Esperienze con sacubitril /valsartan

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Dagli studi clinici alla routine medica attraverso le linee guida
Esperienze con sacubitril /valsartan
Da poco più di un anno è omologato in Svizzera l'ARNI sacubitrili
valsartan (Entresto®). Questo è un buon momento per tracciare
un primo bilancio sull'efficacia, la sicurezza e la tollerabilità
del nuovo arrivato nel trattamento dell'insufficienza cardiaca
con riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro
(HFrEF). In occasione di una Expert Iounge di Medical Tribune,
abbiamo chiesto a quattro cardiologi come valutano il potenziale di Entresto® e qual è la loro esperienza nell'uso di questo
moderno complesso di principi attivi.
Intervista al professor Georg Noll, specialista in medicina interna
generale, cardiologia, HerzKlinik Hirslanden, Zurigo.
posto occupa la terapia con
7 Che
sacubitril/valsartan nelle linee
guida americane (AHA) ed europee
(ESC, commissione tecnica Heart
Failure)? E come si è posiziona-
to in Svizzera il duplice principio
attivo?
Prof. Noll: Sia le linee guida ame-
ricane sia quelle europee han-
sufficienza cardiaca e frazione di mostrava una grande efficacia neleiezione ridotta. In Svizzera ci la terapia antipertensiva, con un
orientiamo alle linee guida eu- abbassamento più marcato della
ropee. Un pieghevole che stiamo pressione rispetto a tutti i medipreparando terrà conto di questa camenti noti all'epoca. Tuttavia la
novità. Ritengo che soprattutto domanda di omologazione dell'oi cardiologi svizzeri abbiano ac- mapatrilat è stata ritirata poiché
colto molto positivamente questa l'inibizione combinata dell'ACE
terapia innovativa, e molti esperti e della neprilisina, attraverso un
no integrato sacubitril/valsartan hanno già accumulato esperienze aumento della bradichinina, comnelle loro raccomandazioni, as- significative.
portava un rischio massiccio di ansegnandogli un elevato livello di
gioedema.
evidenza e grado di raccomanda- 7 Dove risiede per lei il potenziale
Anche sacubitril/valsartan iniinnovativo di Entresto®? Come
zione. A dire il vero finora è stato
bisce questi due enzimi chiave
pubblicato solo uno studio , ma valuta il suo profilo beneficio- nella regolazione della pressione
è stato sufficiente per convincere rischio?
arteriosa. Tuttavia, a differenza
Essenzialmente si tratta di un prinle commissioni responsabili del- cipio terapeutico noto da tempo: dell'omapatrilat, il valsartan agile linee guida che - nei confronti
sce a livello del recettore dell'anl'omapatrilat univa le proprietà di
del vecchio standard aureo enalagiotensina, con effetto limitato
un ACE-inibitore e di un inibitore
pril - sacubitril/valsartan riduce dell'endopeptidasi neutra neprili- sulla bradichinina e sul rischio di
significativamente la morbilità e sina. Già allora si era visto che quel angioedema.
la mortalità dei pazienti con in- duplice meccanismo d'azione diL'inibizione della neprilisina
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comporta un aumento auspicato
del livello dei peptidi natriuretici,
ma anche, e questo è indesiderato,
di quello dell'angiotensina II. Per
questo motivo è necessario inibire
parallelamente il RAAS, dal momento che gli effetti di AT-II sono
controproducenti per il trattamento dell'ipertensione e dell'insufficienza cardiaca.
I dati dello studio PARADIGMHF sono convincenti, la sola critica
sollevata dai colleghi è che tutti i
pazienti con insufficienza car-
71diaca in cura da un medico di
Professor
Georg
Noll
Georg Noll
famiglia o da un internista stanno
già ricevendo sacubitril/valsartan,
o nota una certa esitazione negli
studi medici?
Specialista in medici-
na interna generale,
generale,
cardiologia,HerzHerzcardiologia,
Klinik Hirslanden,
Zurigo
Zurigo
Per me questo medicamento può,
Foto: RW
anzi dovrebbe, essere impiegato
anche da generalisti e internisti. tinina sierica; anche il potassio va
Nei pazienti con insufficienza controllato.
cardiaca e FEVS < 40 % trattati 7 Qual è la sua esperienza con
con un ACE-inibitore o un sartano e che presentano sintomi va
partecipanti allo studio hanno preso in considerazione il passagsopportato elevate dosi di enala- gio a Entresto®, ponendo cura a
pril o di Entresto® nel run-in pri- una lenta titolazione della dose.
ma della randomizzazione. L'unico Deve essere chiaro che si trat-
problema è l'ipotensione, che del
resto non considero un effetto indesiderato ma la conseguenza di
una combinazione potente.
