Recettori estro-progestinici nei meningiomi: correlazioni

© Springer-Verlag 2002
Pathologica (2002) 94:10-15
A RT I C O L O O R I G I NA L E
G.L. Taddei · A. Caldarella · M.R. Raspollini · A. Taddei · A.M. Buccoliero
Recettori estro-progestinici nei meningiomi: correlazioni immunoistochimiche
(Mib-1, p53) e clinicomorfologiche
Estrogen and progesterone receptors in meningiomas: immunohistochemical (Mib-1,
p53) and clinicomorphological correlations
Riassunto Novantotto meningiomi, 89 benigni, 5 atipici e 4
anaplastici, sono stati studiati per accertare l’espressione immunoistochimica dei recettori estro-progestinici e il loro significato prognostico, confrontandone la presenza con il
grado istologico, il Mib-1 e la p53. Recettori per il progesterone e gli estrogeni sono presenti rispettivamente nel 63%
e nel 5% dei casi. Nel 79% delle lesioni, l’attività proliferativa è modesta e una sovraespressione della p53 si documenta nel 36% dei casi. I meningiomi istologicamente maligni sono privi dei recettori estro-progestinici e inoltre si distinguono per una costante elevata positività per Mib-1 accompagnata da una positività per la p53, nel 75% dei casi.
Una associazione statisticamente significativa è stata dimostrata tra l’espressione dell’oncoproteina p53 e di Mib-1: i
meningiomi p53 negativi sono più frequentemente Mib-1
negativi (p=0.002) e viceversa le lesioni con un alta positività per Mib-1 sono più spesso anche p53 positive (p=0.001).
Parole chiave Meningioma • Recettori ormonali • Mib-1 •
p53 • Immunoistochimica
Key words Meningioma • Hormone receptors • Mib-1 •
p53 • Immunohistochemistry
G.L. Taddei () • A. Caldarella • M.R. Raspollini • A.M. Buccoliero
Dipartimento di Patologia Umana e Oncologia,
Viale G.B. Morgagni 85, I-50100 Firenze, Italia
e-mail: [email protected]
Tel.: +39-055-413756
Fax: +39-055-4379868
A. Taddei
Dipartimento di Area Critica Medico-Chirurgica
Sezione Chirurgia Generale e D.C.,
Viale G.B. Morgagni 85, I-50100 Firenze, Italia
Introduzione
Il meningioma è una tra le neoplasie cerebrali dell’adulto
di più comune riscontro, rappresentando il 13-24% dei tumori primitivi [1]. Può insorgere anche a livello del canale vertebrale con un rapporto di 16:1 [2]. Sebbene sia generalmente considerato un tumore benigno, può talvolta
mostrare caratteri di aggressività attraverso una spiccata
tendenza alle recidive (10-50%) [3, 4] e l’invasione del tessuto cerebrale, della dura e delle strutture ossee adiacenti
[5], essendo anche possibili forme maligne, con decorso
fatale [6]. La maggiore incidenza nel sesso femminile (due
terzi di tutti i meningiomi e quattro quinti dei meningiomi
a sede spinale e sfenoidale [7]), la più spiccata velocità di
crescita durante la fase luteinica del ciclo mestruale e in
gravidanza, nonché l’associazione con il carcinoma mammario prospettano una possibile dipendenza ormonale di
questa neoplasia [8-11]. La prima segnalazione della presenza di recettori ormonali, in particolare per gli estrogeni, nel meningioma si deve a Donnel nel 1979 [12]. Successivamente numerosi altri studi hanno confermato tale
dato soprattutto per quel che riguarda i recettori per il progesterone [7, 11, 13-16]. Recettori per gli ormoni sessuali
sono stati riconosciuti anche in altre neoplasie cerebrali
quali glioblastomi, astrocitomi, oligodendrogliomi [17, 18]
e più volte ne è stata segnalata la presenza, con modificazioni nella distribuzione e concentrazione durante l’ontogenesi, in varie aree del sistema nervoso centrale, comprese le granulazioni del Pacchioni [19-21]. Pertanto, il tessuto cerebrale con i suoi rivestimenti, nonché le neoplasie
che da essi originano sarebbero, nella loro crescita e differenziazione, almeno in parte sotto un controllo ormonale.
