tesi dottorato 28-1-13 - Università Politecnica delle Marche

UNIVERSITÀ POLITECNICA DELLE MARCHE
FACOLTÀ DI MEDICINA E CHIRURGIA
________________________________________________________________________________________________
Dottorato di Ricerca XI Ciclo
Curriculum
Medicina e Prevenzione
Tesi di Dottorato
EFFETTI DELL’ASSUNZIONE MATERNA
DI CIOCCOLATA SULLA FREQUENZA
CARDIACA FETALE
Dottoranda
Relatore
Giorgia Buscicchio
Prof. Andrea Luigi Tranquilli
ANNO ACCADEMICO - 2011/2012
A mio padre
2
INDICE
CAPITOLO PRIMO:
CARDIOTOCOGRAFIA COMPUTERIZZATA
1.1 Riferimenti storici
1.2 La fisica degli ultrasuoni
1.3 Il principio su cui si basa la cardiotocografia
1.4 Il sistema per la cardiotocografia computerizzata
1.5 Rilevazione dei parametri cardiotocografici
1.6 Parametri rilevati dalla cardiotocografia computerizzata
1.7 I sistemi computerizzati oggi in commercio
CAPITOLO SECONDO:
2.1 CIOCCOLATO
2.2 CAFFE’
2.3 Meccanismo d’azione
2.4 Effetti cardiovascolari delle metilxantine nell’uomo
2.5 Principali effetti delle metilxantine sul feto
3
SESSIONE SPERIMENTALE:
3.1 OBIETTIVO
3.2 I STUDIO SPERIMENTALE:
EFFETTI
DEL
CIOCCOLATO
VERSUS
CAFFEINA
SULLA
FREQUENZA CARDIACA FETALE
3.3 II STUDIO SPERIMENTALE:
EFFETTI DEL CIOCCOLATO A DIVERSE CONCENTRAZIONI
(30% E 80%) SULLA FREQUENZA CARDIACA FETALE
3.4 III STUDIO SPERIMENTALE:
EFFETTI DEL CIOCCOLATO SULLA FREQUENZA CARDIACA
DEL FETO MASCHIO E DEL FETO FEMMINA
3.5 CONCLUSIONI
CAPITOLO PRIMO
CARDIOTOCOGRAFIA COMPUTERIZZATA (cCTG)
1.1 Riferimenti storici
La cardiotocografia è l’applicazione tecnologica moderna dell’antica osservazione di esiti
neonatali sfavorevoli quando il battito cardiaco fetale (BCF) presentava dei “cali”. E’ una
4
metodica altamente affidabile nella descrizione di eventi ipossici (in particolare acuti)
fetali.
Consiste nella registrazione simultanea del battito cardiaco fetale e dell'attività
contrattile uterina ed è attualmente il metodo più diffuso di monitoraggio antepartum e
intrapartum per la conferma del benessere fetale [1-2].
Il BCF fu individuato e descritto sin dal 1600 ed ebbe numerosi studiosi nel 1800. In questi
anni l’auscultazione del cuore fetale fu una grande innovazione: il feto non veniva più visto
come essere indiscindibile dalla madre bensì come entità singola, come presenza
percepibile.
Il suono del cuore fetale è stato rilevato per la prima volta da Marsac di Francia nel 1600
ed è stato poi descritto da un suo collega, Philippe Le Gaust.
Questa scoperta è passata inosservata fino al 1818, quando Mayor descrisse il suono del
cuore fetale appoggiando un orecchio sull’addome materno. Un medico francese,
Jeacques-Alexandre Le Jumeau, Visconte di Kergaradec (Fig.1), pubblicò il 26 Dicembre
1821 il primo lavoro su l’ascultazione del cuore fetale. Kergaradec suggerì che
l'auscultazione del cuore fetale poteva risultare utile nella rilevazione della vitalità fetale.
Le sue osservazioni furono una specie di rivoluzione in quanto si passò da una situazione
di feto “oggetto” a feto “soggetto” [3].
5
Fig.1: Jacques Alexandre Le Jumeau, Vicomte de Kergaradec (1787-1877).
Nel 1893, Von Winckel descrisse i criteri valutativi della sofferenza fetale che sono rimasti
pressochè gli stessi sino all'introduzione del monitoraggio elettronico fetale (EFM). Nel
1906 Cremer descrisse l'uso dell'elettrocardiogramma fetale utilizzando dei conduttori
elettrici transvaginali. Nel 1958, Edward Hon (il "padre dell'EFM" negli Stati Uniti
d'America) mostrò, per mezzo di una registrazione istantanea, un ECG fetale da un addome
materno. Lui e i suoi colleghi misurarono gli intervalli R-R da un tracciato ECG continuo e
li convertirono matematicamente in frequenza (in battiti per minuto, bpm), e quindi
riscrissero ciascun intervallo su carta da tracciato. Da questi sforzi Hon, Caldeyro-Barcia in
Uruguay e Hammacher in Germania incominciarono a descrivere la variabilità dei patterns
della frequenza cardiaca fetale (FHR) associata a differenti gradi di sofferenza fetale [2].
L’introduzione del primo cardiotocografo commerciale nella pratica clinica che si deve
proprio ad Hammacher nel 1968.
In questi anni la perdita del benessere fetale durante il parto (la cosiddetta “sofferenza
fetale”) era definita come la “diminuzione della frequenza cardiaca fetale e, nella
presentazione di vertice, la fuoriuscita di meconio durante il parto”. Da allora molto
impegno scientifico e molto entusiasmo sono stati profusi dagli ostetrici nei confronti di
una metodica che sembrava poter dare la possibilità concreta di “capire” quando e perché
si verificasse un deterioramento della salute del feto, e quindi, di intervenire più
efficacemente [4].
Nonostante però gli iniziali entusiasmi, diversi studi randomizzati hanno dimostrato che, a
fronte di una buona seppure non ottimale capacità predittiva di un tracciato
cardiotocografico (CTG) normale, un tracciato anormale non è necessariamente indice di
una sottostante patologia fetale.
Diversi sono i fattori sia fisiopatologici che tecnici che, se non correttamente tenuti in
considerazione nella valutazione del tracciato CTG, comportano incongruenze tra il
risultato del test e l’outcome neonatale, con conseguente scorretta gestione del paziente.
6
Tra questi vi sono innanzitutto una elevata variabilità interosservatore nella valutazione del
tracciato CTG anche in operatori esperti, e la difficoltà o impossibilità, da parte dell’occhio
umano di trarre tutte le informazioni necessarie dal segnale della frequenza cardiaca fetale
(FCF).
La cardiotocografia è stata dunque introdotta nella pratica clinica al fine di proteggere la
vita fetale e di sorvegliarne il benessere. Claude Sureau nel 1994 definì questo strumento
importante per la sorveglianza fetale capace di identificare il distress fetale e le sue
conseguenze. L’esecuzione della cardiotocografia dopo la 26^ settimana di gestazione
permette il controllo irrinunciabile per il monitoraggio del feto a rischio, per la valutazione
del suo stato di salute e infine per la prognosi perinatale.
Attualmente nel mondo la maggior parte delle decisioni ostetriche nell’assistenza al parto
di feti con taglio cesareo, forcipe o vacuum extractor, a causa di distress fetale, è legata alle
informazioni raccolte attraverso l’utilizzo della cardiotocografia.
La CTG all’inizio è stata introdotta su basi empiriche in quanto era solo in parte conosciuta
la fisiopatologia alla base della frequenza cardiaca fetale ed erano poco conosciuti i fattori
che la influenzavano. Non si conoscevano le implicazioni cliniche dei patterns
cardiotocografici “anormali”.
L’introduzione simultanea di linee guida per classificare ed interpretare i patterns
cardiotocografici in differenti continenti hanno contribuito a determinare una confusione
nella nomenclatura e definizioni.
Il futuro della cardiotocografia è nel miglioramento della qualità di strumentazione che si
basa sulla conoscenza più approfondita del significato dei patterns cardiotocografici e nel
riconoscimento della giusta collocazione del cardiotocografo nella sorveglianza tecnica del
feto [5].
1.2 La fisica degli ultrasuoni
Gli ultrasuoni sono onde meccaniche di elevata frequenza, superiore a quella dell’udibile
(> 16000 Hertz ovvero 16 kHz). Quando un fascio ultrasonico, emesso da un trasduttore
(T) incontra l’interfaccia (I) fra due tessuti che hanno impedenza caratteristica diversa,
7
esso viene in parte riflesso ed in parte rifratto (Fig. 1). Se l’interfaccia è ferma, il fascio
ultrasonico viene riflesso con la stessa frequenza con cui è stato emesso. Se l’interfaccia è
in movimento, la frequenza del fascio di ritorno è diversa: maggiore di quella di emissione
se I è in avvicinamento rispetto a T, minore se è in allontanamento (Fig 2). Questo
fenomeno si chiama “effetto Doppler” e la differenza di frequenza fra fascio emesso e
fascio riflesso si chiama “shift Doppler” o “frequenza Doppler” (fD). La fD è direttamente
proporzionale alla velocità con cui I si muove, sia il movimento in avvicinamento od in
allontanamento.
Nella diagnostica ostetrica le frequenze di emissione utilizzate variano dai 2 milioni ai 5
milioni di Hertz (2 – 5 mega Hertz, MHz). La fD è invece nell’ordine dei kHz, ed è al
disotto della soglia dei 16 kHz; pertanto è nel range dell’udibile.
L’effetto Doppler può essere sfruttato per rilevare la frequenza cardiaca fetale, oppure per
valutare la direzione e velocità di flusso nel circolo fetale.
Quando il fascio ultrasonico è diretto verso il cuore del feto, il movimento delle valvole
cardiache (la mitrale o la tricuspide) determina l’effetto Doppler. Su questo principio
funzionano i rilevatori ad ultrasuoni del battito cardiaco fetale (bcf) comunemente utilizzati
negli ambulatori e sale parto. Possiamo udire il suono ad ogni apertura o chiusura della
valvola cardiaca; contando il numero di suoni, e quindi di aperture o chiusure, in un minuto
possiamo definire la frequenza cardiaca fetale.
Il cardiografo altro non fa che effettuare in modo automatico questa operazione e
registrarla su carta. Nella figura sottostante (a sinistra) sono riportate le durate degli
intervalli fra un ciclo cardiaco ed il successivo in ordinate (msec) in funzione del tempo in
ascisse. Ciascun intervallo viene trasformato in frequenza (FCF) e registrato in funzione
del tempo (figura sottostante a destra).
