degli eccipienti per supposte - ETH E

Transcript

Prom. Nr. 2942
L'influsso
degli eccipienti
supposte
per
sull'assorbimento dei farmaci
per via
rettale
TESI
PRESENTATA ALLA
DI
ZURIGO
PER
IN
SCUOLA
OTTENERE
POLITECNICA FEDERALE
IL TITOLO
DI DOTTORE
NATURALI
SCIENZE
DA
LUCIANO
FARMACISTA
DI
PENNATI
DIPLOMATO
B R I S S,A G 0
(TICINO)
Referente:
Correferenfe
T.I.V.
-
TIPOGRAFIA
ITALICA VARESE di A. TABOREUI
1960
Prof.
:
Dr.
K.
Staiger
Prof. Dr. R. Oberholzer
ALLA MIA CARA MAMMA
Prof.
Steiger
Dr. Kurt
grande
fervido ringraziamento al
il mio
Esprìmo
interesse
gli
per
manifestato
suggerimenti
utili
durante lo
e
il
svolgimento
di questo lavoro.
pure i
Ringrazio
Prof.
Dr. E.
Prof.
Signori:
Dr. P. Belcastro, Purdue Univ.,
Lang,
Dr. A.
USA
Linder, Ginevra
Basilea
PD Dr. J.
Tripod,
per la loro
gentile collaborazione,
nonché le
Lafayette,
Basilea
Spett.
Ditte:
Ciba S. A., Basilea
Cro1{
&
Laan, Wormerveer, Olanda
Geistlich S. A.,
Zurigo
per le
che
a
sostanze
disposizione.
-
Schlieren
cortesemente
mi hanno
messo
I
INDICE
,
INTRODUZIONE
pag.
1
PRESENTAZIONE DEL PROBLEMA
»
3
CAPITOLO PRIMO
»
4
-
Parte teorica
I. Generalità
A. Problemi
B.
dell'assorbimento
Cenni storici
C. Ulteriori forme medicamentose per
l'applicazione
1. Rectiole
Recto-Tampons
2.
II. Azioni
A.
B.
terapeutiche
delle supposte
azione locale
Supposte
con
Supposte
antiemorroidali
Supposte
con
generale
azione
»
»
5
»
6
*
6
»
7
»
8
»
8
»
8
»
10
10
vitamine
»
10
con
ormoni
»
11
Supposte
con
anestetici
»
12
Supposte
con
alcaloidi
»
12
6.
Supposte
con
glucosidi
»
13
7.
Supposte
con
tossine
»
13
8.
Supposte
con
antibiotici
»
14
9.
Supposte
con
sulfamidici
»
15
»
16
Supposte
nutrienti
2.
Supposte
con
3.
Supposte
4.
5.
Supposte
Supposte
con
farmacopee
a
azione lassativa
base di
CAPITOLO SECONDO
I.
....
4
4
»
1.
10. Formulazioni di alcune
C.
rettale
»
Esperimenti
glicerina
-
Parte
e
sapone
sperimentale
sulla viscosità
A. Procedimento
1.
degli esperimenti
Preparazione della soluzione base
2.
Aggiunta
delle
»
18
»
18
»
23
»
25
»
25
»
25
»
26
3. Conservazione delle soluzioni
»
26
4. Tecnica delle misurazioni della viscosità
»
26
sostanze
II
B. Risultati
1.
pag.
Polietilenglicoli
2. Tweens
della
3. Derivati
cellulosa
4. Sostanze naturali che
5. Alcooli
II.
Esperimenti
polivalenti
sulla consistenza
A. Procedimento
1.
rigonfiano
in acqua
degli esperimenti
geli
dei
Preparazione
2. Tecnica delle misurazioni
33
»
35
•>
36
»
36
»
36
»
36
39
»
39
»
39
sorbitolo
»
41
Evaporazione dell'acqua
»
41
»
43
»
44
-
Valore di consistenza
soluzione base
alla
Aggiunte
di varie
Aggiunte
di varie concentrazioni di
sostanze
polietilenglicolo
gelatina, glicerina
costanti di
4. Influsso della concentrazione di
gelatina
300
concentrata e
e
di
glicerina
e
400
a
soluzioni di
concentrata
sul valore di consistenza
5. Modifica del valore di consistenza dovuto all'aumento di
glicolo
Nuova
massa
precedenti
GP
GP
Comportamento
della
in atmosfere di
umidità diverse
CAPITOLO TERZO
I.
Generalità
II.
Procedimento
III. Sostanze
polietilen¬
400
6. Conclusioni dei risultati
-
massa
Esperimenti
e
della
.
.
massa
del
Supplemento
v
in vivo
degli esperimenti
sperimentate
Eccipienti
IV. Determinazione della concentrazione delle
Principio
della determinazione
sostanze
attive nel sangue
»
44
»
44
»
45
»
48
»
48
»
49
»
49
»
49
»
51
I
A. Sostanze farmacoattive
A.
32
»
»
quantitativi
B.
31
37
Gelometro di Bloom
C. Risultati
7.
»
»
36
-
Penetrometro
B. Unità di misura
3.
30
»
b)
2.
»
»
a) Valore di Bloom
1.
29
.
sj
»
52
52
Ili
B. Determinazione
pag.
1. Metodo
52
»
52
2. Curve di
taratura
»
53
3. Prove in
bianco
»
53
»
53
»
53
»
57
»
57
V.
Preparazione
VI.
Risultati
VII. Discussione
delle
dei
supposte
risultati
A. Assorbimento totale
dell'assorbimento
B. Velocità
»
61
»
62
»
63
»
63
RIASSUNTO
»
65
BIBLIOGRAFIA
»
67
C. Concentrazioni ematiche massime
D. Concentrazioni
Vili.
sanguigne dopo
Esperimenti effettuati
APPENDICE
-
Lista
su
uomini
degli eccipienti
24
ore
INTRODUZIONE
questi ultimi decenni lo studio
proporzioni e molti clinici hanno
In
me
terapia rettale ha
della
assunto
vastissi¬
saputo apprezzare le ottime facoltà
cu¬
rative delle supposte.
Sovente si desidera evitare ai farmaci il
passaggio
attraverso
lo stomaco,
sia per un gusto nauseabondo, sia per un'intolleranza col succo gastrico, sia
tonsillectomie. Molte persone
per malattie dell'apparato digerente, o dopo
hanno un'avversità per le iniezioni e quando al solo apparire dell'ago e della
siringa, associati ai vapori di etere vengono meno, accettano volentieri il me¬
dicamento sotto forma di supposte.
Oggigiorno
supposte rettali
E'
orale
e
quantità
gran
in molti casi si
superiori
anzi
ti,
una
e
quelli
a
Attualmente
dopo
ottenuti
giustissimo aggiungere
parenterale.
di medicamenti vengono incorporati in
dei risultati più che soddisfacen¬
osservano
che la
terapia
una
rettale getta
terapia
gamma di masse sintetiche
notorio eccipiente, giudicato
una
stituito il vecchio
e
orale
o
parenterale.
o
un
ponte
tra
la via
semisintetiche hanno
« massa
ideale
» :
so¬
Burro di
Cacao.
Innumerevoli ricerche scientifiche
chimico-fisiche dei diversi
prietà
importanza
Negli
eccipienti
scaturite confrontando le pro¬
cacao. Di massima
col burro di
la cessione dei farmaci incorporati alle varie
però
studi in vitro si tentò di studiare l'assorbimento di
camentose
al
è
sono
attraverso
una
masse.
sostanze
medi¬
semipermeabile, comparando questa
membrana
retto umano.
1954, l'autore ha usato quale modello di diffusione, basandosi su un
lavoro di letteratura, 1) una membrana animale collegata a un tubo di vetro
Nel
che
immergeva
vrebbero
essere
in acqua di 37° C
sottoposti
ad
Recentemente Muhlemann
do di
e
hanno stabilito
procedere,
e
ha riscontrato che i risultati ottenuti do¬
esame
sciolti in acqua
di vista tecnico,
i
certa
muscoli
e
così
ma
in vivo.
Neuenschwander, 2) usando l'identico
mo¬
la diffusione sia differente da suppo¬
secco nella massa, oppure previamente
come
contenenti i farmaci
ste
e
un
incorporati a
incorporati in essa.
Sono tutti lavori ottimi dal punto
il paragonare l'umore rettale al
deve
anali alla membrana animale
bagno
essere
di acqua distillata
valutato
con
una
ponderatezza.
Gli studi in vivo apportarono maggior luce sul comportamento dei far¬
maci in funzione dei vari eccipienti. Riegelmann e Crowell 3) definiscono
molto bene
gli
studi in vivo classificando:
—
1
—
Studi unici di
assorbimento, basati sul risultato finale di certe azioni
farmacologiche, quali il termine di un effetto curarizzante, la perdita
dell'equilibrio
dovuta
di farmaci in
singoli prelevamenti
Studi di assorbimento
a
a
sedativa, le determinazioni
un'azione
varie
i
dosaggi
la determinazione di
una so¬
di sangue
riprese,
come
e
e
orina.
differenti intervalli di tempo sia nel sangue, sia
in organi diversi.
stanza a
nell'orma,
sia
Nella letteratura vengono pure menzionati studi sull'assorbimento con
determinazione indiretta come procedettero p. es. Geissberger e collabora¬
tori
4) calcolando, dopo
di calcio radioattivo ivi
della
sostanza
assorbita
somministrazione
—
2
rettale, nelle feci, il
risalendo così
depositato
nell'organismo.
e
—
a
contenuto
stabilire la
quantità
PRESENTAZIONE DEL PROBLEMA
L'uso
si limitava
terapeutico dei sulfamidici, sebbene
quasi soltanto alla somministrazione
grande importanza,
parenterale poiché la
dall'incorporare quantitativi
fosse di
orale
confezione di supposte rettali era resa difficile
così elevati del farmaco nella massa per supposte.
e
L'applicazione rettale dei sulfamidici incontrò un notevole successo sol¬
tanto nel campo pediatrico oppure per rinforzare l'azione del medicamento
dopo la somministrazione orale e parenterale.
Dopo che sono stati messi in commercio nuovi sulfamidici i quali, già in
dosi varianti da 1-2 grammi prò die, forniscono un tasso ematico di valore
terapeutico, si prospetta per l'avvenire una nuova possibilità di sviluppo
per la terapia rettale.
però
Noi
sostanza
—
—
si presentasse in
avesse
partiti
da
un
altro
una
punto di vista. Cercavamo
una
forma solubile ed insolubile in acqua,
tossicità minima, onde poter
metterne in pericolo la vita,
una
mo senza
—
siamo
che:
essere
sperimentata
pure sull'uo¬
fosse facilmente rintracciabile nel sangue.
in diversi
eccipienti,
san¬
sperimentati su
funzione
gue prelevato a diversi intervalli di tempo metterà in evidenza la
della natura dell'eccipiente: lipo- o idrosolubile, nonché l'importanza sotto
quale forma il sulfamidico si presenta, se solubile o insolubile in acqua.
Conigli usati quali animali da laboratorio testimonieranno i vari risultati.
.
La scelta cadde sui sulfamidici i
vennero
quali, incorporati
animali. La determinazione del sulfamidico nel
—
3
—
PRIMO
CAPITOLO
I.
PARTE
-
TEORICA
GENERALITÀ'
-
A. Problemi dell'assorbimento.
L'assorbimento dei farmaci è
quel
processo per cui le sostanze medica¬
penetrano dal luogo di applicazione nel sangue
dell'organismo sulle quali devono agire.
mentose
parti
raggiungono
e
le
Le supposte introdotte nel retto raggiungono l'ampolla rettale, una cavi¬
tà le cui pareti sono riccamente attraversate da vasi sanguigni. I vasi del ples¬
so sottomucoso, una rete fittissima di vene, si dirigono
dale inferiore, media e superiore. La supposta fonde
via libera ai farmaci ivi
L'innervazione del
essi è dovuto
il
tutto
verso
si
o
la
vena
scioglie
emorroi-,
e
dà così
incorporati.
è dovuta fondamentalmente ai nervi
retto
dei movimenti di contrazione
complesso
e
pelvici.
Ad
di rilassa¬
responsabili del riflesso prodotto
dall'introduzione della supposta nell'ampolla rettale. 5)
Il tracciato delle vene emorroidali inferiore, media e superiore è differente.
Le prime due si dirigono alla vena cava: la vena emorroidale inferiore
attraverso la vena pudenda interna (tributaria della vena iliaca) e la vena
mento
rettale. Essi
dell'ampolla
sono
pure i
emorroidale media si gettano direttamente nella vena iliaca interna che
sua volta si innesta sulla vena cava, diretta al cuore.
Una via ben differente segue la vena emorroidale
vena mesenterica inferiore affluisce nella vena porta
al
superiore:
e giunge
attraverso
in tal
a
la
guisa
fegato.
Il Fabre
6), in uno schema della vascolarizzazione rettale, mette in rilie¬
seguito dalle vene prima di giungere nella grande circolazio¬
vo
il tracciato
ne
e
al
cuore.
possibilità che una parte dei farmaci introdotti per
in via diretta la circolazione del sangue attraverso il
cava, evitando completamente la barriera epatica. Questa
Teoricamente esiste la
via rettale
raggiungano
sistema della
vena
sarebbe la soluzione ideale per
gette
a essere
decomposte
o
quelle
magari
sostanze
che nel
fegato
sarebbero sog¬
inattivate totalmente.
Si presume che somministrando un farmaco per via rettale, più della
metà di esso riesca a evitare il passaggio epatico. Secondo il Ravaud, 7) la
maggior parte della
la
vena
vena
cava,
porta
-
sostanza
evitando
in
somministrata sarebbe assorbita dal sistema del¬
tal
modo
fegato.
—
4
—
il
passaggio
vena
mesenterica
-
Altri
autori,
p.
es.
Quevauvillier
Jund 8) hanno potuto dimostrare
e
con
radio-opache che le supposte raggiungono velocemente la parte su¬
periore dell'ampolla rettale, ove è situato il plesso emorroidale superiore.
E' difficile poter stabilire se i farmaci vengono assorbiti dal plesso emor¬
roidale medio-inferiore o da quello superiore e se passano nella circolazione
sostanze
via
ri
porta oppure via vena cava, ossia per via diretta.
Certamente la forma, il volume della supposta e l'eccipiente
vena
preponderanti per l'assorbimento.
Se un eccipiente fonde appena introdotto,
via libera
verrà assorbito nelle
e
tarda
basse del
zone
retto.
Se invece
a sciogliersi,
probabilità che la supposta tenda
l'assorbimento avverrà tramite il plesso emorroidale superiore.
9)
con
supposte di varie
lunghezze,
assorbito per via
diretta,
mentre con
a
l'eccipiente
salire
e
ha fatto
ti usando fosfato sodico radioattivo. Con supposte della
che riempiono circa l'ultimo sesto del retto, il 75 % del
venne
fatto¬
il medicamento avrà subito
vi sarà la
Il Bucher,
sono
supposte
esperienze su
lunghezza di l/2
così
rat¬
cm,
prodotto radioattivo
lunghe 2 cm (lunghezza
dei
2/3 del retto) il 50 % della sostanza assorbita venne ritrovata nelle due vie.
Ulteriori esperimenti furono condotti su cani, pensando che, data la mo¬
le di questi animali, l'anatomia" rettale fosse più simile a quella umana. 10)
Supposte contenenti fosfato sodico marcato con P32 vennero, come detto,
somministrate
mite
dei cani. Il medicamento radioattivo veniva rintracciato
a
Geiger-Muller
tra¬
in entrambe le vie. Secondo
l'interpreta¬
zione degli autori, ambedue i sistemi devono essere valutati parallelamente.
I risultati ottenuti attraverso le due vie, la diretta (via cava) e quella attra¬
verso il fegato (via porta) si bilanciano. Meglio ancora se predomina la via
diretta, così il farmaco entra subito nel circolo evitando la barriera epatica.
un
contatore
I risultati
il
contradditori. L'età, il peso, il sesso di ogni individuo,
tutti fattori che rendono difficile poter giudicare
psichico
esattezza le condizioni dell'assorbimento.
suo
con
sono spesso
stato
sono
B. Cenni storici.
Il
nero>,
nome
supposta
o
suppositorio,
significa sostituire, adoperare
Si intendeva di sostituire il
con
e
sostanze
incorporate
Non è
ma
lassative
in
non
una massa
che deriva dal termine latino
in
di altra
vece
clistere, che
mescolate
a
così
suppo-
cosa.
vuotava
tanto
«
e
liberava
liquido,
bensì
l'intestino,
concentrate
di minor volume.
intenzione soffermarci sull'evoluzione storica di questa for¬
alla quale già nell'antichità si riconobbero moltissimi pregi.
nostra
terapeutica
Ravaud, 7) Oesch, 11) Diepgen 12) e altri autori 13) 14) 15) ne tracciarono in
modo brillante l'evoluzione dai tempi remoti ai nostri giorni.
—
5
—
Già Dioscoride
gativi
e
colloquintide
e
solo
di
a
forte debolezza
una
supposte lassative
usarono
a
resine
a
base di sali pur¬
miele indurito.
e
(150 d.C.) somministrò supposte ad ammalati
Rufo di Efeso
causa
Ippocrate
mescolati
quali
i
potevano sopportare i lavamenti..
non
a
...non
«
trovano nell'intestino, ma principalmente
alta, oppure quando la materia fecale tende a risalire l'in¬
qual caso l'impiego di un clistere avrebbe un effetto completamen¬
delle dure feci che si
causa
nei casi di febbre
testino, nel
contrario
te
C. Ulteriori
».
16)
medicamentose per
forme
rettale.
l'applicazione
1. Rectiole.®
La
Rectiole, (*) fiala rettale
ultimi anni nel
sostituire il clistere
e
iniezione
o
farmaceutico
mercato
e
rettale, fu introdotta in questi
possiede
le supposte. In questa
lo
stesso
le
fialetta,
scopo che tende a
attive non
sostanze
fiala per iniezione,
disciolte in un medio liquido. Il corpo della Rectiole consiste in una sostanza
sintetica elastica e flessibile con una cannetta posta sull'apertura che viene
sono
poi
e
incorporate
in
introdotta nel
una
retto.
massa
Il
solida,
di
cata
una
in
fusione della massa,
zone
calde.
in
una
corre
nel
caso
per
eventuali
il rischio di
Dr. G.
1
-
Rectiole®
Mann, Berlino.
—
6
un
perdite
—
iéd>
i
al
mi;
mo¬
rammollimento
delle supposte, anche
17) 18)
Figura
(*) Produttore:
non
come
più
in
una
piccola percentuale
dell'applicazione.
Questa forma medicamentosa
o
come
della fialetta è minimo, solo alcuni
contenuto
compresa
mento
ma,
se
appli¬
2. Recto-Tarn pons.®
I
Recto-Tampons
Kramer
delle emorroidi. Attorno
a un
(*)
vengono
usati nel
largamente
bastoncino di
polietilene
con un
trattamento
bottone
a una
estremità, affinchè si possa tenerlo in mano, è avvolto un tampone di ovatta. Il
della regione,
tampone, impregnato d'un anestetico locale, onde lenire i dolori
di argento colloidale, viene inserito nell'ano fintanto che il
bastoncino col bottone lo permette e lasciato agire per circa due ore.
di efedrina
e
Questa forma d'applicazione
tende
non
a
salire
l'ampolla rettale,
le supposte, ma rimane localizzata all'apertura anale: è
dicata per la terapia locale (emorroidi e pruritus ani).
Figura
(*)
Produttore: Paul Kramer S.
2
Recto-Tampons®
-
A.,
Losanna.
—
7
—
una
come
medicazione in¬
II.
AZIONI
-
TERAPEUTICHE
DELLE
SUPPOSTE
Suddividiamo le supposte basandoci sull'azione del
o
dei medicamenti
sull'organismo.
Azione locale.
L'uso delle supposte per lenire o guarire affezioni locali era conosciuto fin
tempi remoti poiché già Ippocrate confezionava supposte a base di bile
dai
centro
la
costipazione
e
altre
con
allume
e
noci di
galla
contro
le emorroidi.
16)
Questa terapia che si protrae sino ai nostri giorni e l'incessante progresso
di nuove formule per supposte antiemorroidali ne attestano i pregi.
I farmaci
anestetici
gli
Azione
disinfettanti, quali lo iodoformio, i derivati acridinici, nonché
locali, possono essere pure elencati sotto questo paragrafo. 19)
generale.
capitolo sono comprese le supposte tramite le quali si intende
apportare all'organismo, per via rettale, sostanze medicamentose. Queste, una
volta assorbite nel sangue, agiranno sui diversi organi. Le supposte nutrienti,
molto note ma oggi fuori uso, fanno pure parte di questo capitolo.
In questo
Azione lassativa.
L'intenzione delle
prime supposte era di produrre un'azione lassativa. Le
principalmente usate in questa terapia sono i saponi e la glice¬
che agiscono in gran parte grazie al loro potere assorbente del¬
sostanze
rina,
dalle
mucose intestinali da cui provengono i movimenti peristaltici.
l'acqua
Ci soffermiamo su questa classificazione onde poter meglio far risaltare
l'importanza terapeutica di tale forma di medicamento.
due
A.
sostanze
Supposte
Oltre
mo
a
con
azione locale.
specialità che si trovano in commerciò, incontria¬
farmacopee formule per supposte antiemorroidali.
innumerevoli
pure in vari testi
e
Suppositoria
Finskjz Varma\opén
Bismuthi
antihaemorrhoidalia
1937
tribromphenolas
Zinci oxidum crudum
.
10
.
Bismuthi oxijodogallas
.
.
5
.
20
Resorcinum
Aethyli-p-aminobenzoas
5
5
.
—
8
—
Chlorbutolum
Balsamum
4
peruvianum
6
...
195
Oleum Cacao
Pharmacopoea
Danica 1948
Bijogalum
Zinci oxydum venale
Balsamum peruvianum
500
500
....
.
.
100
.
Oleum Cacao
q.
Pharmacopoea Hungarica
10
...
10
24
185
1
3 prò 100 supp.
Balsami Peruviani
zum
prò 1000 supp.
