I recettori intracellulari

Commenti

Transcript

I recettori intracellulari
DIPARTIMENTO
SCIENZE FARMACOLOGICHE
DIGITARE
NOMEDI
DIPARTIMENTO
I recettori intracellulari
Dott.ssa Elisabetta Vegeto
[email protected]
Classificazione dei recettori
ionotropi
metabotropici
accoppiati
a chinasi
intracellulari
Struttura generale delle 4 superfamiglie recettoriali
I ligandi endogeni dei recettori intracellulari
Ormoni
steroidei
Ormoni Vitamine
AeD
tiroidei
Lipidi
xenobiotici
membrana
plasmatica
citoplasma
R
R
RECETTORI INTRACELLULARI
Struttura chimica dei ligandi endogeni
dei recettori intracellulari
Ormoni steroidei
Ormone tiroideo T3
Acidi grassi
PGJ2
15-deossi-∆-prostaglandin J2
Vitamina D
Ossisteroli
Vitamina A
Acidi biliari
Xenobiotici
22(R)-idrossicolesterolo
Acido chenodeossicolico
5α-androst-16-3α-ol
Alcune classi di farmaci che agiscono sui recettori
intracellulari
•
•
•
•
Antiinfiammatori steroidei
Immunosoppressori
Diuretici
Antineoplastici
•
•
•
•
•
•
Anticoncezionali
Antidiabetici
Ipolipidemizzanti
Anti-acne
Anti-ipotiroidismo
Anti-rachitismo
(agonisti GR)
(agonisti GR)
(antagonisti MR)
(antagonisti ER, antagonisti AR,
agonisti RAR)
(agonisti ER e PR)
(agonisti PPARγ: i glitazoni)
(agonisti PPARα: i fibrati)
(agonisti RAR)
(agonisti TR)
(agonisti VDR)
Meccanismo d’azione dei recettori intracellulari:
fasi dell’attivazione
L
L
1. Legame recettore-ligando
2. Modificazioni strutturali del
recettore (conformazione, fosforilazione,
acetilazione, etc.)
3. Dimerizzazione
citoplasma
R
R
inattivo
4. Spostamento dal citoplasma al
nucleo
R
attivo
nucleo
R
inattivo*
R R
attivo
(*ad eccezione di TR, RAR)
Meccanismo d’azione dei recettori intracellulari:
attività biologica
Meccanismi d’azione:
1. Genomico
2. Non-genomico
R
a
m
s
a
pl
inattivo
o
t
ci
R
Proteine G
attivo
Src
MAPK
nucleo
o
cl e
u
n
cAMP
Ca++
K+
2. Attivazione mediatori
citoplasmatici
PI3K
Akt
R R
HRE
Risposta biologica
DNA
1.Espressione genica
RNA
Sintesi di nuove proteine
Classificazione dei recettori intracellulari
basata sull’omologia strutturale
Classe
1
2
3
Recettore
e sottotipi
TR α,β
RAR α,β,γ
PPAR α,β,γ
VDR
LXR
FXR
SXR
CAR
Ligando
ormoni tiroidei
acido retinoico
acidi grassi, PGJ2
vitamina D3
ossisteroli
acidi biliari
steroidi, xenobiotici
fenobarbital, xenobiotici
HRE
Dimeri
RGGTCA; Pal, DR-4, PI
AGTTCA; DR-2, DR-5
AGGTCA; DR-1
RGKTCA; DR-3, PI-9
RGKTCA; DR-4
AGATCA; DR-4, IR-1
RGKTCA; DR-3
RGKTCA; DR-3
E
E
E
E
E
E
E
E
acido 9-cis retinoico
RXR α,β,γ
COUP-TF α,β,γ (sconosciuto)
HNF4
AGGTCA; Pal, DR-1
RGGTCA; Pal, DR-5
AGGTCA; DR-1, DR-2
O, E
O, E
O
ER α,β
ERR 1,2
GR
MR
PR
AR
RGGTCA; Pal
TCAGGTCA; Pal, emiPal
AGAACA; Pal
AGAACA, Pal
AGAACA; Pal
AGAACA; Pal
O
M, O
O
O
O
O
estrogeni
(sconosciuto)
glucocorticoidi
aldosterone
progesterone
testosterone
Recettori intracellulari
OMOLOGIE FUNZIONALI
• Le vie di segnale dei recettori intracellulari non comportano
“secondi messaggeri”: i recettori comunicano direttamente con
enzimi e proteine che determinano la risposta cellulare
