MENISPERMUM COCCULUS Petagna V. Delle facoltà

MENISPERMUM COCCULUS
Petagna V. Delle facoltà delle piante. Trattato, ordinato secondo il sistema sessuale di Linneo. Presso Gaetano
Raimondi, Napoli, MDCCXCVI; tomo III: 1007
Cocculus Indicus Officinarum. Nasce quest’albero nell’India orientale tralle rupi, e sassi delle spiagge maritime, sotto
l’ombra di alberi eccelsi, e particolarmente nel Ceilan, nel Malabar, nell’Amboina e nella Giava.
Il frutto è una bacca, che rinchiude una noce reniforme, rugosa, composta di buccia fragile, e midolla, o nocciolo
bianco. Sotto questa forma si incontra nelle officine. Colle bacche gl’Indiani prendono i pesci buttando nell’acqua delle
pillole, formate dalle bacche semimature acciaccate co’ granchi detti Bernardo l’eremita, che si trovano nelle
chiocciole. La pasta di quelle, mangiata con avidità da pesci li rende vertiginosi, e quasi briachi; e quelli montando sulla
superficie dell’acqua facilmente si lascian prendere. Con queste bacche stesse prendono que’ Nazionali l’uccello di
paradiso, buttandole nelle fossette d’acqua, dove quello và a bere, al riferire di Runfio. Se questo frutto sia velenato
all’uomo, non si sa, mentre niuno ha ardito di farne la esperienza. Dale però le commenda esternamente per uccidere i
pidocchi nella sua Farmacologia.
Husemann U. Avvelenamenti da sostanze vegetali, in: Penzoldt F, Stintzing R. Trattato di terapia speciale medica,
Napoli, 1897: 386-387
Vari avvelenamenti si sono verificati pel frutto dell’anamirta cocculus delle menispermacee dell’Asia occidentale, che
in massima parte erano in connessione con l’avvelenamento dei pesci. Parecchie volte si sono prodotti avvelenamenti
per l’aggiunta dell’estratto di coccolo alla birra inglese, per lo scambio del pimento e del cubebe con coccolo indiano,
qualche volta per l’uso esterno di quest’ultimo in forma di pomata contro la tigna o la pediculosi del capo. La
picrotossina, sostanza non azotata, che è la causa della veneficità dei grani di coccolo, come tale finora non è divenuta
mai causa di avvelenamenti nell’uomo. Questa sostanza, che appartiene alla categoria dei veleni convulsivanti cerebrali
per la forte eccitazione dei centri motori, provoca dapprima crampi parossistici, prima di origine cerebrale, poscia dalla
midolla allungata e finalmente dalla midolla spinale, i quali hanno per lo più il carattere epilettiforme e sono congiunti a
forte secrezione di saliva schiumosa; ma qualche volta sono del tutto tetanici come gli avvelenamenti per stricnina,
senza però che sia aumentata la eccitabilità riflessa. Negl’intervalli che intercedono tra le convulsioni, la coscienza è
alterata e si trova per lo più lo stato comatoso. La morte ha luogo in conseguenza di paralisi secondaria del centro
respiratorio in principio fortemente eccitato, o per asfissia in un accesso convulsivo, ovvero per esaurimento.
Tamburrini N. Nozioni fondamentali di Materia Medica e Terapia. Napoli, 1881: 406-408.
La picrotossina è una sostanza che si ottiene dai coccoli di levante e fu ritenuta di un’azione simile alla stricnina; però le
differenze sono notevoli, come si vede a prima giunta dal suo nosografismo. Non ha grande importanza terapeutica,
bensì tossica, perché in Inghilterra è stata associata alla birra per poterla meglio conservare ed i semi di coccolo si
adoperano come esca per i pesci; onde è necessario che il medico conosca la sua azione nei casi che individui abbiano
bevuto una grande quantità di birra sofisticata, o abbiano mangiato pesci avvelenati. I fenomeni immediati che seguono
all’amministrazione di 2 cgr di picrotossina e dei coccoli di levante sono sapore amaro, rutti, salivazione, la nausea ed il
vomito (più facilmente con i secondi che con la prima), che fa stabilire in casi di avvelenamenti un pronostico tanto più
favorevole, quanto è più pronto; segue una debolezza muscolare, sonnolenza e talvolta convulsioni. Gli esperimenti
eseguiti su diverse specie di animali hanno dimostrato costantemente la comparsa della salivazione, tremori, spasmi
estensori, movimenti circolari, disturbi della respirazione consistenti in una grande frequenza ed in ingrandimento
inspiratorio del torace per l’eccitamento del vago e lo spasmo della glottide, rarità estrema del polso ed infine paralisi.