Singolare, nei meningiomi come nelle altre neoplasie cerebrali, è la presenza dei recettori progestinici spesso non
accompagnata dal rilievo immunoistochimico dei recettori
estrogenici [17, 22-25]. Così, a differenza della gran parte
G. L. Taddei et al.: Recettori ormonali Mib-1 e p53 nei meningiomi
dei tumori mammari e uterini [26, 27], l’espressione dei
recettori per il progesterone non sembrerebbe regolata dagli estrogeni. Il meningioma appare pertanto assimilabile a
quel 5% dei tumori mammari privi dei recettori estrogenici, ma positivi per i recettori del progesterone [25]. In
realtà, mediante la PCR è stato riscontrato, nei meningiomi come nei tumori mammari con recettori estrogenici
negativi e progestinici positivi [27], l’mRNA per la forma
nativa ma soprattutto per alcune varianti mutate dei recettori estrogenici [11, 28]. Tuttavia non è stato ancora
completamente chiarito quale sia il ruolo di queste forme
mutate nell’induzione dell’espressione dei recettori per il
progesterone.
Numerosi studi hanno indagato il possibile valore prognostico della presenza dei recettori per il progesterone.
Fewings recentemente [29], Hsu [30], Tonn [31] e Nagashima [32] in lavori precedenti, hanno potuto verificare nei pazienti con meningioma, in cui si sono potuti documentare i
recettori per il progesterone, la più bassa insorgenza di recidive e l’inversa correlazione con la proliferazione cellulare
stimata attraverso il Mib-1.
Scopo del presente lavoro è la valutazione immunoistochimica della presenza dei recettori estro-progestinici e lo
studio del loro possibile valore prognostico, rapportando la
loro presenza all’espressione di noti fattori predittivi dell’andamento della malattia quali il grado istologico, l’indice di proliferazione cellulare valutato attraverso l’impiego
dell’anticorpo Mib-1 e l’espressione dell’oncoproteina p53
[1, 3, 4, 6, 33-37].
11
retto contro i recettori estrogenici umani, diluizione 1:30
(Bio-Genex, San Ramon, CA, USA); anticorpo monoclonale PgR, clone 1A6 diretto contro i recettori progestinici umani, diluizione 1:50 (Bio-Genex).
Il controllo negativo è stato eseguito sostituendo gli anticorpi primari con siero di topo non immune ad una concentrazione equivalente. Un caso di adenocarcinoma endometriale con nota immunoreattività verso tutti gli anticorpi
utilizzati è stato usato come controllo positivo.
Il risultato delle reazioni immunoistochimiche in riferimento a ER, PgR e p53 è stato qualitativamente valutato indicando con (+) la positività, con (–) la negatività della reazione. Per quel che riguarda il Mib-1, stimando il numero
delle cellule neoplastiche marcate sul totale delle cellule
neoplastiche in 10 campi a 40×10 HPF, seguendo uno schema semiquantitativo e in accordo a quanto suggerito da
Taskin [39], si è attribuito uno score da 0 a 3. In dettaglio, è
stato attribuito 0 quando dallo 0 al 5% delle cellule tumorali risultava positivo, 1 dal 6 al 10%, 2 dall’11 al 50% e infine è stato attribuito score 3 quando più del 50% delle cellule neoplastiche risultava positivo.
Analisi statistica
L’analisi statistica dei risultati è stata condotta utilizzando
il test del chi-quadro, considerando significativi valori con
p<0.05.
Risultati
Materiali e metodi
Pazienti
Sono stati studiati 98 casi consecutivi di meningioma primitivo sottoposti ad intervento neurochirurgico nel periodo
marzo 1997 - dicembre1999.
Analisi morfologica e immunoistochimica
L’assegnazione del grado di differenziazione, benigno, atipico e anaplastico, è stata fatta seguendo le indicazioni suggerite da Perry [6]. Per quanto concerne la caratterizzazione
istomorfologica, si sono seguiti i criteri riportati dalla
Organizzazione Mondiale della Sanità [38].
