: ALF-X è uno studio osservazionale, non comparativo, della
durata di 3 mesi, condotto su 353 pazienti con IPB provenienti da
39 centri urologici canadesi.
Risultati: In condizioni basali, l’età media era di 63,1 ± 9,01 anni,
il 92,6% dei pazienti era caucasico, il 3,4% aveva una storia di
ritenzione urinaria acuta, la durata media dei disturbi della minzione era di 48,6 ± 54,15 mesi e il valore medio del PSA era di 3,3 ±
6,65 ng/mL. Dopo 3 mesi il punteggio I-PSS (International Prostate
Symptom Score) totale medio si è ridotto da 17,5 a 10,4 con un
miglioramento di 7,1 ± 6,82 punti (40,6%, p <0,001) avvenuto prevalentemente (27,0%, p <0,001) durante i primi 9 giorni. La media
dell’indice di valutazione della qualità di vita è migliorata di 0,7 ±
1,39 punti dal basale al 9° giorno (17,5%, p <0,001) e di 1,5 ± 1,52
punti dal basale al 3° mese (37,5%, p <0,001). La percentuale di
pazienti con I-PSS lieve è aumentata da 11,8% (basale) a 29,7% (9°
giorno) fino a 39,0% (3° mesi); i pazienti con I-PSS grave sono scesi
da 37,8% (basale) a 14,5% (9° giorno) fino a 9,4% (3° mese). Dei
144 pazienti con nicturia (> 2 minzioni notturne) al primo giorno il
51,4% è migliorato a ≤ 2 minzioni notturne al 9° giorno e il 60,4%
a 3 mesi. Effetti collaterali legati ad alfuzosina si sono verificati nel
7,8% dei pazienti; il 2% ha riferito effetti collaterali gravi. Non si
sono verificati effetti da vasodilatazione legata all’alfuzosina né
decessi.
Conclusioni: Nella pratica clinica di routine, l’alfuzosina a lento rilascio si associa a un significativo miglioramento dei LUTS e della frequenza della nicturia e presenta un eccellente profilo di sicurezza.
Can J Urol 2005; 12(4): 2745-2754
4
Riduzione del 27% del valore
totale I-PSS dopo 9 giorni
di trattamento con alfuzosina.
Miglioramento dei sintomi
di IPB del 40,6% dopo 3 mesi.
Media punteggio
Basale
30 (n=270/263)
20 17,5/17,8
9 giorni
(n=263)
3 mesi
(n=270)
Media punteggio e percentuale
di variazione dell’I-PSS totale
13,0 (p<0,001) 10,4 (p<0,001)
10
Media punteggio
0
Percentuale
media variazione
-10
-20
-30
-27,0
-40
-40,6
-50
% Media variazione
Media punteggio e percentuale
di variazione della nicturia (I-PSS)
Media punteggio
Basale
5 (n=285/295)
2,4
9 giorni
(n=295)
2,2 (p<0,0491)
Nei primi 9 giorni di
terapia con alfuzosina
la nicturia
si è ridotta del 8,3%
e dopo 3 mesi del 20,8%.
3 mesi
(n=285)
1,9 (p<0,001)
0
-5
-10
Media punteggio
Percentuale
media variazione
-8,3
-15
Il 51,4% dei pazienti
con nicturia è migliorato (≤ 2)
dopo 9 giorni
ed il 60,4% dopo 3 mesi.
-20
-25
-20,8
% Media variazione
5
10 Selection IPB
2.
Efficacia della prima dose di alfuzosina
una volta al giorno in uomini con iperplasia
prostatica benigna sintomatica
Marks LS, Roehrborn CG, Gittelman M, Kim D, Forrest J, Jacobs S.
O
biettivi: Valutare l’inizio di effetto dell’alfuzosina in
dosaggio unico giornaliero (OD) mediante uroflussimetria subito
dopo la somministrazione della dose iniziale (10 mg).
Metodi: Studio randomizzato, controllato con placebo con crossover.
Per questo studio sono stati selezionati 49 pazienti sulla base dei loro
miglioramenti sintomatici durante un precedente trattamento con
alfa-bloccanti e con significativa diminuzione del flusso urinario in
seguito all’interruzione di tale trattamento.
Risultati: La nostra analisi ha mostrato che in 34 pazienti incrementi significativi del flusso urinario (Qmax) avvenivano 8 ore
dopo la dose iniziale del farmaco e persistevano per almeno 4
giorni. Il ∆Qmax per alfuzosina 10 mg OD è stato di 3,2 mL/s e per
il placebo di 1,1 mL/s. La differenza della media nella popolazione
valutabile è stata di 2,1 mL/s (intervallo di confidenza del 95% da
0,8 a 3,4, p = 0,002). L’incidenza complessiva di effetti collaterali
è risultata bassa. Solo la vertigine, riferita da 3 pazienti trattati con
alfuzosina contro 1 paziente trattato con placebo, sembra essere
legata al farmaco oggetto dello studio.