Le convulsioni presentano forme svariate, ma a differenza degli spasmi stricnici non sono di natura riflessa, e non
vengono destate da impressioni sensitive. L’azione sul polmone e sul cuore dipende dalla irritazione centrale del vago
ed in parte da quella dei centri cardiaci, in maniera che recidendo il vago cessa il fenomeno. La distruzione dei lobi
ottici produce gli spasmi meno intensi, i quali però restano gli stessi con l’asportazione del cervello. Invece la recisione
del midollo allungato fa cessare il tetano ma produce il coma. La picrotossina adunque compromette i gangli e il
midollo allungato ed a preferenza il centro del vago e quello moderatore dei riflessi.
Bernatzik W, Vogl A. Manuale di Materia Medica. Vallardi, Milano, 1886: 840-841
La picrotossina è il rappresentante principale della così detta coccola di levante. Essa eccita i centri convulsivi collocati
nel cervello e nel midollo allungato e provoca convulsioni alternativamente toniche e cloniche (movimenti di nuoto, di
rotazione, ruotare intorno all’asse del corpo, andare all’indietro, etc.) e allo stesso tempo coma per azione sui centri
psicomotori (Husemann). Inoltre produce, per eccitazione del centro del vago, rallentamento dell’azione cardiaca, per
eccitazione del centro vasomotorio aumento della pressione sanguigna, disturbi della respirazione per violenta
eccitazione del centro respiratorio, aumenta l’eccitabilità riflessa dopo iniziale abbassamento e aumenta la secrezione
della glandole salivari e delle mucose. Nell’uomo…si osservarono variazioni della frequenza del polso che diventa
piccolo e debole, formicolio all’estremità inferiore di un lato, senso di tensione alla testa e al viso, tremore degli arti,
gravezza del capo, sonnolenza, diminuzione dell’udito, aumentata secrezione di saliva, senso alternante di caldo e di
freddo con abbassamento oggettivamente dimostrabile della temperatura.
L’avvelenamento con anamirta cocculus (menispermum cocculus) decorse, nei casi letali, con fenomeni gastroenterici e
di collasso e si osservarono insieme stordimento, deliri e convulsioni .
http://chifar.unipv.it/museo/farmaci/picrotossina.htm
Glicoside contenuto nei semi di Anamirta cocculus. Trae il nome dal fatto che i semi da cui deriva sono amarissimi (gr.
pikros = amaro). E' dotata di attività stimolante sul centro respiratorio midollare in quanto capace di bloccare
l'inibizione presinaptica neuronale nel sistema nervoso centrale, essenzialmente a livello dei centri parasinaptici. Veniva
un tempo utilizzata come stimolante respiratorio.
Sul Commentario della Farmacopea Italiana del Guareschi (1897) leggiamo a proposito della Picrotossina "I semi
contenuti negli involucri del frutto dell'Anamirta cocculus o coccola di Levante sono amarissimi: ora questo sapore
amaro è dato dalla presenza in esso di una sostanza annoverata fra i cosi detti principi amari trovati nel 1812 dal
farmacista di Parigi Pietro Baullay, e a cui fu dato il nome di Picrotossina, sostanza eminentemente venefica". Per
quanto riguarda gli usi leggiamo "La coccola di levante è usata per l'estrazione della picrotossina e come surrogato del
luppolo nella fabbricazione della birra e per la pesca. Mescolando la cocola di levante con mollica di pane i pescatori
fanno una pasta della quale i pesci sono avidissimi. Questa gettata nei ruscelli e nei fiumi stordisce per azione venefica
questi animali che vengono a nuotare in superficie ove poi sono presi colla più grande facilità. Ma la carne di questi
pesci viene a contenere il veleno ed il suo consumo ha dato luogo ad avvelenamenti. La sua tintura veniva in passato
usata in medicina per uccidere i pidocchi del cuoio capelluto…"
COCCULUS
(dal I volume, 3° edizione, 1830)
Essa possiede molte virtù curative, come mostrano i seguenti sintomi che produce, e la tintura prescritta, in accordo alla
somiglianza di effetto, in alta attenuazione e potenza, è indispensabile per la cura di molti casi delle comuni malattie,
soprattutto in alcune forme di febbre nervosa persistente, in molti dei cosiddetti spasmi dell’addome, e nei cosiddetti
dolori di altre parti, ove lo stato mentale è quello di una estrema tristezza, particolarmente nel sesso femminile, in non
pochi attacchi di paralisi alle gambe, e nelle alienazioni emotive somiglianti a quelle che il cocculus stesso può
produrre.