8
Ricordiamo che il rapporto fra intervallo (periodo P) e Frequenza (F) è:
F = t/P
ove t è l’unità di tempo (1 minuto, ovvero 60 secondi, ovvero 60.000 msec).
Se, ad esempio, l’intervallo fra un suono ed il successivo è di 500 msec, F è pari a 120
battiti per minuto (bpm); se il successivo intervallo è pari a 450 msec, F è 133 bpm.
Poiché, in un feto normale, gli intervalli si modificano in continuazione, anche le frequenze
si modificano di conseguenza. In realtà, nel tracciato cardiografico, ogni punto che
contribuisce a creare la traccia risulta dalla media di 3 – 5 battiti cardiaci: pertanto il primo
punto è la media delle frequenze rilevate dal primo al quinto battito; il secondo è la media
delle frequenze rilevate dal secondo al sesto; la terza dal terzo al settimo e così via. Il
risultato è una traccia continua, in cui le frequenze sono riportate in funzione del tempo. La
traccia può apparire diversa a seconda che la carta venga fatta scorrere più o meno
velocemente (in genere si usano velocità di scorrimento di 1 o 2 cm/min).
La tocografia valuta e registra l’attività contrattile dell’utero. Oggi si utilizzano metodi
esterni di rilevazione.
Il dato tocografico esterno è una grandezza complessa risultante dalle variazioni nella
consistenza della parete uterina, nonché dalla deformazione e dallo spostamento dell’utero.
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E’ rilevato mediante un trasduttore posto sull’addome materno e fornito, nella parte rivolta
verso la parete addominale, di un pistoncino che, durante la contrazione o i movimenti
attivi del feto, viene spostato dalla sua posizione di riposo. All’interno del trasduttore tali
variazioni meccaniche sono convertite, secondo il principio dello strain-gauge, in valori di
tensione elettrica ad esse proporzionali. I segnali elettrici pilotano poi la registrazione
grafica attraverso le escursioni di una penna galvanometrica.
La tocografia esterna consente di valutare la frequenza delle contrazioni uterine; circa le
altre variabili dell’attività contrattile (ampiezza e durata delle contrazioni, tono di base)
fornisce solo indicazioni relative. Per quanto riguarda, in particolare, l’ampiezza della
contrazione, il tocogramma esterno, se le condizioni di esercizio sono mantenute costanti
nel corso della registrazione, esprime l’aumento o la diminuzione di tale grandezza al
procedere del travaglio, ma non può essere letto in termini di mmHg.
La tocografia permette inoltre di rilevare i movimenti attivi fetali.
La modalità di esecuzione prevede che la paziente venga posta in decubito supino. Il
trasduttore deve essere collocato in corrispondenza del terzo superiore del corpo dell’utero
poiché a questo livello le variazioni di forma e tensione dell’addome materno sono più
spiccate. E’ opportuno fissare la cintura elastica del trasduttore con tensione il più possibile
costante da registrazione a registrazione (fig. 6).
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Fig. 6
La calibratura deve essere effettuata quando, palpatoriamente, l’utero è in condizioni di
riposo: si agisce allora sull’apposito potenziometro fino a portare il pennino scrivente su un
livello prefissato della scala, livello che sarà poi mantenuto costante da registrazione a
registrazione.
Si consiglia di valutare palpatoriamente l’intensità delle prime due o tre contrazioni
registrate e, quindi, di regolare la tensione della cintura di fissaggio in modo che
contrazioni valutate manualmente di media intensità non superino in ampiezza la metà
inferiore della scala.
Per ottenere una registrazione accurata occorre:
-
riposizionare il trasduttore in rapporto alla discesa della parte presentata e alla
conseguente riduzione del diametro longitudinale dell’utero;
-
ricontrollare la tensione della cintura di fissaggio nel corso della registrazione: i
movimenti della gravida, in particolare la flessione delle cosce sull’addome,
possono, infatti, modificarla [6].
1.3 Il principio su cui si basa la cardiotocografia
11
Lo spazio intervilloso è irrorato da arteriole e venule che originano dalla circolazione
uterina delle arteriole spirali. Le arteriole che portano sangue allo spazio intervilloso hanno
una pressione di circa 60-70 mmHg, mentre le venule che drenano lo spazio hanno una
pressione di circa 30-40 mmHg. Entrambi questi sistemi di vasi provengono dal sistema
delle arterie uterine radiali che perforano la muscolatura del viscere e che sono quindi
strette in una morsa, nella contrazione miometriale. In condizioni basali, il tono uterino è di
20 mmHg. Quando inizia una contrazione, il tessuto muscolare stringe i vasi che portano
sangue verso lo spazio intervilloso. Quando la pressione della contrazione equipara quella
delle venule (circa 40mmHg) queste si occludono. Le arteriole continuano ad essere pervie,
cosicché nello spazio intervilloso si assiste ad un blocco del deflusso con un conseguente
aumento del sangue arteriolare più ossigenato. Lo spazio viene “iperossigenato”. Con il
crescere della contrazione, si riduce progressivamente l’afflusso arteriolare che, all’acme
della contrazione, viene del tutto ad essere bloccato. All’apice della contrazione (80100mmHg) e finché non inizia sufficiente rilasciamento (circa 30-60”), non vi è afflusso né
deflusso nello spazio intervilloso. Quando l’utero comincia a rilasciarsi (60-40mmHg), si
dischiudono le arteriole e progressivamente riprende il flusso arterioso: lo spazio
intervilloso si “riossigena”, mentre le venule sono ancora occluse. Quando la contrazione
scompare (20mmHg) riprende anche il deflusso venoso. Questo meccanismo è fisiologico,
inclusa la breve “apnea” che si realizza all’apice della contrazione. E’ abbastanza chiaro
che un feto normalmente ossigenato è tranquillamente in grado di sostenere questo
percorso, avendo a disposizione “l’iperossigenazione” determinata dall’iperafflusso nella
prima parte della contrazione ed avendo comunque una propria riserva ossigenativa. Un
feto che abbia esaurito le proprie riserve (ad esempio in condizioni di iposviluppo o
IUGR), invece, non ha una propria autonomia e sopravvive solo del costante afflusso
ossigenativo delle condizioni basali. In questo caso, accade che, arrivata l’acme della
contrazione e mancando afflusso allo spazio intervilloso per alcune decine di secondi, il
feto consuma in quel tempo tutto l’ossigeno, terminato il quale non ha più risorse. I
chemocettori del feto percepiscono l’esaurimento dell’ossigeno e inducono una pronta
risposta vagale. L’attività cardioregolatoria, infatti, è una di quelle che più impegna il
metabolismo fetale. Con poco ossigeno a disposizione, il metabolismo cambia in
12
anaerobio, e le attività si devono adattare: la risposta vagale induce una bradicardia, che ha
la finalità di ridurre il consumo energetico: questa è la decelerazione della FCF. Poiché la
decelerazione interviene dopo l’acme della contrazione, anche dalla sua rappresentazione
grafica viene in gergo definita “tardiva”. Tornando l’utero a rilasciarsi e riprendendo
l’afflusso il feto torna successivamente alla FCF di base. La decelerazione “tardiva” della
FCF è il segno dell’esaurimento del feto, il segno dell’ipossia acuta, i”cali” da cui è
iniziata la storia della cardiotocografia. Se questo schema di base è relativamente lineare,
esistono però altre condizioni di cardiodecelerazione, e soprattutto condizioni nelle quali
manca tale stress ipossico fisiologico che è la contrazione uterina,e dalle quali trarre
informazioni altrettanto lineari e correlate alla clinica, può non essere facile: è questa la
condizione della CTG in gravidanza. Un altro punto da chiarire, infine, quando ci si
avvicina alla cardiotocografia, è che questa metodica va valutata in un più ampio contesto
clinico, dal quale non può essere staccata.
Lettura ed interpretazione risentono della fase della gravidanza o travaglio in cui questa si
applica, delle condizioni materne, dell’età gestazionale, dell’influenza di altri fattori, quali
i farmaci, tutti
elementi da considerare ai fini della interpretazione. Ne consegue, a
maggior ragione, che le azioni che da quella interpretazione possono derivare sono da
inserirsi nel contesto clinico (età gestazionale, reperto della visita, stadio del travaglio,
organizzazione strutturale), cosicché azioni derivati dallo stesso tracciato possono essere
diverse a seconda del contesto in cui sono realizzate. Questo spiega la difformità di
interpretazione e di azioni suggerite che talvolta si trovano in letteratura.
1.4 Il sistema per la cardiotocografia computerizzata
Un sistema per l’analisi computerizzata della FCF è costituito da due componenti,
schematicamente anche se non necessariamente separati:
•
un cardiotocografo, ovvero un’apparecchiatura che tramite Doppler o ECG, rileva
il segnale della FCF, dell’attività contrattile uterina e dell’attività motoria fetale
•
un software per l’analisi delle informazioni rilevate dal cardiotocografo,
funzionante in genere su un personal computer.
13
Il segnale proveniente dal cardiotocografo, per essere acquisito dal PC, deve
necessariamente essere convertito in forma digitale, tramite una scheda di acquisizione e
conversione analogico / digitale, che solitamente è implementata nel cardiotocografo
stesso.
Ne PC è presente un software in grado di acquisire il segnale digitale operandone le
opportune modifiche (eliminazione del rumore o artefatti, amplificazione del segnale, etc.)
e memorizzandone i dati su un supporto magnetico, in genere un database contenente
anche informazioni anagrafiche e cliniche relative alla paziente in esame.
Inoltre i software di recente sviluppo consentono la visualizzazione del tracciato
cardiotocografico e dei risultati dell’analisi computerizzata direttamente su schermo,
aggiornando i calcoli mentre è in corso la registrazione CTG (modalità “on-line” ) e
permettendo, al termine della registrazione, la rianalisi del tracciato o l’analisi di porzioni
dello stesso, scelte dall’utente (modalità “off-line”) [7].