1934
Oxyjodogallatis Bismuthi
Oxydi Zinci
Amyli pulverei
Butyri Cacao raspati
Resorcini pulverati
Ergdnzungsbuch
s.
Deutschen Arzneibuch 1941
1
Wismutoxyjodid
Basisches Wismutgallat
Rohes Zinkoxyd
1
...
1
Resorzin
0.1
Perubalsam
0.5
26.4
Kakaobutter
Formula secondo il commentario della Ph. Helv. V
Balsamum
peruvianum
.
.
6.65
.
6.65
Oleum Ricini
121.4
Oleum Cacao
Ephedrinum hydrochloricum
2.0
.
3.35
Mentholum
6.65
Aethylium paraminobenzoicum
Zincum oxydatum
Bismutum subgallicum
26.65
Extractum Hamamelidis fluidum
10.0
.
.
16.65
.
Formula secondo il ricettario del medico
Soc. Svizzera Farmacia 1937
-
pratico {RAA)
Suppositorìa ad haemorrhoidas
Extractum Secalis cornuti
Extractum Belladonnae
per 100 supposte
.
.
.
0.1
.
.
0.05
Olei Cacao
2.0
—
9
—
B.
Supposte
azione
con
generale.
Oggigiorno si può dire che quasi tutti i farmaci possono essere sommi¬
all'organismo per via rettale sotto forma di supposte.
Citiamo gli antipiretici, gli analgetici, i sedativi, i cardiotonici, gli antie¬
metici, ecc.; i farmaci del sistema nervoso: eccitanti, depressori, spasmolitici;
quelli dell'apparato respiratorio, quelli dell'apparato digerente, gli antibioti¬
ci, le vitamine, gli ormoni, i sulfamidici, il curaro e molte altre sostanze.
nistrati
1.
nutrienti.
Supposte
Le supposte nutrienti
erano
già
conosciute nel secolo
scorso
e
così veni¬
descritte:
vano
«
All'estratto di 600 g di carne, digerita artificialmente e privata delle
insolubili, si mescolano amido e cera e si confezionano 5 sup¬
sostanze
poste...
»
20)
Basate sullo
principio si
Peptone secco
stesso
Burro di
Queste
variante dai 2 ai 4
seguenti formule:
33.3
100.0
cacao a
vengono mescolate
sostanze
le
trovano ancora
si ottengono supposte di
e
un
Nel British Pharmaceutical Codex 1934 viene citata la seguente
posizione
75
Peptone
Gelatin
Nel Formularium Medicamentorum Indicum
pensiamo elencare
Fior. Chamomillae pulv.
Balsami peruviani
di camomilla che
fiori
22) troviamo supposte
stessa categoria:
0.5
.
0.1
Olei Cacao
con
L'olio di
1.5 prò I
Le
nere
fegato
di merluzzo ha pure
trovato
la
vitamine,
sua
applicazione
per via
4.0
Cera
1.5
Oleum Cacao
4.5
con un
un'azione
Supp.
vitamine.
rettale. La seguente formula:
Oleum Jecoris
dà supposte
a
nella
.
Supposte
g
7.5 g
17.5 mi
Distilled Water
2.
com¬
:
Beef
base di
peso
grammi. 21)
punto di fusione all'inarca di 32° C.
associate ad altri
farmaci,
generale sull'organismo
e
anche per via rettale.
—
10
—
sono
vengono
quasi
23)
tutte usate
applicate
su
per otte¬
grande
scala
Vitamina A.
L'uso della vitamina A in forti dosi
venne
va
ma
introdotto in
degli
e
nel
terapia
associata
e
sostanze
a
balsamiche
della sordità cronica
trattamento
progressi¬
acufeni.
Il preparato veniva inizialmente somministrato per via intramuscolare,
successivamente venne proposta la via rettale, in quanto si poteva di¬
ottimo assorbimento anche per tale via.
esperimenti, condotti dal Concilio e collaboratori,
mostrare un
Gli
presi
goccioline
con
un
preparato
di vitamina A
chero onde assicurare
Gli
di vitamina A. Tale
secco
una
24)
prodotto
furono intra¬
è costituito da
ricoperte da uno strato di gelatina e zuc¬
buona protezione dall'aria e quindi la stabilità.
acetato
ingredienti di tali supposte
Vitamina A
erano
p-aminobenzoato
Eucaliptolo
i
seguenti:
25.000 UI
di etile
Essenza di Niaouli
.
.
0.025 g
0.050 g
.
0.050 g
.
Guaiacolo
0.050 g
2.535 g
Eccipiente
un eccipiente
idrosolubile,
migliori
(Idropostal ® *) in quanto il preparato secco di vitamina A, a contatto col
miscuglio massa-umori acquosi del retto, si rigonfia e successivamente si
risultati furono ottenuti usando
I
dissolve.
Vitamina D.
La vitamina
D, data la
molto facilmente dalla
le due vitamine
sua
mucosa
liposolubili
A
e
nel trattamento della tubercolosi
3.
Supposte
con
Nell'opoterapia
D, ottenendo
per via rettale ottimi risultati
polmonare.
notiamo che la via rettale è da valutare sullo
della via intramuscolare
no
somministrati
gli
chimica di steroide, viene assorbita
25) ha combinato il calcio con
ormoni.
no
Una
natura
rettale. Il Fehr
grande quantità
pia¬
ipodermica.
e
di
stesso
estratti, nonché di derivati opoterapici, vengo¬
forma di supposte. Sono gli estratti epatici, biliari,
estratti di testicolo e di ovaio, di ghiandola surrenale, di tiroide, di para-
tiroide
e
sotto
vari altri.
Menzionando il
chiaramente la
caso
possibilità
(*) Produttore:
speciale dell'insulina,
di
ottenere
Medifarma S. A., Milano.
—
il Wuhrmann
un'azione di tale
11
—
26) dimostrò
sostanza per rectum.
Questi ha potuto
dell'ormone
accertare
il
attraverso
nell'individuo diabetico
retto.
notevole assorbimento
un
La durata dell'azione
non
si limita alle
2-3 ore, ma si protrae fino a otto ore dopo la somministrazione.
Il Brahn e il Langner, citati dallo stesso Autore, avevano già
prime
sperimen¬
l'effetto delle supposte di insulina sul tasso dello zucchero
nel sangue, somministrandole a conigli e a uomini sani. L'intensità e la du¬
rata dell'azione aumenterebbero mediante un'aggiunta di saponina.
tato con successo
Il Klotzbucher
via rettale sarebbe di
Allora
dose-
una
del 72
dell'opinione
certo
che l'azione di questo ormone per
con un'aggiunta di ialurodinasi.
effetto soltanto
della
glicemia che, paragonata a
introdotta per via sottocutanea, si differenzierebbe soltanto
otterrebbe
si
è
27)
un
uguale
diminuzione
una
%.
L'azione dell'insulina è invece sempre rilevante quando sia presente del
tocoferolo. L'aggiunta di metionina e di vitamina Bi accresce ancora l'ef¬
fetto.
28)
Clisteri
utilità
4.
anestetici.
di
Supposte
addizionato
base di siero
a
grande
sfusione. 29).
sono
con
a
sanguigno,
pazienti per
a
estratti di vari
sarebbe
quali
i
impossibile
organi,
una
tra¬
Tribromoetanolo.
proprietà
Il tribromoetanolo è dotato di notevoli
anestetiche
nistrato esclusivamente per via rettale tramite clistere
operato dei clisteri a base di tribromoetanolo a dei
hanno presentato irritazioni nella
tiche e renali.
Il Hauser
nella seguente
e
il Hassler
30)
incorporare
.
con
pure
sotto
.'
.
Tali supposte sono stabili durante
giorni consecutivi su conigli, non
epa¬
il tribromoetanolo
sette
.
.
.
30.0
mesi e, anche
causano
sperimentate
per
alcun effetto nocivo.
alcaloidi.
Quasi tutti gli alcaloidi che
smo
viscerali,
70.0
Carbowax 6000
5. Supposte
lesioni
massa:
Carbowax 1540
sette
viene sommi¬
o supposta. Dopo aver
conigli, questi animali
regione anale, nonché
propongono di
e
vengono
ingeriti sono applicabili all'organi¬
esempi : la chinina e il curaro.
forma di supposte. Citiamo due
Chinina.
dei suoi derivati vengono largamente usate.
determina il contenuto dell'alcaloide nell'orma dopo somministra¬
Supposte
Il Ravaud
7)
zione orale
e
a
base di chinina
e
rettale. Il risultato è da considerarsi
—
12
—
quasi
identico.
Combinazioni di chinina
con
sali di bismuto
chinina, associati
tare
di
le infiammazioni
e
pulmo
apprezzati in pediatria come
più possibile ai bambini gli inconvenienti delle
ricordare una formula ad hoc del Bertazzoni. 31)
azione
gono
usate
ad altre sostanze, ven¬
balsamica, cercando di evi¬
olii essenziali
a
frequentemente
angine, nonché
nel campo farmaceutico per combattere le
tracheali.
I derivati della
sono
il
iniezioni. Vale la pena
Etilcarbonato di chinina
Canfora naturale
aa
0.10
aa
0.03
aa
0.02
Eucaliptolo
Essenza di
pino pumilio
.
.
.
Olio di niaouli rettificato
Acetoncloroformio
Eccipiente
q. b. per 1 supposta
Curaro.
Un'azione curarizzante
dal Thuillier.
su
conigli
mediante supposte fu studiata dal
a quello di una iniezione endo¬
L'effetto è simile
32)
però molto lentamente, dopo circa 4-6 minuti e può durare
sino a 5 ore. La prostigmina e l'eserina mantengono le loro proprietà antidotiche, permettendo di interrompere a ogni momento l'azione del curaro
nel caso di un sopradosaggio.
Delay
e
venosa; inizia
6.
Supposte
con
glucosidi.
Digitale.
Lo Zondek
33)
aveva
già
descritto
l'applicazione
rettale della
digitale
me¬
diante supposte. L'Eschenbrenner 34) otteneva delle supposte emulsionando
un infuso di foglie di digitale con burro di cacao e l'I % di lecitina.
Oggigiorno
i
rispettivi glucosidi
vengono direttamente
incorporati
nella
massa.
7.
Supposte
con
tossine.
Tubercolina.
Supposte
sauer
35)
a
aveva
base di tubercolina
sperimentato
erano
delle supposte che si presentavano
plicate e pure di grande efficacia.
con
in
già
note
dei clisteri contenenti
all'inizio del secolo. Lis-
tubercolina,
più maneggevoli,
ma
facili ad
li sostituì
essere
ap¬
0.001 g di tubercolina venivano introdotti mediante una pipetta capillare
supposta cava cui si poteva aggiungere, ma non necessariamente, della
una
vaselina, dell'olio d'oliva
o una
soluzione al 5
—
13
—
%
di fenolo.
8.
Supposte
con
antibiotici.
Penicillina.
Fin dalle
prime
somministrazioni rettali fu sollevata l'obiezione di
però
dopo 11-12 ore di contatto con l'antibiotico.
36) sperimenta in homo le seguenti supposte :
dell'antibiotico. Fu
inizia soltanto
Il Gundersen
Penicillin Na cryst.
Oleum Cacao
I
.
.
200.000 UI
1.5 g
...
II Penicillin Na cryst.
Oleum Cacao
200.000 UI
0.15 g
.
1.5
...
g
diversi intervalli di tempo il tasso di penicillina nel sangue. Il
dell'antibiotico è molto più alto negli individui che avevano ricevuto le
determina
tasso
.
.
laurylsulfuricum
Na
e
una
ad opera della penicillinasi sulla attività
sperimentato che l'azione inibente della penicillinasi
neutralizzante
eventuale azione
a
l'aggiunta del laurilsolfato sodico. Egli si dichiara molto pro¬
una terapia rettale della penicillina.
A una conclusione parallela giunge il Rossi, 37) il quale con una ag¬
giunta di 5 cg di laurilsolfato sodico ottiene un assorbimento maggiore del¬
supposte
penso ad
con
l'antibiotico nel sangue.
prescrizioni 38) si incontra l'aggiunta di pentobarbital sodico a
scopo sedativo e ipnotico in casi di bambini ammalati di otite o angina. Una
minima quantità di cloruro di benzalconio provvede a disinfettare l'ampolla
rettale, a diminuire la produzione di penicillinasi ed a favorire l'assorbimento
In ulteriori
dell'antibiotico.
Uno studio sull'assorbimento rettale della
fu condotto
eccipiente,,
guarda
Egli somministra a conigli 50.000 U
masse differenti: due liposolubili e due
logico su piastre, calcolando gli aloni
il fattore
l'assorbimento dell'antibiotico. Un
hausen H®
seguita
di
a
penicillina
su
penicillina incorporata
idrosolubili. Mediante
di
animali, che ri¬
termine dal Backe-Hansen.
un
39)
in quattro
metodo bio¬
inibizione, determina in unità/mi
maggiore assorbimento offre la massa
massa glicero-gelatinosa e
dal burro di cacao, dalla
Im-
dal
Carbowax® 1000.
Aggiungendo 5 cg di
gli eccipienti Carbowax®
laurilsolfato sodico per supposta, l'assorbimento da¬
1000 e Imhausen H® aumenta notevolmente.
Cloramfenicolo.
ha somministrato per os e per rectum a bambini di età va¬
i 6 mesi e i 2 anni dosi uniche e ripetute di cloramfenicolo. Egli ha
Il Moggi
riante
tra
40)
determianto col metodo torbidimetrico le concentrazioni dell'antibiotico nel
sangue, nell'orma
e
nel
liquido
cefalorachidiano
—
14
—
e
giunge
alla conclusione che
nel
trattamento a
la via orale
e
base di cloramfenicolo la via rettale risulta efficace quanto
in casi di intolleranza.
preferibile
è El Borolossy. 41) Egli somministra pure sotto
forma di supposte 25 mg di cloramfenicolo prò chilo e constata che la concen¬
trazione nel siero raggiunge subito un alto livello per diminuire da due a
quattro ore dopo l'introduzione.
Paragonando una dose uguale che viene ingerita, il livello massimo si
Della
opinione
stessa
dodicesima
presenta dopo quattro ore. Le curve dalla quarta alla
rono molto vicine per entrambi i modi di somministrazione.
ora
decor¬
Streptomicina.
La
viene pure somministrata per via rettale, ma con minor
Come medicamento incorporato a clistere di retenzione venne
streptomicina
frequenza.
usata
dal Markoff
43) Questi affermano, dopo 10 analisi
materia fecale distrugge il 74% dell'antibiotico già
42)
e
di diverse feci, che la
dopo
6
ore.
Studi
furono
Roost-Pauly.
sperimentali
intrapresi
su
animali da laboratorio
da Carvalho
Essi somministrano
a
l'eccipiente
e
conigli
biotico veicolato in burro di
statano come
Pais
da
Silva.
cori
supposte di
streptomicina
44)
un'unica supposta contenente 50 mg di anti
e in una miscela di polietilenglicoli. Con¬
cacao
abbia
un
influsso notevole sull'assorbimento. La
livelli molto
centrazione dell'antibiotico nel sangue raggiunge
supposte confezionate con la massa idrosolubile che
non con
più
con¬
alti dalle
il burro di
cacao.
Aureomicina.
vengono preferibilmente confezionate con burro
massa, onde evitare una decomposizione dell'antibiotico. 45)
Supposte all'aureomicina
di
cacao come
Bacitracina.
consigliabile usare eccipienti grassi con un numero di
10;
incorporata in ovuli di gelatina-glicerina, occorre accer¬
neutralità di tale massa. 5)
Per la bacitracina è
iodio inferiore
tarsi della
9.
Supposte
a
con
se
sulfamidici.
I sulfamidici appartengono
a
una
categoria
la
molto
importante della che¬
46) ci si può
bibliografia redatta dal Merkelbach,
mioterapia. Leggendo
fare un'idea come queste sostanze vengano usate in medicina
scala per innumerevoli
su
vastissima
scopi terapeutici.
pastiglie, le sospensioni e le soluzioni iniettabili grande appli¬
cazione nel campo terapeutico, i sulfamidici somministrati all'organismo sotto
forma di supposte hanno un effetto minimo, quasi nullo.
Trovando le
—
15
—
Se somministrati
solubilità,
clisteri, usando
come
i sali di sodio per
ragioni
di
presentano valori discutibili.
alcuni
preparati
e il Calame, 47) in uno studio sulla terapia sulfamidica
rettale, giungono alla conclusione del cattivo assorbimento del sulfa-
Già lo Jentzer
per via
tiazolo. Però la somministrazione rettale
clisteri,
diante
non
è da
scartare
se
effettuata
gli
e
stessi autori ottengono risultati migliori usando
neutralizzata che non il sulfamidico normale.
scopo la sostanza
Il Rieben 48)
me¬
tal
a
quasi nullo di vari sulfami¬
dici da supposte rettali. Egli parla però di un effetto positivo ottenuto mediante
clisteri contenenti sali solubili. Il Turell e collaboratori 49) deducono dai loro
esperimenti che i sulfamidici, applicati rettalmente per supposte o clisteri, ven¬
constata
pure
un
assorbimento
gono ben assorbiti sia dal retto che dal colon.
Recentemente troviamo
l'opinione
del Landolt
50)
che confronta l'assor¬
bimento della sulfadimidina da supposte, sospensioni e pastiglie somministrate
a persone giovani e a bambini più volte al giorno a brevi intervalli di tempo.
I risultati ottenuti tramite le supposte sono assai soddisfacenti e l'autore afferma
come l'assorbimento sia migliore usando come massa il polietilenglicolo che
non
il burro di
Steiger
(Ph.
51)
Helv.
cacao.
Basandosi
V)
con
I sulfamidici
su
questa considerazione, il Beuttner
e
lo
formula per supposte di 1.0 g di sulfadimidina
polietilenglicolo 1000 quale eccipiente.
propongono
sono
una
sostanze
metodi chimici possono essere facil¬
Essi vengono presto assorbiti ed eliminati e
che
con
nell'organismo.
tossiche. Per tali motivi li abbiamo presi in conside¬
proprietà
presentano
razione per i nostri esperimenti effettuati su animali da laboratorio, ove la
mente
rintracciati
non
velocità
e
la durata dell'assorbimento totale del farmaco
funzione dei diversi
eccipienti.
Su questo argomento ci riferiamo ai risultati elencati nella
questo lavoro.
Come si vede, il campo
sull'organismo è molto vasto.
Se abbiamo
tralasciamo di
messo
citare
terapeutico
delle supposte
in evidenza alcune
sostanze
altri medicamenti
veicolati
articoli ufficiali di varie
farmacopee.
10. Formulazioni di alcune
farmacopee.
The British Pharmaceutical Codex 1954
Supp.
Supp.
Supp.
Supp.
Acidi Tannici
Bismuthi
valutate in
saranno
Subgallatis Composita
Cinchocainae
Cocainae
—
16
—
di
in
con
un
terza
azione
certo
parte di
generale
interesse,
supposte
e
che
non
sono
Supp. Hamamelidis
et
Zinci Oxidi
Supp. Morphinae
Pharmacopoea Danica 1948
Supp. Atroscopolamini
Supp. Belladonnae
Supp. Benzocaini composita
Supp.
Supp.
Supp.
Supp.
Supp.
Chlorbutoli Coffeica
Glyphyllini
Hydromorphoni
Mersalyli
Morphini
Supp. Opii
Supp. Opiopapaverini Atropica
Supp. Theophylamini
Codex Medicamentarius Gallicus 1949
Pharmacopée
Supp.
Supp.
Supp.
Francaise 1949
cum
Extractis Belladonnae
cum
Extracto Krameriae
cum
Hydrargyro
Hippocastanique
Farmacopea Italiana 1940
Supp. Adrenalini et Benzoyl-aethyl-dimethyl-amino propanoli
hydrochlorici
Supp. Belladonnae
Supp. Belladonnae, Opii et Jodoformii
Supp. cum Acido Tannico
Supp. cum Ammonio Sulfo-Ichthyolico
Supp. cum Ammonio Sulfo-Ichthyolico et Belladonna
Supp. cum Argento proteinico
Supp. cum Kalio jodato
Supp. Morphinae
Farmacopeia Portuguesa
Supp. Belladonnae
The
1936
Pharmacopeia of The
Supp. Aminophyllini
United States
of America
Supp. Carbasone
Farmacopea Elvetica V (1933)
Supp. antihaemorrhoidalia
Supp. Glycerini
—
17
—
USP XV
(1955)
Formule proposte per la
Elvetica VI
Farmacopea
Supp. Acidi acetylosalicylici composita
Supp. Alcohol trichlorisobutylici composita
Supp. antihaemorrhoidalia
Supp. Chloramphenicoli
Supp. Creosoti composita
Supp. Dipyrini diallylbarbiturici composita
Supp. Glycerini
Supp. Methadoni hydrochlorici
Supp. Pethidini hydrochlorici
Supp. spasmolytica
Supp. Theophyllini composita
formula
Nessuna
per
supposte viene
elencata
nei
seguenti
testi
uf¬
ficiali :
British
Pharmacopoeia
1958
Deutsches Arzneibuch VI
National
Ed.
C.
Supposte
Formulary
X (1955).
con
(1926)
of the American Pharmaceutical
azione lassativa.
Supposte a base di glicerina e sapone.
Il purgativo di Oidtmann era già
proprietà
«
Association,
lassative. Secondo il
allium, frangula
e
conosciuto nel secolo
produttore,
esso
conteneva
scorso
per le
sue
estratti fluidi di
nicotiana », secondo altri, era una soluzione acquosa con¬
con molta glicerina, aromatizzata con etere acetico e
di sapone sodico
olio di camomilla. 52)
centrata
glicerina fosse il solo ingrediente del
purgante con proprietà lassative. L'applicazione di 2 mi di glicerina pura
sotto forma di clistere cagionava una rilevante azione peristaltica già nello
Vari autori concludevano che la
spazio di due minuti e senza alcun dolore.
Il Boas 53) fu il primo ad usare la glicerina
in supposte rettali : egli riem¬
1 g di glicerina. L'azione si manifestava
Il Heck confezionava supposte di glice¬
piva le supposte cave del Sauter con
già 15-20 minuti dopo l'applicazione.
rina con gelatina: esse fondono presto e agiscono dopo un intervallo di 2-15
minuti. L'aggiunta di 1 parte di sapone medicinale a 2.5 parti di massa con¬
ferisce una maggiore consistenza. 54) Il Kummer proponeva delle supposte a
base di burro di cacao con un'aggiunta di glicerina.