Conclusioni: Nel complesso i nostri risultati suggeriscono che
alfuzosina OD esercita un positivo effetto, misurabile con urodinamica, sull’ostruzione vescicale conseguente a iperplasia prostatica
benigna negli uomini con sintomi del tratto urinario inferiore, e
che tale effetto è osservabile nel giro di poche ore dalla prima
somministrazione.
Urology 2003; 62:888-893
6
L’incremento medio
del Qmax dopo 8 ore
dalla somministrazione di una
dose di alfuzosina 10 mg
è stato di 2,7 mL/s.
Otto ore dopo la dose
Giorno 1/15
Popolazione ITT* (n=45)
Popolazione valutabile** (n=34)
Flusso massimo: variazione dal basale
Alfuzosina
Placebo
Differenze delle medie
10 mg
(95% IC)
2,7
3,2
1,3
1,1
1.4 (0,3-2,5)
2,1 (0,8-3,4)
Valore di P
0,0015
0,002
IC= intervallo di confidenza; ITT=intent to treat; Qmax=flusso urinario massimo
Dati presentati come media del Qmax in ml/s
*Popolazione ITT definita come quei pazienti che sono stati randomizzati, hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio in entrambi
i periodi di crossover e hanno avuto in ciascun periodo una valutazione del Qmax al basale e almeno otto ore dopo la dose
** Popolazione valutabile definita come quei pazienti che sono stati randomizzati, hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio
in entrambi i periodi di crossover, hanno avuto in ciascun periodo una valutazione del Qmax al basale e almeno otto ore dopo la dose e non
sono stati associati a violazioni maggiori del protocollo
Questo studio dimostra che alfuzosina 10 mg
esercita sull’ostruzione vescicale da IPB
un effetto urodinamicamente misurabile
entro poche ore dalla somministrazione .
7
10 Selection IPB
3.
Efficacia e sicurezza a lungo termine
di alfuzosina 10 mg una volta al giorno:
esperienza di 2 anni di pratica nella “vita reale”
Elhilali M, Emberton M, Matzkin H, Van Moorselaar RJA, Hartung R,
Harving N, Alcaraz A, Vallancien G, per il gruppo di studio ALF-ONE
O
biettivo: Valutare nella pratica della “vita reale” l’efficacia e la
sicurezza a 2 anni dell’alfuzosina 10 mg una volta al giorno, un antagonista
selettivo dell’α1-adrenocettore, negli uomini che soffrono di sintomi del tratto urinario inferiore (LUTS) da IPB.
Pazienti e metodi: In totale, 839 uomini europei con LUTS (età media 67,3
anni) sono stati arruolati da medici di Medicina Generale in uno studio aperto
di 2 anni con alfuzosina 10 mg una volta al giorno. Ai pazienti è stato chiesto
di completare il questionario I-PSS (International Prostate Symptom Score), a
cui si sono associati un’ottava domanda (punteggio del fastidio) e i cinque
ambiti (libido, erezione, eiaculazione, valutazione dei problemi e soddisfazione complessiva) del questionario BSFI (Brief Male Sexual Function Inventory).
I risultati sono stati analizzati all’“endpoint” nella popolazione “intent-to-treat”
Risultati: All’endpoint l’I-PSS totale era migliorato di 7 punti (-38,5%)
rispetto al valore basale (p <0,001) con il 76,9% e il 49,7% degli uomini che
presentavano rispettivamente un miglioramento di ≥ 3 punti e > 6 punti.
Sono stati osservati anche miglioramenti significativi della nicturia (-0,9,
-30%; p <0,001) e del punteggio relativo al fastidio (-1,8, -43%; p <0,001)
rispetto ai valori basali. La maggior parte dei pazienti (56%) percepiva un
sollievo dai sintomi entro le prime due settimane di trattamento. Tutti gli
ambiti BSFI sono migliorati significativamente rispetto ai valori basali
(p <0,05; <0,001 relativamente alla soddisfazione complessiva) e questi
miglioramenti erano più marcati negli uomini con LUTS gravi in condizioni basali. L’alfuzosina 10 mg è stata bel tollerata; l’effetto collaterale più
comune legato alla vasodilatazione era il capogiro/vertigine posturale (3,1%).
I disturbi dell’eiaculazione sono risultati rari (0,3%). Le variazioni della
pressione arteriosa sono state marginali, anche negli uomini anziani e nei
pazienti che facevano uso di farmaci antipertensivi.
Conclusioni: Alfuzosina 10 mg somministrata per 2 anni nella pratica reale è
efficace nel migliorare i LUTS e la qualità della vita ed è ben tollerata dal punto di vista cardiovascolare, anche negli uomini anziani e in quelli che ricevono
in associazione farmaci antipertensivi. I disturbi dell’eiaculazione sono ra-ri.