1.5 rilevazione dei parametri cardiotocografici
Il segnale relativo alla FCF viene ricavato dal PC mediante un campionamento verso la
scheda di conversione analogico / digitale ad intervalli regolari. La frequenza di
campionamento del segnale della FCF (canale “US” e “EGC”) è diversa da sistema a
sistema e varia da 10 Hz a 0.2 Hz circa. I sistemi computerizzati commercialmente
disponibili, specie se utilizzati con cardiotocografi a rilevazione Doppler, utilizzano
solitamente frequenze di campionamento relativamente basse, come il System 8000-8002
che utilizza un campionamento ogni 3.75 secondi.
Il campionamento del segnale relativo al tono uterino (canale “toco”) viene generalmente
effettuato a basse frequenze (maggiori di 1 Hz ) data la minore variabilità nel tempo di
questo parametro.
Alcuni sistemi, inoltre, effettuano la rilevazione dell’attività della funzione di
autocorrelazione.
Questa
funzione,
presente
ormai
su
tutti
i
cardiotocografi
commercialmente disponibili, è stata introdotta allo scopo di ridurre od eliminare gli
artefatti tipo jitter, dovuti all’ampio spettro di segnali Doppler provocati dalle differenti
14
strutture in movimento del cuore fetale, identificando un singolo picco all’interno del
segnale Doppler di un battito cardiaco ed utilizzando il picco avente analoga posizione nel
segnale Doppler relativo ai battiti successivi.
Un parametro altrettanto importante è la qualità della registrazione, espressa
numericamente come percentuale di battiti “persi”, ovvero non registrati, sull’intero
tracciato. È noto che la qualità della registrazione CTG mediante Doppler è in correlazione
inversa con l’epoca gestazionale: nei feti di epoca gestazionale inferiore a 30 settimane,
ovvero quelli che in caso di ritardo di accrescimento od altre patologie andranno
maggiormente incontro ad esiti perinatali, la percentuale di perdita di segnale può arrivare
al 20% del totale, inficiando quindi l’attendibilità della metodica.
Infine, è possibile rilevare l’attività motoria fetale, visualizzando i movimenti fetali sul
tracciato CTG e permettendo la correlazione visiva e automatizzata con gli eventi della
FCF (accelerazione, decelerazioni, variabilità). L’attività motoria può essere registrata con
un metodo di rilevazione soggettivo, facendo azionare alla madre un pulsante ogni volta
che sente muovere il feto, o automaticamente dal cardiotocografo mediante una rilevazione
ultrasonografica e utilizzo di differenti algoritmi matematici per l’estrazione dell’effettivo
movimento fetale.
Tutti i sistemi computerizzati utilizzati nella pratica clinica consentono la registrazione
continua dei parametri appena descritti, con visualizzazione online su schermo dal tracciato
CTG. I risultato dell’analisi computerizzata vengono in genere visualizzati in
contemporanea al tracciato CTG stesso [8].
1.6 parametri derivati dall’analisi computerizzata
Linea di base della FCF
Il principale parametro derivato dall’analisi computerizzata della FCF è la cosiddetta FCF
di base, la cui accurata determinazione è indispensabili ai fini della identificazione di
accelerazioni e decelerazioni e della stima della variabilità della FCF.
Le tecniche utilizzate in cardiotocografia computerizzata per la stima della FCF basale si
possono ricondurre essenzialmente a quattro categorie, non mutualmente esclusive:
15
•
media dei dati della FCF in una finestra mobile, per rimuovere gli effetti delle
fluttuazioni casuali;
•
scelta del valore modale o del picco di frequenza più vicino al limite inferiore della
distribuzione di frequenza dei valori della FCF;
•
applicazione di un filtro digitale per la rimozione delle componenti di FCF ad
elevata e bassa frequenza;
•
disegno, da parte dell’operatore, di una linea di base valutata mediante analisi
visiva sulla quale il software procederà all’analisi degli altri componenti del
tracciato [9].
Accelerazioni e decelerazioni
Le accelerazioni sono definite come periodi del tracciato CTG durante i quali la FCF si
mantiene persistentemente al di sopra del valore della linea di base di un numero di battiti
per minuto e per un periodo di tempo minimo variabili a seconda del sistema utilizzato; in
alcuni sistemi le accelerazioni vengono definite come piccole e grandi, a seconda di quanto
si allontani lo zenit della FCF rispetto alla linea di base. L’identificazione delle
decelerazioni viene effettuata in maniera analoga alle accelerazioni.
Oltre al numero delle accelerazioni o decelerazioni in numero assoluto e standardizzato a
50 minuti di tracciato, i parametri forniti dai vari sistemi per ogni evento sono:
•
la durata
•
la distanza massima dalla linea di base
•
l’area dell’accelerazione o della decelerazione espressa in battiti per minuto
•
la distanza del nadir rispetto al picco della contrazione precedente (per quanto
riguarda le decelerazioni)
È
importante che il sistema computerizzato, prima di segnalare come reale
un’accelerazione o una decelerazione, effettui un controllo della qualità della registrazione.
Alcuni sistemi a tal proposito considerano come “erronee” decelerazioni caratterizzate
dalla diminuzione della FCF maggiore di 35 battiti per minuto seguita nei successivi 10
minuti da un’analoga risalita della FCF, attribuendo tale evento alla temporanea
registrazione della frequenza cardiaca materna. Con tale espediente l’incidenza dei tracciati
cosiddetti “decelerativi” viene ridotta del 40% [10].
16
Variabilità
Mentre per i parametri appena discussi l’analisi computerizzata della FCF, pur costituendo
un metodo obiettivo, non fornisce informazioni aggiuntive sostanziali rispetto alla
valutazione visiva, è nella misurazione della variabilità della FCF basale che tale tecnica
guadagna un consistente vantaggio rispetto all’analisi visiva. Infatti, la complessa analisi
della variabilità a breve termine e a lungo termine, espresse sia in battiti per minuto che in
millisecondi, trova particolare giovamento dall’analisi computerizzata [11].
La variabilità della FCF, ovvero l’ampiezza della fisiologica oscillazione della FCF in
condizioni di base attorno ad un valore medio, è conseguente, nel feto in buona salute, a
differenti fattori di cui uno dei più importanti è l’interazione tra l’attività del sistema
nervoso simpatico e parasimpatico sul nodo del seno. Il sistema parasimpatico, tramite il
nervo vago, esercita un effetto cronotropo negativo, mentre il sistema simpatico ha
un’azione opposta; inoltre, a causa di un alto turnover dell’acetilcolina, la risposta del nodo
del seno alla stimolazione vagale è più rapida, con conseguente oscillazione dell’intervallo
battito-battito [12].
La velocità di variazione della frequenza cardiaca ha quindi grande importanza clinica in
quanto permette un riferimento alla capacità di adattamento del cuore fetale.
Diversi fattori fisiologici esercitano un’influenza sulla variabilità della FCF. Innanzitutto, i
movimenti respiratori, modificano la pressione arteriosa, stimolano o inibiscono i
barocettori causando il riflesso nervoso di Bainbridge e quindi incrementano la variabilità
[13]. L’ampiezza della variabilità è quindi condizionata dall’interazione tra le influenze di
tipo respiratorio (mediate dall’azione del vago) ed influenze di tipo comportamentale,
motorio (mediate dal sistema simpatico). In corso di movimenti respiratori, si verifica un
aumento della variabilità battito-battito e della linea di base della FCF; mentre in caso di
movimenti generalizzati corporei si verifica un incremento del valore della linea di base
della FCF, ma una riduzione della variabilità [14]. La variabilità altresì aumenta con
l’aumentare dell’epoca gestazionale, così come la durata delle fasi di elevata variabilità ed
il numero di accelerazioni. Tale aumento si verifica primariamente durante le fasi di
attività fetale [15].
17
Dal punto di vista clinico vengono distinti in genere tre tipi di variabilità, definiti a breve,
medio e a lungo termine, a seconda della distanza in termini di tempo tra il primo e
l’ultimo valore di FCF a cui l’indice utilizzato per il calcolo dell’ampiezza della variazione
di FCF fa riferimento [16].
La variabilità a breve termine è di solito calcolata sulla base delle differenze tra i
successivi valori di FCF campionati dal sistema: l’intervallo di tempo tra i
successivi valori della FCF implicati nel calcolo di tale tipo di variabilità varia di
conseguenza a seconda della frequenza di campionamento del sistema
computerizzato che si sta utilizzando. Il significato clinico di tale parametro, che si
esprime matematicamente in battiti al minuto, in millisecondi o utilizzando indici
adimensionali, è la stima dell’attività reciproca dei sistemi nervosi simpatico e
parasimpatico nella loro influenza sul nodo del seno, e quindi, indirettamente, la
stima del sistema nervoso autonomo centrale [17].
La variabilità a medio termine viene di solito calcolata su un minuto di
registrazione, utilizzando differenti algoritmi, e viene espressa znch’essa in battiti
per minuto, millisecondi o con indici adimensionali. Tale tipo di variabilità viene di
solito considerato maggiormente importante ai fini clinici in quanto contiene
maggiori informazioni rispetto alla variabilità a breve termine, comprendendo
anche le variazioni delle FCF associate ai movimenti fetali. Inoltre, in termini
strettamente aritmetici la variabilità a medio termine assume valori cinque volte
superiori a quelli della variabilità a breve termine, e quindi tende a variare in misura
maggiore ed in modo più facilmente riconoscibile in condizioni patologiche.
La differenza, nell’utilizzo clinico, dei due tipi di variabilità appena descritti è
incerta ma comunque difficilmente rilevante, dato che fra i due valori di variabilità
esiste una forte associazione. È comunque opportuno, nella valutazione clinica del
tracciato cardiotocografico, tenere conto di entrambi i tipi di variabilità, a breve e
medio termine, in quanto alcuni tipi di tracciato, in particolare quello sinusoidale, si
presentano con variabilità a medio termine entro i limiti della norma, ma con
variabilità a breve termine al di sotto del limite di normalità [18].
La variabilità a lungo termine viene calcolata su periodi di tempo superiori al
minuto di registrazione, in genere sull’intero tracciato. La mancanza di un accordo
18
generale circa i criteri di tempo con i quali definire tale parametro, oltre al fatto che
da studi preliminari tale tipo di variabilità non sembra essere in grado di
discriminare feti normali e feti con ipossia o acidosi, ne ha impedito l’applicazione
nella pratica clinica, tanto che a tutt’oggi per variabilità a lungo termine si intende
la variabilità precedentemente definita come a medio termine [19].