•Il ligando dei recettori intracellulari è di piccole dimensioni e ha
caratteristiche idrofobiche
• I recettori intracellulari possiedono mobilità intracellulare, che
comporta la loro localizzazione nel nucleo una volta attivati dal
ligando (alcuni recettori sono nucleari in assenza di ligando, come TR e RAR)
• capacità di legare il DNA (interazione con sequenze specifiche di
DNA : i recettori intracellulari sono “DNA binding proteins”)
Dominii funzionali nella struttura dei recettori
intracellulari
A
N
D
A/B
C
b in
g
n
i
d
in
a
m
do
L
D
nd
a
ig
g
n
i
d
b in
E
DBD
in
a
m
do
F
LBD
AF-2
AF-1
NLS
dimerizzazione
Co-attivatori
Hsp90
Hsp56
C
C
Zn++
C
C
(Zinc finger C1)
P
D
C
C
Zn++
C
C
(Zinc finger C2)
Co-attivatori
MECCANISMO D’AZIONE MOLECOLARE
1. Attività dei recettori intracellulari nel nucleo
I recettori intracellulari sono dei regolatori
della espressione genica, portando ad
una variazione dei livelli di proteine
bersaglio.
DNA binding domain del
recettore dell’acido retinoico
legato al DNA
Il DNA è costituito da 2
catene polinucleotidiche
antiparallele e complementari
avvolte ad elica con una
periodicità di 10 basi
Pierce, GENETICA, Zanichelli editore S.p.A. Copyright © 2005
Struttura della cromatina
Il DNA è avvolto in una struttura
chiamata cromatina, formata da
proteine dette istoni e il DNA stesso.
In questa conformazione il DNA non
può essere trascritto
Organizzazione del cromosoma eucariotico
Pierce, GENETICA, Zanichelli editore S.p.A. Copyright © 2005
I nucleosomi
Compattazione del genoma batterico
Il controllo della espressione genica negli eucarioti è
molto più sofisticato che nei procarioti
• Compartimentalizzazione di trascrizione e traduzione
• Genomi poco compatti, con grande quantità di DNA non codificante
• Sequenze geniche suddivise in esoni ed introni
• Regioni di controllo dei geni molto grandi (anche > 50000 bp)
• RNA polimerasi incapaci di iniziare la trascrizione senza altri fattori
• RNA messaggeri codificanti per singole proteine, no operoni
Il controllo dell’espressione genica
Unicellulari
Assenza di
glucosio
Pluricellulari
Presenza di
lattosio
Induzione dei geni responsabili
dell’utilizzazione del lattosio
Nei PROCARIOTI serve per:
- Adattare il batterio ai cambiamenti
nutrizionali
- Divisione cellulare
Negli EUCARIOTI serve per:
- sviluppo embrionale
- differenziamento cellulare e tissutale
Il controllo dell’espressione genica
5’
Regione regolatoria
Regione trascritta
3’
Il controllo della trascrizione è basato sul riconoscimento di corte
sequenze di DNA da parte di diverse classi di proteine
Lezioni di Ferdinando Dicunto, Unito
DNA binding proteins
Il controllo della trascrizione è basato sul riconoscimento di corte
sequenze di DNA da parte di proteine che legano il DNA
Proteine “Zinc finger”, o a dita di zinco
Proteine “Leucine zipper”, o
cerniera di leucine
Proteine “helix-loop-helix”, o “elica-giro-elica”
Proteine “basic-helix-loop-helix”, o “basica-elica-giro-elica”
Struttura di un tipico promotore eucariotico
Meccanismi di attivazione