Alfuzosina ha migliorato lievemente i vari ambiti della funzione sessuale,
come la libido, l’erezione, l’eiaculazione e la soddisfazione nella vita sessuale.
Successi di ripresa minzionale dopo la rimozione del catetere vescicale a
seguito di un episodio di ritenzione acuta di urina, nonostante i pa-zienti più
anziani abbiano più difficoltà ad urinare spontaneamente. Riducen-do il
numero di pazienti dimessi con catetere vescicale, questo trattamento potrebbe portare ad una riduzione della morbilità perioperatoria in corso di chirurgia prostatica ed è auspicabile il suo impiego a vantaggio del paziente.
8
BJU Int 2005; 97:513-519
L’impiego di alfuzosina 10 mg
nella pratica clinica reale
è efficace sui sintomi da IPB
e migliora la qualità di vita
dei pazienti con IPB.
80
70
alfuzosina
non esercita
effetti negativi sulla
funzione sessuale,
60
anzi quest’ultima
dopo due anni di terapia
è apparsa migliorata.
Pazienti (%)
Il trattamento con
Punteggio fastidio >3
50
40
30
20
10
0
Basale
(n=747)
3 mesi
(n=728)
A livello cardiovascolare alfuzosina
6 mesi
(n=754)
9 mesi
(n=640)
12 mesi
(n=679)
24 mesi
(n=566)
10 mg è ben tollerata.
Frequenza degli effetti collaterali
- Vertigini/vertigini posturali
3,1%
- Ipotensione/ipotensione posturale
1,0%
9
18 mesi
(n=539)
10 Selection IPB
4.
Età, comorbilità e farmaci antipertensivi
non modificano la tollerabilità cardiovascolare di alfuzosina 10 mg una volta al giorno
Hartung R, Matzkin H, Alcaraz A, Emberton M, Harving N, van Moorselaar J,
Elhilali M, Vallancien G; ALF-ONE Study Group.
O
biettivo: Valutare nella pratica clinica l’impatto dell’età,
della comorbilità cardiovascolare e dei farmaci assunti contemporaneamente sulla tollerabilità e sull’efficacia di alfuzosina 10 mg una
volta al giorno (OD) in uomini con sintomi del tratto urinario inferiore da probabile ostruzione prostatica benigna.
Pazienti e metodi: Per uno studio aperto della durata di 6 mesi con
alfuzosina 10 mg OD sono stati arruolati in totale 6523 uomini con
età media di 64,7 anni. I soggetti sono stati stratificati per quartile di
età (<60, 60-64, 65-70, >70 anni di età), per la presenza di comorbilità (ipertensione, cardiopatia ischemica e diabete) e assunzione contemporanea di farmaci antipertensivi (diuretici, β-bloccanti, ACE-inibitori, inibitori dell’angiotensina II, calcioantagonisti).
Risultati: Alfuzosina è risultata efficace e ben tollerata. Nonostante
un’aumentata prevalenza della comorbilità cardiovascolare e dell’uso di
farmaci antipertensivi con l’avanzare dell’età, le variazioni pressorie non
hanno mostrato differenze significative nell’ambito dei diversi gruppi di
età. Nei controlli (cioè nei soggetti senza comorbilità cardiovascolare o
non in trattamento con antipertensivi) alfuzosina ha prodotto una minima riduzione della pressione sistolica (in media da -2,6 a -2,8 mmHg) e
distolica (in media da -1,7 a -1,8 mmHg) da seduti. Anche nei soggetti
con comorbilità cardiovascolare le riduzioni medie della pressione sistolica (da -3,5 a 5,8 mmHg) e diastolica (da -2,0 a -3,3 mmHg) sono state
marginali. Dei 6.523 pazienti che hanno assunto alfuzosina, il 19,3% ha
abbandonato lo studio, principalmente per effetti collaterali (6,4%) o
per scarsa efficacia (5,3%), mentre 229 (3,5%) hanno avuto effetti collaterali gravi e 1.558 (23,9%) hanno riferito almeno 1 trattamento per
l’effetto collaterale rilevato. Il più frequente effetto collaterale segnalato
sono state le vertigini/vertigini posturali (4,8%), L’ipotensione/ipotensione posturale è stata molto poco frequente (0,7%). Età, comorbilità cardiovascolare e farmaci antipertensivi non hanno avuto impatto sul profilo di sicurezza di alfuzosina 10 mg OD.
Conclusioni: Alfuzosina 10 mg OD è efficace e ben tollerata, e ha
effetti marginali sulla pressione arteriosa, anche nei pazienti anziani
ed in quelli con ipertensione, cardiopatia ischemica o diabete ed i
quelli che assumono farmaci antipertensivi.
J Urology 2006; 175:624-28.