Il Dieterich consigliava 10 parti di sapone stearico sciolte in acqua calda
e mescolate a 90 parti di glicerina pura. L'Unger e il Franke 55) constatavano
che il punto di fusione di detta formula si aggirava sui 62-70° C; aggiungendo
il 4 % di lanolina, esso verrebbe abbassato a 45° C.
—
18
—
Le formule si modificano
la
glicerina
è
però
incontriamo sempre delle
sostanza attiva:
man mano e ne
quale
sempre presente
nuove;
Eccone citate alcune:
Burro di
cacao
2.5
Sapone
1.0
Glicerina
.0.1
Burro di
....
Glicerina
adragante
Gomma
.
.
.
.
.
10.0
.
.
.
.
100.0
cacao
.
.
50.0
.
.
3.0
.
27.0
.
Stearina
4.0
Cera bianca
Soda crist
2.0
Burro di
Glicerina
conc.
.
.
cacao
.
Sapone medicinale
200.0
.
.
Glicerina
conc.
.
.
.
—
30.0
0.15
0.1
30.0
56)
30.0
(estate) (inverno)
Il Ball
meglio
le
57) consiglia
supposte
attive,
sostanze
sono
a
base di
elastiche,
lanolina, dato
non
si rompono
che
e
incorporano
vengono ben
assorbite.
Glicerina
10
5
Acqua
Gelatina
è
una
ficate,
1-2
parti
parti
parti
formula proposta dal Boni. 58) Dopo che queste supposte si sono solidi¬
egli le immerge in un miscuglio di burro di cacao e cera, conferendo
in tal modo
uno strato
protettivo.
Il Lomuller
59) per
taccaticcie, suggerisce :
Il Lehmann
e
sostituire la
gelatina,
Agar Agar
Acqua
200.0
Glicerina
200.0
il Hediger
60) ottengono
100 supposte con:
Glicerina concentrata
260 parti
.
formula che
at¬
10.0
Stearato di sodio
Il Prout
che rende le supposte troppo
61)
confeziona 30 supposte
Glicerina
venne
.
....
con
i
40
parti
seguenti ingredienti:
92
Stearato di sodio
8
Acqua
5
in
posta per la USP XV
seguito modificata dall'EHRENSTEiN e dal Tice, 62)
(1955) ed accettata con i seguenti quantitativi:
Glicerina
91
Stearato di sodio
9
Acqua
5
—
19
—
pro¬
Col passar
degli
anni anche la
formule. Notiamo nella
La quarta
terza
farmacopea
elvetica ha rivoluzionato le
Sapo stearinicus
Glycerinum
farmacopea (1908) cita
1
9
oltre alla formula della
Gelatina
La Ph. Helv.
sue
farmacopea (1894):
terza:
1
4
Aqua
Glycerinum
V (1933) menziona:
10
Oleum Cacao
50
50
Glycerinum concentratum
1.25
Lanae
Adeps
Spiritus
q. s.
Spiritus Saponis Hebrae
q. s.
Il Blum e il Kasermann 63) modificarono nuovamente l'articolo della
quinta farmacopea, il quale viene così presentato nel primo supplemento della
farmacopea elvetica (1948):
.
La USP XIV
.
.
.
.
Gelatina animalis
14
Aqua
Glycerinum
21
concentratum
(1950) prescrive
di
65
...
immergere la gelatina
in sufficiente acqua
a bagnomaria fino a
glicerina,
Dopo aver aggiunto
completo scioglimento della gelatina. La massa viene colata attraverso una
garza e si lascia evaporare l'acqua sino al raggiungimento di un determinato
peso. Questo procedimento venne criticato a causa della perdita esagerata di
per un'ora.
si scalda
la
tempo per ottenere la massa finale.
Il Tice e I'Abrams 64) propongono di
glio acqua-glicerina
e
di mescolare
gelatina al miscu¬
incorporare
scaldati a bagnomaria,
aggiungere
bene, cercando di
troppa aria nella massa. Tutti gli
poi la massa liquida viene colata
la
evitare di
ingredienti vengono
negli stampi.
V'è da notare che la farmacopea statunitense riconosce sotto la voce
USP » due tipi di gelatina, secondo il diverso trattamento nel
« Gelatin
corso della fabbricazione: Il Pharmagel A (gelatina cationica) e il Pharmagel B (gelatina anionica). Si deve scegliere l'una o l'altra qualità a seconda delle
proprietà del farmaco da incorporare.
La UPS XV (1955) prescrive nell'articolo
Glicerinated Gelatin Suppositories » di versare la gelatina nel miscuglio acqua-glicerina e inoltre speci¬
fica di usare gelatina granulare. La sostanza medicamentosa dovrebbe essere
incorporata (sciolta o mescolata) prima del riscaldamento che avverrebbe tra¬
mite un bagno a vapore.
«
—
20
—
Il
testo
posito
della
centi
e
della
farmacopea
gelatina animale:
esprime nel modo seguente a pro¬
sottili, incolori, inodori, elastiche, lu¬
elvetica si
Lamine
vetrose.
foglio di gelatina, tagliuzzato finemente viene messo a gonfiare nel¬
l'acqua fredda. Poi si scalda a bagnomaria e si versa la glicerina concentrata
previamente riscaldata a 60° C.
Le supposte confezionate secondo la formula del primo supplemento
hanno un aspetto molle, elastico e sono difficili ad essere introdotte nel retto.
Il
più pratico e semplice, come proposto dal Pennati, 65)
adoperare gelatina in polvere, evitando in tal modo la formazione
di grumi e permettendo di versare direttamente, senza colatura, la massa calda
nelle forme. La gelatina animale in polvere viene aggiunta al miscuglio freddo
acqua-glicerina concentrata e lasciata gonfiare per tre minuti. E molto impor¬
tante immergere il recipiente nell'acqua bollente di un bagnomaria (15 mi¬
nuti) onde ottenere lo scioglimento completo della gelatina. E' però consi¬
gliabile di aggiungere i farmaci alla massa dopo il riscaldamento. Procedendo
Un metodo molto
sarebbe di
in tal modo si ottengono le supposte in
La
massa
glicero-gelatinosa
venne
meno
sovente
di 30 minuti.
quale
presa in considerazione
veicolo per supposte e svariate sostanze farmacoattive vi furono incorporate.
L'assorbimento di molti farmaci da questa massa si è rivelato molto più efficace
che non da altre. Mettiamo in evidenza a tal proposito alcuni lavori di doca-
66) constata che l'eliminazione del blu di metilene nelpiù veloce dopo aver introdotto supposte contenenti detta sostanza
incorporata alla massa glicero-gelatinosa che non incorporata a masse liposo-
mentazione. Il Rapp
l'orina è
lubili.
La
stessa sostanza
prima usando
a
adoperata
viene
idrosolubili che
masse
termine dal Charonnat
e
67) e l'orina si colora
liposolubili. L'esperimento condotto
68) è molto noto. L'aumento della
dal Middendorf
non
collaboratori
da supposte contenenti Tester metilico dell'acido nico¬
temperatura,
tinico e misurato alle orecchie delle cavie, è maggiore se le supposte vengono
causato
confezionate
i
la
con
gelatina glicerinata
che
non
con
il burro di
cacao
o
con
polietilenglicoli.
Il Del Pozo
e
il Cemeli,
lubili,
dimostrarono in vitro
massa
glicero-gelatinosa
Peterson
della
massa
e
che
69) rimanendo nel campo delle masse idroso¬
una maggior diffusione dell'acido salicilico dalla
non
collaboratori
per supposte
e
da altre
hanno
masse.
70)
dopo studi effettuati
messo
pure in risalto
con
J131
su
l'importanza
ratti, hanno
con¬
miglior assorbimento di detta sostanza dalla massa glicero-gelatinosa.
La massa glicero-gelatinosa ha
pure dimostrato di essere il miglior veicolo
rettale per introdurre nel corpo sostanze antisettiche. 64) Le
supposte fondono
lentamente e permettono una cessione continua del farmaco all'organismo.
statato un
—
21
—
Come si è potuto
dimostrare, la massa glicero-gelatinosa, usata quale vei¬
terapia rettale, possiede buoni requisiti. Prendendo in considerazione
le supposte di glicerina del primo supplemento della quinta farmacopea elve¬
tica, si constata come queste siano troppo molli, elastiche e difficilmente introducibili nel retto. Inoltre, data la forte percentuale di glicerina concentrata
(65 %), esse appartengono alla categoria delle supposte con azione lassativa.
colo nella
Le
qualità
supposte confezionate
concentrazione della
la
quantità
delle
glicerina,
sostanze
prodotto più
capitolo seguente
ottenere un
Nel
con
questa
di assorbimento dei farmaci
e
hanno dimostrato ottime
quindi che diminuire la
peristaltica e aumentare
glicerina (p. es. la gelatina) onde
resta
onde evitare l'azione
che veicolino la
duro
massa
non
e
meglio
tratteremo
—
introducibile nel
retto.
la modifica della formula.
22
—
CAPITOLO SECONDO
PARTE
-
SPERIMENTALE
già accennammo nel capitolo precedente, la massa glicero-gelatiusata quale eccipiente per via rettale, dimostra qualità migliori di assor¬
Come
nosa,
bimento per certi farmaci che
il burro di
non
Helv. V
glicero-gelatinosa della Ph.
base per due ragioni:
massa
quale
La
usata
cacao o
massa
i
non
polietilenglicoli.
si addice ad
essere
1. si presenta troppo molle ed elastica
possiede
2.
un'azione lassativa.
problema puramente tecnico
della preparazione di una massa glicero-gelatinosa con migliori proprietà fi
siche; in seguito constatare se, riguardo all'assorbimento dei farmaci, questa
Innanzitutto abbiamo dovuto affrontare il
fosse pure un veicolo indicato nella medicazione rettale.
Le condizioni richieste per una tale massa dal punto di vista fisico
nuova massa
nico
seguenti:
proprietà Teologiche
e
tec¬
le
sono
1. Le
della
massa
la colatura in forma per supposte
2. La massa liquida, raffreddandosi
devono permettere
alcuna difficoltà.
a
35°-50° C
senza
a
3. Le supposte così ottenute devono
20° C, deve solidificarsi subito.
essere facilmente intraducibili nel
retto.
E'
mento
sibile
desiderio apportare una modifica alla formula del primo supple¬
quinta farmacopea, cercando tuttavia di rimanere fedeli il più pos¬
nostro
della
agli ingredienti
base.
ottenere il prodotto desiderato, potrebbero certe sostanze,
agli ingredienti base, modificare la formula? Pensiamo a sostanze
che possano avere un influsso sulla struttura micellare della gelatina e al fine
di sperimentarne l'azione, partiamo da due criteri importanti : la « viscosità »
e la « consistenza ». (*)
Nell'intento di
mescolate
Quali
I
(*)
Teologico
sostanze
termini
del
«
abbiamo innanzitutto preso in considerazione svariati grup-
sol viscosità
prodotto,
ma
per
abbiamo scelto le denominazioni:
La
base di
«
sol viscosità
gelatina
mulo, viscoso,
e
«
gel
viscosità
verrà chiamata
»
rispecchierebbero meglio lo stato
terminologia nel corso di detti esperimenti,
viscosità
la
e
consistenza.
semplicemente
viscosità
pensando
alla soluzione
che si presenta, a temperatura normale, in uno stato molle, tre¬
la girante di un viscosimetro di rotazione può penetrare con facilità.
all'I
ove
»
»
semplificare
%
una « gel viscosità » e corrisponde a un prodotto
più duro, più consistente, ottenuto con una concentrazione di gelatina al 14 %. Il cono
di penetrazione di un penetrometro determinerà la consistenza di questo stato gela¬
Il termine consistenza indicherà
tinoso.
—
2J
—
pi:
i
polietilenglicoli,
le
mucillaggini,
inoltre di stabilire
cercato
se
(vedi tabella 1). Abbiamo
i tensioattivi
veramente
la
glicerina
concentrata
conferisse
una
maggiore viscosità e consistenza alla massa oppure se, sostituita con glicolo
di propilene o soluzioni di sorbitolo, non si potessero ottenere risultati mi¬
gliori. Abbiamo preso in considerazione tali prodotti riferendoci ai gruppi
-OH comuni in ogni sostanza, ma che si trovano in numero progressivo.
Al 1,2
glicolo propilenico, che contiene due gruppi -OH, seguono la
glicerina con tre, il sorbitolo con sei e la lunga catena dei polietilenglicoli.
-
CH2OH
I
HOCH
CH3
CH2OH
I
HOCH
I
I
CHOH
CHOH
CH2OH
CH2OH
HCOH
HOCH
CH2OH
1,2
I
con
glicolo propilenico
-
polietilenglicoli
una
formula
sono
sorbitolo
glicerina
prodotti
di condensazione dell'ossido di etilene
con
acqua,
generale:
HO
CH2
—
(CH2
—
O
—
CH2),.
CH2OH
I prodotti che diverranno officinali nella farmacopea elvetica sesta sono i polieti¬
lenglicoli 200, 300, 400, 1540, 3000 e 4000 dove n può variare da 3 a 100.
La cifra che segue la denominazione « polietilenglicolo » indica l'approssimativo peso
molecolare medio del preparato.
OH
O
O
H —C
H
HCH
HCH
HCH
HCH
I
I
I
HCH
HCH
HCH
HCH
H
\l
C —H
I
O
O
Formula di
struttura
dei
nOH
polietilenglicoli.
La gelatina è il prodotto ottenuto per idratazione di diversi tessuti animali: carti¬
lagini, tendini, ossa, residui di pelle ecc. E' un prodotto di trasformazione delle sostanze
collagene. Queste sostanze collagene sono sostanze proteiche, insolubili in acqua e in
soluzioni diluite di sali neutri;
trattate
con
—
24
acqua calda
—
a
pressione
oppure
sotto
l'in-
flusso di un'ebollizione
prolungata, o più rapidamente ancora in presenza di acidi o basi,
prodotti solubili in acqua che si rapprendono dopo il raffreddamento.
Per uso officinale, si impiegano soltanto le migliori qualità di gelatina, di prefe¬
Ittiocolla
renza quella tratta dalle vesciche natatorie degli storioni
oppure la gela¬
tina animale pura, nota in commercio sotto il nome di grenetina. Essa è costituita quasi
si trasformano in
—
in modo esclusivo da
particelle
migrano nel
Le
esse
glutina
pura.
gelatina possiedono
di
—
una
carica elettrica in soluzioni acide
campo elettrico formatosi.
Il determinato pH dove le particelle cessano di
o
basiche,
migrare è chiamato il punto isoe¬
lettrico.
Le variazioni del
la
pH dipendono
dai differenti trattamenti
della
gelatina
Generalmente la
isoelettrica
possiede
tra
tale
7
pH
zona
tra
gelatina tipo
e
pH 9;
un
pH
(ottenuta con trattamento acido) possiede una zona
la gelatina tipo B (trattata alcalinamente) 64)
pH 5.0; esattamente pH 4.7 se priva di impurezze.
A
mentre
4.7
e
Questo punto corrisponde a una concentrazione di ioni H"1 di 2 -10 5.
Quando la concentrazione di H+ è inferiore a 2. IO-5 la gelatina possiede
rica
la
durante
produzione.
le soluzioni contengono dei gelatinati.
Se la concentrazione di H+ aumentasse, vi sarebbe
negativa
sostanza
una
ca¬
e
acquisterebbe
una
carica
positiva,
una
cessione di ioni
ottenendo così dei sali di
OH-,
gelatina. 71) 72)
73) 74).
Gelatina
-|- HC1
Gelatina
+
NaOH
->- Cloruro
di
>- Gelatinato
gelatina
di sodio
I. ESPERIMENTI SULLA VISCOSITÀ'
A. Procedimento
1.
degli esperimenti.
Preparazione della soluzione base.
Per ogni esperimento venivano preparate
soluzioni di gelatina all'I %. (*)
Questa concentrazione presentava a temperatura ambiente una massa ela¬
stica, tremula, la cui quasi-viscosità veniva determinata con un viscosimetro
di rotazione.
Per evitare
inesattezze, dovendo
pesare ogni volta la gelatina in polvere,
gonfiamento, riscaldare la massa, bicchiere per bicchiere, abbia¬
mo preparato
per tutta la serie degli esperimenti giornalieri una soluzione
concentrata al 6 %. La gelatina in polvere veniva lasciata gonfiare
nell'acqua
fredda per dieci minuti e poi riscaldata a bagnomaria altri dieci. Dopo un
attendere il
(*) Tutta la gelatina menzionata in questo lavoro è gelatina purissima in polvere,
gentilmente messa a disposizione dalla Ditta Geistlich SA, Zurigo-Schlieren. Questa ge¬
latina corrisponde sotto ogni punto di vista alle prescrizioni della Ph. Helv. V eccezion
fatta per la forma, dato che essa non cita la gelatina sotto forma di polvere.
Altri dati inerenti alla gelatina usata:
pH: 5.8 (determinato in una soluzione al 6.66 % a 40" C).
Gel strength: 217 g Bloom (6.66%) vedi pagina 37.
raffreddamento di
cinque minuti,
veniva controllato il peso
e
indi
aggiunta
l'acqua evaporata.
50 g di questa soluzione, corrispondenti a 3 g di gelatina,
venivano versati in un bicchiere di 400 mi di capacità, si completava poi con
acqua sino
2.
300 g ottenendo così
a
Aggiunta
delle
E' evidente che abbiamo
allo
stato
%.
sostanze.
Consultando la tabella 1,
liquide e altre solide.
colo 300
soluzione all'I
una
vediamo che alcune
(pag. 29)
aggiunto
le
sostanze
liquide, quali
400, direttamente alla soluzione di gelatina,
e
solido
sostanze
il
sono
polietilengli-
per le altre
soluzione
necessario
era
concentrata e ver¬
preparare una
diversi (corrispondenti a diverse percentuali) nella soluzio¬
mentre
quantitativi
gelatina. In molti casi si dovette aggiungere la sostanza per ultima,
ossia versare l'acqua (previamente calcolata) ai 50 g della soluzione con¬
centrata di gelatina, poiché avvenivano precipitazioni e incompatibilità do¬
sare
ne
di
alla concentrazione troppo forte delle sostanze a contatto diretto con la
gelatina. Ogni soluzione veniva ben mescolata con una bacchetta di vetro.
vute
Esempio :
Soluzione di
gelatina
6
Sol. di gomma arabica 5
Acqua
(Percentuale
%
%
Sol.
gelatina 6 %
Acqua
Polietilenglicolo 400
(Percentuale di PAeG 400
luzione gelatinosa: 6%)
50.0
120.0
300.0
a
50.0
232.0
...
di gomma arabica
nella soluzione gelatinosa: 2%)
nella
18.0
so-
3. Conservazione delle soluzioni.
Furono necessari alcuni
esperimenti per determinare il come conservare
procedere alla misurazione della loro viscosità.
Le soluzioni appena preparate erano ancora tiepide e sarebbe stato im¬
possibile misurare la loro viscosità, non avendo una temperatura costante.
Tutte le nostre soluzioni venivano poste, ancora tiepide, per tre ore in un
ambiente fresco a 10°-13° C e poi per 15 ore lasciate in laboratorio (tempe¬
ratura ambiente: 20°-22° C).
Tutti questi soli si erano trasformati in geli, la cui viscosità veniva de¬
le soluzioni
terminata
gelatinose prima
con
un
di
viscosimetro di rotazione.
4. Tecnica delle misurazioni della viscosità
Le misurazioni della viscosità delle soluzioni
nate sono state
dello
effettuate
con
gelatinose sopra menzio¬
Synchro-Lectric Brookfield, Mo¬
Helipath. Abbiamo constatato per ogni.
il viscosimetro
HAF, (*) combinato allo
stativo
(*) Brookfield Engineering Laboratories,
Hunter, Goethestrasse 16, Zurigo).
—
26
—
Stoughton, Mass.,
USA.
(Rappr.:
R.
serie di esperimenti come l'aggiunta delle differenti sostanze, nelle varie con¬
centrazioni, influisse con un aumento o una diminuzione sulla viscosità della
soluzione standard base
A noi
(1 % di gelatina).
interessava il valore assoluto della viscosità
non
per cui ci siamo limitati
a
osservare
in unità
espresso
la differenza delle letture segnate dalla
con e senza le
lancetta sul disco ruotante, misurando la soluzione base
sostanze addizionate.
Più alto è l'indice
marcato
sul
quadrante
del viscosimetro di
rotazione,
maggiore è la viscosità.
Il principio del viscosimetro si basa sulla misurazione della coppia tor¬
cente subita da un rotore che gira in un liquido con una velocità costante
e determinata:
sono connesse giranti di varie grandezze.
a questo rotore
in
ruotano
un fluido, esse subiscono delle forze di re¬
Quando queste giranti
che
loro
volta
sistenza
a
vengono trasmesse a una molla spirale di rameberillio in funzione di
cata
dall'angolo
drante che si
una
torsione elastica. La misura della tensione indi¬
della lancetta fissata all'asse inferiore è
muove
con
l'identica velocità del
rotore.
A
leggibile
sul qua¬
di
un'appo¬
mezzo
sita tabella viene calcolata la viscosità.
Il viscosimetro
propriamente detto,
cio libero dello stativo
Helipath,
mentre
gira, appoggia
braccio che si abbassa
man
su
un
mano
Q
Synchronmotor
horizontale
Schelbe fUr
Messung
des
Wlnkel-
Motorachse
ausschlages
geelchto
Zeiger
Schneckenfeder
TauchkOrperachse
Tauchktìrper
Figura
3
-
Schizzo schematico di
—
27
un
—
viscosimetro di rotazione.
