Efficacy of subcutaneous and sublingual immunotherapy with grass

Di Bona D, Plaia A, Leto-Barone MS, La Piana S, Di Lorenzo G.
Efficacy of subcutaneous and sublingual immunotherapy with grass allergens for seasonal
allergic rhinitis: a meta-analysis–based comparison.
J Allergy Clin Immunol 2012;130:1097-107.
Calderon MA, Andersen JS, Nelson HS.
Are meta-analysis–based comparisons solid evidence?
J Allergy Clin Immunol 2013;132:506-8.
Di Bona D., et al.
Reply To the Editor:
J Allergy Clin Immunol August 2013: 132, n° 2
Ringrazio Marcello Bergamini e Giovanni Simeone per le opportune osservazioni ed i preziosissimi consigli
Background
L’immunoterapia allergene specifica (ITS) è, attualmente, una consolidata opzione terapeutica per alcune
patologie allergiche.
Le vie di somministrazione più comunemente usate nella pratica clinica sono la sottocutanea (SCIT) e la
sublinguale (SLIT).
Negli Stati Uniti l’immunoterapia sottocutanea (SCIT) è l’unica via di somministrazione approvata dalla Food and
Drug Administration (FDA); l’immunoterapia sublinguale (SLIT) è prescritta solo da una minoranza di allergologi
(< 6%).
Al contrario, in Europa, le prescrizioni di SLIT eguagliano mediamente quelle di SCIT ed al sud arrivano fino al
80% del totale.
L’efficacia della SLIT nella rinite allergica (RA) da graminacee, una delle patologie allergiche più comuni nel
mondo occidentale, è stata dimostrata da vari studi di confronto con placebo, anche se la rilevanza clinica
dell’effetto è risultata piuttosto modesta. Molto buoni sono stati, invece, i risultati sulla sicurezza e sulla
tollerabilità: proprio la sicurezza e la maggiore facilità di somministrazione, rispetto alla SCIT, spiegano
l’aumento delle prescrizioni di SLIT negli ultimi anni.
Non è stato ancora dimostrata, tuttavia, l’efficacia relativa della SLIT rispetto alla SCIT perché finora sono stati
pubblicati solo due studi comparativi, uno sull’ITS per graminacee1 e l’altro per betulla2, entrambi con numerosità
insufficiente per trarre delle conclusioni attendibili.
La presente meta-analisi (aggiornamento di quella pubblicata nel 20103) ha quindi lo scopo di chiarire questo
punto, confrontando un ampio numero di studi in doppio cieco, controllati vs. placebo, su SCIT e SLIT in pazienti
con RA stagionale da polline di graminacee.
Box 1. Che cos’è una meta-analisi.
Nelle revisioni sistematiche (RS) gli autori, dopo aver formulato il quesito clinico al quale si vuole dare risposta, selezionano e raccolgono
i dati da più studi primari4.
L’analisi di questi dati può essere narrativa, costituita cioè da un semplice riassunto strutturato e relativa discussione delle caratteristiche
e dei risultati degli studi, oppure quantitativa.
L’analisi quantitativa comporta l’analisi statistica combinata dei risultati degli studi, definita meta-analisi.
L’analisi dei risultati deve rispondere alle seguenti 4 domande:
1. Qual è la direzione dell’effetto (ad esempio, di un trattamento terapeutico: a favore del trattamento oppure no)?
2. Qual è la dimensione dell’effetto?
3. L’effetto è consistente tra i vari studi?
4. Qual è la forza delle evidenze per l’effetto?
La meta-analisi fornisce un metodo statistico per le domande 1, 2 e 3
Può essere utile includere una meta-analisi in una RS almeno per 4 ragioni:
1. aumentando il numero di dati con il raggruppamento degli studi, aumenta la potenza, cioè la possibilità di rilevare differenze
statisticamente significative, se esistono
2. aumenta la precisione, perché basata su più informazioni
3. risponde a quesiti non posti nei singoli studi, come nella meta-analisi di Di Bona et al. che stiamo considerando
4. può dirimere controversie scaturite da studi apparentemente contrastati o generare nuove ipotesi.
