adrenergica - Salute per tutti

Abstract scelti
dalla letteratura internazionale
INFOR MED
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662/96
- Filiale
di Milano
vol.legge
10,
n. 2,
2007
Gli alfa-litici
nella terapia
dei LUTS da IPB
associati ai disturbi sessuali
Vol. 10, n. 4, 2007
1
INFOR MED
vol. 10, n. 4, 2007
Indice
Le disfunzioni sessuali e i sintomi del tratto urinario inferiore (LUTS)
associati a ipertrofia prostatica benigna (BPH)
Rosen RC, Giuliano F, Carson CC
European Urology 2005; 47:824-837
pag. 2
L’efficacia di alfuzosina 10 mg una volta al giorno nella normale
pratica clinica sui sintomi del tratto urinario inferiore (LUTS),
sulla qualità della vita e sulla disfunzione sessuale in uomini affetti
da LUTS ed eiaculazione dolorosa
Nickel JC, Elhilali M, Emberton M, Vallancien G,
ALF-ONE Study Group
BJU International 2006; 97:1242-1246
pag. 4
Confronto tra tamsulosina e alfuzosina sulla fase espulsiva
dell’eiaculazione nel ratto
Giuliano F, Clément P, Denys P, Alexandre L, Bernabé J
pag. 6
BJU International 2006; 98:876-879
Associazione inibitori della 5 fosfodiesterasi e α-bloccanti in pazienti
con iperplasia prostatica benigna: trattamenti per i sintomi
del tratto urinario inferiore, per la disfunzione erettile o per entrambi?
Carson CC
BJU International 2006; 97 (Suppl 2):39-43
pag. 8
La combinazione alfuzosina e sildenafil è superiore alla monoterapia
nel trattamento dei sintomi del tratto urinario inferiore
e della disfunzione erettile
Kaplan SA, Gonzalez RR, Te AE
European Urology 2007; 51:1717-1723
pag. 10
INFOR MED
vol. 10, n. 4, 2007
2
Gli alfa-litici nella terapia dei disturbi sessuali associati ai LUTS da IPB
Le disfunzioni
sessuali e i sintomi
del tratto urinario
inferiore (LUTS)
associati a ipertrofia
prostatica benigna
(BPH)
L
a sessualità è un aspetto essenziale nella vita di coppia e ha un impatto
significativo sulla qualità della vita.
L’ipertrofia prostatica benigna (IPB) è una
condizione che interessa spesso gli uomini più anziani e spesso si trova associata
a sintomi del tratto urinario inferiore
(LUTS) e a disfunzioni sessuali.
Gli uomini con LUTS di grado moderato
o severo sono esposti a un rischio più
elevato di disfunzioni sessuali, tra cui la
Rosen RC, Giuliano F, Carson CC disfunzione erettile (DE) da moderata a
grave, la disfunzione dell’eiaculazione
European Urology 2005; 47:824-837 (EjD) e il calo del desiderio (HD).
I risultati di numerosi recenti studi su
ampia scala hanno evidenziato la presenza di una forte correlazione tra LUTS, DE ed EjD.
Sembra che i meccanismi patofisiologici dei LUTS e l’aumento di
volume prostatico per IPB, come d’altronde alcuni trattamenti farmacologici usati per questa patologia, possano avere un impatto
sulla funzionalità erettile e eiaculatoria.
Questionari validati che indagano la funzione sessuale forniscono ai
medici informazioni utili per le decisioni sulla scelta del trattamento. Tra le terapie mediche di dimostrata efficacia per i LUTS associati a IPB ci sono gli antagonisti dei recettori α1-adrenergici (alfuzosina, doxazosina, tamsulosina e terazosina) e gli inibitori della 5
α-reduttasi (finasteride e dutasteride).
Gli effetti collaterali legati all’uso di questi farmaci, comprese le
disfunzioni sessuali, sono importanti caratteristiche differenziative.
Il trattamento dei pazienti con LUTS associati a IPB dovrebbe comprendere la valutazione della funzione sessuale e il monitoraggio
degli effetti collaterali dei farmaci sugli aspetti sessuali.