TBP + TAFs=TFIID
Regolazione a
distanza
Attivazione della trascrizione:
reclutamento dell’oloenzima
TBP + TAFs=TFIID
Attivazione della trascrizione:
rimodellamento locale della cromatina
TBP + TAFs=TFIID
Importanza delle modificazioni post-traduzionali degli istoni:
acetilazione-deacetilazione
TBP + TAFs=TFIID
Coattivatori e corepressori e le interazioni con le
acetilasi/deacetilazi
•
•
•
Richiesti per la funzione dei fattori di trascrizione specifici
NON richiesti per la trascrizione basale (ma la stimolano ~10x)
NON legano sequenze specifiche del DNA
Attivazione della trascrizione mediata dai recettori intracellulari :
i siti di legame nel DNA e il reclutamento dell’oloenzima
I recettori
intracellulari
agiscono da
regolatori della
trascrizione
legando una
sequenza
specifica di DNA
presente nel
promotore dei geni
bersaglio
Recettore
intracellulare
Promotore
Sequenze di DNA
“responsive” ai recettori
intracellulari, o “HRE”
Sequenza trascritta
Le sequenze di DNA riconosciute dai recettori intracellulari
DNA
responsive
elements dei
Responsive
elements
recettori
intracellulari
Recettori
intracellulari
I recettori intracellulari regolano la trascrizione di
un gene legandosi a specifiche sequenze di DNA
nel promotore di questo gene, denominate
sequenze responsive all’ormone (hormone
responsive elements, HRE)
- elementi localizzati nel promotore di alcuni
geni, definiti quindi “geni bersaglio”
- sequenze di ca. 6 bp, palindromiche intorno a
un asse di simmetria
- 2 motivi consenso:
AGAACA recettori steroidei
AGG/TTCA recettori non-steroidei
Monomeri
Omodimeri
(N)n
Pal
Omodimeri o Eterodimeri di RXR
(N)n
Pal
(N)n
DR
(N)n
IP
Attivazione della trascrizione mediata dai recettori intracellulari:
rimodellamento locale della cromatina
Fattori di reclutamento
del complesso di inizio
Fattori di
modificazione
degli istoni
CBP/p300
P/CAF
p160
Fattori di rimodellamento
della cromatina
TRAP/DRIP
ADP+Pi
SWI/SNF
ATP
TRAP/DRIP
CBP/p300
P/CAF R SWI/SNF
p160
R
TBP
pol II
B
Complesso di inizio
della trascrizione
HRE
Recettor
e
intracell
ulare
D
Inizio della
trascrizione
HRE
Il recettore, legando brevi sequenze di nucleotidi posizionate su regioni
distali del promotore, richiama diversi fattori che permettono l’apertura
della cromatina e il reclutamento del complesso di inizio della trascrizione
… ma i recettori intracellulari sono anche dei silenziatori
della trascrizione genica …
I recettori intracellulari possono anche inibire la trascrizione
1. conformazione indotta dagli agonisti inversi
HDACs
mSin3A
SMRT/NCoR
Ligando
R
R
Fattori di modificazione
degli istoni
HRE
Gli agonisti inversi reclutano i repressori trascrizionali, con conseguente
spegnimento della trascrizione di un gene responsivo al ligando endogeno
I recettori intracellulari possono anche inibire la trascrizione
2. Sequestro (squelching) di fattori di trascrizione
l’esempio dei corticosteroidi
CBP/p300
cortisolo
CBP/p300
p160 P/CAF
Jun Fos
R R
AP-1
Jun Fos
R
R
Gene che codifica per un
mediatore
dell’infiammazione (es.