Le indagini immunoistochimiche (metodo avidina-biotina-perossidasi-complex ABC) sono state eseguite utilizzando i seguenti anticorpi: anticorpo monoclonale Mib-1,
diretto contro l’antigene nucleare Ki-67, diluizione 1:60
(IMMUNOTECH, Maseille, France); anticorpo monoclonale DO-7 diretto contro la proteina p53 umana, sia nella sua
forma nativa che mutata, diluizione 1:50 (DAKO, Carpinteria, CA, USA); anticorpo monoclonale ER, clone D15, di-
Dei 98 pazienti, 62 (63%) erano di sesso femminile, 36
(37%) di sesso maschile. Settantotto su 98 osservazioni
(80%) erano relative a pazienti con età superiore ai 50 anni
(età media 63 anni, range 19-86 anni).
La sede endocranica con 90 casi (92%) è risultata la più
frequente. Solo 8 meningiomi (8%) avevano localizzazione
spinale.
In 89 lesioni (91%), erano presenti i criteri istologici per
la benignità; il meningioma era atipico in 5 casi (5%), maligno in 4 casi (4%).
Considerando le forme benigne, gli istotipi più comuni
sono risultati il fibroblastico e il transizionale con 27 osservazioni ciascuno (28%); non infrequente la forma meningoteliale con 16 casi (16%) e psammomatosa con 11 casi
(11%); in 4 meningiomi (4%), la presenza all’interno del citoplasma delle cellule neoplastiche di materiale eosinofilo
caratteristicamente PAS positivo, faceva riconoscere la variante secernente del meningioma; il rilievo di estese aree di
metaplasia ossea in 1 caso e xantomatosa in un altro caso
caratterizzavano i due meningiomi metaplastici (2%); nei rimanenti 2 meningiomi l’aspetto istologico era proprio della
forma microcistica in 1 osservazione (1%) e della forma angiomatosa nell’altra (1%) (Tab. 1).
12
G. L. Taddei et al.: Recettori ormonali Mib-1 e p53 nei meningiomi
Tabella 1 Incidenza dei meningiomi
Meningioma
No. casi
%
27
27
16
11
4
2
1
1
28
28
16
11
4
2
1
1
Fibroblastico
Transizionale
Meningoteliale
Psammomatoso
Secernente
Metaplastico
Microcistico
Angiomatoso
I meningiomi studiati si caratterizzavano, indipendentemente dal sesso, dall’età e, nell’ambito delle forme benigne, dalla variante morfologica, per una frequente espressione nucleare dei recettori per il progesterone (62 casi,
63%), accompagnata solo raramente dalla positività per i
recettori estrogenici (5 casi, 5%) (Tab. 2). La positività immunoistochimica all’oncoproteina p53 è stata rilevata in 35
(36%) meningiomi; la gran parte delle lesioni (77 su 98,
79%), mostrava un Mib-1 con score 0 (Tab. 2). I meningiomi giudicati maligni sulla base dell’aspetto morfologico si
sono costantemente dimostrati negativi ai recettori per gli
estrogeni e il progesterone e inoltre hanno mostrato la tendenza, rispetto alle forme benigne, ad una più frequente
espressione della p53 e ad una più alta positività al Mib-1,
rispetto alle forme benigne (Tab. 3). Un’associazione statisticamente significativa è stata notata tra l’espressione dell’oncoproteina p53 e il Mib-1 (Tab. 4). In particolare, si è
potuto dimostrare che le lesioni p53 negative sono più frequentemente negative al Mib-1 (p=0.002) e che le lesioni
con uno score 2 per il Mib-1 sono comunemente p53 positive (p=0.001).
Tabella 2 Espressione nucleare per i recettori PgR, ER, Mib-1 e p53
Recettori
PgR
PgR
ER
ER
Mib-1
Mib-1
Mib-1
Mib-1
p53
p53
Positività
+
–
+
–
0
1
2
3
+
–
Totale
Maschi
≤ 50 anni*
Femmine
>50 anni*
No.
%
No.
%
No.
%
No.
%
No.