Negli uomini con LUTS e disfunzione sessuale è auspicabile che ci
sia un approccio al trattamento appropriato e integrato, basato sui
sintomi del singolo paziente e sugli obiettivi terapeutici.
LUTS da IPB e disturbi della funzione sessuale
hanno meccanismi fisiopatologici comuni:
- aumentata attività α1-adrenergica
- up-regolazione dei sottotipi recettoriali α1-adrenergici
- disfunzione endoteliale (ridotta attività dell’ossido nitrico)
- disequilibrio ormonale (rapporto testosterone/estrogeni)
- alterazioni dei recettori serotoninergici (5-HT)
Meccanismi comuni che legano LUTS/IPB, DE e EjD.
Meccanismi
LUTS/IPB
DE
EjD
Attività α1-adrenergica
√
√
√
Alterazione sottotipi recettoriali α1-adrenergici
√
√
√
Bioattività NO (disfunzione endoteliale)
√
√
?
Squilibrio testosterone/estrogeni
√
√
√
Alterazioni recettori 5-HT
?
√
√
L’impiego di farmaci che agiscono sui meccanismi fisiopatologici
comuni tra LUTS da IPB e disturbi della funzione sessuale
può migliorare entrambi le condizioni
INFOR MED
Gli uomini con sintomi del tratto urinario
inferiore (LUTS) da iperplasia prostatica
benigna (IPB) hanno anche un’elevata
prevalenza di disfunzione erettile (41-71%)
ed eiaculatoria (38-70%).
vol. 10, n. 4, 2007
3
INFOR MED
vol. 10, n. 4, 2007
4
Gli alfa-litici nella terapia dei disturbi sessuali associati ai LUTS da IPB
L’efficacia
di alfuzosina 10 mg
una volta al giorno
nella normale pratica
clinica sui sintomi
del tratto urinario
inferiore (LUTS),
sulla qualità della vita
e sulla disfunzione
sessuale in uomini
affetti da LUTS ed
eiaculazione dolorosa
O
biettivo: Determinare l’efficacia
e la sicurezza dell’α1-bloccante selettivo
alfuzosina in uomini con sintomi del
tratto urinario inferiore (LUTS) ed eiaculazione dolorosa, confrontati con i
pazienti affetti da soli LUTS, in quanto
l’eiaculazione dolorosa è uno dei sintomi prevalenti, distintivi e fastidiosi negli
uomini con prostatite cronica/sindrome
da dolore pelvico cronico.
Pazienti e metodi: Al momento dell’arruolamento allo studio in aperto di 6
mesi con alfuzosina 10 mg al giorno, un
numero totale di 4857 uomini sessualmente attivi e affetti da LUTS hanno
dato una risposta valutabile alla domanda del Danish Prostate Symptom Score for
Sexual Symptoms riguardante il
dolore/disagio durante l’eiaculazione.
L’efficacia è stata analizzata all’endpoint
nella popolazione intent to treat.
Risultati. Dei 4857 uomini, 997 (20,5%)
Nickel JC, Elhilali M, Emberton M,
soffrivano di dolore/fastidio al momento
Vallancien G, ALF-ONE Study Group.
dell’eiaculazione e 889/997 (89,2%) conBJU International 2006; 97:1242-1246. siderava il disturbo un problema.
Al momento dell’inclusione, gli uomini
con eiaculazione dolorosa avevano LUTS
e grado di fastidio più severi rispetto a quelli affetti solo da LUTS.
La disfunzione erettile (DE) e la ridotta eiaculazione avevano una
maggiore prevalenza (74,5% e 71,9%, rispettivamente) e risultavano
più fastidiosi negli uomini con eiaculazione dolorosa rispetto a quelli che non lamentavano dolore (59,6% e 57,4%, rispettivamente).