76)
brac¬
con
un
moto
o
uniforme, permettendo alla girante di penetrare vieppiù
gelatinosa o unguentacea che sia.
nel
liquido
sostanza
determinazioni abbiamo sempre usato una velocità di ro¬
tazione costante, ossia 10 rotazioni per minuto (RPM); abbiamo però varia¬
to le giranti secondo lo stato reologico della soluzione gelatinosa. Normal¬
Per le
nostre
la
girante numero 3.
dettagli riguardanti l'apparecchio, citiamo un lavoro di
reologia del Mùnzel e dell'AMMANN, 75) la dissertazione del Vogel 76) e la
conferenza tenuta dallo Steiger a un congresso di farmacia a Zurigo. 77)
Per ogni esperimento, la girante perforava due volte nello stesso posto
la soluzione gelatinosa.
mente venne usata
Per ulteriori
Venivano prese in considerazione solo le letture della seconda determi¬
nazione poiché questi risultati erano più costanti.
Ogni girante possiede lungo il proprio asse una piccola tacca e allorché
questa, ruotando e penetrando, raggiungeva la superficie delle soluzioni ge¬
latinose, veniva osservata la posizione dell'indice sul disco ruotante e da
questo punto si annotavano cinque letture successive.
Come precedentemente messo in evidenza, a noi non interessava il va¬
lore assoluto della viscosità espresso in cP, ma soltanto se l'aggiunta delle
varie
sostanze
base di
avesse
ad
aumentare o
diminuire la viscosità della soluzione
gelatina.
—
28
—
Tabella
Riassunto delle
di vista chimico
e
sostanze
delle
1
prese in considerazione
percentuali aggiunte
un
Concentrazione
Girante
Sostanza
da
partendo
alla soluzione base di
punto
gelatina.
%
ALCOOLI POLIVALENTI
n.
5
Glicerina
concentrata
n.
5
Sorbitolo
(70%)
n.
5
n.
3
n.
3
POLIETILEN GLICOLI
Polietilenglicolo
Polietilenglicolo
Polietilenglicolo
5-10-20-50
(PAeG)
1000
n.
3
1500
n.
3
4000
n.
3
n.
3
1-2-4-6-10-15
(
1-2-3-5-8-10
DERIVATI DEI PAeG
1-3-5-10-15
Tween 20
n.
3
Tween 60
n.
3
1-3-5-8-10-15
Tween 80
n.
3
1-3-5-8-10-15
n.
4
0.05-0.1-0.2-0.4
n.
3
n.
3
DERIVATI DELLA
CMC
Tylose
SL 100
SOSTANZE
Agar
CELLULOSA
viscosità alta
(*)
F 256
(10 giri
0.3
-
0.5 -1
n.
4
0.05
n.
4
0.05-0.1-0.2-0.4
n.
3
0.05-0.1-0.2-0.3-0.4
n.
4
0.5-1-2-4
per
minuto).
Varia
però
la
-
0.1
-
0.2
uguale per tutte
girante adoperata.
La velocità di rotazione del viscosimetro è
zioni
-
0.1-0.3-0.5-0.8-1-1.5
NATURALI
a sfar
Alginate
0.2
,
-
0.4
le determina¬
B. Risultati.
Descriviamo brevemente il comportamento di dette sostanze nei riguardi
gelatina e i risultati di maggior interesse li raggrup¬
della soluzione base di
peremo nella
figure
4
e
5
(pag. 34).
(*) Carbossimetilcellulosa.
—
29
—
Polietilenglìcoli (PAeG)
Polietilenglicolo 300 (Polyglycol® 300)
Produttore :
Anorgana S. A., Monaco
1.
Rappresentante:
Chemica S. A.,
Concentrazioni :
Zurigo
1-2-3-5-8-10%
Osservazioni:
a) Viscosità: Con un'aggiunta del 5% di PAeG 300 l'au¬
mento
della viscosità della soluzione base di
comporta il 37
%
e
con
un'aggiunta
dei 10
%
gelatina
soltanto il
28%.
b)
Torbidità: Aumenta
con
l'aumentare delle
aggiunte
di
PAeG 300.
Polietilenglicolo
400
Fluka S.
Distributore:
Concentrazioni
:
San Gallo
1-2-4-6-10-15%
a)
Osservazioni:
A.,
Viscosità: L'aumento della viscosità
con
una
concentra¬
% è del 77 % e con l'aggiunta del 15 %
soltanto del 6%.
b) Torbidità: Leggera nella concentrazione del 15% di
zione del 10
PAeG 400.
Polietilenglicolo
Produttore:
1000
(Polyglycol® 1000)
Concentrazioni :
1-2-3-5-8-10%
Osservazioni:
Dato che il
polietilenglicolo
lido, bisogna preparare una
1000 si presenta allo stato so¬
soluzione concentrata (20%);
differenti porzioni di questa, aggiunte alla soluzione base
di gelatina, danno la concentrazione voluta.
Eccone
l'esempio:
Quantità di
Soluzioni desiderate
•
Sol.
gelatina
(6%)
PAeG 1000
(20 %)
Media di 5
letture al
H20
viscosimetro
250
47.5
50.9
1
% Gelatina
1
%
G +
1
%
PAeG 1000
50
15
235
1
%
G +
2
%
PAeG 1000
50
30
220
59.0
1
%
G
3
%
PAeG 1000
50
45
205
60.4
1
175
62.6
+
50
%
G +
5
%
PAeG 1000
50
75
1
%
G +
8
%
PAeG 1000
50
120
130
51.6
1
%
G + 10
%
PAeG 1000
50
150
100
36.1
—
30
—
Osservazioni :
Viscosità :
a)
Si
osserva
concentrazione del 5
Polietilenglicolo
Concentrazioni :
Osservazioni:
%.
Nella
del 32
Concentrazioni:
Osservazioni :
una
il 10
%
%.
(Polyglycol® 1500)
1-2-3-5-8-10%
Come per il polietilenglicolo 1000 abbiamo preparato una
soluzione concentrata al 20 %.
a) Viscosità: Aumento del 16% con un'aggiunta del 3%;
1500
b)
Produttore:
con
massa contenente
per le successive concentrazioni vi è
nuzione fino al 95%.
Polietilenglicolo
%
di PAeG 1000, la diminuzione della viscosità è del 24
Torbidità: Assai intensa nelle concentrazioni alte.
b)
Produttore:
aumento
un
una
rapida
dimi¬
Torbidità: Alla concentrazione del
10% si ottiene un
liquido completamente torbido, privo di ogni proprietà
di gelatinizzazione.
(Polyglycol® 4000)
4000
Anorgana
5
S.
A., Monaco
%
a)
Leggero aumento della viscosità : il 22 % con
l'aggiunta del 3 %; oltre tale concentrazione scompare
totalmente la forma gelatinosa e la massa diventa liquida,
b) Torbidità: Intensa, completa liquefazione nelle alte con¬
1-2-3
-
-
8 -10
Viscosità :
centrazioni.
Polietilenglicolo
20 M
(Carbowax® 20 M)
International,
Produttore:
Union Carbide
Rappresentante:
Union Carbide
Concentrazioni :
Osservazioni:
New York
Ginevra
Europa,
1-2-3-5-8-10%
a) Viscosità: Con un'aggiunta
del 3
della viscosità è del
53%,
mento
del
b)
10%
si verifica
una
Torbidità: Molto intensa
% di
PAeG 20 M l'au¬
l'aggiunta
77%.
liquefazione con aggiunte di
mentre con
diminuzione del
e
alte dosi.
2. Tweens.
Tween® 20 (Poliossietilene sorbitan monolaurato)
Atlas Powder & Co. Wilmington
Produttore:
Rappresentante:
Concentrazioni :
Osservazioni:
Moesch, Zurigo
1-3-5-10-15%
a) Viscosità: Aumento del 45% con una concentrazione
del 5% di Tween® 20. Oltre tale concentrazione, si os¬
serva la scomparsa dello stato gelatinoso.
W.
—
31
—
b) Torbidità:
20
Le soluzioni contenenti il
più
presentano
non
alcun aspetto
15% di Tween®
gelatinoso, sono li¬
quide e torbide.
Tween® 60 (Poliossietilene sorbitan monostearato)
Produttore :
Arias Powder & Co, Wilmington
Concentrazioni
1-3-5-8-10-15%
Osservazioni :
Il Tween® 60 non può essere mescolato direttamente alla
soluzione di gelatina, e si prepara perciò una soluzione con¬
centrata
a)
al 20
%.
Viscosità: Aumento del
45% con un'aggiunta dell'8%.
% di Tween® 60, la viscosità, rispetto alla so¬
luzione base di gelatina, diminuisce del 70 %.
Torbidità:
b)
Liquefazione e intorbidamento intenso nelle
Con il 15
alte concentrazioni.
Tween® 80
(Poliossietilene
sorbitan
monooleato)
Produttore :
Atlas Powder &
Concentrazioni:
1-3-5-8-10-15%
a) Viscosità: L'aumento
centrazione dell'8 %.
Osservazioni:
Co, Wilmington
scosità diminuisce del 6
b) Torbidità:.Meno
(50%)
un'aggiunta
massimo
Con
si
nota
del 15
alla
%,
con¬
la vi¬
%.
intensa che nei casi
precedenti.
3. Derivati della cellulosa.
CMC viscosità alta
Carbossimetilcellulosa.
Produttore :
Hercules Powder & Co,
Rappresentante :
Concentrazioni:
Scheller, Zurigo
0.05-0.1-0.2-0.4%
Osservazioni:
Si prepara
il
una
Polytron 78)
soluzione
che
L'aria che viene
stanza.
del
Torbidità: Assai intensa.
SL 25®
Produttore :
Rappresentante
Kalle & Co, Wiesbaden
:
Concentrazioni:
Chemiecolor S.A.,
-
Biebrich
Kilchberg
0.2-0.3-0.5-1%
—
allo
0,5%
mediante
32
—
in
graduale con aggiunte della so¬
% con la concentrazione dello
187% con la concentrazione dello
Aumento del 128
0.2%; aumento
0.4 % di CMC.
b)
concentrata
gira a pieno regime per 150 secondi.
incorporata nella mucillaggine esce
breve tempo.
a) Viscosità: Aumento
Tylose
Wilmington
E.
-
Zurigo
Viene pure usato il Polytron 78) per sciogliere la
La mucillaggine al 3 % è già torbida.
Osservazioni:
a)
Viscosità: La viscosità della soluzione di
sostanza.
gelatina
aumen¬
le aggiunte di Tylose SL 25® e-comporta
l'aggiunta dell'I % della sostanza.
il 52
ta con
con
b)
Tylose
Torbidità: Le soluzioni contenenti lo
sono
torbide.
SL 100®
Kalle & Co, Wiesbaden
Produttore :
Concentrazioni
:
Osservazioni:
a)
Viscosità: Graduale
Biebrich
b)
aumento
delle concentrazioni di
è del 109
%
con una
rigonfiano
agar Ph. Helv. V
0.05 0.1
Concentrazioni :
-
-
0.2
0.4
-
a) Viscosità:
0.4
Alginate
con
l'aumen¬
SL 100®. L'aumento
concentrazione dell'1.5
%.
in acqua.
%
Aumento del
129%
'
b)
della viscosità
Tylose
Torbidità: Assai rilevante.
4. Sostanze naturali che
Osservazioni:
-
0.1-0.3-0.5-0.8-1-1.5%
tare
Agar
0,3%
%
%
di
con
un'aggiunta
dello
Agar.
Torbidità : Aumenta pure notevolmente.
F 256
(alginato sodico molto solubile)
Produttore:
Alginate Industries Ltd, Londra
Chem.
Fabrik, Schweizerhall, Basilea
Rappresentante:
Concentrazioni:
0.05-0.1-0.2-0.4%
Osservazioni:
a) Viscosità: Aumento sino a una concentrazione dello
0.2 % che comporta il 107 % e si mantiene costante anche
con l'aggiunta dello 0.4 % della sostanza.
b)
Gomma
Torbidità: Forte intorbidamento delle soluzioni.
adragante Ph.
Helv. V
Concentrazioni :
0.05
Osservazioni:
a) Viscosità:
-
0.1
-
0.2
dello 0.4
del
b)
-
0.3
-
0.4
%
Graduale
aumento.
%
di gomma
Con
adragante
una
si
concentrazione
nota
un
aumento
96%.
Torbidità: Molto intensa.
Gomma arabica Ph. Helv. V
Concentrazioni :
Osservazioni:
0.5 -1
%
a) Viscosità: Aumento massimo della viscosità (33%)
tenuto con l'aggiunta dello 0.5 %.
-
2
-
4
b) Torbidità:
Assai rilevante.
—
33
ot¬
PAeG
300
PAeG 1000
100
PAeG 1500
PAeG 4000
RPM: 10
girante
C
N. 3
50-gs*
o
CU
o
t-i
o
-4-*
IL)
e
-=*
10
8
Figura
4
-
conc.
%
Influsso provocato dall'aggiunta di polietilenglicoli, in concentrazioni differenti,
sulla viscosità di una soluzione di gelatina all'I %.
rt
>
Ih
<u
Glicerina
100
conc.
Sorbitolo 70%
Propilenglicolo
a
RPM: 10
girante
IU
N. 5
50
50
20
Figura
5
-
Influsso provocato dall'aggiunta di alcooli
ferenti, sulla viscosità di una soluzione
—
34
—
conc.
%
polivalenti, in concentrazioni dif¬
di gelatina all'I %.
5. Alcooli
polivalenti.
a) Propilenglicolo
b)
Glicerina
USP XV
concentrata
Ph. Helv. V
e) Sorbitolo (Atlas Powder
&
Co., Wilmington).
Concentrazioni :
5-10-20-50%
Osservazioni:
L'aumentare della concentrazione di
di sorbitolo in soluzione al 70
e
di
gelatina.
un
rilevante
contrario lo dimostra il
caso
l'aumentare della concentrazione
precedenti)
un'aggiunta
del
gelatinizzata scompare
della massa, (v. fig. 5).
le
del 50
aumento
%
%
delle due
della viscosità.
e
di
glicolo propilenico,
una liquefa¬
si ottiene
se
diversi
_
%
dei
polietilenglicoli varia a seconda del peso molecolare
prodotti. In generale si può dire che in concentrazioni varianti
dal
la viscosità della soluzione base. In concentrazioni
più
L'effetto dei
5-8
un
l'aggiunta di sostanze quali i polietilenglicoli,
mucillaggini, i tensioattivi e gli alcooli polivalenti modificasse la viscosità
una soluzione di gelatina all'I %, preparata con gelatina pura in polvere.
Abbiamo determinato
di
per effetto
glicolo propilenico. Con
(identica ai due alcooli
50%
la forma
zione
concentrata
la viscosità della soluzione base diminuisce for¬
Con
temente.
avuto
rispetto
speciale l'aggiunta
ha provocato
sostanze
Il
In modo
glicerina
ha
alla soluzione base dell'I
della viscosità
aumento
%,
essi
aumentano
elevate tendono
a
diminuire la viscosità
e
in modo
speciale quelli
con
un
peso molecolare alto si manifestano incompatibili e causano una scomparsa
dello stato gelatinoso. I risultati ottenuti con i polietilenglicoli allo stato li¬
maggiormente. Le mucillaggini, ottenute da fonte naturale
gomma arabica, adragante) o sintetica (carbossimetilcellulosa e simili)
tendono pure ad aumentare la viscosità, però, nella maggior parte dei casi,
presentano già di per sé soluzioni torbide che aggiunte alla soluzione di ge¬
quido
(agar,
soddisfano
latina
aumentano ancora
la torbidità.
I tensioattivi si comportano
mente
come
i
polietilenglicoli: aumentano legger¬
%, ma oltre queste con¬
la viscosità in concentrazioni varianti dal 5-8
centrazioni apportano
un
effetto
negativo sulla viscosità della soluzione di
gelatina.
Dagli esperimenti intrapresi per paragonare l'effetto causato sulla vi¬
gelatina dalla glicerina concentrata, da una soluzione
di sorbitolo e dal glicolo propilenico, deduciamo per le due prime sostanze che
aumentando la concentrazione aumenta pure la viscosità, mentre usando il
scosità della soluzione di
propilenglicolo
la viscosità decresce.
—
35
—
Questi esperimenti ci hanno fornito i dati necessari onde tenere in con¬
determinata categoria di sostanze piuttosto che un'altra.
una
siderazione
già
Non intendiamo scartare
idonee al
nei
le
che si
sostanze
ma
scopo,
dubbio sarebbero
polietilenglicoli
l'Alginate F 256,
i
1500
desideriamo esaminare
dimostrate
sono
meno
l'effetto è pure negativo
della consistenza. Abbiamo tuttavia eliminato alcune sostanze che
nostro
riguardi
senza
ora
di
state
interesse nelle
scarso
successive,
prove
carbossimetilcellulosa,
Tylose
adragante e il glicolo propilenico.
la
M,
20
e
se
la gomma
la
ossia:
SL
25®,
II. ESPERIMENTI SULLA CONSISTENZA
Negli esperimenti
tendenti
ottenere
a
compatta, abbiamo scelto
quale
consistenza
l'aggiunta
ottenuta
con
una
di diverse
gelatinosa più dura e
esame la modifica della
massa
secondo criterio di
sostanze
a
una
soluzione di
gelatina.
A. Procedimento
1.
degli esperimenti.
dei
Preparazione
geli.
Pure in questa serie di
tenza una
e, per
non
esperimenti abbiamo preso come punto di par¬
soluzione acquosa di gelatina di una determinata concentrazione
allontanarci dalla formula del primo supplemento, abbiamo fissato
l'identica concentrazione :
Le soluzioni
aggiunte
a
86
erano
parti
di
il
%.
dunque preparate
una
Soluzione
gelatina
veniva
aggiunta
Queste soluzioni,
è
di 3
cm.
parti
vetro
gelatina
in
polvere
sostanza.
14.0
alla soluzione della
sostanza
e
lasciata gon¬
bagnomaria per altri 15. E' consigliabile
Erlenmeyer con un imbuto sull'apertura:
a
pressoché
Le soluzioni venivano
di
86.0
nulla.
contenenti il 14
calde in cristallizzatori di
14
polvere
(x%)
fiare per 5 minuti; indi riscaldata
usare quale recipiente un flacone
l'evaporazione d'acqua
con
soluzione della
Gelatina
La
14
% di gelatina,
Pyrex
con un
vengono versate
diametro di 6
conservate per
15-16
ore
cm
e
ancora
un'altezza
in laboratorio
(tem¬
peratura ambiente 20-22° C). Si otteneva una massa gelatinizzata e si proce¬
deva alla misurazione della consistenza, direttamente nei cristallizzatori.
ogni determinazione abbiamo
Per
diametro
(ugual
per ogni
e
altezza)
ottenendo
sempre usato cristallizzatori identici
in
tal
modo
un
volume
costante
massa.
2. Tecnica delle misurazioni.
a)
La
Valore di Bloom
qualità
delle
-
Gelometro di Bloom.
gelatine
e
delle colle viene commercialmente
—
36
—
caratte-
facoltà, della proprietà o potenza di
gelatinizzazione
l'espressione inglese, secondo il « gel strength ».
Questo « gel strength » viene indicato col valore di Bloom; è un valore
convenzionale, ottenuto con uno speciale apparecchio mediante un proce¬
dimento esatto. Quanto più alto è il valore di Bloom, tanto più alto è il
« gel strength
e migliore sarà la qualità della gelatina.
Il gelomelro di Bloom è l'apparecchio che viene usato in questo campo.
Non è nostra intenzione dare una desciizione completa dell'apparecchio che
è assai complicato: ogni parte di esso, ogni piccolo congegno sono nor¬
malizzati. 79) 80) 81)
Il « gel strength » secondo Bloom viene così determinato :
rizzata
controllata
e
seconda della
a
o, usando
»
La soluzione di
apposite
luzioni
tazze.
sono
gelatina
Il tempo
pure fissati
6,66 % viene preparata
con
60° C
e
versata
in
16-18
dere alla determinazione della consistenza
di ebanite
a
la temperatura di raffreddamento di queste so¬
ore e a 10" C. Dopo di che bisogna proce¬
e
a
al
entro
due minuti. Un cilindro
prescritto deve penetrare nella massa gelatinosa
elettrico scatta e lascia entrare in un recipiente una
diametro
mm: un dispositivo
quantità di palline di piombo le quali vengono pesate. Il peso in grammi
(g) che basta per comprimere la massa di 4 mm corrisponde al valore di Bloom.
Una gelatina con un valore di 150 g può essere già considerata di
buona qualità.
230
250 g indicano una qualità di gelatina ottima che si può usare
per scopi culinari o farmaceutici, soprattutto per capsule gelatinose o terreni
per culture batteriologiche. 82)
La concentrazione di gelatina per preparare le soluzioni iniziali può an¬
che essere aumentata al 12,5 %, specialmente per le gelatine di cattiva qua¬
4
-
lità
o
per le
colle, dove il valore di Bloom raggiunge solamente 80-90
Questo modo di procedere è largamente
tina che determinano così la
qualità
paragrafo abbiamo
Bloom, praticamente sconosciuto
In questo
b)
Per
dei loro
usato
g.
dalle industrie di
gela¬
prodotti.
voluto menzionare l'uso del
gelometro
di
nel campo farmaceutico.
Penetrometro.
interpretare
esperimenti, ci siamo invece basati sul penetro¬
(*) al quale abbiamo però modificato il cono
di penetrazione. La farmacopea statunitense non prescrive un vero cono,
bensì una piccola punta conica sovrapposta a un cono più grande. Questo
penetrometro può essere usato per pomate o per paste, ma non è adatto per
masse elastiche. In tali casi penetrerebbe soltanto la punta, ma poi, data la
metro
(*)
i nostri
descritto nella USP XIV
USP XIV
(1950)
pag. 693.
—
37
—
grossezza del secondo cono,
Perciò abbiamo costruito un
si arresterebbe sempre al medesimo livello.
nel¬
nuovo corpo di penetrazione che vediamo
esso
quello
figura 6, paragonato
to
Il corpo del cono è di ottone
un bastoncino pure di ottone.
a
Il bastoncino scivola nello
di
e
possiede
di
passo di vite al
un
è identico
piombo,
"^
Figura
^
6
a
quello dell'USP,
a
vite, è di 185,4
a
è avvita¬
Figura
Penetrometro da noi
-
38
—
g; ma,
con
j^W^^ssS&^*&^$
7
-
Penetrometro
XIV.
modificato.
ossia di 30°.