citochine)
Il gene importante per
l’infiammazione viene
trascritto
AP-1
Il gene importante per
l’infiammazione non viene
trascritto
I recettori intracellulari possono anche inibire la trascrizione
3. Recettore senza ligando come inibitore
l’esempio del recettore dell’acido retinoico RAR (vit. A)
Acido retinoico
Reclutamento di
Corepressori
(e quindi di fattori di
modificazione
degli istoni che
“richiudono” la
cromatina)
nucleo
HDACs
mSin3A
SMRT/NCoR
R R
RAR
RAR RARE
repressore
DNA
attivatore
MECCANISMO D’AZIONE MOLECOLARE
2. Attività non-genomica o citoplasmatica dei
recettori intracellulari
R
ER,
TR,
VDR,
…
citoplasma
Src
MAPK
Proteine G
PI3K
K+
Akt
nucleo
R
R
HRE
cAMP
Ca++
cGMP
Meccanismi di attivazione dei recettori intracellulari
Segnale che attiva
recettori accoppiati
a chinasi
B
A
Le chinasi fosforilano il
recettore
L
L
citoplasma
R
R
citoplasma
inattivo
R
R
inattivo
attivo
attivo
La fosforilazione attiva il
recettore
nucleo
nucleo
R
R
R
R
HRE
HRE
DNA
DNA
Attivazione ligando-dipendente
Attivazione ligando-indipendente
Interazione (cross-talk) fra recettori
intracellulari e recettori di membrana
(Tumori ER+ IGFR+)
Modulazione farmacologica
dei recettori intracellulari
Disfunzioni organiche che coinvolgono i recettori intracellulari
possono essere trattate con interventi farmacologici che
modificano:
• sintesi, immagazzinamento o secrezione dell’ormone
(insorgenza del segnale endocrino)
• sintesi del recettore
(sensibilità del tessuto al segnale ormonale)
• disponibilità agonisti o antagonisti recettoriali
(funzionalità del recettore)
Meccanismo molecolare dell’azione dei
farmaci attivi sui recettori intracellulari
AF
-1
AF-2 Coattivatori
AF
-1
ligando
ligando AF-2 Corepressori
Attivatori
In questo caso il ligando è
un agonista
In questo caso il ligando è un
agonista inverso (spesso
erroneamente chiamato
antagonista)
Agonisti e antagonisti agiscono in modo competitivo con il ligando endogeno per il dominio recettoriale
deputato al legame al ligando
Antagonisti: la formazione del complesso recettore-antagonista comporta la stessa cascata di reazioni
indotte dal legame con il ligando fisiologico o con agonisti sintetici (= distacco proteine inibitorie e legame
alle HRE) però NON viene attivata la trascrizione dei geni bersaglio. Infatti il recettore assume una
conformazione che induce il dominio AF-2 ad interagire con i corepressori.
Si tratta quindi di agonisti inversi.