%
62
36
5
93
77
12
9
0
35
63
63
37
5
95
79
12
9
–
36
64
19
17
2
34
26
6
4
0
10
26
53
47
6
94
72
17
11
–
28
72
43
19
3
59
51
6
5
0
25
37
69
31
5
95
82
10
8
–
40
60
9
6
1
14
12
3
0
0
6
9
60
40
7
93
80
20
–
–
40
60
48
30
4
74
61
9
8
0
28
50
62
38
5
95
78
12
10
–
36
64
* In 5 casi (5%) non era nota l’età
PgR, recettori per il progesterone; ER, recettori per gli estrogeni
Score per il Mib-1: 0 = dallo 0 al 5%; 1 = dal 6 al 10%; 2 = dall’11 al 50%; 3 = dal 51 al 100% di cellule positive sul totale delle cellule neoplastiche
Tabella 3 Caratteristiche immunoistochimiche dei meningiomi
Recettori
PgR
PgR
ER
ER
Mib-1
Mib-1
Mib-1
Mib-1
p53
p53
Positività
+
–
+
–
0
1
2
3
+
–
Benigni
Atipici
No.
%
No.
61
28
5
84
75
11
3
0
29
60
69
31
6
94
84
12
3
–
33
67
2
3
0
5
2
1
2
0
3
2
Anaplastici
%
40
60
–
100
40
20
40
–
60
40
No.
0
4
0
4
0
0
4
0
3
1
%
–
100
–
100
–
–
100
–
75
25
PgR, recettori per il progesterone; ER, recettori per gli estrogeni
Score per il Mib-1: 0 = dallo 0 al 5%, 1 = dal 6 al 10%, 2 = dall’11 al 50%, 3 = dal 51 al 100% di cellule positive sul totale delle cellule neoplastiche
G. L. Taddei et al.: Recettori ormonali Mib-1 e p53 nei meningiomi
Tabella 4 Correlazione immunoistochimica tra l’espressione dell’oncoproteina p53 e il Mib-1
Meningioma
Mib-1 0
Mib-1 1
Mib-1 2
Mib-1 3
p53+
p53−
No.
%
No.
%
21
6
8
0
27
50
89
–
56
6
1
0
73
50
11
–
Score per il Mib-1: 0 = dallo 0 al 5%, 1 = dal 6 al 10%, 2 = dall’11 al
50%, 3 = dal 51 al 100% di cellule positive sul totale delle cellule neoplastiche
Discussione
È noto come il meningioma si localizzi più frequentemente
in sede endocranica, colpisca in maggior misura il sesso
femminile e l’età media e si presenti nella gran parte dei casi in forma istologicamente benigna [40, 41].
I nostri dati confermano queste osservazioni: la quasi totalità dei meningiomi da noi studiati (92%) insorgeva a livello endocranico, spesso (64%) colpiva pazienti di sesso
femminile, in età adulta-avanzata (l’80% dei soggetti aveva
più di 50 anni con un’età media di 63 anni) e infine frequentemente (91%) mostrava i caratteri istologici di una lesione benigna.
In realtà, predire il decorso clinico del meningioma è
spesso difficile e, se la totale escissione chirurgica rappresenta obiettivamente una delle variabili più significative,
certamente non è l’unica. Molti Autori hanno analizzato i
fattori indicativi di un decorso più o meno favorevole e diverse valutazioni immunoistochimiche sono state di volta in
volta suggerite come utili ausili nella formulazione di un
giudizio prognostico da parte del patologo.
La positività o meno per i recettori ormonali estro-progestinici potrebbe rappresentare un fattore predittivo per la
prognosi. È noto da tempo che i meningiomi possono in
qualche modo essere sotto un controllo ormonale nella loro
crescita tanto che la maggioranza di essi esprime recettori
per il progesterone e in misura minore anche per gli estrogeni [11-17]. Nagashima [32] e Tonn [31] hanno riferito una
inversa relazione tra la presenza dei recettori per il progesterone e la proliferazione cellulare. Fewings [29] annota
una minore tendenza alle recidive nei tumori positivi per i
recettori del progesterone e spiega che la prognosi migliore
potrebbe essere associata ad una inibizione dell’angiogenesi
mediata dalla trombospadina-1, a sua volta potenziata dal
progesterone e soppressa dagli antiprogestinici quali il
Mifepristone (RU-486).