In corso di trattamento con alfuzosina tutti i parametri sono migliorati significativamente in entrambi i gruppi rispetto ai valori basali;
gli uomini con eiaculazione dolorosa confrontati con quelli con soli
LUTS hanno presentato dei miglioramenti simili nei punteggi dei
LUTS (-7,8 vs -7,7), fastidio (-1.7 vs -1.7), e riduzione del volume
eiaculato (-0.5 vs -0.4), ma più cospicui miglioramenti nella DE
(-0.6 vs -0.4; p < 0.001). Il punteggio relativo all’eiaculazione dolorosa è diminuito da 2,2 a 0,8 (p < 0.001). L’alfuzosina è risultata ben
tollerata in entrambi i gruppi.
Conclusioni: Questo studio in aperto della durata di sei mesi suggerisce che l’alfuzosina 10 mg una volta al giorno migliora in
modo significativo i LUTS, la qualità della vita e la funzione sessuale negli uomini con sintomi riconducibili alla prostatite, e inoltre è ben tollerata.
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INFOR MED
Nella normale pratica clinica
l’impiego di alfuzosina 10 mg:
– migliora i sintomi urinari e la qualità di vita
Media (DS)
Dolore/disturbo eiaculatorio
Basale
Finale
∆
p vs basale
No dolore/disturbo
Basale
Finale
∆
p vs basale
p tra
gruppi
LUTS e fastidio
IPSS totale
18,8 (6,4)
10,5 (6,3) –7,8 (24,6) <0,001
16,7 (6,7)
10,0 (6,4) –7,7 (46,9) <0,001
0,47
Punteggio fastidio
4,1 (1,0)
2,2 (13)
3,7 (1,2)
2,2 (1,2)
0,09
–1,7 (6,3)
<0,001
–1,7 (12,1) <0,001
– migliora la funzione sessuale in pazienti con LUTS associati
a dolore/fastidio durante l’eiaculazione così come nei pazienti
che riferiscono solo LUTS
Dolore/disturbo eiaculatorio
Basale
Finale
∆
p vs basale
No dolore/disturbo
Basale
Finale
Dolore/fastidio
2,2 (2,0)
0,8 (1,4)
–1,4 (4,9)
<0,001
N.R.
N.R.
N.R.
Ridotta rigidità
2,6 (1,8)
1,8 (1,9)
–0,6 (2,4)
<0,001
2,1 (1,9)
1,8 (2,0)
Ridotto eiaculato
2,2 (1,9)
1,5 (1,9)
–0,5 (3,0)
<0,001
1,4 (1,8)
1,2 (1,8)
Media (DS)
p vs basale
p tra
gruppi
–0,4 (3,3)
<0,001
<0,001
–0,4 (4,6)
<0,001
0,28
∆
DAN-PSSsex
- risulta ben tollerata a livello cardiovascolare
Effetti collaterali
Numero di pazienti trattati
Dolore/disturbo
No dolore/disturbo
997
3.860
Vertigini/vertigini posturali (%)
5,9
4,6
Cefalea (%)
2,6
2,6
Ipotensione/ipotensione posturale (%)
0,5
0,7
INFOR MED
vol. 10, n. 4, 2007
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Gli alfa-litici nella terapia dei disturbi sessuali associati ai LUTS da IPB
Confronto
tra tamsulosina
e alfuzosina
sulla fase espulsiva
dell’eiaculazione
nel ratto
O
biettivo: Studiare gli effetti della
somministrazione acuta endovenosa
(e.v.) di tamsulosina e alfuzosina sulle
contrazioni dei muscoli bulbospongiosi
(BS) indotte dalla somministrazione
endocerebrale di un agonista della serotonina, 8-idrossi-2(di-n-propilamino)
tetralina (8-OH-DPAT), in ratti anestetizzati, che rappresenta un modello della
fase espulsiva dell’eiaculazione.