200 g.
~
-
quale
stativo del penetrometro americano. Il
cavità che può essere riempita con palline
Il peso del cono, compreso il bastoncino
abbiamo arrotondato il peso
di
palline
7.
stesso
penetrazione possiede una
piombo e il suo angolo al vertice
cono
figura
della USP XIV,
la
USP
Il
ta
del
penetrazione del penetrometro USP XIV pesa 150,0 g. La pun¬
appoggia sulla superficie della massa gelatinosa nei cristallizza¬
lancetta sul disco viene messa a 0; si preme il bottone aprendo così
di
cono
cono
tori. La
molla che permette al bastoncino di scivolare nello stativo e al cono di
penetrare nella massa, fissando con un cronometro un tempo esatto di
una
cinque
secondi.
Trascorso questo tempo si
netrazione indicato in
7/10 mm
(P) (P=7).
il dispositivo e si legge il grado di pe¬
quadrante graduato; se p. es. il cono è pene¬
lancetta indicherà 7 unità di penetrazio¬
arresta
sul
nella massa, la
trato
ne
mm/10
Vengono effettuate cinque letture, delle quali una al centro della mas¬
le altre quattro verso i bordi dei cristallizzatori, così che le cinque per¬
forazioni nella massa, guardate contro luce, assomigliano alla figura « cinque »
di un dato da giuoco.
sa
e
Indicheremo
penetrazione,
le
masse
useremo
con
per la
ottenute
la
sigla
Pg il valore medio delle cinque letture,
massa
da
B. Unità di misura
-
composta soltanto da gelatina e acqua, mentre per
acqua più le diverse sostanze prese in esame,
gelatina,
(unità
Px
in unità di
di
penetrazione).
Valore di consistenza.
Il valore di consistenza delle
masse viene calcolato col rapporto Pg/Px.
superiore a 1, la massa si rivela più solida e compatta di quel¬
da gelatina e acqua, se risulta invece inferiore a 1, significa che
produce un rammollimento della massa.
Se detto valore è
la formata
la
sostanza
C. Risultati.
1.
Aggiunte
di varie
sostanze
alla soluzione base.
Negli esperimenti seguenti, la concentrazione di gelatina
14%; la temperatura ambiente è di 20° C
pre costante, ossia il
—
39
—
rimane
±
sem¬
1° C.
Tabella
2
Valori di consistenza ottenuti mediante il penetrometro.
-ì
Sostanze
Concentrazione
10%
25%
50%
10%
25%
50%
0.25
consistenza
concentrata
1.16
concentrata
1.33
Glicerina
concentrata
1.45
Sorbitolo
(70%)
(70%)
(70%)
1.25
1.05
1.52
Polietilenglicolo
Polietilenglicolo
Polietilenglicolo
300
1.007
300
0.95
Polietilenglicolo
Polietilenglicolo
Polietilenglicolo
400
0.94
400
0.95
Polietilenglicolo
Polietilenglicolo
Polietilenglicolo
Polietilenglicolo
Polietilenglicolo
Polietilenglicolo
%
di
Pg/Px
Glicerina
Sorbitolo
1%
2%
1%
2%
Valore
Glicerina
Sorbitolo
1%
5%
10%
1%
5%
10%
1%
2%
4%
1%
2%
4%
1%
2%
aggiunte
300
1.14
400
1.05
1000
0.86
1000
0.90
1000
0.85
4000
0.92
4000
0.82
4000
0.70
Tween 20
0.74
Tween 20
0.72
Tween 60
0.65
Tween 60
0.75
Tween 80
0.80
Tween 80
0.79
SL 100
0.76
SL 100
0.71
1%
Tylose
Tylose
%
0.2%
Agar
Agar
agar
0.82
0-5%
1%
Gomma arabica
0.96
Gomma arabica
0.98
o.i
Come si
può
tensioattivi ha
un
0.85
agar
dedurre dalla tabella 2, l'aggiunta delle mucillaggini e dei
effetto negativo sulla consistenza della massa gelatinosa.
Un indurimento della
massa
viene ottenuto dalla
ché dal sorbitolo in soluzione al 70
%,
e
glicerina
concentrata non¬
risultati mediocri si ottengono
con
i
polietilenglicoli di basso peso molecolare. Proseguiamo dunque gli esperimen¬
ti con queste sostanze e il loro influsso sarà messo in evidenza dai prossimi
risultati.
—
40
—
2.
Aggiunte
di varie concentrazioni di
tivi costanti di
gelatina, glicerina
polietilenglicolo .300,
concentrata
e
400
a
quantitati-
soluzioni di sorbitolo.
—
Osservando i valori di
penetrazione ottenuti col penetrometro, per la mas¬
129.
gelatina si ottiene Pg
L'unità di penetrazione per le varie masse, Px, indica un valore inferio¬
re a 129. Il rapporto Pg/Px (valore di consistenza) sarà in tal caso maggiore
di 1 e ciò indica come le sostanze aggiunte alla soluzione base, ossia i polietilenglicoli, la glicerina e la soluzione di sorbitolo, abbiano reso la massa più
dura e compatta, (v. tabelle 3a e 3b pag. 42).
Nelle tabelle 3a, 3b e nelle seguenti, tutti i valori di consistenza Pg/Px
si riferiscono alla massa base (gelatina 14 parti, acqua 86 parti) con un Pg di
129 unità di penetrazione.
sa
base di
=
Con l'aumentare delle concetrazioni di PAeG 300
glicerina
concentrata
alla soluzione di sorbitolo, si
e
e
400, mescolati alla
del
nota un aumento
valore di consistenza.
il valore di consistenza della formula del
primo sup¬
plemento (Pg/Px
1.5) si aggiri sui valori delle altre masse. La formula del
primo supplemento contiene però 65 parti di glicerina concentrata, mentre
le altre 25 parti. Con ciò abbiamo già raggiunto uno scopo: abbiamo dimi¬
nuito la quantità di glicerina; tenteremo in seguito di aumentare la quantità
di gelatina, (v. tabella 4, pag. 43).
Notiamo pure
come
=
3.
Evaporazione dell'acqua.
E' interessante
cerina
e
polietilenglicoli nonché della gli¬
sull'evaporazione dell'acqua incorporata nelle masse.
l'influsso dei
osservare
del sorbitolo
A questo scopo, abbiamo confezionato per ogni massa 3 supposte conservate
in cristallizzatori aperti e riposti in un armadio di laboratorio durante un pe¬
riodo di 18
no
giorni, supponendo che
mantenute
della
perdita
Le
masse
più
o
meno
la temperatura
di peso nelle tabelle 3a
basi indicano i
e
seguenti
14
conc
Glicerina
86
Pg
....
84
14
65
conc
Acqua
129
d'acqua
Supplemento
Gelatina
—
Acqua
21
Px
%
86
Perdita
d'acqua
....
Pg/Px
La differenza fra i due
percentuali
valori:
Formula del I
Gelatina
Perdita
l'umidità relativa si sia¬
3b.
Formula base
Glicerina
e
costanti. Abbiamo elencato i valori
polietilenglicoli
—
41
—
è minima,
8
%
1.5
ma
aggiungendo
la
soluzione di
sorbitolo,
si
osserva una
perdita di peso in media del 10 % mag¬
giore che non usando la glicerina concentrata.
(Vedi questi risultati elencati nelle tabelle
3a
3b).
e
polietilenglicoli 300 e 400 sulla consistenza di masse di ge¬
quantità costante di glicerina concentrata e sorbitolo in soluzione
Influsso dei
latina,
al
con
70%.
Perdita di peso in
% dovuta all'evaporazione
Tabella
conc
Acqua
Quantità di
aggiunte
5
PAeG 300
.
.
Pg/Px
.
.
10
parti
10
1.43
50%
43%
34%
3b
25
(70 %)
x
a
100
-
sorbitolo
parti
parti
parti
parti
Quantità di PAeG
aggiunte
Pg/Px
.
10
parti
e
400
sopra
(x parti)
indicata
20
parti
1.65
57%
52%
41%
parti
10
parti
20
parti
1.24
1.34
1.60
58%
53%
44%
.
—
300
formula
1.33
5
.
parti
alla
1.31
.
PAeG 400
parti
1.41
gelatina
.
20
parti
1.30
14
.
parti
20
parti
33%
PAeG
Pg/Px
(x parti)
indicata
40%
Acqua
sopra
47%
Gelatina
5
400
e
1.46
Massa base:
PAeG 300
300
formula
1.40
Tabella
Sorbitolo
giorni).
1.31
5
.
PAeG
alla
parti
.
PAeG 400
18
-
PAeG
Pg/Px
=
gelatina glicerina
14 parti
25 parti
x parti
a 100 parti
Gelatina
(t
3a
Massa base:
Glicerina
di acqua,
42
—
Abbiamo
le
scartato man mano
sostanze
tivo ai risultati dei vari
esperimenti
glicerina concentrata
considerazione la
4.
Influsso
della concentrazione di
che davano
e, per la formula
e
finale,
polietilenglicolo
il
gelatina
glicerina
di
e
responso nega¬
un
teniamo in
400.
concentrata
sul
va¬
lore di consistenza.
Onde porre in risalto l'influsso della
cerina concentrata, sulla
gelatina, rispettivamente della gli¬
consistenza, abbiamo determinato
masse
Tabella
le diverse
4
Aumento della consistenza delle varie
concentrazioni di
gelatina
Glicerina
Gelatina
in
con
elencate nella tabella 4 il valore di consistenza.
polvere (g)
concentrata
di
e
Acqua (g)
(g)
masse
dovuto
glicerina
differenti
concentrata.
Media di 5 letture
nute
a
otte¬
Pg/Px
col penetrometro
(massa base)
(Suppl. I)
86
128.6
65
21
86.0
80
91.4
20
20
60
73.6
1.74
20
40
40
63.2
2.03
20
60
20
58.4
2.2
75
83.2
1.54
25
20
55
65.2
1.96
25
40
35
52.2
2.46
25
60
15
49.2
2.61
1.61
14
14
20
25
30
1
1.5
1.4
70
79.6
30
20
50
64.6
1.99
30
40
30
48.6
2.64
30
60
10
40.8
3.15
I risultati
qui
latina,
associato
tinose
più
guenti
una
sopra elencati dimostrano che
di
glicerina
un
costante aumento
concentrata, rende le
di ge¬
gela¬
gelatina, si
30%
incontra una difficoltà di preparazione; infatti con il 40% e il 60% di gli¬
cerina concentrata, la massa è troppo spessa per colarla negli stampi. Inoltre
incorpora molte bollicine d'aria. Scegliamo quindi per gli esperimenti se¬
a
un
aumento
consistenti. Usando
concentrazione di
una
concentrazione del
gelatina
—
al 25
43
—
%.
di
masse
5.
valore di consistenza dovuto all'aumento
Modifica del
dì
polietilengli¬
colo 400.
Nell'esperimento seguente abbiamo voluto constatare l'influsso del polietilenglicolo 400 sulla consistenza di masse confezionate con quantità costanti
di gelatina e glicerina concentrata.
Tabella
5
polietilenglicolo 400 sulla consistenza
percentuale del 25% di gelatina e del 20% di
glicerina concentrata.
Influsso di diverse concentrazioni di
della
massa
Gelatina
una
con
Glicerina
in
concentrata
polvere (g)
Acqua
(g)
PAeG 400
(g)
(g)
Media di 5 letture
nute
otte¬
col penetrometro
Pg/Px
14
65
21
86.0
25
20
1
54
67.4
1.5
1.91
25
20
5
50
61.6
2.09
25
20
10
45
54.6
2.36
25
20
15
40
49.6
2.60
(Supp. I)
25
20
18
37
47.8
2.70
25
20
20
35
47.2
2.73
polietilenglicolo 400, aggiunto in concentrazioni troppo elevate, causa
massa glicero-gelatinosa e provoca la formazione di
una massa plastica. Notiamo pure come un'aggiunta del 20 % renda la massa
igroscopica; il 18% sembra essere la concentrazione adatta per confezionare
Il
l'intorbidamento della
la
nuova massa..
6. Conclusione dei risultati
Nuova
massa
precedenti.
GP.
Riferendoci ai risultati sopra menzionati, constatiamo che il polietilen¬
rimanendo costante la quantità di gelatina (25 %) e di glicerina
glicolo 400,
concentrata
duro
(20 %),
conferisce alla
consistente. E'
e
gelatina
e
stata
quella
diminuita
massa
glicero-gelatinosa
pure aumentata,
di
glicerina
come
un
aspetto
alquanto
desideravamo, la dose di
onde
concentrata
attenuare
gli
ef¬
fetti lassativi.
Passiamo infine
remo:
Massa GP
a
coniare la
nuova
formula che in
(glicero-gelatino-polietilenglicola)
—
44
—
e
seguito
la denomine¬
che così si presenta:
Gelatina animale
Polietilenglicolo
Acqua
Glicerina
vere
18
37
20
concentrata
(Massa GP)
massa
gonfiare
calda di
tenuto e
7.
25
...
GP si prepara nel modo seguente: La gelatina animale in pol¬
viene aggiunta ai tre liquidi mescolati in un flacone Erlenmeyer e lascia¬
La
ta
polvere
400
per 5
si
minuti; poi
bagnomaria.
negli stampi.
Si
un
immerge il flacone per 15 minuti nell'acqua
agita leggermente onde mescolare bene il con¬
si
versa
della
Comportamento
massa
GP
e
della
Supplemento
del
massa
I in at¬
di umidità diverse.
mosfere
Dato che la
quantità di glicerina concentrata contenuta nella nuova mas¬
% inferiore a quella del primo supplemento, è interessante
poter confrontare fra le due masse la percentuale di umidità acquisita o persa
durante un certo periodo di tempo. Scegliamo a proposito atmosfere di tre
sa
GP è del 45
umidità diverse che si ottengono mediante una soluzione acquosa satura di
sostanze a una data temperatura e in uno spazio chiuso (essiccatore).
Sostanza
Na2Cr207.2H20
CrOs
Temperatura (°C)
.
.
20
20
20
35
52
73
Umidità relativa
{%)
Con la
primo supplemento
massa
del
abbiamo confezionato delle supposte che
essiccatori:
NLLC1 + KN03
e
con
la
nostra nuova massa
state
sono
83).
collocate nei
GP,
rispettivi
recipienti aperti (cristallizzatori), mentre un'al¬
con coperchio. Tutte le supposte furono
parte
e
ripesate 3, 5, 22 e 50 giorni dopo essere rimaste
pesate appena preparate
nelle atmosfere succitate. Le diminuzioni e gli aumenti di peso furono
calcolati in percentuale e riportati nella figura 8.
tra
una
era
Nelle
recipienti
tre
parte
era
in
rinchiusa in flaconi
differenti umidità si
chiusi subiscano
un
osserva
minimo
le supposte conservate in
0 diminuzione di peso.
come
aumento
Le supposte di
aperti, data
glicerina del primo supplemento, conservate
l'alta dose di glicerina concentrata (65 %), tendono
in
recipienti
ad assorbire
acqua da un'atmorfera molto umida e aumentano di peso. Nell'atmsofera
del 52 % di umidità si nota una leggera diminuzione di peso, molto più accen¬
nell'atmosfera
più secca. Le supposte ottenute con la massa GP, che con¬
il
37
di
%
tengono
acqua, conservate in recipienti aperti, diminuiscono di peso.
La perdita di acqua è maggiore dove l'atmosfera è più secca e comporta il
tuata
34
% dopo
50
giorni.
Nell'atmosfera del 52
quella del 73 %, del 25,5 %.
—
45
—
%,
la
perdita
è del 28,5
%
e
in
Massa GP in
Massa GP in
—
Suppl.
Suppl.
recipiente aperto
»
chiuso
I
in
»
aperto
I
in
»
chiuso
umidità rei. 35%
o.
a
o
a
o
2
e
u
umidità rei. 52%
6
3
C3
4-»
O
w
o
Ih
50
umidità rei. 73%
Figura
8
conservate
-
Influsso dell'umidità
in
recipienti aperti
e
sull'aumento
chiusi
(t
=
—
o
durante
giorni).
46
—
diminuzione di
un
determinato
peso
delle
periodo
di
supposte
tempo.
Conservate in flaconi chiusi, le supposte confezionate con la massa GP
diminuiscono pure di peso, ma molto meno che non a contatto diretto con
l'umidità. La perdita d'acqua nell'atmosfera di umidità del 35 % comporta,
dopo 50 giorni,
te
e
in
quelle più umide,
dal 4
%
al 5
%.
Le supposte confezionate con la massa GP non possono essere conserva¬
per un tempo indeterminato. Conservate per 50 giorni, la consistenza dimi¬
nuisce
modo
poste
E
colo
to
soltanto il 9 %
e
alquanto, l'aspetto è opaco e vi è tendenza ad un'infezione fungina, in
speciale nei recipienti chiusi. E' consigliabile perciò preparare le sup¬
al momento con l'aggiunta del 2 %° di p-ossibenzoato di metile.
ora
esamineremo il comportamento di questa nuova massa quale vei¬
studi farmacologici che daranno un'idea sull'assorbimen¬
passiamo agli
rettale delle
sostanze
ivi
incorporate.
—
47
—
CAPITOLO TERZO
-
ESPERIMENTI IN VIVO
I. GENERALITÀ'
Come
vitro
e
già
accennato
in vivo
quantità
e
sono
stati
prima parte di questo lavoro,
intrapresi per mettere in evidenza
nella
vari studi in
la
velocità, la
la durata dell'assorbimento dei farmaci per via rettale. Altri risul¬
agli studi effettuati sui diversi eccipienti parago¬
masse gelatinose con le nuove masse sintetiche o
tati vengono pure attribuiti
nando il burro di cacao e le
semisintetiche che incessantemente vengono alla luce sul mercato farmaceuti¬
co e che tendono a sostituire il burro di cacao. Queste masse si dividono in due
liposolubili, in gran parte derivati gliceridi degli acidi laurinico,
palmitico, sovente con aggiunte di emulsionanti, e le idrosolubili,
la
maggior parte polietilenglicoli e derivati dei polietilenglicoli.
per
Le Praescriptiones Magistrales, 84) un ricettario edito dalla Società Sviz¬
zera di Farmacia, parla di una « Massa prò suppositoriis » per incoraggiare
categorie:
stearico
le
e
seguire il progresso scientifico in questo campo. Onde faci¬
compito in questa vasta scelta di eccipienti, il Pennati e lo Steiger
85) hanno pubblicato un riassunto delle più importanti masse che si trovano
sul mercato farmaceutico, con le relative proprietà chimico-fisiche. (*)
L'estensione del campo di fusione, il punto di solidificazione, il numero
di acqua, di iodio, di acidità, sono tutti dati importanti per la preparazione,
la conservazione, l'assorbimento e le incompatibilità delle supposte.
L'Eckert e il Muhlemann 86) hanno inoltre messo in evidenza l'impor¬
il farmacista
a
litare il
tanza
il punto di « rammollimento
nonché dell'indice di idrossile delle masse.
dell'intervallo
liquido
»
Inoltre è bene
bili in acqua,
tra
conoscere come
agiscano
le
sostanze
»
attive,
e
il punto di
«
fusione
sia solubili che insolu¬
sull'assorbimento rettale. Una serie di
opinioni
diver¬
studio sull'assor¬
in questo campo ci hanno indotto a intraprendere uno
bimento rettale di farmaci che si presentano solubili e insolubili in acqua
e che vengono incorporati in masse liposolubili nonché idrosolubili. Quale
genti
criterio per detto assorbimento abbiamo scelto il tasso ematico di tali sostanze,
determinato a vari intervalli, dopo l'applicazione della supposta ad animali
di
esperimento.
La determinazione della concentrazione
sanguigna
di
un
(*) Trattando questo lavoro un problema di assorbimento rettale di sostanze farmacoattive, ove viene messo in evidenza l'influsso di diverse masse, abbiamo pensato oppor¬
tuno
aggiungere quale appendice
la lista
—
degli eccipienti
48
—
da noi elaborata
e
pubblicata.
indice per il relativo assorbimento e per il periodo
di permanenza nell'organismo. Questi valori, sebbene non siano determinanti
per l'attività terapeutica di una sostanza, sono tuttavia dati importanti che
farmaco è soltanto
spiegheranno
un
l'assorbimento rettale nei prossimi
esperimenti farmacologici.
II. PROCEDIMENTO DEGLI ESPERIMENTI
Quali animali da laboratorio abbiamo
e
di peso
di
conigli
di
sesso
femminile
possibilmente uguale.
Ogni
tre
usato
farmaco
animali
incorporato
sostanza
veniva
ogni eccipiente
in
ad ognuno di essi si introduceva
attiva.
e
una
supposta
sperimentato
contenente
su
0.15 g
dell'esperimento, gli animali venivano tenuti a digiuno per tre
giorni (l'acqua veniva loro data) e in tal modo si poteva essere certi che
all'inizio degli esperimenti l'intestino degli animali era completamente
Prima
che si presentavano condizioni uniformi di assorbimento.
vuoto e
1, 2, 5, 8,
dopo l'introduzione della supposta, si prelevava dalla vena del¬
mediante
una piccola incisione, una determinata quantità di sangue
l'orecchio,
che si mescolava con circa 0,1 g di citrato sodico e la concentrazione del
12
24
e
ore
farmaco veniva ivi determinata.
impedire l'espulsione della supposta,
negli animali, essi venivano legati su un asse
Per
dal
dovuta
in
a
movimenti irritatori
posizione supina,
a
partire
dell'introduzione della supposta, per un'ora e mezzo. Questo
tempo permetteva largamente la fusione completa delle diverse masse. Indi
gli animali venivano lasciati liberi nelle rispettive gabbie.
momento
III. SOSTANZE SPERIMENTATE
A. Sostanze
Le
jarmacoattive.
farmacoattive dovevano
nostre sostanze
1. Dovevano
e
l'altra
essere
pressoché
2. Non dovevano
3. Dovevano
applicabili
i
seguenti requisiti:
rettalmente in due forme:
una
solubile
insolubile in acqua.
causare
essere
avere
irritazioni alle
mucose
rettali.
facilmente rintracciabili nel sangue
4. La tossicità doveva
essere
con
metodi chimici.
minima onde poterne permettere
l'appli¬
cazione anche all'uomo.