10
6.523 pazienti con LUTS
sono stati trattati
con alfuzosina 10 mg.
Sia nei pazienti senza patologie
cardiovascolari o non in trattamento
con antiipertensivi (controlli),
che nei pazienti ipertesi, con cardiopatia ischemica
o con diabete e in terapia con antiipertensivi,
alfuzosina ha prodotto modeste e clinicamente irrilevanti
riduzioni della pressione arteriosa.
Pressione sistolica (mmHg)
Pressione diastolica (mmHg)
Variazione dal basale
Variazione dal basale
-2,6 ± 13,5
-3,6 ± 15,0
-3,4 ± 15,0
-4,1 ± 16,6
-2,1 ± 9,9
-2,2 ± 9,9
-2,5 ± 9,6
-2,1 ± 9,6
-2,6 ± 14,0
-5,1 ± 16,6
-2,8 ± 17,2
-3,5 ± 15,0
-1,7 ± 9,4
-3,3 ± 10,2
-2,2 ± 10,0
-2,0 ± 9,7
-2,8 ± 14,5
-4,5 ± 16,0
-4,6 ± 16,0
-5,0 ± 15,4
-5,0 ± 13,7
-3,8 ± 16,7
-1,8 ± 9,6
-3,7 ± 10,3
-2,9 ± 10,1
-2,9 ± 9,5
-3,3 ± 9,3
-2,6 ± 10,2
Classi di età (anni)
< 60
60-64
65-70
> 60
Comorbilità
Controlli*
Ipertensione
Cardiopatia ischemica
Diabete
Terapie associate
Controlli**
Diuretici
β-bloccanti
ACE-inibitori
Inibitori angiotensina II
Calcio-antagonisti
* Non ipertensione, diabete o cardiopatia ischemica
** Non in terapia con antiipertensivi
Modificata da Hartung et al. (2006)
11
10 Selection IPB
5.
Impatto sulla funzione sessuale
del trattamento medico
dell’iperplasia prostatica benigna
Giuliano F.
N
egli uomini anziani i disturbi del tratto urinario inferiore (LUTS) e la disfunzione sessuale hanno un’elevata prevalenza
e sono fortemente legati tra loro. Le varie strategie di trattamento
dell’iperplasia prostatica benigna/LUTS possono compromettere la
funzione sessuale, con differenze tra le diverse classi di farmaci e
tra farmaci della stessa classe. Gli inibitori della 5α-riduttasi, finasteride e dutasteride, sono associati, rispetto al placebo, a un maggiore rischio di disfunzione erettile (DE), di disfunzione eiaculatoria (DEi) e di calo della libido. I bloccanti degli α1-adrenocettori
(alfuzosina, doxazosina, tamsulosina, terazosina) mostrano un’incidenza di calo della libido e di DE molto simile al placebo, ma
hanno un diverso impatto sull’eiaculazione, essendo tamsulosina
associata a una maggiore incidenza di DEi (10%) rispetto ad altri
bloccanti degli α1-adrenocettori (0-1%) e al placebo (1%), effetto
che non è correlato all’eiaculazione retrograda o a una maggiore
efficacia. Uno studio randomizzato, controllato con placebo e con
cross-over, condotto su volontari sani ha mostrato che tamsulosina
0,8 mg una volta al giorno determina una marcata riduzione del
volume medio dell’eiaculato in almeno il 90% dei soggetti, con
assenza dell’eiaculazione nel 35% dei soggetti. Per contro, nei soggetti che hanno ricevuto alfuzosina 10 mg una volta al giorno o
placebo non stata rilevata nessuna assenza di eiaculazione. La concentrazione di sperma nelle urine dopo eiaculazione è risultata
simile nei tre gruppi di trattamento, confermando che la DEi con
tamsulosina non è correlata all’eiaculazione retrograda. Essa
potrebbe essere correlata a un effetto periferico sulle vescicole
seminali e/o sui vasi deferenti. È plausibile anche un effetto centrale, dato che la tamsulosina mostra una salda affinità con i recettori 5HT1A- e D2-simili, che sono entrambi coinvolti nel controllo
centrale dell’eiaculazione. In conclusione, poiché le opzioni terapeutiche per il trattamento della IPB hanno diversi effetti sulla sessualità, l’aspetto della sessualità dovrebbe essere tenuto in considerazione quando si valutano le aspettative del paziente e la scelta
del trattamento.
BJU 2006; 97 (Suppl 2):34-38
12
I recettori α1A sono distribuiti
in tutti gli organi deputati al
meccanismo di eiaculazione
(epididimo, vas deferens,
vescicole seminali, prostata
e uretra prostatica) e giocano un ruolo
importante a livello periferico.
120
*p<0,001 vs controllo
Entrambi i dosaggi di tamsulosina
diminuiscono significativamente
la contrazione delle vescicole seminali;
no effetti significativi per i due dosaggi
di alfuzosina.