1.7 I sistemi computerizzati oggi in commercio
Sistema 2CTG
Tale sistema è composto da un cardiotocografo Hewlett-Packard M135x con trasduttore
ultrasonico, da un PC Hewlett-Packard Laser Jet IIIP, e da una interfaccia digitale 590 per
l’acquisizione attraverso la porta seriale RS232 del cardiotocografo, in tempo reale dei
seguenti dati:
•
intervallo di tempo tra una contrazione cardiaca e la successiva
•
stato di attivazione della funzione di autocorrelazione
•
valori della tocodinamometria, interna od esterna
•
attività
motoria
fetale,
rilevata
automaticamente
dal
cardiotocografo
o
manualmente attraverso un pulsante
Il software del 2CTG permette l’acquisizione di dati ad intervalli minimi di 250 msec in
un tempo inferiore ai 5 msec e dialoga con l’utente attraverso l’interfaccia windows 95/98
permettendo così una notevole facilità di utilizzo [20].
System 8000-8002
Il sistema computerizzato per l’analisi della FCF più diffuso è senz’altro il System 8000,
messo in commercio dalla Sonicaid (Oxford - UK), che si basa su algoritmi messi appunto
da Dawes e Redman. Il System 8000 è costituito da un cardiotocografo provvisto di
interfaccia RS232 e sistema di auto correlazione. Il software ad intervalli minimi di 100
msec acquisisce dal cardiotocografo:
•
l’intervallo tra i battiti fetali con un precisione di 1 msec
•
la funzione di autocorrelazione
19
•
il valore della tocodinamometria
•
ed infine l’attività motoria fetale rilevata automaticamente o tramite un pulsante
dalla madre
La misura dell’intervallo tra i battiti cardiaci viene inizialmente testata tramite un
semplice algoritmo che esclude gli errori di lettura; gli intervalli validi sono mediati su un
periodo di 3.75 sec e la media viene registrata. È possibile avere un’idea della qualità
della registrazione valutando la percentuale di medie per le quali non c’è una valida
misura della FCF; se tale percentuale supera il 30% delle misurazioni negli ultimi 5
minuti, il sistema segnala all’utente la scarsa qualità della registrazione.
Decelerazioni ed accelerazioni nelle quali la perdita di segnale sia maggiore del 50% sono
definite non valide ed ignorate [21]. Improvvisi cambiamenti della FCF maggiori di 35
bpm, con altrettanto improvvisi ritorni alla FCF di base, sono segnalati come errori e non
valutati, in quanto spesso sono dovuti alla momentanea percezione del battito materno.
Dawnes notò che l’incidenza di tali errori è dell’8.4 % su mille registrazioni effettuate
con il cardiotocografo Hewlett-Packard 8040 A e del 6.2 % su 500 registrazioni fatte con
il Sonicaid FM7, il quale usa un differente algoritmo per l’autocorrelazione [22].
Le contrazioni sono definite anche come minime deviazioni dalla linea di base che durino
più di 30 secondi.
Il calcolo della FCF è effettuato valutando la distribuzione di frequenza di 64 medie degli
intervalli tra i segnali R-R, valutate su periodi di 3.75 sec; da questa distribuzione,
comprendente quindi un periodo di registrazione di 4 minuti, è ricavato il valore modale:
esso è usato per costruire una linea di base per tutta la serie di medie degli intervalli tra i
segnali, limitandone le oscillazioni tramite un filtro digitale centrato attorno a 0.1 min
[23]. La funzione del filtro si svolge limitando i valori da includere successivamente nella
linea di base a quelli non eccedenti il limite di -40/+60 msec di differenza con l’intervallo
scelto come riferimento. Per evitare le valutazioni subottimali in presenza di tracciati
“saltatori”, o comunque con picco modale della distribuzione di frequenza situato
all’estremità alta della distribuzione stessa, il sistema considera come valore di
riferimento il valore modale del picco più basso nella distribuzione di frequenza della
FCF, a patto che questo valore sia superiore ai 5 valori successivi. Quindi anche in
presenza di una distribuzione di frequenza piatta, viene preso come valore di riferimento
20
un picco nella distribuzione di frequenza situato verso l’estremità bassa della
distribuzione stessa.
Ciò permette di ottenere una valutazione della FCF di base relativamente attendibile, alla
quale fare riferimento per definire le accelerazioni e le decelerazioni.
La variabilità a medio termine è definita come la differenza tra il minimo e il massimo
intervallo tra i segnali durante ogni minuto, a meno che, come avviene durante una lunga
accelerazione, tutti gli intervalli siano inferiori a quelli che compongono la linea di base,
nel qual caso il Mean Range non è calcolato.
Un valore di Mean Range al di sopra di 30 msec viene considerato dal sistema come
normale, tra 30 e 20 msec come sospetto e al disotto di 20 msec come anormale.
Le decelerazioni sono escluse dal calcolo sia della variabilità a breve termine che dal
Mean Range.
Un episodio di alta variabilità viene definito dal sistema come un periodo durante il quale
il Mean Range è maggiore di32 msec per almeno 5 minuti consecutivi su 6: quando il
software riscontra questi valori, avvisa che si può interrompere. Questo valore di cut off
corrisponde, a 32 settimane di gestazione, alla 2^ deviazione standard al di sotto della
media. Parimenti il sistema identifica la presenza di periodi tracciato considerati a bassa
variabilità, definiti se su almeno 5 minuti consecutivi su 6 si ha un Mean Range inferiore
a 30 msec. Se dopo 20 minuti di tracciato il sistema non identifica alcun periodo di alta
variabilità, viene automaticamente modificata la soglia per il riconoscimento dei periodi
di alta e bassa variabilità, rispettivamente definiti come periodi di variabilità superiore a
24 msec o inferiore a 22 msec.
Le accelerazioni sono definite come una deviazione della FCF al di sopra della linea di
base maggiore di 10 battiti per minuto di durata superiore a 15 secondi [24].
Il sistema identifica principalmente due tipi di decelerazioni:
•
tipo I, definito come la diminuzione della FCF al di sotto della linea di base di
almeno 10 battiti per minuto e della durata minima di 60 secondi
•
tipo II, definito analogamente come la riduzione della FCF al di sotto della linea
di base di almeno 20 battiti per minuto e della durata di 30 secondi.
Decelerazioni aventi un’area calcolata sulla media delle differenze fra la FCF e la linea di
base maggiore di 20 battiti, sono classificate come ampie. L’esperienza ha dimostrato che
21
decelerazioni di area inferiore non hanno significato prognostico negativo. Quando viene
rilevata una decelerazione ampia, la durata della registrazione è estesa a 60 minuti,
indipendentemente dalla presenza di episodi di alta variabilità. Le decelerazioni ampie
sono presenti in circa il 26% delle registrazioni con Mean Range <20 msec, ma non si è
rilevata significativa correlazione tra le dimensioni della decelerazione e la variabilità
della FCF [25].
Il sistema segnala anche il “raggiungimento dei criteri di Dawes-Redman” quando la
durata della registrazione è superiore a 15 minuti e vengono soddisfatte le seguenti
condizioni:
•
Identificazione di un periodo di alta variabilità
•
Assenza di decelerazioni grandi
•
Almeno un movimento fetale oppure almeno tre accelerazioni
•
Variabilità complessiva uguale o superiore a 22 msec (Mean Range) e 3 msec (a
breve termine)
•
FCF di base uguale o superiore a 115 battiti per minuto ed inferiore a 160 battiti per
minuto
•
Valore di variabilità a breve termine entro la 3^ deviazione standard di quanto
prevedibile in base al valore di Mean Range
La decisione della durata della registrazione si basa quindi sulla valutazione della
variabilità della FCF in generale e non sul fattore specifico (accelerazione) [26].
A partire dal 1994 è stata commercializzata una nuova versione (System 8002) del
software per l’analisi computerizzata della FCF. Tra le modifiche apportate ci sono i limiti
di riferimento dei vari parametri cardiotocografici, calcolati per epoca gestazionale, e
l’introduzione del calcolo della variabilità a breve termine complessiva, ovvero relativa
all’intero tracciato [27].
22
CAPITOLO SECONDO
2.1 CIOCCOLATO
Studiare gli effetti del cioccolato sulla salute non è molto facile perché si tratta di un
prodotto molto complesso che contiene migliaia di sostanze chimiche che variano a
seconda che si tratti di cioccolato nero fondente o di cioccolato al latte con tutte le varianti
intermedie.
Come il cacao così il cioccolato, suo derivato, con le sue circa 850 componenti è un
prodotto blandamente psicoattivo per via del suo contenuto di teobromina, di
feniletilamina, di piccole quantità di anandamide (un cannabinoide endogeno del cervello),
caffeina e triptofano [28].
La tabella seguente riporta i valori nutrizionali corrispondenti a 100 grammi di cioccolato.
Tipologia
Cioccolato
23
Cioccolato al
Cioccolato
fondente
Proteine (g)
Lipidi (g)
Carboidrati (g)
Lecitina pura (g)
Teobromina (g)
Calcio (g)
Magnesio (mg)
Fosforo (mg)
Ferro (mg)
Rame (mg)
Vitamina A (IU)
Vitamina B1 (mg)
Vitamina B2 (mg)
Vitamina C (mg)
Vitamina D (IU)
Vitamina E (mg)
Caffeina (mg)
Valore energetico (kcal)
3,2
33,5
60,3
0,3
0,6
20
80
130
2
0,7
40
0,06
0,06
1,14
50
2,4
44
529
latte
7,6
32,3
57
0,3
0,2
220
50
210
0,8
0,4
300
0,1
0,3
3
70
1,2
28
565
bianco
7,5
37
52
0,3
-250
30
200
Tracce
Tracce
220
0,1
0,4
3
15
Tracce
28
529
Tabella 1
Il cioccolato è, inoltre, un alimento ricco di polifenoli, in particolare di catechine e
epicatechine. La quantità totale di polifenoli varia i relazione al tipo di cacao impiegato e
alla sua lavorazione. Mediamente, nel cioccolato fondente si ritrovano 1-2 grammi per etto,
quantità molto elevate che non si ritrovano in nessun altro alimento, neanche nel tè verde,
nel vino rosso o nel mirtillo, notoriamente ricchi di questi componenti [29].
L’attività benefica del cioccolato sul sistema cardiovascolare è stata segnalata da tempo.