Modificazioni della struttura tridimensionale del
recettore degli estrogeni indotta da agonisti e
antagonisti
L’importanza dell’elica H12 e del dominio AF-2
AGONISTA
AGONISTA
INVERSO
AGONISTA
PARZIALE
ANTGONISTA
PURO
Ne esistono e portano alla
degradazione del recettore
senza che esso si leghi al DNA
Heldring, N. et al. Physiol. Rev. 87 2007
AGONISTA
+ NRbox presente nei
coattivatori
Copyright ©2007 American Physiological Society
SERM
(Selective Estrogen Receptor Modulators)
antagonisti/agonisti (parziali o inversi) del recettore degli estrogeni,
ma in modo tessuto specifico
Effetti collaterali dell’estrogeno e di alcuni SERM utilizzati in terapia
Effetto
Estrogeno
Tamoxifene Raloxifene
Disturbi vasomotori (hot flashes)
↓↓↓
↑
↑
Perdite ematiche vaginali
↑↑↑
↑
↔
↑↑
↑
↔
↑↑↑
↑
↑↑
↑↑
↓↓
↓↓
↑↑↑
↑
↑
↑↑
↑↑
↑↑
Rischio di tumore endometriale
Prevenzione della riduzione ossea in
Tamoxifene
menopausa
Rischio di tumore mammario
Profilo favorevole dei lipidi ematici
Trombosi venosa
Osso, fegato
Attività agonista
Utero, mammella, cervello
Attività antagonista
Repressori
Attivatori
Raloxifene
Repressori
AF-2
AF
-1
AF-2
AF
-1
Raloxifene
Raloxifene
Alcune classi di farmaci che agiscono
sui recettori intracellulari
•
•
•
•
Antiinfiammatori steroidei
Immunosoppressori
Diuretici
Antineoplastici
•
•
•
•
•
•
Anticoncezionali
Antidiabetici
Ipolipidemizzanti
Anti-acne
Anti-ipotiroidismo
Anti-rachitismo
(agonisti GR)
(agonisti GR)
(antagonisti MR)
(antagonisti ER, antagonisti AR,
agonisti RAR)
(agonisti ER e PR)
(agonisti PPARγ: i glitazoni)
(agonisti PPARα: i fibrati)
(agonisti RAR)
(agonisti TR)
(agonisti VDR)
Modulazione farmacologica dei recettori
TR, VDR, RAR
terapia anti-ipotiroidismo
trattamento osteomalacìa o rachitismo
trattamento acne e psoriasi (terapia antineoplastica)
Geni regolati dall’interazione fra vitamina D e VDR
Geni indotti dall’interazione fra acido retinoico e RAR
cytokeratins
Mucosal-epithelial cell
differentiation
Geni inibiti dall’interazione fra acido retinoico e RAR
CycD1, CycD3, CycE, CDK2, CDK4,
CDK6
Cell proliferation
Impiego terapeutico dei farmaci che agiscono sui recettori
per i glucocorticoidi e per i mineralcorticoidi
GR
MR
AGONISTI GR:
• inibitori dei processi infiammatori (trattamento sindromi
allergiche)
• terapia sostitutiva dell’insufficienza surrenale
• immunosoppressione nella profilassi del rigetto del trapianto di
organi
• inibitori iperproliferazione cellule mieloidi nella leucemia e nei
linfomi
effetti collaterali:
• trattamento cronico provoca rottura dell’omeostasi ipofisisurrene
AGONISTI MR:
• utilizzati in caso di insufficienza surrenalica e ipoaldosteronismo
effetti collaterali:
ritenzione salina, ipertensione,indebolimento difese immunitarie,
osteoporosi,ulcere peptiche, problemi comportamentali
ANTAGONISTI GR: bloccano anche i recettori per il progesterone
ANTAGONISTI MR: diuretici risparmiatori di potassio (escrezione
Na+, ritenzione K+)
Farmaci dei recettori per gli ormoni sessuali
ER, PR
ER
PR
Farmaci dei recettori per gli ormoni sessuali
AR
AR
Impiego terapeutico dei farmaci che agiscono sui
recettori per gli ormoni sessuali
AGONISTI
AR:
• terapia insufficienza testicolare
• ipogonadismo ipogonadotropico,
• osteoporosi
ER E PR:
• contraccezione (distruzione funzionale
asse ipotalamo-ipofisi-ovaie e quindi blocco
ovulazione)
• terapia dell’endometriosi
• terapia sostitutiva in insufficienza ovarica
• menopausa
effetti collaterali:
disturbi del ciclo mestruale e all’intestino,
ipertensione,alterazione sistema
coagulazione, iperplasia uterina
ANTAGONISTI
AR:
• trattamento tumore alla prostata
PR:
• induzione aborto
ER:
• utilizzati terapia del tumore alla mammella
SERMs (= Specific Estrogen Receptor
Modulators):
molecole che agiscono sul recettore degli
estrogeni
in modo selettivo nei diversi organi
• prevenzione dell’osteoporosi evitando
l’insorgenza di ipertrofia uterina
Recettori PPARg: utilizzo degli agonisti
(tiazolidinedioni) nella terapia del diabete.