(Studio sperimentale su ratto).
∆ SVPmax
80
40
0
3
Controllo
10
Tamsulosina
(µg/kg)
3
10
Alfuzosina
(µg/kg)
L’elevata selettività di tamsulosina per gli α1A può indurre
una significativa riduzione del volume dell’eiaculato
nella fase di emissione.
I recettori 5HT1A e D2-like controllano a livello centrale il meccanismo
dell’espulsione: l’elevata affinità di tamsulosina può contribuire
ad alterare il meccanismo dell’eiaculazione.
13
10 Selection IPB
6.
Effetto dei sintomi del tratto urinario
inferiore sull’incidenza della disfunzione
erettile
Shiri R, Häkkinen JT, Hakama M, Huhtala H, Auvinen A, Tammela TLJ,
Koskimäki J.
S
copo: Valutare l’influenza dei sintomi del tratto urinario
inferiore (LUTS) sull’incidenza della disfunzione erettile (DE).
Materiali e Metodi: La popolazione target era costituita da tutti
gli uomini di 50, 60 o 70 anni residenti nel 1994 nell’area di
Tampere, Finlandia. Per posta sono stati inviati questionari a
3.143 uomini nel 1994 e a 2.864 uomini cinque anni più tardi. Il
campione per il follow-up era costituito da 1.683 uomini che
hanno risposto ai questionari di base e di follow-up. Sono stati
valutati gli effetti dei LUTS e della sensazione di fastidio sull’incidenza della DE durante i 5 anni di follow-up tra i 1.126 uomini
privi di DE in condizioni basali. La DE è stata valutata attraverso
due domande sulla capacità individuale di raggiungere e mantenere un’erezione sufficiente per avere un rapporto sessuale, mentre i
LUTS sono stati valutati in base alla scala “Danish Prostatic Symptom
Score”. Nell’analisi multivariata è stato utilizzato il modello di
regressione logistica.
Risultati: L’incidenza della DE è aumentata in rapporto alla presenza
e all’intensità dei sintomi urinari e del fastidio rilevati in condizioni
basali. Prendendo come riferimento gli uomini con punteggio LUTS
= 0, l’incidenza di DE è stata 2,7 volte (95% CI 1,3-5,5) più elevata
tra gli uomini con punteggio da 7 a 11 e 3,1 volte maggiore tra quelli con punteggio ≥ 12. L’incidenza di DE è aumentata del 5% per
ogni punto di incremento del punteggio dei LUTS, mentre è aumentata del 12% e dell’11% per ogni punto di incremento rispettivamente dei sintomi “cumulativi” o del punteggio relativo al fastidio. Gli
uomini con un punteggio ≥ 4 dei sintomi “cumulativi” o del fastidio
percepito aveva un incidenza di DE significativamente più elevata da
2,0 a 2,7 volte rispetto a quelli che in condizioni basali erano privi di
sintomi o di fastidio. Solo l’incontinenza da eccessivo flusso (OR =
2,2) e l’incompleto svuotamento (OR = 1,8) accrescevano in modo
indipendente l’incidenza di DE.
Conclusioni: I sintomi del tratto urinario inferiore e il fastidio
aumentano in modo indipendente l’incidenza di disfunzione erettile.
J Urol 2005; 174:205-209
14
Esiste una relazione
tra gravità dei LUTS
e frequenza
della disfunzione erettile (DE).
Incidenza e rischio relativo di DE correlati al punteggio dei LUTS (DAN-PSS-1)
Punteggio Campione
Casi
Incidenti/
Aggiustamento età
Modello completo*
LUTS
basale
incidenti
1000
OR
95% IC
OR
95% IC
0
1-3
4-6
7-11
12+
1 punto incremento
145
386
198
178
150
1,057
13
53
36
41
47
190
19
29
40
52
74
39
1
1,4
1,9
2,7
3,6
1,05
0,8-2,7
0,9-3,8
1,4-5,4
1,8-7,0
1,03-1,08
1
1,4
1,9
2,7
3,1
1,05
0,7-2,7
0,9-3,8
1,3-5,5
1,5-6,4
1,02-1,07
*aggiustamenti per fattori socio-demografici, medici e stile di vita
L’aterosclerosi dei vasi prostatici, del pene e della vescica
è uno dei principali fattori biologici della correlazione LUTS-DE.
Obesità, vita sedentaria, fumo, ipercolesterolemia,
ipertensione e diabete si correlano alla DE,
che può rappresentare la prima manifestazione
dell’aterosclerosi stessa.
Altri meccanismi responsabili dell’associazione LUTS-DE possono
essere l’iperattività del sistema nervoso autonomo
e una ridotta produzione di NO nel pene e nella prostata
per effetto dell’IPB.
15
10 Selection IPB
7.