Ci siamo
revolmente
a
proposti di usare i sulfamidici, sostanze che rispondono favo¬
questi criteri, e abbiamo perciò preso in considerazione:
—
49
—
Sulfisomidina (Elkosin® Ciba) 87) 88) (*)
2,4
-
dimetil
-
6
-
sulfanilamido
pirimidina.
-
/CH;
-NH-<(r~3'
Peso molecolare 278.3
N~\CH,
I
O
Solubilità: difficilmente solubile in acqua.
sodica
Sulfisomidina
(Elkosin-Na® Ciba)
Sale di sodio della
2,4
-
dimetil
6
-
-
sulfanilamido
-
pirimidina.
°
f
HjN-<^^-S-N-/~|*
peso molecolare 300.3
I L n"\ch»
Solubilità: molto solubile in acqua.
Sulfacloropiridazina (S
3
-
cloro
-
6
-
10370
Ciba) 88) 89) 90)
sulfanilamido
-
piridazina.
O
HaN-/
"
*"
Vs-NH-/
Vci
\=/ I
NN=JT
peso molecolare 284.72
O
Solubilità:
(*)
usate,
quasi
insolubile in acqua.
La Ciba S.
per
cui
A., Basilea, ci ha gentilmente
esprimiamo il nostro grazie.
—
50
—
messo
a
disposizione
le
tre
sostanze
B.
Eccipienti
qualità dell'eccipiente,
La
idro-
è di
liposolubile,
o
grande importanza
per l'assorbimento rettale.
Per
guenti
nostri
i
abbiamo
esperimenti,
in
preso
considerazione
le
se¬
masse:
1. Oleum Cacao
2.
Massuppol®
3. Massa GP
4. Massa PAeG
Fra le
di fusione
masse
tra
grasse, abbiamo paragonato al burro di
29°
e
35°
C)
il
Massuppol® (*)
Esso è composto in gran parte di esteri
di
un'aggiunta
emulsionate
un
che fonde
tra
(con
34°
e
limiti
36° C.
dell'acido laurinico
giiceridi
dovrebbe
che
cacao
aumentare
la velocità
con
del¬
l'assorbimento.
categoria delle masse idrosolubili, abbiamo preso in esame la no¬
stra massa glicero-gelatino-polietilenglicola (massa GP) descritta nel secondo
capitolo e che risulta composta da:
Nella
Gelatina animale
Polietilenglicolo
Acqua
Glicerina
Questa
dagli
polvere
.
.
25.0
18.0
37.0
concentrata
che fonde fra 44°
massa
.
400
e
....
46°
C
20.0
viene
sciolta
nell'intestino
umori rettali.
sulfamidici, secondo il Landolt, 50)
polietilenglicoli come massa, abbiamo accettato
Steiger 51) modificandola come segue:
Dato che l'assorbimento rettale dei
sarebbe
migliore
usando i
la proposta di Beutter
e
Polietilenglicolo
Polietilenglicolo
Risulta
che
una
massa
che fonde
4000
....
10.0
1000
....
90.0
tra
47°
e
49° C.
(*) Casa produttrice del Massuppol è la Ditta Crok & Laan, Wormerveer, Olanda,
ringraziamo vivamente per le grandi facilitazioni concesseci durante lo svolgimento
di questa tesi.
—
51
—
IV. DETERMINAZIONE
CONCENTRAZIONE
DELLA
DELLE
SO¬
STANZE ATTIVE NEL SANGUE
A.
Principio
della determinazione.
La concentrazione dei sulfamidici
misurando
91)
l'azocomposto rosso,
e
Padowetz
venne
determinata secondo Schmid
colorimetricamente
nel
sangue
diazotando il sulfamidico
ottenuto
e
disalbuminato
copulandolo
con
il bicloridrato dell'a -naftiletilendiamina.
NH2
N-N
I
||+NaNO=+HCl»-
I
cr+i
%/
I
I
I
NH—CH2CH2—NH2
o-* s>o
I
o-<-s>o
I
NH—R
NH—R_
N=N-
Ò
V
I
i!
I
l
NH—CH2CH2—NH2
o<s>o
I
NH—R
B. Determinazione.
1. Metodo.
0,5 mi di
soluzione
sangue vengono diluiti
contenente un
miscuglio
2,5 mi di acqua e con
acidi (*) onde precipitare
con
di
5 mi di
una
le albumine.
agita e si filtra. Onde poter anche calcolare la parte acetilata dei sulfa¬
midici, 5 mi del filtrato vengono pipettati in un pallone tarato di 10 mi e
riscaldati per un'ora in acqua bollente, ottenendo in tal modo la scissione
totale del prodotto acetilato. Dopo il raffreddamento, si aggiunge 1 mi di so¬
luzione di nitrito di sodio allo 0,1 % e si lascia riposare per 5 minuti. Indi
si pipettano ancora 1 mi di soluzione di acido solfamico (0,5 %) e 1 mi di
soluzione di
naftiletilendiamina allo 0,1 %. Dopo dieci minuti si porta a
volume con alcool Ph.Helv.V e si agita bene l'intero contenuto.
Si
a
-
Il valore di estinzione della soluzione colorata viene determinato allo
(*)
120 mi acido tricloracetico 10
100 mi acido cloridrico 1
%
n
—
52
—
spettrofotometro
11.8
mm
Bausch
e
Lomb, Modello Spectronic 20,
di diametro. Viene
zione è paragonata
2. Curve di
con
le
usata una
curve
di
in
provetta di
una
d'onda di 545 m(ie l'estin¬
lunghezza
previamente determinate.
taratura
taratura.
A 0.5 mi di sangue addizionato con citrato sodico, venivano mescolati
rispettivamente 0.5 mi, 1 mi, 1.5 mi, 2 mi e 2.5 mi di una soluzione con¬
tenente
Le
mg% del sulfamidico e si completavano poi con acqua fino a
colorazioni, corrispondenti alle diverse concentrazioni,
2
differenti
sopra menzionato e i valori di
della concentrazione, davano una retta.
vano
misurate
come
Le soluzioni
corrispondono dunque alla legge
estinzione,
3 mi.
veni¬
in funzione
di Beer-Lambert.
Sia per i nostri esperimenti farmacologici, così pure per l'allestimento
delle curve di taratura, abbiamo proceduto nell'identico modo. Ne risulta
che, dopo la lettura dei valori di estinzione mediante gli appositi grafici, si
risale alla
quantità
di sangue al
di
momento
dall'eccipiente,
prelevamento.
sostanza
del
ceduta
contenuta
in 0.5 mi
3. Prove in bianco.
Prima di somministrare la supposta, venivano
prelevati
ad
ogni
animale
0.5 mi di sangue e sempre procedendo con lo stesso metodo si determinava
il valore in bianco che è sempre risultato zero.
V. PREPARAZIONE DELLE SUPPOSTE
Per ottenere durante la preparazione un dosaggio esatto del farmaco in
ogni supposta, abbiamo pesato 0.15 g di sulfamidico (senza tener conto del
peso molecolare) che venivano introdotti con la dovuta cautela in ogni foro
della forma per supposte. Qui veniva versato lentamente l'eccipiente lique¬
fatto fino a riempire la cavità, mescolando attentamente con una finissima
spatola di metallo. La massa glicero-gelatino-polietilenglicolica presentava una
densità troppo alta e non permetteva la stessa operazione. Abbiamo perciò
confezionato con detta massa delle supposte cave nelle quali abbiamo messo
la quantità pesata del sulfamidico e le abbiamo sigillate con della massa fusa.
VI. RISULTATI
degli esperimenti, che duravano 24 ore, vengono riprodotti
figure seguenti. Le concentrazioni dei sulfamidici nel sangue espresse
mg% sono tracciate nelle figure 9, 10, 11 con linee continue per ogni
I risutati
nelle
in
animale,
mentre
animali usati per
la linea
tratteggiata indica la media dei risultati dei
ogni esperimento. (*)
(*) Nelle figure
nostra nuova massa
9-15 la denominazione «Gelatina glycerinata
glicero-gelatino-polietilenglicolica (massa GP).
—
53
—
»
si
tre
riferisce alla
E
£
Figura 9 Concentrazioni ematiche di sulfisomidina (Elkosin® Ciba) durante 24 ore,
dopo somministrazione rettale di supposte contenenti 0.15 g di sostanza attiva incor¬
porata in diversi eccipienti.
-
Figura
24 ore,
10
-
Concentrazioni ematiche di sulfisomidina sodica
dopo
(Elkosin-Na® Ciba)
somministrazione rettale di supposte contenenti 0.15 g
incorporata in diversi eccipienti.
di
durante
sostanza
attiva
£
Figura
11
24 ore,
dopo
-
Concentrazioni ematiche di
£
sulfacloiopiridazina (S
10370
somministrazione rettale di supposte contenenti 0.15 g di
incorporata in diversi eccipienti.
Ciba)
durante
sostanza
attiva
VII. DISCUSSIONE DEI RISULTATI
Per valorizzare l'azione
terapeutica
di
farmaco vengono
un
generalmente
considerati :
—
—
l'assorbimento totale
il tempo necessario per
raggiungere
la massima concentrazione nel
sangue
—
—
la concentrazione massima nel sangue
il tempo durante il quale viene mantenuta nel sangue
zione della sostanza di valore terapeutico.
che
Supponiamo
gli eccipienti
zazione delle differenti
eliminazione di
esse
sostanze
una concentra¬
favoriscano né ritardino la localiz¬
non
nei vari
organi,
né abbiano
a
influire sulla
dall'organismo.
Le concentrazioni dei farmaci nel sangue ci indicheranno una misura per
determinare l'influsso delle differenti masse sull'assorbimento avvenuto.
pesi molecolari della sulfisomidina e della sulfacloropiridazina si equi¬
valgono, mentre la sulfisomidina sodica possiede un peso molecolare circa del
7 % più elevato. Se i tassi ematici variassero proporzionalmente con la quan¬
tità di' sostanza attiva applicata, tutti i risultati del sale di sodio della sulfi¬
somidina, paragonando quantitativi equimolecolari, dovrebbero essere aumen¬
tati del 7 %.
I
A. Assorbimento totale.
Quale
misura dell'assorbimento totale del
farmaco, fanno
stato
le super-
del tempo.
il pro¬
considerazione
in
unità
abbiamo
dell'assorbimento,
Quale
preso
dotto della concentrazione sanguigna in funzione del tempo (Blutkonzentrafici limitate dalle
della concentrazione ematica
curve
e
superficie che viene rappresentata dalla concen¬
trazione nel sangue di 1 mg% (ordinata) nello spazio di un'ora (ascissa).
Nella figura 12 sono riprodotte le superfici racchiuse nelle figure 9, 10, 11
espresse in tali unità (mg%/h).
Confrontando i tre sulfamidici, l'assorbimento maggiore risulta quello
tions-Zeit-Produkt),
ossia la
del sale di sodio della
diocre
quello
ropiridazina, che
è
quasi
L'assorbimento di
con
sulfisomidina,
sostanza
molto solubile in acqua;
me¬
della sulfisomidina che è difficilmente solubile. La sulfaclo¬
insolubile in acqua, presenta il minore assorbimento.
questi
farmaci
aumenta
dunque proporzionalmente
la loro solubilità in acqua.
Paragonando fra i singoli sulfamidici il
prodotto della concentrazione
dell'eccipiente, possiamo
dalle
sulfisomidina
quattro masse esami-
ematica in funzione del tempo dovuto all'influsso
dedurre che l'assorbimento della
—
57
—
mg°/<
UGelat.glyc.
150
PAeG
B OL.Cacao
100.
Massuppol
50.
Sulfiso
m
Figura
e
12
-
idi
Sulfiso-
-
midine
n e
10370
S
Na
Prodotto della concentrazione ematica di
del tempo,
in funzione
sulfacloropiridazina
di supposte,
incorporate
dopo
sulfisomidina, sulfisomidina sodica
somministrazione
in diversi
rettale in forma
eccipienti.
praticamente uguale. Il Massuppol ® sembra però avere un'azione pro¬
lungata (v. figura 9).
Per la sulfisomidina sodica si denotano differenze di assorbimento assai
rilevanti fra i vari eccipienti.
Il Massuppol® presenta un assorbimento migliore che non il burro di
cacao, la massa GP e il miscuglio dei polietilenglicoli.
Come già menzionato, l'assorbimento della sulfacloropiridazina non è
soddisfacente, ma tuttavia si osservano differenze di assorbimento notevoli
nate
è
fra le varie masse,
più alti.
ove
il
Massuppol®
e
i
polietilenglicoli
danno risultati
I risultati ottenuti da
le condizioni
esperimenti biologici e farmacologici, mantenendo
sperimentali possibilmente uniformi, differenziano assai l'un
l'altro. Quale risultato finale viene normalmente indicata la media aritmetica
dei singoli valori, ma è difficile stabilire se la differenza fra i risultati dei
vari
esperimenti è casuale
oppure
assorbimento nelle
superficie
II
Abbiamo preso in considera¬
superfici (mm2) limitate dalle curve di
concreta.
zione i risultati ottenuti misurando le
figure 9, 10, 11; nel nostro
tratteggiata.
caso
la media aritmetica è la
racchiusa dalla linea
Massuppol®,
paragonato alle altre masse, ha dimostrato di favorire
—
58
—
presi in esame; desideriamo però sapere se le
eccipienti possono essere statisticamente accertate oppure
l'assorbimento dei farmaci
differenze fra i vari
se
casuali.
sono
Per i nostri calcoli abbiamo preso quale esempio un problema già svolto
dallo Steiger, 92) il quale si riferisce a un manuale di statistica del Linder. 93)
Inserendo i nostri dati nelle formule
menzionate, abbiamo
ottenuto:
Sulfisomidina
La differenza dell'assorbimento fra il
Massuppol(
e
gli
altri
eccipienti
è casuale.
Sulfisomidina
sodica
Massuppol®
Tra il
e
gli
altri eccipienti esiste
una
differenza statistica¬
mente accertata.
Oltre alla media aritmetica, pure il calcolo statistico ha indicato che per
sulfisomidina, l'assorbimento è migliore dal Massuppol®
il sale di sodio della
che
non
dalle altre
masse.
Sulfacloropiridazina
Tra il
mentre tra
Massuppol® e la massa polietilenglicolica la differenza è casuale,
il Massuppol® e gli altri due eccipienti vi è una differenza sta¬
tisticamente provata, ossia l'assorbimento da tale
massa
risulta effettivamente
migliore.
Ecco
un
esempio
del modo di
procedere
dei nostri calcoli.
Sostanza: Sulfisomidina Na
Eccipienti: Massuppol® (x')
Oleum Cacao
e
(x")
1
N1+N2 —2
d
S
i=l
'Ni
t
(xì'-x')2+
"
•
S
i
=
l
(xì"-x")2
N2
=
Ni + Ni
n
=
N1 + N2
s
=
dispersione
Ni
=
risultati dati
—
2
dagli
92)
animali di
(eccipiente: Massuppol)
Ni
esperimento
=
3
59
—
N2
=
risultati dati
dagli animali di esperimento
3
(eccipiente quello paragonato) N2
:
xi'
=
=
singoli risultati della
1, 2, 3)
piente (i
serie di animali trattati col
Massuppol
come
ecci¬
=
xì"
=
singoli
risultati della serie di animali trattati
(i
ragonato
=
con
l'eccipiente
para-
1, 2, 3)
x'
=
valore medio dei risultati ottenuti col
x"
=
valore medio dei risultati ottenuti
Massuppol
con
l'eccipiente
paragonato
N
1
S
=
i
indica la
somma
da i
=
1 fino
a
i
=
Ni
l
=
differenza fra i valori medi da confrontare
t
=
xi'
=5240, 5040, 5110 mm2
xi"-
=3740, 4020, 4440 mm2
x'
=
5130 mm2
x"
=
4066 mm2
con
la
«
tabella standard
(xi-^)2
(»' —x') =(5240
(5040
(5110
—
—
—
5130)
5130)
5130)
=
+ 110
12.100
.
=—90
8.100
=—20
400
20.600
(xì" —x")2
(*" —x"')
=
(3740
(4020
(4440
—
—
—
4066)
4066)
4066)
=
—
106.276
326
=—46
2.116
+ 374
139.876
=
248.268
268.868
(20.600 + 248.268)
=
=
=
4,1
•
1,224
67.217
=
5,0184
»
Nella tabella standard, essendo
una
n
4, leggiamo un valore
probabilità (P: 0,05) e t 4,604 (P: 0,01).
Nel nostro caso (t
5,0184) si può dire che un miglior
=
t
=
2,776
per
=
=
assorbimento
della sulfisomidina sodica da parte del Massuppol® nei confronti del burro
di cacao è statisticamente accertato anche con una zona di sicurezza dell'I %.
B. Velocità dell'assorbimento.
per la velocità
Quale misura
considerazione i valori
la
—
superfice
più
dell'assorbimento,
svariati: p.
limitata dalla
possono venire
curva
in
fino al vertice,
la tangente dell'angolo compreso fra l'ascissa e la linea di
zione: il punto d'incrocio delle coordinate col vertice della
—
presi
es.:
congiun¬
curva.
il tempo necessario al raggiungimento della concentrazione massima
del farmaco nel sangue,
—
il
—
tasso
ematico
dopo
un
determinato
periodo
di tempo.
A noi interessa soprattutto il tempo trascorso fino ad
tici delle
curve
ottenere
i
ver¬
(fig. 13).
M
Gelat.glyc.
DPAeG
400
B 01.Cacao
il
200
Sulfiso»
irridine
Figura
13
-
Tempo
trascorso
Massuppol
S10370
Sulfiso-
midine Na
dopo
gimento della
la somministrazione delle
supposte fino al
raggiun¬
concentrazione ematica massim,a.
figura 13 mostra come la concentrazione ematica massima della sul¬
fisomidina sodica, sostanza molto solubile in acqua, venga conseguita in un
più breve tempo usando il burro di cacao quale massa.
La
La
sulfacloropiridazina,
cemente
La
che è
le concentrazioni massime
sulfisomidina
quasi insolubile in acqua, raggiunge velo¬
se incorporata alle due masse idrosolubili.
invece viene assorbita molto lentamente
centrazioni ematiche massime
dopo
—
un
61
periodo
—
e
di tempo assai
presenta
lungo.
con¬
E pure
importante poter
valutare
l'introduzione della supposta, oppure
Abbiamo
due
riprodotto
dopo
ore
l'assorbimento avviene subito
se
se
l'eccipiente
Massa GP
.
.
.
3.1
10.4
4.2
4.0
6.3
5.8
4.1
9.9
2.4
0.6
10.0
2.4
.
Viene chiaramente
10,
in evidenza dalla tabella 6
messo
gli eccipienti
ore
Sulfacloropiridazina
.
.
due
Sulfisomidina-Na
cacao
Massuppol
6
Sulfisomidina
PAeG
come
e
farmaci devono
assorbiti
più
in
possano
eccipienti liposolubili, potrebbe
notare
per la sulfi¬
essere
innanzitutto trasformati in
venir così interpretato: i
una
forma tale da
essere
velocemente. L'assorbimento avrà
medicamentose, avvolte da
Dato che il
uno
strato
luogo appena che le particelle
di grasso, saranno messe in libertà.
Massuppol® possiede
un
campo di
alto del burro di cacao, il farmaco verrà liberato
chiaramente l'azione ritardante del farmaco dovuta
C. Concentrazioni
a
leggermente
più tardi; ciò spiega
tale massa (v. fig. 9).
fusione
ematiche massime.
Le concentrazioni
con
figure 9,
la
11) incorporati
più
dalle
sulfacloropiridazina. Il decorso quasi piano all'inizio delle
di assorbimento dei sulfamidici difficilmente solubili in acqua, (fig. 9
somidina
e
e
influire sulla velocità dell'assorbimento.
Un notevole ritardo iniziale dell'assorbimento è da
curve
osservate
dopo la somministrazione di
sostanza attiva incorporata in diversi eccipienti
(mg%)
supposte contenenti 0.15 g di
11
dopo
effetto ritardante.
nella tabella 6 le concentrazioni ematiche
Concentrazione ematica
di
un
l'introduzione della supposta.
Tabella
Burro
ha
massime nel sangue
aumentano
proporzionalmente
l'aumentare della solubilità in acqua delle sostanze sperimentate.
Gli eccipienti grassi danno valori più elevati con la sulfisomidina
sulfisomidina sodica,
mentre
centrazione massima della
sono
le
masse
idrosolubili
a
sulfacloropiridazina (v. fig. 14).
—
62
—
favorire la
e
la
con¬
mg°/o
U Gelat.glyc.
D PAeG
10-
B 01.Cacao
I Massuppol
Sulfiso^
Sulfiso*»
Figura
D. Concentrazioni
Il
24
ore
piente.
tasso
S 10370
mietine Na
midine
14
-
Concentrazioni ematiche massime.
sanguigne dopo
ematico della
24
ore.
sulfacloropiridazina
è
sceso
praticamente
a
zero
dopo la somministrazione di supposte confezionate con ogni ecci¬
L'azione prolungata del Massuppol® si manifesta nei due altri sul¬
famidici
(figura 15).
mg°/o
M
Gelat.glyc.
PAeG
10-
M Ol.Cacao
Massuppol
5-
Sulfiso
-
midine
Figura
15
-
S 10370
Sulfiso
midine Na
^
Concentrazioni ematiche 24
ore
dopo
la somministrazione
delle supposte.
Vili. ESPERIMENTI EFFETTUATI SU UOMINI
precedenti hanno dimostrato come la massa per supposte possa
influsso importante sull'assorbimento dei farmaci ivi incorporati.