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Entresto ®?
Ho fatto ottime esperienze. I pazienti ne beneficiano sotto il profilo dei sintomi e della prognosi,
in sintonia con tutti gli endpoint
esaminati nello studio.
I dati della routine pratica sono
probanti: la maggior parte dei pa-
ta di un medicamento potente e
richiede un monitoraggio. Poszienti si sente nettamente meglio e
sono verificarsi episodi di ipo- più in forma.
tensione o un aumento della crea-
Grazie dell'intervista!
Intervista al PD Dr. Andreas Flammer, sostituto primario, servizio di
insufficienza cardiaca e trapianti di cuore, cardiologia, USZ Zurigo
PD Dr. Andreas
Flammer
Sostituto primario,
servizio di insufficienza cardiaca e trapianti
di cuore, cardiologia,
USZ Zurigo
Foto: RW
7Che posto occupa la terapia con
sacubitril/valsartan nelle linee
guida americane (AHA) ed europee
(ESC, commissione tecnica Heart
Failure)? E come si è posizionato in
Svizzera il duplice principio attivo?
Dr. Flammer: Questa nuova terapia persuade in virtù di un esordio
decisamente straordinario. Quan-
tiene un riconoscimento di tale diaca con riduzione della frazione
portata nelle linee guida vuol dire di eiezione del ventricolo sinistro
che possiede il potenziale per in- (HFrEF) va dapprima instaurata
novare la terapia. Sia nelle linee una terapia composta da un ACEguida europee pubblicate dall'ESC inibitore, un beta-bloccante e un
nel 2016 sia nell'aggiornamento antagonista del recettore dell'aldo(2016) di quelle americane figu- sterone. Solo se il paziente rimane
ra una raccomandazione di classe sintomatico malgrado questo pieI per sacubitril/valsartan in una no dispiegamento farmacologico
popolazione specifica di pazienti va presa in considerazione la socon insufficienza cardiaca. Entre- stituzione dell'ACE-inibitore con
sto® è raccomandato per la terapia Entresto®. In Europa ci si orienta
dell'insufficienza cardiaca, con la pertanto in tutto e per tutto allo
limitazione che le prove a suppor- studio PARADIGM-HF, che coto provengono da un unico studio stituisce la base per la raccomanclinico randomizzato, ossia PARA- dazione espressa dalle linee guida;
DIGM-HF (livello di evidenza B). negli Stati Uniti invece la formuLe linee guida ESC puntualizzano lazione non è così precisa e viene
do un medicamento presente da
così poco tempo sul mercato ot- che in caso di insufficienza car- lasciato un margine di manovra
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piu ampio.
sacubitril/valsartan nei confronti
In Svizzera ha preso avvio un dello standard aureo collaudato,
lento ma costante processo di ri- ossia gli ACE-inibitori, diminuisce
posizionamento; stiamo ancora in misura significativa non solo la
accumulando esperienze. Bisogna mortalità cardiovascolare, ma an-
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CE-inibitore (o eventualmente il
sartano) può essere sostituito da
sacubitril/valsartan. Siccome di
solito si tratta di pazienti molto
malati con una prognosi sfavo-
considerare che con l'inibizione si- che quella generale. Inoltre riduce revole che sono già seguiti da un
multanea del RAAS e della nepri- la morbilità, con un vantaggio di- cardiologo, conviene che la sostilisina i medici hanno per le mani retto per i pazienti sotto forma di tuzione sia eseguita dallo specialiuna novità rivoluzionaria.
riduzione dei ricoveri ospedalieri. sta e poi il generalista o l'interni7 Dove risiede per lei il potenziale
Naturalmente, come con ogni sta proseguano la terapia.