Limiti delle metanalisi:
1. Non sono studi sperimentali
2. Dipendono dalla esaustività della ricerca degli studi rilevanti
3. Dipendono dalla qualità degli studi inclusi
4. Possono sovrastimare l’effetto a causa dei publication bias
Box 2. Le Revisioni Sistematiche
E’ importante sottolineare che, per quanto sia possibile pubblicare anche solo una meta-analisi, i risultati ottenuti possono
essere fuorvianti se non sono state correttamente effettuate le precedenti fasi della RS: corretta formulazione del quesito
clinico, definizione dei criteri di eligibilità degli studi, identificazione, selezione ed analisi critica degli studi, appropriata raccolta
dei dati, scelta dei dati più significativi da analizzare.
La qualità della RS può essere valutata utilizzando la checklist validata AMSTAR5, di seguito riportata.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
E’ stato descritto un disegno di studio “a priori”?
La selezione degli studi e l’estrazione dei dati sono state eseguite “in doppio”?
E’ stata sviluppata una ricerca esaustiva della letteratura?
Lo stato della pubblicazione (ad es. letteratura grigia) costituiva un criterio di inclusione?
E’ stato fornito un elenco degli studi inclusi ed esclusi?
Sono state descritte le caratteristiche degli studi inclusi?
E’ stata valutata e documentata la qualità scientifica degli studi inclusi?
La determinazione della qualità degli studi inclusi è stata usata in modo appropriato al fine di formulare le conclusioni
della RS?
9. Sono stati utilizzati metodi appropriati per l’accorpamento dei risultati dei vari studi?
10. E’ stata verificata la probabilità di bias di pubblicazione?
11. E’ stato dichiarato il conflitto di interessi?
Metodi
Selezione e revisione degli studi randomizzati
Una prima ricerca degli studi per la meta-analisi di Di Bona et al. è stata effettuata su MEDLINE utilizzando i
termini: rhin* (che comprende rhinitis, rhinopathy, rhinosinusitis, and rhinoconjuntivitis), grass, sublingual,
subcutaneous, and immunotherapy. La ricerca è stata quindi ampliata con quella manuale sulle referenze
bibliografiche di ogni revisione, studio clinico, abstract da conferenze.
L’outcome primario per tutti gli studi era il symptom score (SS).
Criteri di inclusione nella meta-analisi:
1. Trials controllati randomizzati (RCTs) in doppio cieco, con confronto di SCIT o SLIT con polline di graminacee
vs. placebo
2. Inclusione di pazienti di ogni età con almeno 2 anni di storia di RA da graminacee, con o senza asma lieve e
congiuntivite, con SPT positivi ed alti livelli di IgEs per graminacee
3. symptom score (SS) e medication score (MD) utilizzati come misure dell’effetto del trattamento
In caso di dati incompleti venivano contattati gli autori o le industrie farmaceutiche.
La ricerca dei lavori, pubblicati fino al Marzo 2012, ha identificato 483 abstract di cui 303 non adeguati (es.
revisioni, studi osservazionali, studi non in doppio cieco ecc.)
Tra gli 80 analizzati, 38 soddisfacevano i criteri d’inclusione. 2 sono stati esclusi per insufficienza dei dati.
La revisione degli studi inclusi è stata fatta, indipendentemente, da 2 autori, sulla base della checklist
CONSORT6.
Commento
I commenti non riguarderanno solo la meta-analisi di Di Bona et al. ma anche le critiche al lavoro pubblicate dal
gruppo di Calderon e la successiva risposta degli autori.
Il quesito clinico è stato definito compiutamente, anche se non esplicitamente come P.I.C.O.: Pazienti,
Intervento, Confronto, Outcome.
Non è riportato chi ha eseguito la ricerca e la selezione degli studi, non possiamo sapere se è stata effettuata
almeno in doppio, come previsto dai criteri del PRISMA7 (Preferred Reporting Items for Systematic reviews and MetaAnalyses), checklist validata per la redazione di revisioni sistematiche e metanalisi, e del Cochrane Handbook for
Systematic Reviews of Interventions4
La ricerca, pur completata con l’analisi manuale delle referenze degli studi, è stata limitata ad un solo database,
a studi in lingua inglese e non ha compreso la “letteratura grigia”. Non può quindi essere considerata esaustiva.
E’ riportato l’elenco degli studi inclusi nella metanalisi, ma non quello degli studi esclusi.
Non può essere considerata corretta la decisione di valutare la qualità scientifica dei trials secondo i criteri del
Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT) statement, che è, in realtà, una checklist validata per
la pubblicazione e non per la valutazione degli studi.