Camphora è il suo principale antidoto.
La durata della sua azione dipende dalla natura della malattia nella quale viene usato; si esaurisce velocemente nelle
malattie acute, ma dura molti giorni in quelle croniche.
Riepilogo sintomi di avvelenamento (i numeri arabi indicano la materia medica di Hahnemann)
gravezza del capo (29, 76)
diminuzione dell’udito (61)
sapore amaro con i rutti (116, 115, 126, 118), salivazione (88), nausea (142, 191) e vomito (149, 150, 141, 147, 146)
crampi parossistici, i quali hanno per lo più il carattere epilettiforme e sono congiunti a forte secrezione di saliva
schiumosa (440)
debolezza muscolare (448, 449), tremore degli arti (433)
aumento della pressione sanguigna (7, 9, 26, 31)
senso alternante di caldo (420, 504, 508) e di freddo (489, 488, 498, 497, 494, 496), soprattutto il sintoma 500
la coscienza è alterata e si trova per lo più lo stato comatoso (520)
Indicazioni cliniche citate da Hahnemann nella prefazione
spasmi dell’addome (174, 182, 187, 177, 178)
estrema tristezza (552, 532, 551)
paralisi alle gambe (364)
alienazioni emotive (520, 522, 540, 546, 537, 538)
alcune caratteristiche
411. Tutti i sintomi e i disturbi, specialmente nella testa, sono aggravati bevendo, mangiando, dormendo e
parlando
412. I sintomi sono eccezionalmente aggravati fumando tabacco
413. I sintomi sono aggravati dal caffè
415. I sintomi, soprattutto la cefalea, sono molto aggravati dall’aria fredda
2
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TRASMISSIONE GABAERGICA
Il GABA è un neurotrasmettitore inibitorio, concentrato maggiormente nel cervello e nel midollo spinale. Le massime
concentrazioni si trovano nella substantia nigra, nel globo pallido, nell'ipotalamo, nei corpi quadrigemini, nella
corteccia cerebrale, nel cervelletto, nell'ippocampo e nelle cellule gliali. Il GABA è un amoinoacido, che si forma per
decarbossilazione dell'acido glutammico. Questa reazione è catalizzata dalla GAD (Glutamico Acido Decarbossilasi),
enzima altamente specifico che ha come cofattore il piridossal-fosfato (PLP o Vit. B6). L'accumulo vescicolare del
GABA è effettuato da un trasportatore specifico che utilizza, come fonte di energia, sia il gradiente elettrico che di pH
presente tra lume vescicolare e citoplasma e generato dalla H+-ATPasi (pompa protonica) vescicolare.
GAD (PLP)
-
O
O
C CH CH2
CH2 COOH
NH3+
H2N CH2 CH2
CH2 COOH + CO2
GABA
Ac. Glutamico
GABA_T (PLP)
OHC CH2
CH2 COOH
Emialdeide succinica
al ciclo dell'acido citrico
HO
O
C C CH2
O
CH2
COOH
Ac. α _ chetoglutarico
dal ciclo dell'ac. citrico
Il GABA è degradato dall'enzima GABA-α-chetoglutaricotransaminasi (GABA-T), che lo deammina a semialdeide
succinica (quest'ultima viene ossidata ad acido succinico ad opera di una semialdeide-succinico-deidrogenasi NADdipendente e infine entra a far parte del ciclo di Krebs del’acido citrico). Il gruppo amminico è trasferito dalla GABA-T
ad una molecola di α-chetoglutarato per formare l'acido glutammico che viene riutilizzato per la sintesi di nuovo
GABA. Il catabolismo del GABA può essere bloccato da sostanze che inibiscono l'attività dell'enzima GABA-T quali il
γ-vinil-GABA o vigabatrina , l'acido valproico, il valproato di sodio e la valpramide. Queste sostanze prolungando
l'emivita del GABA sono provviste di attività antiepilettica.