Pioglitazone
Meccanismo d’azione di PPARgamma:
modulazione della trascrizione di geni coinvolti
nell’uptake e metabolismo di glucosio e lipidi.
PPARg è espresso negli adipociti, nel tessuto
muscolare e nel fegato. GLi agonisti di PPARg
riducono la resistenza all’insulina nel fegato e nei
tessuti periferici e portano alla riduzione dei livelli
ematici di glucosio, insulina e emoglobina
glicata.
Rosiglitazone
Effetti terapeutici:
terapeutici
Ipoglicemizzante orale nel diabete di tipo 2 in monoterapia o in
associazione con metformina, sulfoniurea o insulina.
Recettori PPARa: utilizzo degli agonisti (fibrati) come
ipolipidemizzanti.
Genfibrozil
Meccanismo d’azione di PPARa:
modulazione dell’espressione di geni coinvolti nel metabolismo dei
carboidrati e grassi, e nel differenziamento del tessuto adiposo. Aumenta
l’espressione della lipasi lipoproteica con conseguente aumento della
clearance dei trigliceridi.
Effetti terapeutici:
terapeutici
Riduzione dei livelli di trigliceridi
Riduzione dei livelli di Very low density lipoprotein (VLDL)
Riduzione modesta dei lievlli dii Low density lipoprotein (LDL)
Riduzioen modesta dei livelli di High density lipoprotein (HDL)
La ricerca
• Espressione e attività di ER nel sistema dell’immunità innata (Elisabetta
Vegeto):
– la diversità di genere nella predisposizione e reattività verso patologie su
base infiammatoria sono dettate dagli estrogeni? (durante lo sviluppo?)
– Come si modifica il sistema immunitario durante l’invecchiamento e in
menopausa?
• Studio del meccanismo molecolare dell’azione degli estrogeni e
attivazione ligando-indipendente (Adriana Maggi):
– ER come sensore dello stato nutrizionale
• Espressione e attività di ER nella progressione tumorale (Paolo Ciana):
– Generazione di modelli animali per l’imaging molecolare in vivo
Funzioni fisiologiche degli estrogeni sugli organi
non riproduttivi
Osso
stimolano l’attività degli osteoblasti e inibiscono il
differenziamento e l’attività degli osteoclasti
Fegato
inducono la sintesi di lipoproteine HDL e
diminuiscono quella delle LDL. Inducono la sintesi
di fattori della coagulazione
Cervello
Sono fattori neurotrofici, neuroprotettivi, antigliotici
Endotelio e SMC vascolari
causano vasodilatazione e inibiscono
proliferazione delle cellule muscolari lisce
Tratto G-I
Pelle
Estrogen and inflammation
Menopause is a risk factor for
pathologies associated with
inflammation
Inflammatory pathologies associated
with a favourable outcome after
estrogen administration
CNS
EAE (Multiple sclerosis)
Globoid cells leukodystrophy
Ischemia
Bone &
joints
CV tract
Rheumatoid Arthritis
Osteoporosis
Ischemia/reperfusion
Atherosclerosis
GI tract
Skin
Eye
Lung
Colitis
Wound Healing
Uveitis
Pleurisy
Estrogeni e patologie del CNS
Gli estrogeni sono agenti neurotrofici e neuroprotettivi. Il loro effetto
benefico è stato riscontrato in diverse patologie del SNC, fra cui:
- Malattie degenerative
Sclerosi multipla
Ischemia
Alzheimer’s Desease
Parkinson’s Desease
- Disordini psichiatrici
Depressione
Schizofrenia
Le funzioni fisiologiche degli estrogeni nel cervello
• Funzioni cerebrali
Apprendimento
Controllo della fertilità
Comportamento sessuale Memoria
Umore-ansietà
Assunzione di cibo
• Attività neuronale
Neuritogenesi
Densità sinaptica
Densità dendritica
Neurotrasmissione
• Processi biochimici neuronali
Sintesi di fattori neurotrofici
Sintesi di fattori antiapoptotici
Sintesi di proteine per facilitare la neurotrasmissione
(neurotrasmettitori e loro recettori, enzimi biosintetici,
trasportatori. etc)
Distribuzione dei recettori degli estrogeni nel
cervello
Recettore alfa
Recettore beta
Estrogeni e metabolismo
PNAS 2007
wt
ERα-/-
Estrogeni e sinapsi
Spine dendritiche dei neuroni CA1
proestrous
diestrous
Dendritic spine density
E2 levels
+++++
++
Proestrus
(spines/10µ
µm)
Estrus
(spines/10µ
µm)
12.0 ± 0.7
8.4 ± 0.5
Estrogeni e ischemia
Estrogen actions in the CNS
neuron
Macroglia
microglia
Origine e funzione della microglia
Infiammazione
Fagocitosi
Chemotassi
Rimodellamento tessuti
Presentazione antigene
….