. innovativo di Entresto ®? Come terapia, ci sono anche rischi ed
Qual è la sua esperienza con
valuta il suo profilo beneficio- effetti collaterali, ma non si sono
Entresto ®?
rischio?
rivelati più gravi di quelli degli Abbiamo fatto ottime esperienze,
L'aspetto interessante è che si trat- ACE-inibitori convenzionali.
anche perché abbiamo selezionato i
ta di un principio d'azione inno-
7
pazienti con insufficienza car- pazienti giusti, qualificati per ricevere
vativo che interviene su due im- 71
a diaca in cura da un medico di
portanti processi fisiopatologici famiglia o da un internista stanno Entresto ®. Molti pazienti hanno ri-
nell'insufficienza cardiaca: da una già ricevendo sacubitril/valsartan, portato un miglioramento soggettivo
relativamente rapido della sintomato-
parte il valsartan blocca il recettore dell'angiotensina e dall'altra
viene inibita la neprilisina che tra
l'altro scompone i peptidi natriuretici. Tale meccanismo comporta
un aumento delle concentrazioni
di questi peptidi che inducono, oltre ad altri effetti, natriuresi e vasodilatazione, entrambe benefiche
nell'insufficienza cardiaca.
o nota una certa esitazione negli logia. Tuttavia dobbiamo procedere sistudi medici?
stematicamente a una lenta titolazione
Questo è un punto importante. del dosaggio; inoltre dobbiamo usare
Quando si prescrive Entresto® molta cautela nei pazienti affetti da
bisogna preoccuparsi di scegliere ipotensione. Se la pressione è troppo
i pazienti corretti, corrisponden- bassa può essere necessario rinun-
ti alla popolazione dello studio.
ciare del tutto a Entresto ®. Ma per i
Sono idonei al trattamento i pa- pazienti sintomatici con HFrEF senza
zienti con HFrEF (40%) che
rimangono sintomatici malgrado
Il vasto studio randomizzato seguano la terapia standard ot-
ipotensione rilevante il nuovo farmaco
costituisce un progresso significativo.
PARADIGM-HF ha mostrato che timale. In questa situazione l'A- Grazie dell'intervista!
Intervista al PD Dr. Otmar Pfister, servizio di insufficienza
cardiaca e riabilitazione, cardiologia, USB Basilea
7Che posto occupa la terapia con sina e della neprilisina) sulla base delsacubitril/valsartan nelle linee gui- la riduzione significativa di morbilità
da americane (AHA) ed europee (ESC, e mortalità. Gli è stato attribuito un
commissione tecnica Heart Failure)? livello di evidenza B poiché finora è
E come si è posizionato in Svizzera il disponibile solo uno studio controllato randomizzato (PARADIGM-HF).
duplice principio attivo?
Dr. Pfister: Entrambe le linee guida Nelle linee guida ESC completamente
riviste la raccomandazione è specifihanno espresso una raccomandazione
cata nel dettaglio: dapprima è prevista
di classe I per la terapia con l'ARNI l'instaurazione di una terapia di base
(inibitore del recettore dell'angioten-
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con i medicamenti abituali (terapia
dei tre pilastri), ossia un ACE-inibitore alla massima dose tollerabile, poi
appena possibile un beta-bloccante
e se la sintomatologia rimane invariata si aggiunge un antagonista dei
mineralcorticoidi. Se anche così il
paziente non si libera dai sintomi, la
sua frazione di eiezione è < 35 %, ha
una pressione stabile e tollera bene gli
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pazienti. Le prime esperienze sono
ACE-inibitori, nel suo caso è indicato
il passaggio a Entresto®. Quindi non
si tratta di una terapia di prima linea.
I pazienti candidati, destinati a bene-
PARADIGM-HF. In questi pazienti
stabili, senza ipotensione, con buona
tollerabilità del dosaggio massimo di
un ACE-inibitore, sacubitril/valsartan
ficiare della sostituzione dell'ACEinibitore con Entresto®, sono quelli
con buoni valori pressori e dosaggio
massimo dell'ACE-inibitore. Anche
nell'aggiornamento delle linee guide
americane sacubitril/valsartan figura
riduce la mortalità cardiovascolare e il omologazione. Questi pazienti hanno
tasso di ospedalizzazione per insuffi- sopportato molto bene il passaggio e
cienza cardiaca del 20 % rispetto all'e- in gran parte ne hanno beneficiato
con l'indicazione IB, ma viene lasciato
un ampio margine di interpretazione per cui si apre la porta anche a un
terapia di prima linea con l'ARNI.