I risultati
avere
un
Inoltre abbiamo potuto
sia di
constatare
la solubilità del farmaco in acqua
e alla durata
come
grande importanza rispetto alla velocità, alla quantità
—
63
—
dell'assorbimento. Abbiamo pensato di
sone, che gentilmente si sono messe a
guiti
persone di un primo gruppo ricevettero ognuna
1.2 g di sulfisomidina veicolata nel Massuppol®.
tre
contenente
Usando l'identico metodo di determinazione
laboratorio,
12
24
e
ore
traccia del sulfamidico
nessuna
dopo
era
come
una
ese¬
massa
sulfisomidina
dei
supposta
animali da
gli
per
nel sangue 1, 3, 6,
reperibile
l'avvenuta introduzione della supposta.
dose,
Un secondo gruppo di quattro persone ricevette la doppia
ogni persona introdusse nel retto due supposte alla volta.
La
per¬
conigli.
su
Le
ripetere parzialmente su alcune
disposizione, gli esperimenti già
polietilenglicoli
Massuppol® incorporavano
il
e
ossia
ognuna la
la sulfisomidina sodica.
e
Le due persone che ricevettero le forme medicamentose confezionate
la massa dei polietilenglicoli non poterono resistere a un forte bruciore
l'espulsione delle supposte.
A fatica riuscirono a mantenerle per un'ora, ma
stimolo che
uno
a
causa
con
e
a
causava
dell'irritazione locale
Le altre due persone che
e
poi dovettero
cedere
stimoli di defecazione.
degli
sperimentarono
le supposte
con
le
sostanze
in¬
corporate nel Massuppol® non accusarono alcun disturbo, né irritazione lo¬
cale, ne stimolo di evacuazione. Nemmeno in questi individui, pur avendo
ricevuto la
doppia
dose
(2 supposte
2.4 g di
=
sostanza)
la presenza della sostanza nel sangue.
Ogni animale da laboratorio ricevette durante
fu
possibile
con¬
statare
0.05
g/kg
sone
era
gli esperimenti circa
applicata alle per¬
peso corporeo di sostanza attiva, mentre la dose
di circa 0.03 g/kg peso corporeo.
fisiologiche identiche di assorbimento e in pro¬
quantità uguale di sangue, negli esperimenti in homo si do¬
Premettendo condizioni
porzione
una
veva avere
Detti
% dei valori ematici trovati negli
esperimenti hanno nuovamente dimostrato
circa il 60
animali.
come
unicamente sui risultati ottenuti da animali da laboratorio
guito
all'uomo
con
esito
Anche il Hennig
94)
sia
e
errato
riportarli in
se¬
analogo.
concludendo
un suo
lavoro sull'assorbimento rettale
mediante supposte, durato cinque anni, dice che i risultati ottenuti
e su animali da laboratorio differiscono enormemente fra loro.
Se esistono differenze così rilevanti
e
basarsi
tra
l'organismo
su
uomini
vivente dell'uomo
dell'animale da
mediante
una
laboratorio, i risultati ottenuti da esperimenti in vitro,
membrana di diffusione, dovranno essere valutati con maggior
cautela nel confronto della
terapia
umana.
Nell'uomo adulto, le concentrazioni dei sulfamidici introdotti rettal¬
mediante supposte non hanno raggiunto un tasso sanguigno di valore
mente
terapeutico. Ciò concorderebbe
con
—
le conclusioni dello Jentzer
64
—
e
del Rie-
ben
47) 48)
quali preferiscono
i
i clisteri alle supposte nella terapia rettale
sulfamidica.
Se il Landolt
50)
ottenne
risultati
positivi
col
trattamento
dei sulfa¬
midici veicolati in supposte rettali, ciò lo si deve al fatto che egli le sommi¬
nistrava a più riprese e in diversi intervalli di tempo. Nel nostro caso invece,
le diverse persone ricevettero le supposte una sola volta.
Data la continuità della somministrazione e gli elevati
farmaci
terapici
richiedono,
venne
alla ricerca di nuovi
dosaggi che tali
l'idea di sondare il terreno di questi chemio¬
derivati che permettessero di diminuire le ripetute
dosi di somministrazione.
Recentemente
dai
quali
sono
stati messi in commercio nuovi derivati sulfamidici
si ottiene l'effetto desiderato somministrandoli in
dosi. I vari
soltanto di
Sarebbe di
se, per via
piccole
e
uniche
orale.
prospetti parlano però
terapia
grande interesse poter sperimentare con queste
rettale, fosse possibile raggiungere pure in homo
una
nuove sostanze
un'azione
tera¬
peutica completa con dosi minime e singolari, tenendo in considerazione in
primo luogo, come dedotto dai nostri risultati, farmaci solubili in acqua e in¬
corporati in eccipienti liposolubili.
RIASSUNTO
Mettiamo innanzitutto in evidenza
medicamenti sia in molti casi da
i
più
svariati farmaci vengano
come
la somministrazione rettale dei
preferire a quella orale e parenterale e come
oggidì applicati rettalmente, incorporati in
supposte.
La via
seguita
assorbiti dalle
vene
dai
farmaci, liberati dall'eccipiente nell'ampolla rettale,
emorroidali, è molto discussa.
e
Abbiamo suddiviso le supposte dal punto di vista dell'azione esercitata
dai farmaci
E'
come
sull'organismo.
provato che la massa glicero-gelatinosa possiede ottime
veicolo nella somministrazione rettale dei farmaci.
stato
qualità
Basandoci sulla formula delle supposte di glicerina del primo supple¬
della farmacopea elvetica quinta, abbiamo tentato di modificare tale
mento
formula cercando in
forte dose di
duro
e
primo luogo di diminuire
glicerina concentrata, e nello stesso
compatto
a
tali supposte onde
essere
Per tale
soluzione
di
l'azione
lassativa, dovuta alla
tempo di dare un aspetto più
facilmente introdotte nel retto.
ragione viene sperimentato se l'aggiunta di varie sostanze a una
base di gelatina avesse ad aumentare la viscosità e la consistenza
quest'ultima.
—
65
—
Concludendo
risultata la formula seguente:
questi esperimenti è
Gelatina animale
Polietilenglicolo
polvere
.
.
.
37.0
Acqua
Glicerina
Negli esperimenti
in
25.0
18.0
400
concentrata
....
20.0
vivo, viene determinato l'assorbimento di
sostanze
farmacoattive nel sangue incorporate in diversi eccipienti: idro- e liposolubili.
Per le masse idrosolubili, abbiamo usato la massa da noi formulata e
inoltre
una
solubili,
il
composta da due polietilenglicoli; per
Oleum Cacao e il prodotto Massuppol®.
massa
noto
gli eccipienti lipo¬
Quali farmaci ab¬
biamo preso in considerazione i sulfamidici, sostanze non tossiche, applica¬
bili pure in homo, facilmente rintracciabili nel sangue e che si presentano
sotto
forma solubile ed insolubile in acqua.
La
nuova massa
cipiente
su
glicero-gelatino-polietilenglicolica, esperimentata
animali da
laboratorio, ha dato
buoni risultati. Nel
caso
come ec¬
speciale dei
sulfamidici, dove è richiesta
una dose elevata del farmaco, è difficile incor¬
in
tale massa, di per sé alquanto spessa, e colare
grandi
quantitativi
porare
in seguito delle supposte. Per questo motivo, non seguendo le prescrizioni della
farmacopea, abbiamo confezionato con la suddetta massa delle supposte cave
aggiungendovi la sostanza medicamentosa, senza notare alcun inconveniente
per quanto riguarda la preparazione, l'esattezza del dosaggio e l'applicazione.
Inoltre una minor quantità di glicerina concentrata verrebbe a diminuire
l'azione lassativa della
massa.
L'intenzione
terapeutica che il medico ha quando ricetta può essere va¬
lidamente appoggiata dal farmacista per quanto riguarda la scelta della massa
per supposte più adatta e le condizioni di solubilità del farmaco da in¬
corporare.
Senza voler
emettere
rimenti, possiamo
—
un
giudizio generale
per ottenere velocemente alti tassi ematici si devono
a) farmaci solubili in acqua,
b) eccipienti liposolubili
—
sui risultati dei nostri espe¬
dedurre tuttavia:
per
ottenere
emulgatore.
lunga durata si devono pren¬
liposolubili con un punto di fusione
contenenti
un
un'azione del farmaco di
dere in considerazione
masse
relativamente alto.
—
scegliere:
66
—
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73)
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68
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Wschr. 88, 835
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90) P. RENTCHNICK, Schweiz. med. Wschr. 88, 362 (1958).
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92) K. STEIGER, Schweiz. Apoth. Ztg. 85, 53 (1947).
93) A. LINDER, Statistische Methoden fiir Naturwissenschafter, Mediziner und Ingenieure. Birkhauser
Verlag 1945.
H. Wenning, Der praktische Arzt 11, 700 (1957).
Resorption von Medikamenten von Dr. W. Hennig (Juris-Verlag
94) HENNIG, citatp dal
Ueber die rektale
Ziirich
(Libro
1959).
non
ancora
edito, durante lo svolgimento della mia tesi).
—
69
—
Curriculum
Sono
nato a
vitae
Locamo il 21 novembre 1929 da Celestino Pennati
e
Livia
Steiner.
Ho
frequentato
collegio
Maria Hilf
Indi mi
periodo
sono
il
a
ginnasio
collegio Papio
in Ascona
Svitto, ottenendo la maturità tipo
e
il liceo al
B nel 1948.
iscritto alla facoltà di farmacia dell'Università di Berna. Il
pratica obbligatoria
di
al
l'anno di assistenza
a
Lucerna
e
l'ho assolto
a
Locamo
e
a
Berna,
mentre
ad Arosa.
conseguito la laurea nel 1955 all'Istituto di farmacia dell'Uni¬
versità di Berna, mi sono recato negli Stati Uniti d'America in qualità di
assistente insegnante nel ramo di farmacia galenica presso la «Purdue Uni¬
versity », Lafayette, Indiana (Decano Dr. G. L. Jenkins).
Dopo
aver
soggiorno ho ottenuto il titolo americano di
pubblicato un articolo nell'edizione scientifica del J.
47, 334 (1958).
Durante questo
of Science
e
Pharm. Ass.
«
The
Dispersion
Compounds
of
Liquids
in
Aqueous
Solutions
of
Master
Amer.
Amphiphilic
».
Ritornato in
Svizzera, nel 1956, ho iniziato all'Istituto di farmacia della
Scuola Politecnica Federale di
Zurigo questo
mio lavoro di tesi.
Separatabdruck
6.
aus
der «Schweizerischen Apothekerzeitung» 96, 205-220 (1958)
Mitteilung der Wissenschaftlichen Zentralstelle (ZS)
des Schweizerischen Apothekervereins
Suppositorien-Grundmassen
Von L. Pennati und K.
Steiger-Trippi
Die Wissenschaftliche Zentralstelle des SAV
(ZS) erhàlt immer wiezweckmàfligsten Suppositorien-Grundmasse». Die
so gestente Frage kann nicht beantwortet werden, weil keine Grundmasse
fiir jeden Arzneistoff gleich gut taugen kann. Daher muli jeder Einzelfall fùr sich gepriift und beantwortet werden.
Hingegen ist es moglich, einige Kriterien aufzustellen, die dem Apotheker die Auswahl der fiir seine Vorschrift geeigneten Masse erleichtert :
der Anfragen nach «der
a) Fettldsliche oder wasserlosliche Grundmasse. Der Entscheid, welGrundmassentyp zu bevorzugen sei, kann nur auf Grund von Resultaten sorgfàltiger Resorptionsuntersuchungen im Rectum gefàllt werden,
cher
welche leider
nur in ungeniigender Zahl zur Verfiigung stehen. Modellversuche in vitro geben nur ein ungenaues Bild der wirklichen
Resorption
durch die lebende Darmschleimhaut.
Untersuchungen iiber Sulfonamide und Natriumjodid zeigen, dalì fiir
diese zwei Stoffe wasserlosliche Grundmassen giinstiger sind als fettlòsIiche55'66. Prostigmin67 und Penicillin-Natrium68 (ohne
Natriumlaurylsulfat) werden dagegen aus Fettgrundmassen besser resorbiert. Eine allgemein giiltige Gesetzmàlìigkeit, welche Stoffe in wasserloslichen und welche
Stoffe in fettlòslichen Grundmassen zu verarbeiten sind, làBt sich noch
nicht aufstellen.
b) Haltbarkeit der Zàpfchen. Grundmassen mit niedriger Jodzahl wer¬
den weniger schnell ranzig als solche mit hoher
Jodzahl, weil der Angriff
des Sauerstoffs auf die Fettsàuren meistens bei den
Doppelbindungen er-
folgt. Ranzige Fette wirken als Sauerstoffubertràger. Fiir oxydationsempfindliche Wirkstoffe diirfen daher nur Grundmassen mit Peroxydzahlen unter 0,5 und mit niedrigen Sàurezahlen verwendet werden.
22
JOUENAL SUISSE DE PHARMACIE
206
mars
1958
c) Fliissigkeitsaufnahme. Fiir die Herstellung von Zàpfchen mit viel
Plussigkeit sind emulgatorhaltige Massen zu wàhlen.
d) Hygroskopizitat. Polyàthyìenglykole sind ziemlich hygroskopisch.
Stoffe, die an sich ebenfalls hygroskopisch oder feuchtigkeitsempfindlich
sind, sollten daher in Fettmassen verarbeitet werden.
e) Inkompatibilitàten. Es sei
vertràglichkeiten hingewiesen :
vor
1. Alkalische Stoffe verseifen in
allem auf vier Kategorien
Gegenwart
von
von
Un-
Wasser mit der Zeit
Triglyzerid-Grundmassen.
2. Losliche Schwermetallsalze und Gerbstoffe falien Gelatine.
3.
Phenole, Jod, Silber- und Quecksilbersalze sowie Wismutoxyjodidgallat vertragen sich nicht mit Polyàthylenglykolen.
Erstarrungspunkt von Kakaofett wird von vielen organischen
Wirkstoffen, wie Chloralhydrat, Trichlorisobutylalkohol usw., so
stark erniedrigt, daB die Verarbeitung hoher Konzentrationen sehr
4. Der
schwierig wird.
In der nachfolgenden
Literatur beschriebenen
Tabelle
1
sind die in der
Suppositorienmassen
uns
zuganglichen
nach ihrer Loslichkeit ge-
ordnet.
alphabetischer Reihenfolge die geschùtzten
Zapfchenmassen sowie die den Publikationen entnomphysikalischen und chemischen Daten auf.
Die Tabelle 2 fiihrt in
Markennamen der
menen
In der Tabelle 3 sind die Einzelbestandteile einiger zusammengesetzter
Zàpfchengrundmassen
zu
finden.
Die eingeklammerten Zahlen, z. B. (43), verweisen auf die
chenden Literaturstellen (Tabelle 4-).
entspre-
Tabelle 1
Grundmassen nach ihrer LSsIichkeit
geordnet
A. Fettlosliche Grundmassen
1. Tierische Fette
Adeps suillus
Sebum
2.
Pflanzliche Fette
a) Reine Fette
ohne Zusàtze
Oleum Cacao
Copraol
Palmkernstearin
b) Reine hydrierte Ole
Oleum Arachidis hydrogenatum
Oleum Cotonis hydrogenatum
Suppositol H, S, T,
R
22. Marz 1958
SCHWEIZERISCHE APOTHEKER-ZEITUNG
c) Gemischte Fette
207
Agrasup A, H
DHW I, II
Escarinum
Estarinmassen A, B, C, D
Imhausen E, Es, H, S, V, W
Massuppol
Neo-Suppostal N, Es
Rectonal F, S, NR
Schluter «200»
Stadimol
Suppostal N, O,
Es
Wecobee R
S.
Synthetische Fette
4. Andere fettliisliche Kombinationen
S 36
(Supane)
Butyrum Tego
E
Hexadienol
Lasupol
Stadasuppol
Supex
Suppolan
B. Wasserlòsliche Grundmassen
1.
Glyzerin-Gelatine
2.
Polydthylenglykole
Carbowaxe
Cremolane
Idronal H, W
Idrowax
Neutril
Polyglykole
Postonal
Postonal W
Produkte P
Supponal
Supponal
O
ON
(Suppogen 0)
(Suppogen ON)
Scurol
Solubase
Suppopharm
S.
Polydthylenglykol-ester
Polyàthylenglykol-SorbitanFettsaure-Ather, resp. -Ester
und
G 2151
G 2152
(Myrj 51)
(Myrj 52)
Idronal HL
Tween 61
4. Andere Kombinationen
Idropostal
Idropostal
G
Lipositoria
Monolen
Suppobasin
Mischungen mit
a) Polyathylenglykolen
b) Polyàthylenglykol-SorbitanVerbindungen
s.TabeUe3;4
s.
R
Tabelle 3; 5
208
JOURNAL SUISSE DE PHAEMACIE
Literau
(51) (51)
(6)
CM
IO
22
(OT)
mars
(52) (52)
25.
Bemrkunge
;
1
Waser- zahl
o
CO
2
RI
co
N
O
S
VersifungErstaung- punkt
zahl
a,
f
co
el e! men
-o
cii
e
H
S
s
ca.
in°C
Schmelz- berich
fetlosich
Saurezahl Hydroxlzah Saurezahl Hydroxlzah fetlosich
o
IO
o
o
o
o
iH
IH
IO
00
V
185-195
195-20 135-140
ca.
32,5-34,5
ca.
:
V
32
3'5-36 39-40
1
:
CM
V
°C
in
50.
;
<
<
fetlosich fetlosich fetlosich
1958
O
CO
00
CM
32-3
36-37,5
34-37
30,3
3 -36
37,5-39,5
co
A!
»-
C
Vert er (Vizcay ),
Herstler,Schweizr
AGRA Lamì co Spanien
resp.
a
A.,
S.
e
-ss
%«
c3
li
SO
Bea
ss
N
bo
Name
ATLS-GOD SCHMIDT, Zùrich
:
Vertr.
Anteiln
AGRSUP AGRSUP BUTYRM TEGO
E®
speziel-Fet - Fet en
niedrigen geringtes
Von schmelz nd befr ites, Coc sfet
gGemische ehart en alkohlen
aus und
den
und
A® H®
AG,
Hydrie - Impag
Deutsche werke DuseldorfVert.: Zùrich
W.
Propylengc-m-disteart
c.2
3-£
0>
(DEHYAG),
Es en Mòsch,
Polyathen- Palmkernstearin
CARBOWXE® glykole CEBS®
vide
vide
COPRAL®
len
Polyathen-
CREMOLAN® glykole DHWI®
vide
II®
DHW
A®
B®
C®
D®
Zusammensetzung
von
Mono-
u.
resp.
<1
<3
225-235
220-230
ratory, Inc.,
Cleveland, Ohio
hauptsachlich
bestehend
Polyathylenglykol-
Kondensationsprodukt MEDIFARMA S. A.,
Polyathylenoxyd Mailand
und Fettsaure-
IDROPOSTAL G®
glyzeriden
von
IDROPOSTAL®
ester
Sorbitan-Fettsaure-
IDRONAL HL®
CH3-CH=CH-CH=
CH-CH2OH
aus
HEXENE-OL Labo-
Halbfeste Substanz
35
53,5
39-40
40-45
ca.
38-43
46-46,5
35-40
42-42,5
39,5
39,5
ca.
30
40-42
37-40
AG,
36-38
Adroka
34-36
GmbH,
Hamburg-Eidelstedt
Vertr.:
Basel
<3
30-32
25-30
32-34
EDELFETTWERKE
<3
225-235
225-235
28
33
90
ca.100
ca.
WasserSchmelzErstarrungs- VerseifungsJodza hi
zahl
zahl
bereichin°C punkt in °C
35-35,5
ATLAS-GOLDSCHMIDT, Esseri
Vertr. : W. Mòsch,
Ziirich
stearate
IDRONAL W®
IDRONAL H®
Hersteller,
Schweizer Vertreter
Polyoxyathylen-
gewonnen
Triglyzeriden hoherer
gesàttigter Fettsauren
aus Palmkernol
Gemisch
{remali Deklaration
Kondensationsprodukte von Polyàthylenoxyden mit Wasser
HEXADIENOL
G-2152®
G-2151®
ESTARINUM
ESTARINUM
ESTARINUM
ESTARINUM
ESCARINUM®
Name
in Was¬
52.
51.
:
zu
an
Stelle
Glyzerin-
6,8-7,0.
von
Natriumstearat.
wasserloslich
suppositorien
Als Zusatz
Emulsionstyp.
wasserloslich
pH (5% sol.)
wasserloslich
pH (5% sol.): 6,6-6,7.
fettloslich
gebraucht.
unlosliche
Fetten
ser
Substanz.
In Mischungen mit hydriertem Baumwollsamenol und anderen
Hydrophile, aber
wasserloslich
Myrj
wasserloslich
Neue Bezeichnung:
Myrj
Neue Bezeichnung:
Saurezahl : < 1.
Saurezahl: < 0,5.
Saurezahl: < 0,5.
Saurezahl: < 0,5.
fettloslich
fettloslich
Bemerkungen
(32)
(24)
(24)
(24)
(16)
(52)
(17)
(12)
(52)
(17)
Literatur
Zusammensetzung
von
Polyathy-
vollig hydriertes
mit Wasser
do.
do.
do.
do.
IMHAUSEN H®
IMHAUSEN S®
IMHAUSEN V®
fettsàureglyzerinesters als Emulgator
Naturf ett ; vorwiegend
Triglyzeride der Laurinsaure mit geringen
Mengen eines Mono-
Fast
lenoxyden
dukte
Kondensationspro-
gemali Deklaration
IMHAUSEN Es®
IMHAUSEN E®
IDROWAX®
Name
37-3'9
Ziirich
do.
do.
do.
do.
36-38
33-35
35
33,5-35,5
33,5-35
33-34
29-32
31,5-33,5
27
33,5-35,5 32,5-34,5
37-38
33-35,5
42-44
35-37
33
32-34
190-200
220-230
230-240
<10
<7
<10
<2
<2
240
<7
240
<7
<10
<7
230-240
220-230
220-230
220-230
ca.100
100
100
100
ca.45
SchmelzErstamings- VerseifungsWasserJodzahl
zahl
zahl
GmbH, Witten, Ruhr 36,5-37
Vertr. : Emil Scheller,
37-39
IMHAUSEN Co.,
Hersteller, resp.
Schweizer Vertreter
tropenbestandige
vor¬
2%.
Saurezahl :
fettloslich
<
0,4.
suppositorien).