LIBERAZIONE E RICAPTAZIONE
Studi in vitro hanno dimostrato che il GABA è liberato spontaneamente, oppure in seguito a stimolazione nervosa. La
liberazione di GABA indotta dalla depolarizzazione, a differenza di quella spontanea, è Ca2+-dipendente. A livello delle
sinapsi GABAergiche esistono specifici meccanismi di ricaptazione che rimuovono rapidamente il GABA dallo spazio
sinaptico ponendo così fine alla sua azione inibitoria postsinaptica.
RECETTORI PER IL GABA
Esistono due differenti siti di legame al GABA, convenzionalmente denominati: GABAA e GABAB, i quali differiscono
fra loro per profilo farmacologico, struttura molecolare e meccanismo di trasduzione del segnale. I recettori GABAA
sono recettori-canale permeabili allo ione Cl¯, mentre i recettori GABAB sono accoppiati a proteine G inibitorie.
L'interazione del GABA con i recettori GABAB attiva principalmente una proteina G specifica a carattere inibitorio
(Gi), che produce una inibizione dell'enzima adenilato ciclasi. La conseguente riduzione della concentrazione di cAMP
si traduce in una riduzione dei livelli di fosforilazione ed inibizione funzionale dei canali calcio/voltaggio dipendenti
implicati nel controllo presinaptico del rilascio di neurotrasmettitori. Recenti risultati sperimentali suggeriscono che gli
antagonisti dei recettori GABAB potrebbero migliorare i processi cognitivi e la memoria e avrebbero un effetto positivo
sulle crisi epilettiche. Un altro potenziale uso terapeutico degli antagonisti dei recettori GABAB suggerito dai dati
sperimentali potrebbe aversi nelle sindromi depressive. E’ stato dimostrato infatti che il trattamento cronico con
antidepressivi aumenta i siti di legame dei recettori GABAB in varie aree del SNC. In base a queste osservazioni è stato
ipotizzato un possibile effetto antidepressivo delle molecole capaci di legarsi ai recettori GABAB.
Conseguenze dell'attivazione dei recettori GABAB.
3
Effetti ormonali
Fattori di rilascio corticotropo
Produzione MSH
Secrezione gastrica
Fattore di rilascio della prolattina
Rilascio LH
Rilascio androgeni
Effetti comportamentali
Epilettogenesi
Attacchi di panico
Catatonia
Memoria
Ipotensione
Motilità gastrica
Sintomatologia di
diazepam e etanolo
Effetti cellulari
Conduttanza K+
Conduttanza Ca++
Inibizione attività
ciclasi
adenilato
Inibizione idrolisi fosfoinositidi
astinenza
da
Il recettore GABAA è un recettore-canale permeabile agli ioni cloro. Poiché il cloro è l'unico ione permeante attraverso
il recettore GABAA, la sua attivazione «fissa» il potenziale di membrana a quello d'equilibrio del che normalmente è di
circa -70 mV. L'attivazione di questo recettore riduce quindi l'eccitabilità cellulare.
A livello del complesso recettoriale macromolecolare GABAA sono presenti i siti di legame specifici per le seguenti
molecole:
1) Sito di legame per il GABA, per i farmaci GABA mimetici (muscimolo) e GABA-antagonisti (bicucullina).
Questo sito di legame è situato sulla subunità β del complesso macromolecolare. L'interazione con il GABA o
con un GABA mimetico si traduce nell'apertura del canale ionico con conseguente iperpolarizzazione della
membrana.
2) Sito di legame per le benzodiazepine. Questo sito ha la capacità di mediare effetti opposti (ansioliticoansiogenico; anticonvulsivante-convulsivante; ipnotico-sonnolitico), quando viene attivato rispettivamente dagli
agonisti o dagli agonisti inversi. Questi effetti opposti sono dovuti alla modulazione allosterica dell'interazione
del GABA col proprio sito di riconoscimento (facilitazione per gli agonisti, inibizione per gli agonisti inversi) e
la conseguente attivazione o riduzione di attività del canale ionico.