Quest'aspetto però rimane controverso tra gli specialisti di oltre oceano.
nalapril: è un divario statisticamente
significativo. Se invece scegliamo pazienti instabili con valori pressori inferiori a 100 mmHg, li costringiamo a
correre un rischio aumentato di ipotensione sintomatica, a sua volta associato a un peggioramento della qualità
della vita e del rischio di cadute.
generalmente positive, poiché ci
siamo attenuti ai profili clinici corrispondenti a quelli dello studio di
in termini di sintomatologia, ottenendo una riduzione della dispnea.
Ma abbiamo riscontrato anche un
miglioramento dei parametri oggettivi, con una regressione dei valori
PD Dr.
Otmar Pfister
Servizio di insuffi-
pazienti con insufficienza cardia71
ca in cura da un medico di famiglia
Per noi in Svizzera sono vincolanti
le linee guida ESC, di conseguenza o da un internista stanno già riceven-
per il momento sacubitril/valsartan
rappresenta sicuramente un'opzione
attraente in funzione della prognosi,
ma non come terapia iniziale.
cardiaca ee
cienza cardiaca
riabilitazione, cardiolroiagbilitazione,
cardiologia, USB Basilea
Basilea
do sacubitril/valsartan, o nota una
Foto: RW
RW
certa esitazione negli studi medici,
di
NT-proNBP,
un
indicatore
che
Le nostre esperienze si limitano a un
periodo di circa 12 mesi. Ho l'im- quando è elevato incide sulla proDove risiede per lei il potenziale pressione che i cardiologi svizzeri gnosi. Abbiamo inoltre tentato una
sostituzione con Entresto® anche
. innovativo di Entresto ®? Come va- abbiano accolto con favore questa tenei
pazienti instabili con pressione
luta il suo profilo beneficio-rischio?
7
rapia: la introducono regolarmente e
leggermente inferiore a 100 mmHg,
Il potenziale innovativo è fuori di- in modo conforme alle linee guida. ma abbiamo dovuto rinunciare perscussione: con l'inibitore della nepri- Ma anche i medici di base in parte ché a volte insorgevano problemi di
lisina, dopo tanto tempo disponiamo ricorrono a Entresto®. Spesso i colledi un nuovo meccanismo d'azione ghi degli ambulatori ci interpellano
contro l'insufficienza cardiaca. Il su come integrare il nuovo farmaco
sacubitril riduce la scomposizione nella terapia dell'insufficienza cardiadei peptidi natriuretici naturali che ca. In quest'ambito è particolarmenhanno una funzione protettiva in pre- te fruttuosa la collaborazione con i
senza di un'insufficienza cardiaca. Vo- cardiologi, sia privati sia ospedalieri.
lendo è una terapia in un certo qual Per esempio, per adeguare la terapia
modo fisiologica, che appare molto si può sfruttare l'occasione di una recente ecocardiografia.
promettente.
ipotensione che hanno imposto la sospensione l'ARNI. Un fattore cruciale
è cominciare con una dose bassa di
Entresto® (2 x 50 mg al giorno) per
poi incrementarla con cautela. Bisogna anche tenere conto che la nostra
clientela non coincide con la popolazione dello studio: i nostri pazienti
sono solitamente più vecchi e non
di rado presentano comorbilità. Per
Qual è la sua esperienza con En- questo attendiamo con interesse gli
Ritengo che il bilancio tra beneficio
e rischio sia positivo, sempre a conditresto ®?
esiti di studi osservazionali e i dati dei
zione di scegliere i pazienti idonei. Se- Negli ultimi 12 mesi l'abbiamo in- registri.
condo me il punto essenziale è attener- trodotto in approssimativamente 50 Grazie dell'intervista!
si ai criteri di inclusione dello studio
7
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Intervista al professor Thomas Suter, caposervizio di cardiologia,
Inselspital Berna
Professor
Professor
Thomas Suter
Caposervizio di car-
diologia, Inselspital
inseispital
Berna
vamo alla ricerca di possibilità per
aumentare il livello di BNP (brain
natriuretic peptide). Quest'ormone
provoca un effetto diuretico nell'insufficienza cardiaca e possiede una
lieve azione vasodilatatoria. A li-
un impiego di Entresto© nell'ambito
dell'assistenza primaria, ma i medici
devono essere consapevoli delle precauzioni da adottare, poiché si tratta
di un medicamento molto potente.