Trattamento dei sintomi del tratto urinario
inferiore nell’iperplasia prostatica benigna
e suo impatto sulla funzione sessuale
Miner M, Rosenberg MT, Perelman MA.
P
remessa: L’ Iperplasia Prostatica Benigna (IPB) è un disturbo comune negli uomini più anziani e può essere associata a sintomi
del tratto urinario inferiore (LUTS) e a disfunzione sessuale. Gli uomini che presentano IPB sintomatica e LUTS sono a più elevato rischio
di disfunzione sessuale, compresa la disfunzione erettile (DE) e la
disfunzione eiaculatoria (DEi).
Obiettivo: Questa rassegna descrive le opzioni di trattamento secondo le
linee guida 2003 dell’American Urological Association (AUA) per il trattamento dei LUTS associati a IPB, con particolare attenzione agli effetti
delle terapie sul deficit erettile (DE) e sui disturbi eiaculatori (Dei).
Metodi: Gli articoli sull’argomento sono stati identificati mediante una
ricerca su MEDLINE tra tutti quelli pubblicati in lingua inglese tra il gennaio 1984 e il gennaio 2005. I dati sugli effetti dei trattamenti della IPB
sulla funzione sessuale sono stati estratti dagli articoli e successivamente
riassunti. Poiché non esistono studi di comparazione diretta, al momento
il documento dell’AUA è quello che fornisce le analisi più complete sull’efficacia e sulla sicurezza delle attuali opzioni di trattamento dell’IPB.
Risultati: I LUTS rappresentano un fattore di rischio indipendente di
disfunzione sessuale negli uomini anziani, anche dopo aggiustamento
dell’età e delle co-morbilità. Sebbene l’intervento chirurgico, le terapie
minimamente invase e le terapie farmacologiche possano tutte migliorare i LUTS e il picco di flusso urinario, alcune di esse possono causare o esacerbare la DE (tasso di incidenza: intervento chirurgico, 10%;
terapie a bassa invasività, 1-3%; terapia farmacologia singola o combinata, 3-10%) e la DEi (tasso di incidenza: intervento chirurgico, 65%;
terapie a bassa invasività, 4-16%; terapia farmacologia singola o combinata, 0-10%). Sulla base dei dati della meta-analisi condotta dalla
AUA, tra le terapie farmacologiche per l’IPB, la frequenza di DEi sembra maggiore con tamsulosina (10%) che con altri α1
s-bloccanti
(0-1%) e con finasteride (inibitore della 5α-riduttasi) (4%).
Conclusioni: Quando si prende una decisione sulla strategia di trattamento dei LUTS associati a IPB e quando si valuta la risposta al trattamento, è opportuno prendere in considerazione la funzione sessuale e
discuterne col paziente.
Clin Ther 2006; 28:13-25
16
I risultati globali di tre studi
paralleli, randomizzati,in doppio
cieco, controllati con placebo,
indicano che l’incidenza dei
disturbi dell’eiaculazione
sono stati < 1% con
alfuzosina e 0% con placebo.
Terapie per l’IPB: stima dei tassi d’incidenza degli effetti collaterali sulla sfera sessuale
(AUA guidelines, J. urol. 2003; 170:530-547)
Incidenza stimata Mediana (95% IC), %
Trattamento
Chirurgia/terapia minimamente invasiva
Controlli
Resezione transuretrale della prostata
Termoterapia a microonde transuretrale
Ablazione con ago transuretrale
Terapia farmacologica
Placebo
α1-bloccanti
Alfuzosina
Doxazosina
Tamsulosina
Terazosina
Inibitori 5α−reduttasi (5ARI)
Finasteride
Combinazione (α1-bloccanti+5ARI)
Alfuzosina+Finasteride
Doxazosina+Finasteride
Terazosina+Finasteride
Disfunzione
rettile
Disturbi
eiaculazione
2 (1-6)
10 (7-13)
1 (0-8)
3 (1-6)
2 (0-5)
65 (56-72)
16 (2-49)
4 (1-10)
4 (3-5)
1 (1-1)
3 (1-6)
4 (1-8)
4 (1-8)
5 (3-8)
n.r.
0 (0-2)
10 (6-15)
1 (1-2)
8 (6-11)
4 (3-5)
8 (5-11)
10 (7-14)
9 (1-13)
1 (0-2)
3 (2-6)
7 (5-10)
n.r. = non rilevati
Inoltre i risultati di uno studio aperto su 3.076 uomini
con LUTS associati a IPB mostrano che il trattamento per un anno
con alfuzosina determina un significativo miglioramento,
rispetto al basale, della disfunzione erettile
e dei disturbi dell’eiaculazione.
17
10 Selection IPB
8.
Il management della ritenzione urinaria acuta
Fitzpatrick JM, Kirby RS.