Più recentemente [30] è stato osservato che l’assunzione di 6,3 g/die di cioccolato nero è
capace di normalizzare la pressione arteriosa nei soggetti con malattia ipertensiva allo
stadio iniziale, inducendo riduzioni medie di 2-3 mmHg [31]. Questo effetto è stato
attribuito alla formazione di ossido nitrico che viene stimolata dai componenti del cacao in
particolare i flavonoidi. Infatti, la dilatazione vascolare e l’elasticità delle arterie migliora
dopo ingestione di cacao [32]. Inoltre, il cioccolato protegge dall’ossidazione le
lipoproteine a bassa densità (LDL) [33], fattore di rischio importante per le patologie
cardiovascolari.
24
A parte gli effetti benefici esplicati da questo alimento sull’endotelio vasale, poco è noto
riguardo le interazioni della cioccolata con la contrattilità del miocardio.
A tal proposito sembra che il componente che maggiormente influenza la reattività
cardiaca sia la teobromina [34].
La teobromina è una metilxantina (proprio come la caffeina) contenuta in quantità
piuttosto elevate nella cioccolata, in particolar modo in quella fondente [35].
Alcuni tra gli effetti farmacologici più importanti della teobromina si esplicano a livello
cardiovascolare ed includono la stimolazione del miocardio e la vasodilatazione arteriosa
[36].
Ricordiamo che la teobromina è anche uno dei tre principali prodotti del metabolismo della
caffeina (come sopra riportato). Proprio le somiglianze farmacologiche con la caffeina e
l’appartenenza alla stessa classe chimica fanno ipotizzare che questa xantina esplichi sul
cuore effetti simili a quelli riportati a proposito della caffeina e che, quindi, la cioccolata e
gli altri derivati del cacao abbiano un’azione stimolante la contrattilità del miocardio [37].
Tuttavia bisogna precisare che l’azione della teobromina sui miociti cardiaci è meno
evidente rispetto alla caffeina come dimostrato nello studio di *P. Donoso, S.C. O'Neill,
K.W. Dilly, N. Negretti & 'D.A. Eisner [38].
25
Anche la teobromina, così come le altre metilxantine, passa liberamente la barriera
placentare, ma poco è noto riguardo gli effetti dei componentei della cioccolata sul cuore
fetale [39].
2.1 CAFFE’
Il caffè è la terza bevanda più consumata al mondo dopo l’acqua ed il vino.
L’Italia, con i circa 6 kg annui pro capite, è uno dei paesi che registra i volumi più alti di
consumo (è presente nel 90% delle famiglie italiane) con modalità diverse da quelle degli
altri paesi [40]. Mentre all’estero, infatti, il caffè è utilizzato come bevanda per
accompagnare i pasti, nel nostro paese invece il suo consumo è legato a momenti specifici
della giornata ed è apprezzato come sostanza che stimola il sistema nervoso.
I consumatori italiani bevono mediamente almeno una tazzina di caffè al giorno .
Il caffè e le altre bevande contenenti caffeina sono largamente usate in gravidanza. Si stima
che il 75% delle gravide faccia uso regolare di caffè [41].
Molti sono i fattori che influenzano la composizione chimica del caffè tra cui il metodo di
preparazione, gli additivi, i contaminanti, le origini e la natura stessa del caffè.
Esistono in natura più di 40 tipi diversi di qualità di Coffea delle quali le più diffuse sono
l’arabica e la robusta [42].
I principali costituenti del caffè sono acqua, minerali, proteine, e la caffeina (tabella 2).
Principali costituenti chimici del caffè per 100 g
Caffeina
1-2g
Acqua
4,2 g
Minerali
2,3 g
Proteine
10,2 g
Grassi
15,3 g
Carboidrati
28,4 g
26
Energia
287 kcal
Tabella 2: Principali costituenti chimici contenuti nel caffè.
Tra i minerali il componente più importante è il potassio, che viene estratto completamente
mentre si prepara il caffè e lo si ritrova nella tazzina [43].
I lipidi (comunemente chiamati grassi) e le cere (nella parte corticale del chicco), per la
maggior parte vengono trattenuti durante la preparazione della bevanda dai filtri.
Le proteine e gli amminoacidi si perdono durante la tostatura.
I carboidrati, tra cui quelli solubili (saccarosio), si perdono durante la tostatura formando i
composti volatili dell’aroma, mentre quelli insolubili, ovvero le cellulose, subiscono, in
parte, una trasformazione (depolimerizzazione) andando a volatilizzarsi ed in parte restano
nei fondi di caffè come polimeri complessi.
Sono quindi numerose le sostanze contenute in questa bevanda ma tra queste la caffeina
rappresenta il componente fisiologicamente più importante.
La caffeina è la sostanza farmacologica maggiormente utilizzata nel mondo [44].
Si tratta di una 1,3,7 trimetilxantina e i suoi effetti sul nostro organismo sono stati studiati,
spesso con risultati discordanti, fin dall’inizio del secolo scorso [45].
27
Si calcola che nella popolazione dei paesi occidentali la prevalenza dell’esposizione a tale
sostanza sia >80% .[46]
Le azioni di questa xantina sono complesse e dipendono non solo dalla dose impiegata (la
quantità di caffeina contenuta in ogni bevanda a base di caffè dipende, infatti, sia dal tipo
di miscela utilizzato che dalle modalità di preparazione, come descritto in tabella 2), ma
anche dalla specifica sensibilità di ogni individuo visto che, con l’uso regolare, si sviluppa
tolleranza.
I soggetti che fanno regolarmente uso di caffè hanno una concentrazione plasmatica di
caffeina di circa 4,4 mg/dl nelle 24 ore [47].
Contenuto medio di caffeina (mg)
Espresso al Bar
30-110
Moka
56-121
Napoletana
60-130
Decaffeinato
2-15
Americano (100 ml)
96-125
Cioccolata (300 ml)
5-35
The nero (300 ml)
35-75
The verde (300 ml)
20-50
Cola (300 ml)
20-40
“Energy drinks” (300 ml)
0-80
Tabella 3: Contenuto di caffeina delle diverse preparazioni di caffè e derivati.
La caffeina viene completamente assorbita nello stomaco e nel tratto iniziale dell'intestino
nei primi 45 minuti dopo l'ingestione, viene quindi distribuita in tutto il corpo
raggiungendo un picco plasmatico tra 15 e 60 minuti ed eliminata con una cinetica di
primo ordine [48].
28
La caffeina è metabolizzata nel fegato dal sistema enzimatico citocromo P450 ossidasi,
dove viene convertita in tre dimetilxantine, ognuna delle quali ha un effetto diverso:
•
Paraxantina (84%): stimola la lipolisi e porta ad una maggiore concentrazione di
glicerolo ed acidi grassi nel sangue.
•
Teobromina (12%): dilata i vasi sanguigni. La teobromina è anche il principale
alcaloide presente nel cacao.
•
Teofillina (4%): Rilassa la muscolatura liscia nei bronchi, è usata infatti nel
trattamento dell'asma. La dose di teofillina usata in tale trattamento è molto più
grande di quella dovuta al metabolismo della caffeina [49].
29
2.3 Meccanismo d’azione
Il cioccolato così come la caffeina esplicano i propri effetti farmacologici
•
agendo da antagonista non selettivo dei recettori purinergici A1 e A2 per
l’adenosina [50],
•
inibendo l’attivita della AMP ciclico fosfodiesterasi (Poiché il cAMP è secondo
messaggero per l'azione dell'adrenalina, ridurre l'attività della fosfodiesterasi
significa prolungare l'effetto di adrenalina/epinefrina e sostanze simili come
anfetamina, metanfetamina e metilfenidato) [51],
•
mobilizzando il calcio
•
inibendo l’attività delle monoammino ossidasi.[52-53]
Attraverso queste azioni interagiscono con molti organi e tessuti dell’organismo umano in
virtù delle loro ampie distribuzioni dopo l’assorbimento gastro intestinale.
Vengono per tanto passati in rassegna i principali effetti esercitati da queste sostanze sui
vari apparati con particolare riferimento a quello cardiovascolare.
•
Sistema nervoso centrale: a dosi basse le metilxantine, teobromina e aminofillina,
provocano una leggera stimolazione corticale con aumento della attenzione e
diminuzione del senso di fatica. Le proprietà stimolanti, riconosciute da tempo,
sembrerebbero dipendere in gran parte dal suo effetto antagonizzante sui recettori
per l’adenosina A1.[54] I recettori A1, infatti, si trovano in elevata concentrazione
nel sistema nervoso centrale dove l’adenosina svolge un effetto neuro depressore
attraverso l’inibizione del rilascio di norepinefrina, dopamina e acido gamma
amminobutirrico e glutammato [55].
•
Tratto gastrointestinale: le metilxantine stimolano sia la secrezione acida gastrica
che gli enzimi digestivi.
•
Reni: le metilxantine, in particolare la teofillina, sono deboli diuretici.
•
Muscolatura liscia: la bronco dilatazione indotta dalle metilxantine è un effetto
diretto delle proprietà antagoniste nei confronti dei recettori dell’adenosina e della
capacità di quest’ultima di contrarre la muscolatura liscia bronchiale e aumentare il
30
rilascio di istamina dalle cellule presenti nel polmone. Questo effetto costituisce la
principale azione terapeutica delle metilxantine nei pazienti asmatici [56].
2.4 Effetti cardiovascolari delle metilxantine nell’uomo
Le metilxantine hanno effetti diretti sul cuore di tipo inotropo e cronotropo positivo
ovvero aumentano la forza di contrazione e la frequenza cardiaca seppur di poco.
A basse concentrazioni, questi effetti sembrano essere il risultato dell’aumento del rilascio
di catecolamine che è dovuto all’antagonismo dei recettori presinaptici per l’adenosina.
L’aumenteta liberazione di catecolamine, noradrenalina in particolare, stimola così i
recettori ȕ adrenergici del cuore determinando un aumento della frequenza di base [57].
A concentrazioni più alte (> 10 μmol/ l), le metilxantine aumentano direttamente
l’ingresso di calcio mediante l’aumento dell’AMPciclico che è dovuto all’inibizione della
fosfodiesterasi. A concentrazioni molto alte (> 100 μmol/ l), si ha diminuzione del
sequestro del calcio a livello del reticolo sarcoplasmatico. Infine si ricorda come le
metilxantine possano diminuire la viscosità ematica e migliorare il flusso ematico in alcuna
condizioni [58].