Giuliano F, Clément P, Denys P, Materiale e metodi: A ratti maschi
Alexandre L, Bernabé J
adulti, anestetizzati con uretano, è stata
BJU International 2006; 98:876-879 impiantata una cannula nel ventricolo
cerebrale laterale per l’iniezione intracerebroventricolare (i.c.v.) e sono stati
posizionati degli elettrodi nei BS per il monitoraggio dell’elettromiogramma (EMG). Tamsulosina (1 µg/kg) e alfuzosina (10
µg/kg) sono state somministrate ev e 15 minuti dopo è stato inoculato i.v.c. l’8-OH-DPAT. La registrazione dell’EMG è proseguita
per 30 minuti dopo la somministrazione dell’8-OH-DPAT. Come
espressione della energia di contrazione dei BS, è stata calcolata l’area sotto la curva (AUC) dei gruppi di onde di contrazione dei BS.
Risultati: Dopo la somministrazione i.v.c. dell’8-OH-DPAT si sono
registrate gruppi di onde di contrazione nei controlli e nei ratti
trattati con tamsulosina o con alfuzosina. Rispetto ai controlli, il
numero dei gruppi di onde BS non è risultato modificato dagli
α-bloccanti, ma l’AUC è apparsa significativamente inferiore nei
ratti trattati con tamsulosina (p < 0,001 vs controlli e vs alfuzosina)
Conclusioni: L’iniezione sistemica di tamsulosina interferisce negativamente sulla capacità contrattile dei BS, mentre ciò non accade
con alfuzosina. Ciò potrebbe spiegare la scomparsa dell’eiaculazione negli uomini trattati con tamsulosina.
A livello del sistema nervoso centrale il meccanismo dell’eiaculazione
è facilitato dai recettori serotoninergici 5HT1A e dai recettori dopaminergici D2-like e D3. Una ridotta disponibilità di 5HT1A a livello sinaptico del SNC inibisce l’eiaculazione.
La tamsulosina ha la stessa affinità per i recettori α1A, D2-like e 5HT1A.
Sperimentalmente l’attività dei recettori cerebrali 5HT1A durante l’eiaculazione può essere studiata somministrando nei ventricoli cerebrali
di ratto un loro agonista (8-OH-DPAT) e misurando poi a livello perineale le onde elettromiografiche dei muscoli bulbospongiosi che sono
responsabili della fase espulsiva dello sperma.
Il pretrattamento degli animali con tamsulosina inibisce la forza
delle contrazioni dei muscoli bulbospongiosi, mentre ciò
non si verifica con alfuzosina.
8-OH-DPAT i.c.v.
AUC cluster muscoli bulbospongiosi
(10–4 V.s)
(20 µg)
6
p < 0,05
p < 0,05
4
2
0
Veicolo i.v. Tamsulosina i.v. Alfuzosina i.v.
(1 µg/kg)
(10 µg/kg)
La somministrazione di
8-OH-DPAT facilita l’eiaculazione
nel modello sperimentale.
L’AUC dei cluster delle contrazioni
dei muscoli bulbospongiosi indica
la forza delle contrazioni.
Una minore AUC significa
una minor forza contrattile.
INFOR MED
Nell’uomo la somministrazione
di tamsulosina si accompagna
ad un’elevata incidenza
di disturbi dell’eiaculazione.
vol. 10, n. 4, 2007
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INFOR MED
vol. 10, n. 4, 2007
8
Gli alfa-litici nella terapia dei disturbi sessuali associati ai LUTS da IPB
Associazione
inibitori della 5 fosfodiesterasi e α-bloccanti
in pazienti con
iperplasia prostatica
benigna: trattamenti
per i sintomi del tratto
urinario inferiore,
per la disfunzione
erettile o per entrambi?
D
al momento che la prevalenza
della disfunzione erettile (DE) e dei sintomi del tratto urinario inferiore (LUTS)
aumenta con l’età, i medici potrebbero
trovarsi nella condizione di dovere curare contemporaneamente entrambi.
Inoltre le terapie mediche di ciascuna di
queste affezioni possono influenzare l’altra e ciò dovrebbe essere attentamente
considerato quando devono essere prese
decisioni in merito al trattamento.