Devono tenere d'occhio in special
vello molecolare, BNP aumenta modo il bilancio idrico dei pazienti,
la concentrazione di guanosina dal momento che il farmaco, tramite
Foto: RW
7Che posto occupa la terapia con monofosfato ciclico (cGMP). Nel- l'aumento di BNP, ha effetto diuresacubitril/valsartan nelle linee gui-
la HFrEF è nota da tempo un'at- tico. Il quadro clinico va osservato
tivazione degli assi neuroumorali: attentamente per prendere all'occorl'asse
renina-angiotensina, quello renza le contromisure appropriate. Il
commissione tecnica Heart Failure)?
da americane (AHA) ed europee (ESC,
E come si è posizionato in Svizzera
duplice principio attivo?
Prof. Suter: In Svizzera dobbiamo
attenerci alle linee guida europee
dell'ESC, dove troviamo chiare indicazioni: sacubitril/valsartan andrebbe impiegato in pazienti con insufficienza cardiaca sistolica (HFrEF)
che rimangono sintomatici malgra-
adrenergico e quello dell'aldostero- bilancio idrico deve essere ottimizne. Il beta-bloccante inibisce l'as- zato, questo è un punto critico. Si sa
se adrenergico. Quest'inibizione che le persone con un sovraccarico
è importante poiché l'attivazione di volume esibiscono i segni e sintoadrenergica accelera la progressio- mi di un'insufficienza cardiaca. Ma
ne dell'insufficienza cardiaca: in un se sono disidratati cadono spesso in
certo senso si tratta di un killer dei ipotensione e sviluppano un'insufficardiomiociti.
cienza renale prerenale. Tipicamente,
A livello cellulare, l'attivazione una disidratazione provoca sintomi
adrenergica provoca un aumento spesso molto simili a quelli di uno
ciclico (cAMP) che a sua scompenso cardiaco, ed è pericoloso
volta innalza la concentrazione intra- farsi ingannare e trarre le conseguen-
do la terapia convenzionale (ACEinibitori o sartani, beta-bloccanti e
antagonisti dei mineralcorticoidi).
In questi casi è opportuno sostituire cellulare di calcio, correlata al rischio
l'ACE-inibitore o il sartano con En- di aritmie, morte cellulare e rimodeltresto®. All'Inselspital applichiamo lamento patologico del cuore. cGMP
esattamente questa procedura, poiché funge da antagonista di cAMP e ne
coincide con l'evidenza emersa dallo attenua o blocca gli effetti. Questo
meccanismo fisiologico è ben com-
ze sbagliate.
7 Qual è la sua esperienza con Entresto ®?
Nei nostri pazienti, che hanno un'insufficienza cardiaca tendenzialmen-
studio PARADIGM-HF. Le linee gui- patibile con quanto riscontrato in PA- te grave, abbiamo constatato che
da americane restano più sul vago e RADIGM-HF, ossia il miglioramento con Entresto® bisogna stare molto
non escludono esplicitamente una della prognosi e la diminuzione del attenti allo stato volumetrico. Non
terapia di prima linea con sacubitril/ tasso di morte cardiaca improvvisa devono insorgere edemi, ma d'altro
valsartan. Ma per quest'impiego non nel braccio Entresto0.2
canto non bisogna indurre una disussiste ancora alcuna prova.
sidratazione. In considerazione del
71 pazienti con insufficienza cardia-
Dove risiede per lei il potenziale
7 innovativo di Entresto ®? Come va-
ca in cura da un medico di famiglia suo addizionale effetto sulla diuresi,
o da un internista stanno già riceven- spesso quando avviamo la terapia con
luta il suo profilo beneficio-rischio? do sacubitril/valsartan, o nota una il nuovo preparato riduciamo la dose
A mio avviso si tratta di un medica- certa esitazione negli studi medici? del farmaco diuretico.
mento fenomenale. Da tempo era- Sono indubbiamente favorevole a
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abbiamo fatto sono molto positive. Dr.ssa Renate Weber
Persino i pazienti precedentemente 1. McMurray 11V et al. AngiotensinNeprilysin inhibition versus enalapril in
abbonati ai ricoveri ospedalieri da heart failure. N Engl. 1 Med 2014; 371:
quando ricevono Entresto® richie993-1004.
dono solo cure ambulatoriali e non 2. Desai AS et al. Effect of the angiotensindevono più essere ospedalizzati per receptor-neprilysin inhibitor LCZ696 comuno scompenso cardiaco.
Grazie dell'intervista!
pared with enalapril on mode of death in
heart failure patients. Eur Heart 1.2015
Aug 7;36(30):1990-7.
Con il gentile sostegno di
Novartis Pharma Sc.hweiz AG
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