2.5 Principali effetti delle metilxantine sul feto
È noto che le metilxantine attraversano liberamente la barriera placentare [59]
raggiungendo subito un livello di equilibrio con la concentrazione plasmatica materna in
quanto il principale enzima che le metabolizza, il citocromo CYP1A4, è assente nella
placenta e nel feto [60].
Si ricorda, inoltre, che il metabolismo di queste sostanze diventa più lento nell’ultima
parte della gravidanza (circa un terzo del normale [61] ), ragion per cui il feto è esposto
alle metilxantine per un periodo di tempo prolungato anche dopo un l’assunzione di basse
dosi da parte della madre [62].
31
OBIETTIVO
Pochi studi hanno messo in relazione la reattività fetale con l’esposizione alla cioccolata ed
al caffè, due sostanze per altro ampiamente usate dalle donne in gravidanza, e i risultati
ottenuti da questi sono variabili e talvolta discordanti [63,64,65,66]. Queste discrepanze
possono essere spiegate considerando le differenze nelle forme di somministrazione della
caffeina (caffè, the, tavolette) e della cioccolata, nelle dosi (da 50 a 400 mg di caffeina),
nella durata del monitoraggio dopo l’ingestione degli alimenti, nella numerosità del
campione esaminato nei diversi studi e nella abitudine o meno della donna ad assumere
regolarmente sostanze contenenti metilxantine.
In tutti gli studi precedenti, le madri assumevano regolarmente le sostanze analizzate.
L’obiettivo di questo lavoro è stato quello di evidenziare un’eventuale risposta cardiaca
fetale differente a seguito dell’assunzione del cioccolato e del caffè (I studio
sperimentale) in gravide a termine di gestazione. Tale lavoro è stato così sviluppato
nel corso del dottorato di ricerca in medicina, prevenzione e perinatologia e
successivamente pubblicato [67] divenendo così lavoro preliminare ai due successivi
studi sperimentali entrambi con il fine di valutare eventuali variazioni della attività
cardiaca fetale in relazione all’assunzione da parte della madre di cioccolato a diverse
concentrazioni (II studio sperimentale), e verificare se esiste una diversa reattività tra
il feto maschio ed il feto femmina a seguito dell’assunzione da parte della madre di
cioccolato (III studio sperimentale).
32
I STUDIO SPERIMENTALE
EFFETTI
DEL
CIOCCOLATO
VERSUS
CAFFEINA
SULLA
FREQUENZA CARDIACA FETALE
MATERIALI E METODI
Il campione esaminato nel nostro lavoro comprende 50 donne gravide di pari età ed epoca
gestazionale afferite presso la Clinica Ostetrica e Ginecologica P.O. Salesi di Ancona, per
eseguire il monitoraggio cardiotocografico che routinariamente si effettua al termine di
gravidanza.
Le madri, che hanno aderito volontariamente al nostro studio, sono state reclutate nel
periodo compreso tra giugno 2010 e agosto 2010 previa acquisizione del consenso
informato scritto.
Unici criteri di esclusione sono stati anamnesi personale e ostetrica positiva per patologie
rilevanti, in particolare diabete gestazionale.
Prima dell’inizio del monitoraggio per tutte le partecipanti è stata eseguita una breve
anamnesi comprendente età, anamnesi ostetrica, farmaci assunti in gravidanza, anomalie
ecografiche eventualmente riscontrate nei controlli precedenti.
L’età gestazionale è stata determinata sulla base dell’ultima mestruazione e confermata
mediante esame ultrasonografico eseguito durante il primo trimestre.
Il
monitoraggio
del
benessere
fetale
è
stato
cardiotocografica computerizzata con apparecchio.
33
eseguito
mediante
valutazione
I parametri valutati nel protocollo sperimentale sono stati i seguenti:
•
Movimenti fetali per ora
•
Frequenza cardiaca fetale di base (bpm)
•
Picchi di contrazioni
•
Accelerazioni > 10 bpm & 15 sec
•
Accelerazioni > 15 bpm &15 sec
•
Decelerazioni > 20 battiti mancanti
•
Episodi alti (min)
•
Episodi bassi (min)
•
Variabilità a breve termine (msec)
•
Durata del monitoraggio
Abbiamo quindi studiato le caratteristiche dell’attività cardiaca fetale in condizioni di
normalità (gruppo di controllo) e dopo l’assunzione di
una tazzina di caffè e un
cioccolatino fondente da parte della madre.
Per il nostro lavoro è stato utilizzato caffè Lavazza® qualità rossa preparato con moka e
cioccolatini Lindt® qualità fondente al 70% da 12 grammi.
È stato inoltre calcolato il quantitativo di carboidrati contenuti in un cioccolatino fondente
( il 50 % del potere calorico del cioccolato fondente al 70% è dato da zuccheri, per tanto in
un cioccolatino da 12 grammi all’incirca 18 kcal delle 39 kcal totali sono dovute ai
carboidrati) in modo da ricavare la quantità corrispondente di zucchero con cui dolcificare
il caffè (approssimativamente 10 grammi).
Lo scopo di tale operazione è stato quello di minimizzare il più possibile l’influenza dello
zucchero sulla reattività fetale in modo da valutare i soli effetti della caffeina e del cacao.
I primi venti minuti dell’analisi cardiotocografica sono avvenuti in condizioni di
normalità. Le cinquanta donne così valutate hanno costituito il gruppo di controllo.
Al termine di questa prima analisi, il tracciato è stato interrotto in modo da ottenere la
valutazione numerica dei parametri suddetti.
Quindi è stato chiesto alle stesse partecipanti allo studio di assumere una tazzina di caffè.
34
Subito dopo l’ingestione del caffè è stato eseguito un secondo monitoraggio della durata
media di 60 minuti e nuovamente sono stati registrati i valori dell’analisi computerizzata,
ottenendo così il primo gruppo sperimentale.
Il protocollo è stato quindi ripetuto con le stesse modalità per tutte le madri a circa una
settimana di distanza, nell’ambito di un successivo controllo cardiotocografico cui sono
state chiamate a sottoporsi, utilizzando questa volta del cioccolato fondente.
L’analisi statistica dei risultati è stata effettuata tramite utilizzo del Paired T-test con un
valore della p< 0,05 considerato significativo.
RISULTATI
Dal confronto delle analisi computerizzate registrate durante il monitoraggio
cardiotocografico in gravide prima dell’assunzione e dopo assunzione di caffè e
successivamente di cioccolata è emerso che:
-
il caffè determina un incremento dei picchi di contrazione uterina (3.52 ± 2.52 vs 1.41 ±
1.25),
un aumento delle accelerazioni piccole (9.09 ± 3.67 vs 3.54 ± 2.32) e grandi (6.74 ±
3.22 vs 2.39 ± 1.99), un
aumento degli episodi di alta variabilità (17.45 ± 9.18 vs 5.90 ± 4.45) e
della variabilità a breve termine (10.65 ± 2.31 vs 8.10 ± 3.74) ( Tab. I).
-
la cioccolata determina un incremento delle accelerazioni grandi (5.54 ± 3.60 vs 2.39 ±
1.99),
un aumento degli episodi di alta variabilità (15.74
variabilità a breve termine (10.02 ± 3.08 vs 8.10 ± 3.74) (Tab. II).
35
± 8.77 vs 5.90 ± 4.45)
e della
Caratteristiche materne
Età materna (aa)
31.80 ± 5.05
Settimana di gestazione al
CTG (sett.)
Parametri
cardiotocografici
N° movimenti fetali/ora
Frequenza cardiaca fetale di
base (bpm)
N° di accelerazioni 10
bpm/15 sec
38.90 ± 1.03
N° di accelerazioni 15
bpm/15 sec
N° di decelerazioni 20
bpm/15 sec
Episodi di alta
variabilità/min
Episodi di bassa
variabilità/min
VAriabilità a breve termine
(msec)
No.di picchi di contrazioni
uterine
Controllo
(n=50)
34.21 ± 39.55
Caffè
(n=50)
34 ± 25.24
P value
134.19 ± 9.16
132.17 ± 7.72
ns
3.54 ± 2.32
9.09 ± 3.67
P<0.0001
2.39 ± 1.99
6.74 ± 3.22
P<0.0001
0.01 ± 0.12
0.01 ± 0.14
ns
5.90 ± 4.45
17.45 ± 9.18
P<0.0001
1.37 ± 3.35
1.54 ± 3.44
n
8.10 ± 3.74
10.65 ± 2.31
P<0.0001
1.41 ± 1.25
3.52 ± 2.52
ns
ns
Tab. I. Caratteristiche cliniche e parametri cardiotocografici di 50 gravide prima e dopo assunzione di
caffè. p < 0.05
36
Caratteristiche materne
Età materna (aa)
31.80 ± 5.05
Settimana di gestazione al CTG
(sett.)
39.13 ± 1.04
N° movimenti fetali/ora
36.21 ± 37.55
Cioccolata al
70%
(n=50)
35.76 ± 30.07
Frequenza cardiaca fetale di base
(bpm)
136.56 ± 8.23
135.6 ± 9.27
ns
N° di accelerazioni 10 bpm/15 sec
7.54 ± 2.46
8.14 ± 4.54
ns
N° di accelerazioni 15 bpm/15 sec
1.50 ± 1.11
5.54 ± 3.60
P<0.0001
N° di decelerazioni 20 bpm/15 sec
0.03 ± 0.18
0.02 ± 0.14
ns
Episodi alta variabilità/min
6.81 ± 3.65
15.74 ± 8.77
P<0.0001
Episodi bassa variabilità/min
2.24± 3.43
2.54 ± 4.27
ns
Variabilità a breve termine (msec)
7.10 ± 3.24
10.02 ± 3.80
P<0.0001
N° picchi contrazioni uterine
2.54 ± 1.33
2.38 ± 2.23
ns
Parametri cardiotocografici
Controlli
(n=50)
P value
ns
Tab. II. Caratteristiche cliniche e parametri cardiotocografici di 50 gravide prima e dopo assunzione
di cioccolata al 70%. p < 0.05
37
II STUDIO SPERIMENTALE
EFFETTI DEL CIOCCOLATO A DIVERSE CONCENTRAZIONI
(30% E 80%) SULLA FREQUENZA CARDIACA FETALE
MATERIALI E METODI
E’ stata eseguita un’analisi dei patterns cardiotocografici computerizzati su 100 gravide
afferite presso l’ambulatorio di cardiotocografia dell’Ospedale Salesi da Febbraio a
novembre 2011.