La terapia farmacologia per l’iperplasia
prostatica benigna (IPB)/LUTS può causare effetti collaterali che interessano la
funzione sessuale. Quindi, gli inibitori
della 5 α-reduttasi, come la finasteride e
la dutasteride, sono associati, rispetto al
Carson CC placebo) a un maggior rischio di DE, di
disturbi dell’eiaculazione (DEi) e di calo
BJU International 2006; 97 (Suppl 2):39-43 della libido. Nell’ambito degli α-bloccanti adrenergici, tamsulosina è associata ad un maggior rischio di DEi.
Tuttavia alcuni α1-bloccanti adrenergici possono avere un impatto
positivo sull’erezione. Questo è il caso dell’alfuzosina, che è stato
evidenziato potenziare la funzione erettile in modelli sperimentali,
probabilmente riducendo il tono simpatico e determinando così il
rilassamento delle cellule muscolari lisce dei corpi cavernosi. Gli
inibitori della 5 fosfodiesterasi (PDE-5) sono farmaci comunemente impiegati per trattare la DE. Esistono sempre maggiori evidenze
che essi possono avere anche effetti benefici sui LUTS, probabilmente attraverso la via dell’ossido nitrico. L’ossido nitrico è un
importante mediatore del rilassamento della muscolatura liscia
vescicale e uretrale e potrebbe modulare anche il tono della
muscolatura liscia prostatica. Gli α1-bloccanti adrenergici e gli inibitori della PDE-5 possono avere pertanto un impatto positivo sia
sulla DE sia sui LUTS.
Sebbene siano necessari studi controllati vs placebo per confermare
l’impatto di questi farmaci, da soli o in associazione, sia sulla DE sia
sui LUTS, le attuali osservazioni sono a sostegno di un comune
approccio terapeutico nel trattamento di queste due affezioni che
hanno un’elevata prevalenza e sono fonte di notevole fastidio.
Una particolare attenzione deve essere rivolta agli effetti
dei bloccanti α1-adrenergici sull’apparato cardiovascolare.
Alfuzosina 10 mg, diversamente da altri bloccanti α1-adrenergici,
non determina significative variazioni emodinamiche
quando associata a tadalafil 20 mg.
Studio 3
Studio 2
Studio 1
Al 10 mg
+Td 20 mg
Al 10 mg
+P
Numero dei pazienti
17
18
18
18
18
18
18
PAS in ortostatismo <85
1
0
0
0
0
5
1
Valori pressori alterati (mmHg)
Tm 0,4 mg Tm 0,4 mg Tm 0,4 mg Do 0,8 mg Do 0,8 mg
+Td 10 mg +Td 20 mg
+P
+Td 20 mg
+P
PAD in ortostatismo <45
0
0
0
0
0
1
0
PAS in clinostatismo <85
0
0
0
0
0
0
1
PAD in clinostatismo <85
0
0
0
0
0
0
0
Decremento PAS in ortostatismo dal basale >30
0
0
2
2
1
5
2
Decremento PAD in ortostatismo dal basale >20
0
0
3
0
1
2
1
Decremento PAS in clinostatismo dal basale >30
0
0
1
1
2
1
1
Decremento PAD in clinostatismo dal basale >20
0
0
1
2
0
2
0
Al = Alfusozina; Td = Tadalafil; Tm = Tamsulosina; Do = Doxazosina; P = Placebo
INFOR MED
Per il trattamento dei LUTS da IPB
associati a disfunzione erettile
con la terapia di combinazione
bloccante α1- adrenergico
+ inibitore della 5 fosfodiesterasi
deve essere tenuto in considerazione
il profilo di sicurezza di ciascun farmaco.
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INFOR MED
vol. 10, n. 4, 2007
10
Gli alfa-litici nella terapia dei disturbi sessuali associati ai LUTS da IPB
La combinazione
alfuzosina e sildenafil
è superiore
alla monoterapia
nel trattamento
dei sintomi del tratto
urinario inferiore
e della disfunzione
erettile
O
biettivo: Questo studio pilota è
stato intrapreso con lo scopo di valutare
l’efficacia e la tollerabilità dell’ α1-bloccante alfuzosina alla dose di 10 mg una
volta al giorno (OD), dell’inibitore della
PDE-5 sildenafil alla dose di 25 mg OD,
e della combinazione di entrambi, sui
sintomi del tratto urinario inferiore
(LUTS), riconducibili a iperplasia prostatica benigna (IPB), e sulla disfunzione erettile (DE).