(z. B. Hamo-
wiegend lokaler Wirkung
Fiir Zapfchen mit
Unverseifbares:
fettloslich
<
Fiir Sulfonamide.
Saurezahl : < 1.
Saurezahl :
Unverseifbares: <
fettloslich
masse.
(52)
(17)
(29)
(52)
(24)
Literatur
(52)
(17)
(52)
(30) (3\)
(52)
(27)
< 0,2.
(28)
0,3%. (29) (17)
Suppositorien-Grund-
Universell anwendbare
Saurezahl : < 1,3.
Unverseifbares: < 0,3%.
fettloslich
Zapfchen.
Fiir
fettloslich
Wirkstoffe.
Saurezahl : < 1,3.
Unverseifbares : <2%.
Grundlage fiir schmelzpunktserniedrigende
wasserloslich
Bemerkungen
MONOLEN®
MASSUPPOL®
vide Estarinum®
ESTARINUM®
MASSA
LIPOSITORIA®
LASUPOL®
(= Stadimol)
IMHAUSEN W®
Name
Zusammensetzung
vollig hydriertes
geringen
Cholesterin +
glykols
Monostearinsaureester des a-Propylen-
esters
Monostearinsaure-
ringe Mengen eines
Laurinsaure + ge-
Glyzerinester der
Kohlehydraten
aus
wasserlosliche Masse
Haltbare, lipoid- und
Cetylalkohol
Fettalkoholen, be-
sonders
ten
Ester der Phthalsàure
mit hoheren gesattig-
esters als
fettsaureglyzerinEmulgator
Mengen eines Mono-
rinsaure mit
Naturf ett ; vorwiegend
Triglyzeride der Lau-
Fast
gemali Deklaration
Hersteller.
resp.
Schmelz-
34-34,5
Rodleben
Co., Ziirich
CROOK & LAN,
Wormerveer /Niederlande
Vertr.: Hans Bahn &
FABRIK,
Frankfurt / Main
ARZNEIMITTEL-
33-34
34-35
34-36
nicht
schmelzend
36-37
FRANKFURTER
34-37
HYDRIERWERKE,
33,5-35,5
DEUTSCHE
Vertr. : Emil Scheller,
Ziirich
32,5
31-32,5
30-32
30-32
29-32
240-250
220-230
225-235
zahl
1,6
<2
0
<8
<7
90
50100
zahl
Erstarrungs- Verseifungs- Jodzahl Wasser-
bereich in °C punkt in °C
IMHAUSEN Co.,
33,5-35,5
36-38
GmbH, Witten, Ruhr
Schweizer Vertreter
Schnellrezeptur.
174-204.
wasserloslich
pH (10% sol.)
fettloslich
:
7-8.
verarbeitet werden.
Wird nicht mehr hergestellt; wasserloslich.
Losung emulsionsartig
Die Arzneistoffe konnen
in die bei 60° erweichende Masse in Form einer
Wird nicht mehr hergestellt; fettloslich.
Esterzahl:
Esterzahl: 204-270.
fettloslich
Saurezahl : < 0,3.
Unverseifbares: <0,3%.
Fiir
Bemerkungen
(9)
(33)
(18)
(52)
(9)
(34)
(21)
(8)
(17)
(52)
(9)
(29)
Literatur
SUPPOSTAL Es®
(= Cebes®)
PALMKERNSTEARIN
OL. COTTONIS
HYDROGENATUM
(ad suppositoria)
Durch
OL. ARACHIDIS
HYDROGENATUM
Hersteller,
resp.
gewonnene
Hàrtegrad
Hartegrad
37
32
Fette. Meist Triglyzeride der Stearinsaure
Olpalme
35-39
58-62
AARHUS, Oliefabrik,
Aarhus, Danemark
Vertr.: Ungemacht &
Co., vorm. H. Meyer &
Co., Ziirich 6
33,5-34
52,5
Cincinnati, Ohio
Aus Fruchtkernen der
26
38-39
117
in
67,3
16,7
17,9
bis 60
bis 60
ca.100
Wasserzahl
Sauregrad: 0,3.
26-27,5
29,5-30
70
7
5,9
5,9
ca.
ca.
fettloslich
fettloslich
herge-
und fettloslich
wasserloslich
wasser-
Bemerkungen
stellt; fettloslich.
32-33
38-42
36-37
Jodzah]
Steffisburg, Schweiz
standig hydriertes
Baumwollsamenol)
37-39
39,0-40,5
zahl
Erstarrungs- Verseifungs-
Wird nicht mehr
PROCTER &
GAMBLE Co.,
Baumwollsamenol )
u. COTMAR (= teilweise hydriertes
Schmelzbereichin°C punkt in °C
ASTRA Fett- und 01Werke AG,
MEDIFARMA S.A.,
Mailand
Schweizer Vertreter
Besteht aus COTOFLAKES (- voll-
von
Erdnufiol gewonnenes Fett
Hydrierung
Kondensationsprovon Polyathylenoxyden mit Wasser
NEUTRIL®
dukte
densationsprodukt von
Polyathylenoxyd und
Fettsaureglyzeriden
NEO-
Kombination von Suppostal mit einem Kon-
Z usammensetzung
gemali Deklaration
SUPPOSTAL N®
NEO-
vide G 2151®
MYRJ 52®
vide G 2152®
MYRJ 51®
Name
(11)
(16)
(14)
(15)
(24)
(9)
(17)
(9)
Literatur
CARBOWAX® 6000
POLYGLYCOL® 6000
POLYGLYCOL® 4000
P 90®
CARBOWAX® 4000
CREMOLAN® 90
POLYGLYCOL® 2000
POLYGLYCOL® 1500
P 34®
CARBOWAX® 1540
CREMOLAN® 34
POLYGLYCOL® 1000
CARBOWAX® 1000
GLYCOLE
POLYÀTHYLEN-
Name
Zusammensetzung
von
Athylenoxd
von
verschidKonndeersatipruk
mit
Was er
Molekilgrofie
gemali Deklaration
Hersteller,
resp.
Schmelz-
Erstarrungs- Verseifungszahl
Vertr.:
Ziirich
Chemica
Frankfurt/ Main
HOECHST,
FARBWERKE
Polyglycole:
AG,
SODAFABRIK AG,
Ludwigshafen /Rhein
Vertr. : Organchemie
AG, Ziirich
Cremolane :
BADISCHE
ANILIN- UND
P Si, P 90 und
Europa, Genf
Union Carbide
g/kg.
2o°=
=
1,20-1,21.
20'
=
=
1,204
g/kg.
Wasserloslich.
Ratten > 50
Carbowax 6000: LD50 fiir
Wasserloslich.
P 90
Spez.Gew.
LD50 fiir
1,20-1,21
20'
Carbowax 4000
Spez.Gew.
:
53-58
Carbowax 4000
g/kg.
55-60
1,151
Wird nicht mehr hergestellt.
Spez.Gew. 20"
Wasserloslich.
P 34
Ratten 59
60-63
=
=
LD50 fiir
= 1,20-1,21
Spez.Gew. 20"
1,15
Polyglycol 1500
Spez.Gew. 20"
Carbowax 1540
50-54
53-56
50-54
:
g/kg.
Carbowax 1540
Spez.Gew. 200
48-52
1,20-1,21.
Spez.Gew.
Wasserloslich.
Ratten 42
Carbowax 1000: LD5o fiir
Bemerkungen
44-48
zahl
Wasser-
Ratten 51,2
Jodzah
40-44
43-46
40-44
35-40
:
New York
Vertr.
37-40
INTERNATIONAL,
Carbowaxe :
UNION CARBIDE
Schweizer Vertreter
(37)
(37)
(37)
(37)
(37)
(37)
Literatur
SOLUBASE®
Kondensationspro¬
dukte von Àthylen-
SCUROL®
oxyden
mit Wasser
Kondensationspro¬
von
Àthylen-
dukte
oxyden mit Wasser
Reine Pflanzenfette
mit Emulgatorzusatz
Triglyzerid
E in synthetisches
SCHLUTER 200®
(— Supane®)
S 36®
S 36 EM®
S 39®
aus einem Ester
des Cetylalkohols
und
Fettsaureglyzeriden
schiedenen gesattigten
ver-
Mischung
RECTONAL F®
RECTONAL S®
RECTONAL NR®
aus
oxyden mit Wasser
Kondensationspro¬
dukte von Àthylen-
Zusammensetzung
gemaA Deklaration
POSTONAL W®
POSTONAL®
Name
Hersteller,
resp.
AG,
Poulenc, Genf
Paris
Vertr.: Rhòne-
RHONE-POULENC,
Etablissements
GmbH,
Hamburg
W. SCHLUTER
A ub ervilliers 1 Seine
NYCO,
Etablissements
Vertr.: Chemica
Ziirich
HOECHST,
Frankfurt /Main
FARBWERKE
Schweizer Vertreter
60
37
33,5-36
35,8-36,8
37,2-37,8
36,6-37,2
28
30-32
50
55-60
SchmelzErstarrungsbereichin°C punkt in °C
220
36,537,6
<4
1
164
230-240
5
2
180
Jodzahl
200
zahl
Verseifungs-
80
6
4
zahl
Wasser-
i5»
:
1,17-1,20.
Verarbeitungvon
i5«
:
Wasserloslich.
pH (5% sol.)
:
Wasserloslich.
Spez.Gew.
4-7.
1,17-1,20.
rasches Sedimentieren.
Fettloslich.
Nicht mehr im Handel.
Beim Ùberhitzen folgt
herabsetzen.
Fettloslich.
wfifirigen Losungen.
Grundmasse fiir Stoffe,
die den Schmelzpunkt
Fiir die
Emulsionstyp.
Fettloslich.
Fettloslich.
Wasserloslich.
Polymerisationsstufe.
Nicht mehr im Handel.
Ist von niedriger
Spez.Gew.
Bemerkungen
(24)
(46)
(13)
(20),
(52)
(24)
(24)
(24)
(38),
(39),
(40),
(41),
(42) (43)
Literatur
Zusammensetzung
Suppogen 0®)
(= Suppogen ON®)
SUPPONAL ON
(=
SUPPONAL 0®
von
Àthylen-
oxyden mit Wasser
dukte
Kondensationspro¬
Phosphatiden
Paraffinkohlenwasserstoffe mit zelluloseglykolsaurem Natrium
SUPPOLAN®
und
Wasserlosliche synthetische «Wachse»
sulfonaten)
aus
Cetyl + Stearylalkohol + Fettalkohol-
Kombination aus Lecithin + Triathanolaminstearat + Emulgade F (= Gemiseli
gemaQ Deklaration
SUPPOBASIN®
SUPEX®
SUPANE®
vide S 36®
vide Imhausen W
STADIMOL®
STADASUPPOL®
Name
Hersteller,
resp.
REMMLER,
Ziirich
Vertr.:
Sehmelz-
37-42
57-59
37
37-39
53
35,5
41
37-39
207-230
zahl
Erstarrungs- Verseifungs-
bereich in°C punkt in °C
Chemica AG,
ANORGANA,
Gendorf
EXCORNA, Mainz
Berlin
DR.
Pharm.-Werke VEB,
Ziirich
Dusseldorf
Vertr.: Impag AG,
Deutsche Hydrierwerke (DEHYDAG),
Schweizer Vertreter
2-8
Jodzahl
170
Wasserzahl
Masse.
sol.) =
Wasserloslich.
lich wie
8,9. Àhn-
(44).
(45)
(24)
(25).
(26)
(8) (9)
(35)
(24)
(22),
(23)
Literatur
Polyglycol 4000.
pH (10% sol.)= 4,6.Àhnlich wie Polyglycol 1000.
pH (10%
Fettloslich.
Wasserloslich.
Braungelbliche Masse.
Fettloslich.
Crèmefarbige
Fettloslich.
Bemerkungen
R®
T®
S®
H®
WECOBEE®
BASE R
TWEEN® 61
SUPPOSTAL Es®
SUPPOSTAL 0®
SUPPOSTAL N®
SUPPOSITOL
SUPPOSITOL
SUPPOSITOL
SUPPOSITOL
SUPPOPHARM R®
Name
Zusammensetzung
sorbitan-monostearat
Polyoxyàthylen-
Myristylalkohol
stoffe, ungesattigte
Fettsauren, Oxycholesterin und Cetyl-
Hydrierte, emulgierfàhige pflanzliche
Fette, Kohlenwasser-
Durch Hydrierung
von KokosnuBol
gewonnenes Fett
oxyden mit Wasser
Kondensationspro¬
dukte von Àthylen-
gemali Deklaration
Hersteller,
resp.
Basel
Vertr.
:
Sugro AG,
E. DREW & Co.,
New York, USA
Mosch Co., Ziirich
Vertr.: Walter
USA
Co.,
Wilmington, Del.,
ATLAS Powder
MEDIFARMA S.A.,
Mailand
FRITZ WETZ,
Hamburg-Wilhelmsburg
Deutschland
GmbH, Halle,
PHARMASAN
Schweizer Vertreter
Schmelz-
S8-39
35-39
37-38,2
38,5-39,5
55,5-58
37-37,5
37-38
38,4-39,2
38-38,5
33-37
34-37
54-60
bereichin°C
31-32
36-38
37-39
36-38
3'7,5-39
31,5
4
20
99
238-242
18,2
20
18,8
59-63
81,2
99
81
180-188
ca.
ca.
ca.
50
50
50
50
ca.lOO
ca.
45
Erstarrungs- VerseifungsWasserJodzafr
zahl
punkt in °C
zahl
=
=
T
R
Tropenqualitat.
Raspatum.
Schnell erstarrend.
Qualitat.
Handelsiìbliche
=
=
=
fiir fette Ole.
Exporttyp.
Typ
Normalqualitat.
Fettloslich.
Ist besonders fiir
Mischungen mit anderen
Massen geeignet.
Wasserloslich und fett¬
loslich.
Fettloslich.
Es
O
N
Fettloslich.
=
=
S
H
Wasserloslich.
Bemerkungen
(52)
(19)
(9)
(17)
(19)
(17)
(9)
(8)
(9)
(17)
(9)
Literatur
22. Marz 1958
217
Tabelle 3
Zusammensetzung gemischter Suppositorien-Grundmassen
1. Teilweiser Ersatz
Streckung
20%
mit
schon mit 2%
von
Oleum Cacao ohne Emulgatoren
(Bolus alba an sich
Carrageen versetzt)
Bolus
Decoctum
.
(1)
.
Saccharum Lactis
20
Oleum Cacao
4
Cetaceum
1
Oleum Olivae
3
Oleum Cacao
4
2.
Teilweiser Ersatz
von
Adeps Lanae
40
40
Paraffinum
40
liquidum
Oleum Cacao
18
Adeps Lanae
40
Paraffinum solidum
45
subliquidum
(2)
45
Oleum Cacao
18
Lanettewax SX
10
Oleum Cacao
90
Lecithinum
(3)
Oleum Cacao mit Emulgatoren
Paraffinum solidum
Paraffinum
(2)
(3)
(36)
1
ex ovo
Methylium paraoxybenzoicum
1
Cera alba
15
Oleum Cacao
ad
Glycerinum
100
(4)
4
Cholesterinum
0,3
Oleum Cacao
5,8
Glycerinum
Adeps Lanae
5
Oleum Cacao
5
(2)
0,12
3.
Vollstandiger Ersatz
von
(2)
Oleum Cacao
Paraffinum solidum
1
Adeps Lanae
3
Adeps suillus
2
Cera flava
1
(2)
(2)
JOURNAL SUISSE DE PHAEMACIE
218
Cera flava
22
2,5
ad
Paraffinimi liquidum
100
Cera flava
2,5
Paraffinimi solidum
5
Adeps
Lanae
5
Cetaceum
35
Paraffinum liquidum
Oleum Arachidis
(2)
ad
hydrogenatum
100
(3)
50
Postonal
35
Eucerinum
8
Oleum Olivae
2,8
Lanettewax SX
2
Alcohol cetylicus
2
Methylium paraoxybenzoicum
Propylium paraoxybenzoicum
0,14
0,06
Cera alba
10
Adeps Lanae
Oleum Papaveris
40
(5)
30
Alcohol stearylicus
50
Alcohol cetylicus
20
Oleum Olivae
20
Postonal
(3)
(3)
160
Glycerinum
50
Lanolinum
50
Postonal
50
Adeps Lanae
Glycerinum
Aqua
25
(6)
20
5
Adeps benzoinatus
90
85
Cera alba
10
15
—
—
Cetaceum
i.
75
70
—
—
25
30
(7)
(8)
Polyathylenglykol-Misehungen
(47) (48)
Carbowax 1500
35
Carbowax 1540
65
Carbowax 1540
30
Carbowax 6000
70
Carbowax 1540
33
Carbowax 6000
47
Aqua
20
mars
1958
22. Marz 1958
219
Carbowax 4000
33
Carbowax 6000
47
Aqua
20
Carbowax 1540
33
Carbowax 6000
47
Polyaethylenglycolum
5.
400
20
Polyathylenglykol-sorbitanester-Àther-Mischungen
Tween 61
70
Aqua
30
Tween 61
60
Tween 60
40
Tween 61
90
Glycerinum laurylicum
10
Tween 61
85
Adeps
Aqua
10
Lanae
(17) (22)
(49)(50)
5
Tween 61
80
Glycerinum monostearinicum
Aqua
10
Tween 61
79
Tween 20
7
10
Carbowax 1500
7
Aqua
7
Tabelle 4
Literatur
1
2
3
*
8
8
T
8
9
10
11
12
"
"
15
18
17
H. Terrey, Dtsch. Apoth. Ztg. SS, 220 (1918).
J. Arendt, Pharmazie *, 211 (1953).
J. Buchi und P.Oesch, SAZ 79, 385 (1941).
H. Eschenbrenner, Pharm. Ztg. 81, 1170 (1936).
H. Ubrig, Pharmazie *, 219 (1953).
G.Friesen, Pharmazie 1, 76 (1946).
K.Lange, Dtsch. Apoth. Ztg. 57, 304 (1942).
H.H&bel, Pharm. Zentralhalle 87, 193 (1948).
M.ScMrm, Dtsch. Apoth. Ztg. 95, 1217 (1955).
Mayenburg, Pharm. Ztg. SO, 890 (1894).
K.Mùmel, SAZ 90, 125 (1952).
Biederbach, Dtsch. Apoth. Ztg. 94, 844 (1954).
Wankmuller, Pharm. Ztg. 86, 343 (1950).
H.Gfeller, Pharm. Acta Helv. 9, 13 (1934).
W.Fuller, Pharm. Acta Helv. SI, 104 (1956).
C. W.Hartmann und J.P.LaRocea, J. Amer.Pharm. Ass., Sci. Edit-45,86
(1956).
R. Neuenschwander, Diss. Bern (1956).
F.
A.
22
JOURNAL SUISSE DE PHARMACIE
220
A.Kastel, Osterr. Apoth. Ztg. IO,
E.Soos und
19
SAZ 91, 937 (1953).
P. Lechat und J. R. Boissier, Ann. pharm. frane. 13, 683 (1955).
U.Bogs, Dtsch. Apoth. Ztg. 50, 311 (1944).
20
21
22
23
24
224
1958
(1956).
18
I.
mars
Tschudi-Steiner,
R.Dolder, SAZ «9, 3-81 (1951).
H.Kòhler, Pharm. Ztg. S7, 22 (1951).
G. Giacomini und 2?.
Mascitelli, Somm.
dei farmaci per via
rettale, Ed. Gitti,
Milano 1954.
Graser, Suddtsch. Apoth. Ztg. 89, 67 (1949).
Apoth. Ztg. 89, 373 (1949).
25
E. Mane und F.
26
A. Wankmuller, Suddtsch.
27
K.Homberger, H.Lehmann und K.Mùnzel, SAZ 90, 781 (1952).
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H.Jager, Dtsch. Apoth. Ztg. 91, 832 (1951).
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W.Fahrig, Pharm. Industrie 16, 123 (1954).
R. Wienhusen, Pharmazie 7, 149 (1952).
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
48
47
48
49
60
61
52
53
54
65
56
57
68
C. Concilio, E. Galeazzi und E. Trivellato, Boll. chim. farm. 96, 3 (1957).
J.C.Bird, J. Amer. Pharm. Ass., Sci. Edit. 26, 475 (1937).
L.Kroeber, Pharm. Ztg. SI, 155 (1936).
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R.Freudweiler, SAZ 70, 149 (1941).
L.Middendorf, Pharmazie 8, 536 (1953).
E.Schutz, Arzneimittelforsch. 3, 451 (1953).
J.Breinlìch, Dtsch. Apoth. Ztg. 55, 397 (1940).
W.Awe, Dtsch. Apoth. Ztg. 59, 295 (1944).
E.Manz, Dtsch. Apoth. Ztg. 00, 321 (1950).
H.Gubitz, Dtsch. Apoth. Ztg. 92, 555 (1952).
A. Wankmuller, Suddtsch. Apoth. Ztg. 88, 161 (1948).
J.Cheymol, J. Buffet und P. Lechat, Ann. pharm. frane. 5, 59 (1947).
W.H.HaBler und G.J.Sperandio, J. Amer. Pharm. Ass., Pract. Edit. U, 26
(1953).
L.D.Hauser und W.H.HaBler, Bull. Amer. Soc. Hosp. Pharm. 13, 130 (1956).
W. C. Ward, J. Amer. Pharm. Ass., Sci. Edit. 39, 265 (1950).
E.Ferrerò, Boll. Soc. Ital. Farm. Osp. 2, 3 (1956).
A.delPozo, Galenica Acta 7, 249 (1954).
Nach Prospekten der Hersteller- resp. Vertreterfirmen.
P.Waxmann und J.Eiler, 3. Amer. Pharm. Ass., Pract. Edit. 6, 232 (1945).
E.Schroff, Pharm. Ztg. 76, 1239 (1931).
R.Landolt, Praxis 43, 1020 (1954).
C.Peterson und Mitarb., J. Amer. Pharm. Ass., Sci. Edit. 42, 731 (1953).
J. Cemeli und Mitarb., Galenica Acta 0, 109 (1956).
Kjell Backe-Hansen, Arch. Pharm. og Chem. 64, 219 (1957).

degli eccipienti per supposte - ETH E

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