Più volte, inoltre, viene enfatizzato il valore prognostico
del Mib-1 e della p53. Lanzafame [3], in un recentissimo
contributo, sottolinea, studiando 69 meningiomi, 27 dei qua-
13
li con almeno una recidiva, come un basso grado di differenziazione e un’alta positività al Mib-1 e alla p53 siano significativamente correlati alla prognosi e risultati simili non
mancano nella letteratura precedente. Attraverso l’analisi di
un’ampia casistica (463 osservazioni) Perry [42] rimarca il
valore prognostico del Mib-1 e sollecita il suo utilizzo nella
diagnostica routinaria. Matsuno [37] e Ohta [35], rispettivamente studiando 51 e 570 meningiomi, confermano tale dato, cui si aggiunge nello studio di Matsuno [37] anche la segnalazione di una maggiore espressione della p53 nei meningiomi che avevano dato luogo a recidive. Konstantinidou
[43] asserisce che l’espressione della p53 è il solo fattore
con significato prognostico rilevante in meningiomi sottoposti ad escissione chirurgica radicale.
Dall’analisi dei nostri dati, verosimilmente in considerazione dell’esiguità numerica delle forme anaplastiche (4 casi,
4%) e dei casi con elevati valori di positività per Mib-1 (9 casi, 9%), pur non emergendo alcuna significativa correlazione
statistica tra la presenza dei recettori ormonali, il Mib-1, la
p53 e il grado istologico, si è tuttavia potuto rilevare la tendenza ad una minore espressione dei recettori ormonali nelle
lesioni istologicamente maligne, Mib-1 e p53 positive.
L’espressione dei recettori ormonali, inoltre, non è risultata dipendente dall’età e neppure, analogamente a quanto
più volte riportato [44-47] dal sesso, sebbene Carrol [16] e
Cahill [7] riferiscano una maggiore frequenza di lesioni PgR
positive nel sesso femminile rispetto al sesso maschile.
Una stretta correlazione tra la positività per Mib-1 e l’espressione della p53 viene spesso riportata. Matsuno [37] e
successivamente Karamitopoulou [1] riportano come i meningiomi con positività elevata per Mib-1 esprimano significativamente più spesso la proteina p53 rispetto ai meningiomi con una minore positività per il Mib-1. Analogamente,
statisticamente significativo è risultato, nei nostri 98 casi, lo
stretto rapporto tra Mib-1 e p53. Abbiamo infatti constatato
che le lesioni p53 negative sono più frequentemente negative al Mib-1 (p=0.002) e che le lesioni con uno score 2 per
il Mib-1 sono frequentemente p53 positive (p=0.001).
In conclusione, l’analisi dei 98 casi di meningioma studiati evidenzia la tendenza ad una maggiore positività per il
Mib-1 e la p53, a una minore presenza di recettori ormonali
estro/progestinici nelle forme istologicamente maligne e ad
una associazione statisticamente significativa tra Mib-1 e p53.
Summary We studied 98 meningiomas including 89 benign,
5 atypical, and 4 anaplastic tumors to determine the immunohistochemical expression of estrogen and progesterone receptors and its prognostic value in comparison to
histological grade, Mib-1 and p53. Estrogen and progesterone receptor positivity was observed in 63% and 5% of
the cases, respectively. In 79% of meningiomas only a minimal proliferative activity was documented, whereas in 36%
we detected an overexpression of the p53 oncoprotein.
Anaplastic meningiomas were constantly negative for PgR,
14
ER, and highly positive for Mib-1; 75% were positive for
p53. A statistical correlation was demonstrated between
p53 protein and Mib-1. Specifically the p53-negative
meningiomas were frequently negative for Mib-1 (p=0.002);
conversely the lesions strongly positive for Mib-1 were p53positive (p=0.001).
Bibliografia
1. Karamitopoulou E, Perentes E, Tolnay M, Probst A (1998)
Prognostic significance of Mib-1, p53, and bcl-2 immunoreactivity in meningiomas. Hum Pathol 29:140-145