Materiali e metodi: Un gruppo di
uomini di età compresa tra 50 e 76 anni
con LUTS ed DE, non trattati in precedenza, sono stati randomizzati a ricevere
Kaplan SA, Gonzalez RR, Te AE per 12 settimane alfuzosina (n = 20), o
sildenafil (n = 21), o la combinazione di
European Urology 2007; 51:1717-1723 entrambi (n = 21).
Alla dodicesima settimana sono state
valutate le variazioni, rispetto alle condizioni basali, dell’International Prostate Symptom Score (IPSS), del
diario minzionale, del flusso urinario massimo (Qmax), del volume
postminzionale (PVRU) e della funzione erettile secondo
l’International Index of Erectile Function (IIEF).
Risultati: Il miglioramento dell’IPSS era significativo con tutti e tre
i trattamenti, ma è risultato più marcato per la combinazione
(-34,1%) rispetto al trattamento con sola alfuzosina (-15,6%) o con
solo sildenafil (-11,8%) (p < 0,03). Frequenza, nicturia, PVR e Qmax
sono significativamente migliorati con la sola alfuzosina e con la
terapia di combinazione. Il miglioramento dell’IIEF è stato lieve
con alfuzosina (16,7%) e marcato con sildenafil (49,7%), ma maggiore quando i due farmaci sono stati somministrati in combinazione (58,6%). Analogamente sono stati osservati aumenti nella frequenza della penetrazione (Q3) e della capacità di mantenere l’erezione (Q4) maggiori con terapia combinata (65,2% e 68,2%,
rispettivamente) che con sildenafil (41,7% e 59,1%, rispettivamente) o con alfuzosina (27,3% e 33,3%, rispettivamente) da soli.
Tutti e tre i trattamenti sono stati ben tollerati.
Conclusioni: In questo studio pilota la combinazione alfuzosina
10 mg OD e sildenafil 25 mg OD è sicura ed è risultata più efficace
nel migliorare la minzione e le disfunzioni sessuali negli uomini
con LUTS da IPB e DE, rispetto alla monoterapia con uno dei due
farmaci.
Gli inibitori della 5 fosfodiesterasi (sildenafil, tadalafil, vardenafil), rappresentano
la terapia di prima scelta per il trattamento della disfunzione erettile
e possono avere un effetto benefico sui LUTS attraverso la via
dell’ossido nitrico (NO) presente nella prostata.
IPSS
20
p=0,01
p=0,03
IIEF
p=0,002
20
p=0,01
p=0,002
Nei pazienti con LUTS da IPB
e disfunzione erettile la terapia
di associazione alfuzosina 10 mg
e sildenafil 25 mg migliora
significativamente i risultati clinici
ottenibili con la sola monoterapia.
16
Variazione dal basale (%)
Variazione dal basale (%)
16
p=0,11
12
8
4
0
12
8
4
0
Alfusozina Sildenafil Associazione
Alfusozina Sildenafil Associazione
10 mg OD 25 mg OD
10 mg OD 25 mg OD
L’associazione alfuzosina 10 mg
e sildenafil 25 mg è risultata
ben tollerata, senza la comparsa di episodi sincopali e ipotensivi durante i 3 mesi di somministrazione.
Basale
Finale
INFOR MED
Alfuzosina è un bloccante selettivo
dei recettori α1-adrenergici.
I bloccanti α1-adrenergici, oltre
ad essere la terapia più efficace
per il trattamento dei LUTS da IPB,
possono anche contribuire a migliorare
la funzione erettile, sia indirettamente
migliorando i LUTS, sia attraverso un effetto diretto
sui corpi cavernosi penieni.
vol. 10, n. 4, 2007
11
INFORMED
INFORMED
Vol. 10, n. 4, 2007
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