Previo consenso informato, sono state reclutate donne di età mediana di 33 anni con
gravidanze fisiologiche a termine con anamnesi negativa per patologie rilevanti, che non
avevano assunto farmaci nell’ultimo trimestre di gravidanza.
Una prima analisi è stata effettuata su una registrazione della durata di venti minuti in
condizioni ordinarie con la donna in posizione semi-seduta collegata ad un cardiotocografo
computerizzato.
Successivamente, non modificando le condizioni sopradescritte, alle gestanti sono stati
somministrati 30gr di cioccolato fondente all’80% in formulazione di 5 cioccalatini
commestibili da 6 gr ciascuno; dopo un intervallo di tempo di 25-30 minuti dall’ingestione
si è proceduto a ripresa della registrazione cardiotocografica computerizzata (cCTG) di
altri venti minuti.
Crossover Dopo circa 5 giorni le stesse gestanti sono state sottoposte a nuova registrazione
cCTG con le stesse modalità sopradescritte ma con somministrazione di 30gr di cioccolato
fondente al 30%.
38
Il tracciato cardiotocografico è stato registrato mediante l’ausilio del Sonycaid Sistem
8002® con relativa analisi computerizzata basata sui criteri di Dawes e Redman (numero
di contrazioni per ora, numero di movimenti fetali per ora, frequenza cardiaca di base,
accelerazioni maggiori di 15 battiti per più di 15” e accelerazioni maggiori di 10 battiti per
più di 15”, decelerazioni maggiori di 20 battiti per più di 15”, episodi di alta e bassa
variabilità e variabilità a breve termine.
L’analisi statistica dei risultati è stata effettuata dei parametri computerizzati prima e dopo
l’assunzione di cioccolato e tramite l’utilizzo del Paired T-test con un valore della p< 0,05
considerato significativo. Successivamente è stata calcolata la variazione percentuale prima
e dopo assunzione di cioccolato fondente per i parametri: grandi accelerazioni e piccole
accelerazioni e per la variabilità a breve termine in entrambi i gruppi in studio
considerando statisticamente significativa un valore di p< 0,05.
RISULTATI
Dal nostro studio sono emerse differenze statisticamente significative tra i patterns
cardiotocografici registrati prima e dopo la somministrazione di cioccolato fondente
all’80% di cacao (tabella III); in particolare si è evidenziato un aumento dei movimenti
fetali/h, del numero delle accelerazioni > 10 bpm/ 15 sec (accelerazioni piccole), delle
accelerazioni > 15 bpm/ 15 sec (accelerazioni grandi), degli episodi di alta variabilità e
della variabilità a breve termine (p < 0,0001) ed una diminuzione degli episodi di bassa
variabilità (p< 0,006).
La somministrazione di cioccolato al 30% di cacao alle stesse gestanti ha invece
evidenziato esclusivamente un incremento delle accelerazioni grandi e piccole con una
39
significatività ridotte ( p < 0,0333 e p < 0,017) rispetto a quelle osservate con l’80% di
cacao. (Tabella IV)
Il calcolo della variazione percentuale nel numero di accelerazioni e per la variabilità a
breve termine prima e dopo assunzione di cioccolato è risultato significativamente
maggiore nel caso del cioccolato fondente all’80% rispetto al 30%. (Tabella V).
40
Gruppo di studio
PRE-assunzione
cioccolata al 80%
100 pazienti
P value
Gruppo di studio
POST-assunzione
cioccolata al 80%
100pazienti
Caratteristiche materne
Età
34,36 ± 4,18
34,36 ± 4,18
Settimana
di 39,14 ± 1,45
gestazione ( sett.)
Parametri cardiotocografici
39,14 ± 1,45
52,17 ± 37,23
Movimenti fetali/h 23,54 ± 18,22
(n°)
135,86 ± 8,04
Frequenza cardiaca 135,15 ± 7,11
di base (bpm)
2,66 ± 1,54
Picchi
di 3,01 ± 1,22
contrazione (n°)
9,29 ± 4,01
No. accelerazioni > 5,74 ± 2,45
10 bpm/15 sec
8,87 ± 4,25
No. accelerazioni > 4,25 ± 3,08
15 bpm/15 sec
0±0
No. decelerazioni 0 ± 0
> 15 bpm/15 sec
13,29± 6,70
Episodi di alta 7,86 ± 5,73
variabilità
0,44 ± 1,24
Episodi di bassa 2,11 ± 3,26
variabilità
12,65 ± 3,57
Variabilità a breve 7,4 ± 3,41
termine (msec)
Tabella III:
Analisi dei patterns cardiotocografici computerizzati pre e
cioccolata al 80%.
41
P < 0,0001
N.S
N.S
P < 0,0001
P < 0,0001
N.S
P < 0,0001
P < 0,0001
P < 0,0001
post assunzione di
Gruppo di studio
POST-assunzione
cioccolata al 30%
100 pazienti
Gruppo di studio
PRE-assunzione
cioccolata al 30%
100 pazienti
P value
Caratteristiche materne
Età
34,36 ± 4,18
34,36 ± 4,18
Settimana
di 39,14 ± 1,45
gestazione ( sett.)
Parametri cardiotocografici
39,14 ± 1,45
36,34 ± 33,57
Movimenti fetali/h 35,24 ± 32,36
N.S
(n°)
131,35 ± 5,77
132,24 ± 5,64
Frequenza
N.S
cardiaca di base
(bpm)
2,41 ± 1,85
Picchi
di 2,44 ± 1,78
N.S
contrazione (n°)
5,86 ± 1,23
No. accelerazioni 6,31 ± 1,45
P= 0,019
> 10 bpm/15 sec
6,01 ± 2,45
No. accelerazioni 4,22 ± 1,76
P< 0,0001
> 15 bpm/15 sec
0±0
No. decelerazioni 0 ± 0
N.S
> 15 bpm/15 sec
11,86 ± 4,23
Episodi di alta 12,56 ± 5,11
N.S
variabilità
1,01 ± 3,01
Episodi di bassa 0,54 ± 2,53
N.S
variabilità
10,78 ± 3,22
Variabilità a breve 11,24 ± 3,01
N.S
termine (msec)
Tabella IV:
Analisi dei patterns cardiotocografici computerizzati pre e post assunzione di cioccolata
al 30%.
42
Gruppo di studio
PRE/POST
assunzione
cioccolata
al 80%
100 pazienti
Parametri cardiotocografici
152 ± 194,83
Variazione
percentuale
accelerazioni > 10
bpm
141,3 ± 184,66
Variazione
percentuale
accelerazioni > 15
bpm
49,6 ± 146,99
Variazione
percentuale variabilità
Tabella V:
Analisi della variazione percentuale dei
risultati significativi all’analisi statistica del
al 30%.
43
Gruppo di studio
PRE/POST
assunzione
cioccolata
al 30%
100pazienti
P value
36,5 ± 126,01
P < 0,0001
42,7 ± 129,98
P < 0,0001
4,7 ± 21,83
P < 0,0001
patterns cardiotocografici computerizzati
pre e post assunzione di cioccolata al 80% e
III STUDIO SPERIMENTALE
EFFETTI DEL CIOCCOLATO SULLA FREQUENZA CARDIACA
DEL FETO MASCHIO E DEL FETO FEMMINA
MATERIALI E METODI
Utilizzando i dati relativi alla popolazione del II studio sperimentale, abbiamo voluto
osservare se esistevano differenze di genere nella risposta della FCF
all’assunzione
materna di cioccolato. Abbiamo quindi suddiviso la precedente casistica in base al sesso
del feto, analizzando così i risultati di 46 feti di sesso maschile (gruppo 1) e 54 feti di
sesso femminile (gruppo 2).
Abbiamo utilizzato i dati della somministrazione di cioccolato 80% poiché –come visto nel
II studio sperimentale- più significativi.
Previo consenso informato, sono state reclutate donne di età mediana di 33 anni con
gravidanze fisiologiche a termine con anamnesi negativa per patologie rilevanti, che non
avevano assunto farmaci nell’ultimo trimestre di gravidanza.
Una prima analisi è stata effettuata su una registrazione della durata di venti minuti per
entrambe i gruppi in condizioni ordinarie con la donna in posizione semi-seduta collegata
ad un cardiotocografo computerizzato.
Successivamente, non modificando le condizioni sopradescritte, alle gestanti del gruppo 1
e del gruppo 2 sono stati somministrati 30gr di cioccolato fondente all’80% in
formulazione di 5 cioccolatini commestibili da 6 gr ciascuno; dopo un intervallo di tempo
44
di 25-30 minuti dall’ingestione si è proceduto a ripresa della registrazione
cardiotocografica computerizzata (cCTG) di altri venti minuti.
Il tracciato cardiotocografico è stato registrato mediante l’ausilio del Sonycaid Sistem
8002® con relativa analisi computerizzata basata sui criteri di Dawes e Redman (numero
di contrazioni per ora, numero di movimenti fetali per ora, frequenza cardiaca di base,
accelerazioni maggiori di 15 battiti per più di 15” e accelerazioni maggiori di 10 battiti per
più di 15”, decelerazioni maggiori di 20 battiti per più di 15”, episodi di alta e bassa
variabilità e variabilità a breve termine.
L’analisi statistica dei risultati è stata effettuata dei parametri computerizzati prima e dopo
l’assunzione di cioccolato e tramite l’utilizzo del Paired T-test con un valore della p< 0,05
considerato significativo. Successivamente è stata calcolata la variazione percentuale prima
e dopo assunzione di cioccolato fondente per i parametri: movimenti fetali/ora, grandi
accelerazioni e piccole accelerazioni e per la variabilità a breve termine in entrambi i
gruppi in studio considerando statisticamente significativa un valore di p< 0,05.
RISULTATI
Dal nostro studio sono emerse differenze statisticamente significative tra i patterns
cardiotocografici registrati prima e dopo la somministrazione di cioccolato fondente
all’80% di cacao (tabella VI) sia nel gruppo 1 di gestanti con feto maschio che nel gruppo
2 di gestanti con feto femmina; in particolare si è evidenziato un aumento dei movimenti
fetali/h, del numero delle accelerazioni > 10 bpm/ 15 sec (accelerazioni piccole), delle
accelerazioni > 15 bpm/ 15 sec (accelerazioni grandi), degli episodi di alta variabilità e
della variabilità a breve termine (p < 0,05).