2. Cushing H (1922) The meningiomas. The cavendish lecture.
Brain 45:282
3. Lanzafame S, Trisi A, Barbagallo G et al (2000) Correlation
between histological grade, Mib-1, p53, and recurrence in 69
completely resected primary intracranial meningiomas with a
6 year mean follow-up. Pathol Res Pract 196:483-488
4. Nakaguchi H, Fujimaki T, Matsuno A et al (1999) Postoperative
residual tumor growth of meningioma can be predicted by Mib1 immunoistochemistry. Cancer 85:2249-2254
5. Akeson EW, McCutcheon IE (1996) Management of benign and
aggressive intracranial meningiomas. Oncology 10:747-756
6. Perry A, Scheithauer BW, Stafford SL et al (1999)
“Malignancy” in Meningiomas. A clinicopathologic study of
116 patients, with grading implications. Cancer 85:20462056
7. Cahill DW, Bashirelahi N, Solomon LW et al (1984) Estrogen
and progesterone receptors in meningiomas. J Neurosurg
60:985-993
8. Mehta D, Khatib R, Patel S (1983) Carcinoma of the breast
and meningioma. Association and management. Cancer
51:1937-40
9. Di Bonito L, Giarelli G, Falconieri D et al (1993) Association
of breast cancer and meningioma. Report of 12 new cases and
review of the literature. Path Res Pract 189:399-404
10. Wan WL, Geller JL, Feldon SE, Sadun AA (1990) Visual loss
caused by rapidly progressive intracranial meningiomas during pregnancy. Ophalmology 97:18-21
11. Blankenstein MA, Koehorst SGA, van der Kallen CJH et al
(1995) Oestrogen receptor independent expresion of progestin
receptors in human meningioma. A review J Steroid Biochem
Molec Biol 53:361-365
12. Donnel S, Meyer GA, Donegan WL (1979) Oestrogen receptor protein in intracranial meningiomas. J Neurosug 50:499502
13. Goffin J (1986) Estrogen and progesterone receptors in meningiomas. Clin Neurol Neurosurg 88:169-175
14. Tilzer LL, Plapp FV, Evans JP et al (1982) Steroid receptor
proteins in human meningiomas. Cancer 49:633-636
15. Piantelli M, Rinelli A, Macrì E et al (1993) Type II estrogen
binding sites and antiproliferative activity of quercetin in human meningiomas. Cancer 71:193-198
16. Carrol RS, Glowacka D, Dashner K, Black PM (1993)
Progesterone receptor expression in meningiomas. Cancer
Res 53:1312-16
17. Stojkovic RR, Jovancevic M, Santel DJ et al (1990) Sex
steroid receptors in intracranial tumors. Cancer 65:1968-1970
G. L. Taddei et al.: Recettori ormonali Mib-1 e p53 nei meningiomi
18. Concolino G, Liccardo G, Conti C et al (1984) Hormones and
tumours in central nervous system: steroid receptors in primary spinal cord tumours. Neurol Res 6:121-126
19. McEwen BS, Denef CJ, Gerlach JL, Plapingher L (1975)
Chemical studies of the brain as a steroid hormone target tissue. In: Paff D (ed) Hormonal factors in brain function. MITT
Press, Cambrige, MA, pp 599-620
20. McEwen BS, Biegon A, Davis PG et al (1982) Steroid hormones: humoral signals which alter brain cell properties and
functions. Recent Prog Horm Res 38:41-92
21. Verhagen A, Go KG, Visser GM et al (1995) The presence of
progesterone receptors in arachnoid granulations and in the
lining of arachnoid cysts: its relevance to expression of progesterone receptors in meningiomas. Br J Neurosurg 9:47-50
22. Brentani MM, Lopes MTP, Martins VR, Plese JPP (1984)
Steroid receptors in intracranial tumors. Clin Neuropharmacol
7:347-50
23. Martinez R, Morcos ML, Figueras A, Vaquero J (1984)
Estrogen and progesterone receptors in intracranial tumor.