L
a ritenzione urinaria acuta (RUA) è una frequente emergenza
urologica caratterizzata da una improvvisa e dolorosa incapacità di urinare. Per il suo trattamento, tra i vari paesi e all’interno di ciascuno di essi,
esiste una notevole variabilità di scelte terapeutiche che può essere spiegata non solo dalle differenze nell’accessibilità alle cure, ma anche dalla
mancanza di consenso su quale sia il modo miglior di procedere. Il trattamento immediato consiste nello svuotamento della vescica, che di solito
avviene mediante un catetere uretrale, sebbene un catetere soprapubico
offra alcuni vantaggi non sempre sfruttati. Fino a poco tempo fa il trattamento secondario consisteva quasi esclusivamente nella chirurgia prostatica eseguita nel giro di pochi giorni (chirurgia d’urgenza) o dopo poche
settimane (chirurgia elettiva) in seguito a un primo episodio di RUA. Il
maggiore grado di morbilità e mortalità associato alla chirurgia d’emergenza e la potenziale morbilità associata a una prolungata cateterizzazione
ha indotto a incrementare il tentativo di far urinare il paziente senza catetere già dopo 1-3 giorni, consentendogli di svuotare la vescica nel 2340% dei casi e, all’occorrenza, di postporre l’intervento chirurgico in una
fase successiva.
Gli α− bloccanti somministrati prima della rimozione del catetere aumentano la possibilità di successo.
Elevati livelli di PSA, un aumento del volume residuo post minzionale, e
il tipo di risposta alla terapia con alfuzosina dopo un primo episodio di
RUA, possono essere d’aiuto nell’identificazione dei pazienti a rischio di
esito sfavorevole.
BJU Int 2006; 97 (Suppl 2):16-20
18
Nella ritenzione urinaria
acuta da IPB il razionale
per l’impiego degli
α-bloccanti prima
di un tentativo di ripresa
minzionale dopo rimozione
del catetere (TWOC) si basa
sulla riduzione dell’elevato tono simpatico
a livello dell’uretra e del collo vescicale.
La somministrazione prima di una TWOC
può facilitare la ripresa
minzionale.
Studi clinici che hanno valutato l’effeto degli α1-bloccanti sull’esito di una TWOC
in uomini con RUA da IPB
Studio
α1-bloccante N. pazienti Durata trattamento
Ripresa minzionale %
P
randomizzati prima della TWOC α1-bloccante Placebo
Chan et al.
McNeill et al.
Bowden et al.
Shah et al.
Lucas et al.
McNeill et al.
Terazosina
Alfuzosina
Tamsulosina
Alfuzosina
Tamsulosina
Alfuzosina
25
81
49
62
149
357
2 ore
2 giorni
2 giorni
36 ore
3-8 giorni
2 giorni
84
55
63
50
34
62
15
29
37
57
24
48
<0,01
0,03
n.s.
n.s.
n.s.
0,012
n.s. = non significativo
Attualmente alfuzosina è l’unico α1-bloccante
ad aver confermato il beneficio nella TWOC
in studi controllati eseguiti in un adeguato numero di pazienti.
19
10 Selection IPB
9.
Definizione dei pazienti a rischio:
variabili di base
Roehborn CG.
N
egli uomini anziani l’Ipertrofia Prostatica Benigna (IPB)
rappresenta una condizione di notevole disagio a causa dei disturbi del
tratto urinario inferiore (LUTS) spesso associati e che possono peggiorare la qualità di vita di chi ne soffre. Alcuni uomini sono colpiti in
modo progressivo dalla malattia, caratterizzata principalmente da un
deterioramento dei sintomi ≥ 4 punti della scala dell’International
Prostate Symptom Score, ma anche dalla comparsa di episodi di ritenzione urinaria acuta (RUA) e dalla necessità di intervento chirurgico
per IPB. L’identificazione dei soggetti a rischio di esito sfavorevole è
importante per ottimizzare il loro trattamento. Gli studi longitudinali
di comunità forniscono dati eccellenti sul decorso naturale dell’IPB. In
questo tipo di studi, le variabili di base come età, LUTS di grado severo, basso picco di flusso, elevato volume residuo post minzionale
(PVR), aumento di volume della della prostata ed elevati livelli sierici
di antigene prostatico specifico (PSA) sono stati identificati come fattori di rischio di RUA e di intervento chirurgico per IPB. Il braccio placebo degli studi controllati ha un valore più limitato per la determinazione del decorso naturale della malattia a causa dei rigidi criteri di
selezione, che generano artefatti e restringono la possibilità di applicazione alla popolazione generale. Tuttavia in questi studi controllati il
livello basale del PSA sierico e, in misura minore, le dimensioni della
prostata, sono risultati predittivi del rischio di RUA e di intervento chirurgico per IPB. Al contrario, le variabili quantitative come la gravità
dei sintomi in condizioni basali e il picco di flusso hanno fatto registrare un comportamento paradossale, probabilmente come conseguenza dei rigidi criteri di inclusione, causando una regressione verso
la media ed effetti limitanti. I risultati del Medical Therapy of Prostatic
Symptoms Study e dell’Alfuzosina Long-Term Efficacy and Safety Study
suggeriscono anche che nella pratica clinica dovrebbe essere riconsiderato l’uso di PVR come fattore predittivo della progressione dell’IPB.