….
Maggi A, Ann Rev Pysiol 2004
Microglia activation:
morphological changes
(from Banati, Glia 2002)
Microglia activation:
biosynthesis of deleterious molecules
ROS
NO
MMPs
Cyt
CXC
Neuron
Astrocyte
Stem cell
progenitor
Neural cell death
Oligodendrocyte
Excitotoxicity
Demyelination
Axonal damage
Dystrophic neurites
LPS
Estrogen action in acute brain inflammation
Immunological activation of microglia
Brain cytokine expression
*
*
*
°
5
°
Ctrl
ctrl
LPS 3h
E2+LPS
E2+LPS
Hippocampus
LPS
3v
°
1
MCP-1 MIP-2 TNF-α
α
ED-1+ cells/mm2
O.D. units
(fold induction)
10
70
50
30
ctrl
LPS 24h
E2+LPS
*
*
**
*
*
*
*
**
**
10
3
CA
**
**
**
*
**
x
x N
T
x
DG PtC cgC A RhC PL
Vegeto et al, PNAS 2001;
Vegeto et al., Endocrinology 2006
Estrogen action in chronic neuroinflammation
APP23 transgenic mice
Swedish
mutation
Thy-1.2
APP
b-amyloid
Ab1-42
Ab1-40
• Neuron-specific expression of mutated APP
• Age-dependent accumulation of amyloid deposits
•Neuroinflammatory signs
Sturchler-Pierrat et al, 1997
Microglia phenotype in the APP23 mice
Microglia phenotype at amyloid deposits
Experimental design
<
5m
10m
a
c
b
14m
Ovx
E2 or placebo
Non-inflammatory
plaques
100
Inflammatory
“I” plaques
Hypertrophic
“HI” Plaques
*
80
60
I-plaques
HI-plaques
*
40
20
°
Sham
Ovx
Ovx+E2
10 months
Amyloid deposits
Sham
Ovx
14 months
Ovx+E2
N°/mm2
(%vs total)
Inflammatory plaques
Microglia
reactivity
70
60
50
40
30
20
10
Sham
Ovx
Ovx+E2
Estrogen and neuroinflammation
Riassunto dei risultati
- I macrofagi sono cellule bersaglio dell’azione degli
estrogeni
- La rimozione di E2 circolanti facilita l’attivazione dei
macrofagi cerebrali (in modelli di neuroinfiammazione
acuta e cronia), mentre la somministrazione di E2 ritarda
questo evento
- Solamente il recettore ERα è coinvolto
La ricerca attuale
Espressione e attività di ER nel sistema dell’immunità innata
– Qual è il meccanismo molecolare dell’azione di ERα nei macrofagi?
– la diversità di genere nella predisposizione e reattività verso patologie su
base infiammatoria sono dettate dagli estrogeni? (durante lo sviluppo?)
– Come si modifica l’interazione fra ER e sistema immunitario durante
l’invecchiamento? e in menopausa?
[email protected]