Clin Neuropharmacol 7:338-342
24. Von Shoultz E, Bixo M, Bäckström T et al (1990) Sex
steroids in human brain tumors and breast cancer. Cancer
65:949-952
25. Koehorst SGA, Jacobs HM, Thijssen JHH, Blankenstein MA
(1993) Wild type and alternatively spliced estrogen receptor
messenger in human meningioma tissue and MCF7 breast
cancer cells. J Steroid Biochem Molec Biol 4:227-233
26. Horwitz KB, Koseki Y, McGuire WL (1978) Estrogen control
of progesterone receptors in human breast cancer: Role of the
estradiol and antiestrogen. Endocrinology 103:1742-1751
27. Fuqua SA, Fitzgerald SD, Chamnes GC et al (1991) Variant
human breast tumor estrogen receptor with constitutive transcriptional activity. Cancer Res 52:105-109
28. Jacobs HM, Van Spriel AB, Koehorst SGA et al (1999) The
truncated estrogen receptor alpha variant laking exon 5 is not
involved in progesterone receptor expression in menongiomas. J Steroid Biochem Molec Biol 71:167-172
29. Fewings PE, Battersby RD, Timperley WR (2000) Long-term
follow up of progesterone receptors status in benign meningioma: a prognostic indicator of recurrence? J Neurosurg
92:401-405
30. Hsu DW, Efird JT, Hedley-Whyte ET (1997) Progesterone
and estrogen receptors in meningiomas: prognostic considerations. J Neurosurg 86:113-120
31. Tonn JC, Ott MM, Bouterfa H et al (1997) Inverse correlation
of cell proliferation and expression of progesterone receptors
in tumor spheroids and monolayer cultures of human meningiomas. Neurosurgery 41:1152-1159
32. Nagashima G, Aoyagi M, Wakimoto H et al (1995)
Immunohistochemical detection with Ki-67 labeling indices in
paraffin-embedded sections of meningiomas. Neurosurgery
37:478-482
33. Ahmed R, Soomro IN, Aziz SA, Hasan SH (1999) p53 and
PCNA expression in benign, atypical and malignant meningiomas. JPMA J Pak Med Assoc 49:241-243
34. Kamei Y, Watanane M, Nakayama T et al (2000) Prognostic
significance of p53 and p21WAF17CIP immunoreactivity
and tumor micronecrosis for recurrence of meningiomas. J
Neurooncol 46:205-213
35. Ohta M, Iwaki T, Kitamoto T et al (1994) MIB 1 staining index and scoring of histologic features in meningioma. Cancer
74:3176-3189
G. L. Taddei et al.: Recettori ormonali Mib-1 e p53 nei meningiomi
36. Abramovich CM, Prayson RA (1998) MIB 1 labeling indices
in benign, aggressive, and malignant meningiomas: a study of
90 tumors. Hum Pathol 29:1420-1427
37. Matsuno A, Nagashima T, Matsuura R et al (1996)
Correlation between Mib-1 staining index and the immunoreactivity of p53 protein in recurrent and non-recurrent meningiomas. Am J Clin Pathol 106:776-781
38. Louis DN, Scheithauer BW, Budka H et al (2000)
Meningiomas. In: Kleihues P, Cavenee WK (eds) World
Health Organization of the tumors. Pathology and Genetics.
Tumours of the Nervous System. IARC, Lyon, pp 176-184
39. Taskin M, Lallas TA, Barber HRK, Shevchuck MM (1997)
bcl-2 and p53 in endometrial adenocarcinoma. Mod Pathol
10:728-734
40. Schiffer D (1996) Brain Tumors. Biology, pathology, and clinical references. Springer-Verlag, Berlin Heidelberg New York
41. Pennella A, Ferri T, Serio G et al (2000) Meningioma atipico:
un’analisi morfometrica del polimorfismo nucleare. Pathologica
92:25-31
15
42. Perry A, Stafford SL, Scheithuer BW et al (1998) The prognostic significance of Mib-1, p53, and flow cytometry in
completely resected primary meningiomas. Cancer 82:22622269
43. Konstantinidou AE, Pavlopoulos PM, Patsouris E et al (1998)
Expression of apoptotic and proliferative markers in meningiomas. J Pathol 186:325-330
44. Blaauw G, Blankenstein MA, Lambers SWJ (1986) Sex
steroid receptors in human meningiomas. Acta Neurochir
79:42-47
45. Blankenstein MA, Blaauw G, Lambers SWJ, Mulder E
(1983) Eur J Cancer Oncol 19:363-370
46. Hayward E, Whitwell H, Paul KS, Barnes DM (1984) Steroid
receptors in Human Meningiomas. Clin Neuropharmacol
7:351-356
47. Markwalder TM, Markvalder RV, Zava DT (1984) Estrogen
and progestin receptors in meningiomas: clinicopathological
correlations. Clin Neuropharmacol 4:368-374