3) Sito di legame per i barbiturici e per il loro antagonista, la picrotossina. I siti di legame per i barbiturici si
trovano all'interno del canale per lo ione cloro: i barbiturici, al contrario delle benzodiazepine, sono perciò
capaci di indurre influsso di cloro indipendentemente dal legame del GABA con il recettore, mentre la
picrotossina è in grado di bloccare la funzione del canale e produrre effetti farmacologici opposti (ansia,
convulsioni). Il recettore GABAA è un importante sito d'azione anche per molti anestetici generali sia solubili
che volatili, per l'etanolo e per numerosi derivati steroidei.
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Appunti dal medline sulla picrotossina. Le microiniezioni multiple bilaterali di 1 grammo di picrotossina, nel
neostriato rostrale dei ratti, inducono ipercinesi coreomioclonica nelle zampe, nella testa e nel corpo. Gli effetti più
pronunciati sono osservati quando si posiziona la cannula nelle regioni più anteriori del neostriato rostrale, con
irradiazione della sua azione nella sostanza bianca (corpo calloso), o anche quando si posiziona in maniera asimmetrica
a destra o a sinistra dello striato1. In un altro interessante studio, si riportano gli effetti della picrotossina iniettata nel
nucleo reticolare talamico, i quali si manifestano con un comportamento “da dolore” del ratto. Tale comportamento è
caratterizzato, principalmente, da sollevamenti ripetitivi delle zampe controlaterali al sito di iniezione, talvolta
accompagnati da estensione della gamba e da separazione massimale delle dita. Questi risultati mostrano che la
picrotossina può essere considerata come un rilevante approccio allo studio del dolore di origine centrale, in quanto
coinvolge i meccanismi di modulazione talamica GABA ergica, all’interno del complesso sensitivo talamico2. Sui topi
maschi CD1, inoltre, la paura condizionata da fonti traumatiche viene attenuata, fino ad essere completamente estinta,
dalla picrotossina3. Studi funzionali molto recenti hanno messo in evidenza la iperattività dell’ippocampo nei pazienti
schizofrenici. I dati neuropatologici indicano il ruolo degli afferenti ippocampali eccitatori e della diminuzione nella
trasmissione GABA. Nei ratti, la stimolazione dell’ippocampo ventrale comporta la iperreattività e la rottura delle uscite
sensitivo-motorie, che possono essere studiate tramite la risposta della partenza acustica, molto simile peraltro agli
effetti sul comportamento correlati ai sintomi psicotici umani. La disinibizione dell’ippocampo centrale con la
picrotossina determina, anch’essa, una condizione simile alla psicosi, che può spiegare almeno alcuni meccanismi
patogenetici della schizofrenia4. I recettori A del GABA sono presenti anche sui linfociti T. La loro funzione sarebbe
quella di inibire la proliferazione delle cellule T attivate in modo antigene-specifico. Tale effetto può essere bloccato
dalla picrotossina, la quale inibisce i recettori A5.
1
Yakimovskii AF. Structural and topical bases of picrotoxin-induced choreomyoclonic hyperkinesis. Bull Exp Biol Med
2002 Aug; 134(2): 117-9.
2
Oliveras JL, Montagne-Clavel J. The GABAA receptor antagonist picrotoxin induces a “pain-like” behaviour when
administered into the thalamic reticular nucleus of the behaving rat: a possibile model for “central” pain? Neurosci Lett
1994 Sep 26; 179(1-2): 21-4.
3
McGaugh JL, et al. Picrotoxin enhances latent extinction of conditioned fear. Behav Neurosci 1990 Apr; 104(2): 2647.
4
Bast T, et al. Hyperreactivity, decreased startle reactivity, and disrupted prepulse inhibition following disinhibition of
the rat ventral hippocampus by the GABA(A) receptor antagonist picrotoxin. Psychopharmacology (Berl) 2001 Jul;
156(2-3): 225-33.
5
Tian J, et al. GABA(A) receptors mediate inhibition of T cell responses. J Neuroimmunol 1999 Apr 1; 96(1): 21-8.
5