In futuro saranno necessarie ulteriori ricerche per chiarire il ruolo dell’infiammazione cronica nel processo di progressione della IPB.
J Urol. 2004; 171 (6 Pt 1):2316-20.
20
L’IPB è una patologia progressiva: gli esiti della progressione sono definibili come
il passaggio da una stato di salute
ad un altro (es. peggioramento
dei sintomi, aumento di volume della
prostata, incremento dei livelli sierici del PSA,
riduzione del flusso urinario).
La progressione è un processo dinamico.
Le variabili presenti nelle condizioni di base influenzano il trattamento
iniziale (attesa vigile, terapia medica,
Ciclo di progressione dell’IPB
trattamento chirurgico) ed il successivo
peggioramento o miglioramento dei LUTS
influenzano le ulteriori scelte terapeutiche.
Trattamento
Variabili
Sia le variabili di base
Intervento
basali
e sia i cambiamenti dinamici
sono elementi importanti nel
processo decisionale terapeutico
e nella progressione dell’IPB.
Variabili
dinamiche
Uno stato di infiammazione cronica frequente nel paziente con IPB
può rappresentare un elemento predittivo di progressione
con maggiore rischio di RUA
21
10 Selection IPB
10. Sindrome dell’iride floscia intraoperatoria
associata all’uso di tamsulosina
Chang DF, Campbell JR.
O
biettivo: Valutare l’incidenza e i probabili fattori causali di
una nuova sindrome, l’iride floscia intraoperatoria (IFIS).
Metodi: Per stabilire la percentuale di pazienti affetti da cataratta in rapporto al trattamento con α1-antagonisti e la percentuale di pazienti con
IFIS, è stata valutata retrospettivamente una casistica di interventi chirurgici consecutivi di cataratta eseguiti da due chirurghi operanti contemporaneamente in un periodo di 12 mesi (706 occhi, 511 pazienti).
Per determinare l’incidenza di IFIS e la percentuale di questi pazienti
che assumevano farmaci α1-antagonisti è stato utilizzato uno studio
prospettico separato su 900 interventi consecutivi (741 pazienti) eseguiti da un singolo chirurgo.
Risultati: Il 3% dei pazienti (16/511) inclusi nello studio retrospettivo,
che rappresenta il 3% (25/706) degli occhi in totale, assumeva tamsulosina per la cura dell’ipertrofia prostatica benigna. La prevalenza complessiva
della IFIS è stata del 2,0% (10/511 pazienti). La sindrome è stata individuata in fase intraoperatoria nel 63% (10/16) dei pazienti che assumevano tamsulosina ma in nessuno degli 11 pazienti che facevano uso di altri
α1-antagonisti sistemici. Nello studio prospettico su 900 interventi successivi di cataratta, la prevalenza di IFIS è stata del 2,2% (16/741 pazienti). Il 94% (15/16) dei pazienti affetti da IFIS prendeva o aveva preso tamsulosina. Nei 2 studi 26 pazienti (36 occhi) presentavano IFIS associata
all’uso di tamsulosina. In questa popolazione chirurgica la sfinterectomia
e lo stiramento meccanico della pupilla erano inefficaci nel mantenere
un’adeguata dilatazione della pupilla.
Conclusione: La sindrome dell’iride floscia intraoperatoria si è verificata
nel 2% circa della popolazione sottoposta a chirurgia per cataratta e sembra essere causata da tamsulosina, un farmaco α1A-antagonista sistemico
prescritto molto spesso nei casi di ipertrofia prostatica benigna.
J Cataract Refract Surg 2005; 31:664-673
22
Nell’intervento chirurgico
per cataratta l’instaurarsi
di una miosi progressiva, come
accade in una condizione nota
come iride floscia
intraoperatoria (IFIS), aumenta
il rischio di complicanze.
È stata osservata
una diretta associazione tra
IFIS e assunzione di tamsulosina
per il trattamento dell’IPB.
Studi condotti negli animali
hanno mostrato che l’azione dilatante
della muscolatura liscia dell’iride
è regolata dal recettore α1A.
È ipotizzabile che alfa-litici come tamsulosina ad elevata selettività
per i recettori α1A determinino un’atrofia della muscolatura
deputata alla dilatazione dell’iride.
Il deficit di dilatazione pupillare e la flaccidità dello stroma
dell’iride sembrano permanere nonostante la sospensione del farmaco.
23
INFORMED
INFORMED
Vol. 9, n. 3, 2006
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Pietro Cazzola
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