45
Il calcolo della variazione percentuale nel numero di movimenti fetali/ora, nel numero di
accelerazioni grandi e piccole e per la variabilità a breve termine prima e dopo assunzione
di cioccolato è risultato significativamente maggiore nel gruppo 2 di gestanti con feto
femmina rispetto al gruppo 1 di gestanti con feto maschio (Tabella VII).
46
MASCHI
N°=46
FEMMINE
N°=54
Dopo
Prima
l’assunzione
dell’assunzione
del
del cioccolato
cioccolato
all’80%
all’80%
(n=54)
(n=54)
Prima
dell’assunzione
del cioccolato
all’80%
(n=46)
Dopo
l’assunzione
del cioccolato
all’80%
(n=46)
P
value
14,34+11,76
23,92+14,80
0,0009
24,9+24,59
51,23+40,98
0,00009
135,19+6,43
135,46+7,31
NS
133,1+7,1
133,8+6,92
NS
6,15+3,1
9,04+3,03
0,0000
2
5,3+4,01
9,43+3,38
<0,0000
1
4,26+2,36
6,65+2,90
0,0000
4
3,83+2,90
7,03+3,1
<0,0000
1
0+0
0+0
NS
0+0
0+0
NS
12,19+6,2
17,54+5,76
0,0000
4
11,93+8,88
18,55+6,99
0.0003
4,27+6,40
1+2,48
0,001
3,16+5,77
1,8+5,30
NS
Variabilità a breve
termine (msec)
9,56+2,23
11,37+1,92
0,0000
7
9,0+2,83
11,87+2,65
<0,0000
1
No.di picchi di
contrazioni uterine
2,23+1,36
2,8+1,7
NS
1,97+1,92
2,53+2,14
NS
Parametri
cardiotocografici
Movimenti fetali/h
(n°)
Frequenza cardiaca
di base (bpm)
No. di accelerazioni
10
bpm/15 sec
No. di accelerazioni
15
bpm/15 sec
No. di decelerazioni
20
bpm/15 sec
Episodi di alta
variabilità/
Min
Episodi di bassa
variabilità/
Min
P value
Tabella VI:
Analisi dei patterns cardiotocografici computerizzati pre e post assunzione di cioccolata al 80% nel gruppo 1
di gestanti con feto maschio e nel gruppo 2 di gestanti con feto femmina.
47
MASCHI
FEMMINE
Prima-dopo
cioccolato all’80%
(n=46)
Prima-dopo
cioccolato all’80%
(n=54)
P value
Variazione percentuale del n°
movimenti fetali/ora
101,7+89,23
252+297,6
0,002
Variazione percentuale del n° di
accelerazioni 10 bpm/15 sec
70,48+72,83
145,4+155,4
0,004
Variazione percentuale del n° di
accelerazioni 15 bpm/15 sec
70,90+46,98
153,3+178,5
0,004
Variazione percentuale della
variabilità a breve termine (msec)
21,47+18,73
37,35+27,46
0,002
Variazione percentuale dei
parametri cardiotocografici
Tabella VII:
Analisi della variazione percentuale dei patterns cardiotocografici computerizzati risultati
significativi all’analisi statistica del pre e post assunzione di cioccolata al 80% nel gruppo 1 vs
gruppo 2.
48
COMMENTO
La cardiotocografia computerizzata è stata proposta come metodo di sorveglianza del
benessere fetale poiché capace di fornire risultati riproducibili nel tempo. Questo sistema
automatizzato, oltre al vantaggio di fornire obiettività e riproducibilità alla metodica
cardiotocografica, è in grado di valutare quantitativamente la variabilità della frequenza
cardiaca fetale, ormai considerata in assoluto come il parametro più rappresentativo delle
condizioni fetali. E’ quindi evidente come, per le sue stesse caratteristiche, l’analisi
computerizzata permetta di identificare e quantificare variazioni anche minime della
frequenza cardiaca fetale altrimenti non valutabili attraverso la sola interpretazione visiva,
e probabilmente, in più stretta relazione con la funzione del sistema nervoso autonomo sui
meccanismi cardioregolatori locali [68,69].
Questo lavoro nasce dalla volontà di studiare attraverso la metodica cardiotocografica
computerizzata, gli effetti sul cuore fetale di una sostanza storica e benefica come il
cioccolato.
Al fine di comprendere meglio dal punto di vista fisiologico i risultati del nostro studio
abbiamo revisionato la letteratura a riguardo, valutato le principali caratteristiche e azioni
farmacologiche della cioccolata, per la verità ancora non del tutto comprese.
Di recente i ricercatori della Yale University (USA) hanno effettuato uno studio sui
benefici del cioccolato durante la gravidanza, pubblicato su Epidemiology - aprile 2008
[70]. In tale studio hanno analizzato la dieta di un gruppo di puerpere, valutando il
consumo di cioccolato durante il primo ed il secondo trimestre di gravidanza. Sulla base
del dosaggio dei livelli di teobromina nel sangue cordonale, è risultato che le donne che
avevano consumato più cioccolato fondente (quello con il livello di teobromina più
49
elevato) durante la prima fase di gravidanza (5 porzioni da 50 gr a settimana di cioccolato
extra-fondente, 90-100 % di cacao), unitamente a quelle che avevano partorito neonati
con livelli ematici di teobromina più elevati, presentavano una minor incidenza di
preeclampsia ed il massimo effetto protettivo (forte riduzione delle probabilità di
sviluppare tale patologia). Tale risultato è stato spiegato grazie alle sostanze antiossidanti
del cacao, che favoriscono la circolazione cardiovascolare e quindi un corretto
funzionamento della placenta, nonché per l’effetto della teobromina che contribuisce
all’aumento delle attività motoria e circolatoria del feto.
Nel nostro studio sono stati correlati i patterns cardiotocografici ottenuti dall’analisi
computerizzata con l’assunzione materna di cioccolato così da valutarne la reattività
fetale.
In un primo momento abbiamo analizzato le differenti reattività fetali dopo assunzione di
cioccolato e caffè. Salvador e Koos [71] già nel 1989 avevano studiato gli effetti della
caffeina sulla reattività fetale. Nel loro studio l’azione della caffeina a breve termine
dall’assunzione materna si traduceva in un transitorio decremento della frequenza
cardiaca fetale di base e in un aumento delle accelerazioni e della variabilità a breve e a
lungo termine. Il nostro studio conferma di fatto una correlazione positiva tra l’ingestione
materna di cioccolata e maggiormente di caffè e l’aumento delle accelerazioni, sia piccole
che grandi, e della variabilità a breve e a lungo termine rilevando un effetto
simpaticomimetico sulla contrattilità cardiaca fetale. Non abbiamo riscontrato, invece,
nessuna variazione significativa della frequenza cardiaca fetale di base contrariamente a
quanto riportato. Ciò potrebbe essere legato al fatto che nel lavoro di Salvador e Koos la
caffeina veniva somministrata in tavolette anziché in caffè liquido. E’ probabile che anche
50
gli altri componenti del caffè esercitino una qualche influenza sulla contrattilità cardiaca
fetale. Inoltre la caffeina è più rapidamente assorbita quando somministrata come caffè
piuttosto che in tavolette; il picco plasmatico di caffeina materno e fetale viene infatti
raggiunto entro 30 minuti dall’ingestione di caffè e non prima di un’ora e mezza
dall’assunzione di tavolette di caffeina.
Questo studio preliminare che nel corso del Dottorato di Ricerca in Medicina,
Prevenzione e Perinatologia è stato pubblicato sul The journal of Maternal Fetal and
neonatal Medicine, ha dato il via all’analisi dei patterns cardiotocografici computerizzati
e l’assunzione specifica di cioccolata a diverse concentrazioni (30%-80%).
Il disegno dello studio è stato strutturato in modo da eliminare il più possibile i bias cioè
le differenze osservate che potevano essere determinate dall’ingestione di un qualsiasi
alimento e non dal cioccolato preso in esame, differenze insite nella farmacodinamica
intese come digestione e assorbimento di sostanze nutritizie da parte di ciascuna gestante
rispetto all’altra.
I risultati dimostrano come l’assunzione materna di cioccolato fondente a più alte
concentrazioni di cacao (80%) si rifletta in un aumento della reattività fetale. La risposta a
tale risultati è nella metilxantina che mediante antagonismo non selettivo sui recettori
dell’adenosina, determina la liberazione di catecolamine ed in particolare di
noradrenalina, stimolando i recettori β adrenergici del miocardio.
Esiste una discordanza tra i nostri risultati e quelli pubblicati di recente da un gruppo
turco [72] che ha appunto voluto analizzare la reattività fetale dopo assunzione materna di
cioccolata. La discordanza probabilmente sta nel aver distinto, nel loro lavoro, solo due
51
gruppi quale reattivo e non reattivo e lo studio cardiotocografico si basava solo su una
analisi visiva tradizionale e non computerizzata.
Dalla rilevanza di patterns cardiotocografici risultati significativi nel II studio
sperimentale, abbiamo elaborato un III studio sperimentale e analizzato gli stessi patterns
cardiotocografici mettendoli a confronto tra gestanti con feto maschio e gestanti con feto
femmina, dimostrando così che i feti femmina sono più reattivi rispetto ai maschi.
In uno studio di Hepper PG del 2012 sono state evidenziate differenti attitudini agli
stimoli esterni tra il feto femmina ed il feto maschio. Hepper PG dimostra che il feto
femmina risponde più velocemente rispetto al feto maschio agli stimoli sonori, anche a
più basse intensità. Non è chiara l’origine di tale differenza che può avere il suo focus a
livello del sistema centrale dell’attitudine fetale oppure a livello periferico motorio e
sensitivo.
Considerando la cioccolata uno stimolo esterno, sembra che la risposta fetale femminile
sia più spiccata rispetto a quella maschile supportando così la tesi di Hepper PG e la
reattività fetale femminile su quella maschile [73].
In conclusione, noi crediamo che il settore delle “applicazioni” della cioccolata nella
medicina fetale, meritino una considerazione ed approfondimento scientifico.
52
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