La tab.1, che riporta le caratteristiche dei trials inclusi nella metanalisi, non contiene alcuna informazione relativa
ad eventuali bias ed, in generale, alla validità interna.
Analisi statistica
Misure dell’effetto del trattamento erano i symptom scores (SS), disponibili in tutti i 36 studi, ed i medication
scores (MS), in 31/36.
I sistemi di score, tuttavia, differivano da uno studio all’altro, per cui i risultati sono stati espressi come differenze
medie standardizzate (standardized mean difference - SMD), misure dell’effetto usate quando si confrontano
dati espressi in scale diverse: se l’outcome è stato misurato adottando sistemi diversi, prima di aggregare i
risultati è necessario «standardizzarli» in un’unica scala.
Le SMD complessiva di tutti i pazienti trattati con SCIT, SLIT o placebo è stata stimata utilizzando sia il random
effect model, sia il fixed effect model, ma gli autori riportano solo il primo perché più “conservativo”.
Data l’eterogeneità degli studi, sono state effettuate analisi esplorative: analisi di sensibilità ed analisi per
sottogruppi.
La valutazione dei bias di pubblicazione (publication bias) è stata fatta sulla base del fail-safe calculation di
Rosenthal.
Commento
La validità della metanalisi si basa anche sulla corretta impostazione ed esecuzione del calcolo statistico.
Le critiche di Calderon alla metanalisi di Di Bona sono riferite ad alcuni problemi specifici e risulteranno più
comprensibili con qualche chiarimento.
Box 3. Fixed effect model (FEM) e Random effect model (REM)
Gli studi accorpati in una metanalisi possono essere omogenei o eterogenei.
Dopo averli selezionati, quindi, si deve procedere ad analizzarne l’eterogeneità per decidere se è possibile effettuare la metanalisi e
quale modello di calcolo utilizzare.
Il FEM può essere utilizzato quando l’eterogeneità tra gli studi è bassa, quando ci si aspetta un unico risultato finale perché i campioni
dei vari studi appartengono alla stessa popolazione.
Idealmente e semplificando, potremmo applicare il FEM ad una serie di studi che hanno valutato l’effetto dello stesso vaccino su
pazienti pediatrici, di stessa fascia d’età, con la stessa patologia, più o meno con lo stesso score clinico.
In questo tipo di analisi ogni studio è importante e “pesa” essenzialmente in relazione alla sua numerosità campionaria: più è alta e
più lo studio influisce sul risultato finale.
Il REM, invece, si utilizza quando l’eterogeneità è alta (ma non tale da non consentire la metanalisi), perché i campioni appartengono
a popolazioni diverse nelle quali ci si aspettano risultati differenti.
E’ questo il caso di una serie di studi che valutano l’effetto di vaccini diversi e/o condotti su pazienti di età diverse e/o con diverso
score clinico. Il risultato finale non è quindi espressione di un unico risultato, ma è una media di risultati diversi.
In questo tipo di analisi il “peso “di ogni studio sul risultato finale non è direttamente ed esclusivamente correlato alla numerosità, per
cui studi “piccoli” acquistano maggiore importanza e maggior “peso” nell’analisi finale.
N.B. Anche se l’eterogeneità degli studi viene quantificata con un test statistico, la decisione di utilizzare il FEM o il REM dipende in
primis dalla corretta valutazione delle caratteristiche degli studi.
In alcuni studi, inoltre, i fattori omogenei possono essere considerati come “fixed”, altri, eterogenei, come “random”.
Un’altra eccezione si ha quando studi di piccole dimensioni hanno sistematicamente risultati opposti a quelli di grandi dimensioni.
E’ possibile, in questo caso, utilizzare il FME che attribuisce ai piccoli studi un peso minore, oppure confermare il risultato escludendo
i piccoli studi con l’analisi di sensibilità.
Analisi di sensibilità (nell’articolo impropriamente definita “analisi robusta”). Consiste nell’escludere dalla meta-analisi singoli studi
o gruppi di studi identificati in base a specifiche caratteristiche, per esempio, escludere gli studi di qualità metodologica inferiore o con
bassa numerosità campionaria o includere quelli non pubblicati. Se il risultato è inalterato, possiamo considerare il risultato finale della
metanalisi più attendibile.
Analisi per sottogruppi. Comporta la suddivisione dei partecipanti sulla base di una determinata caratteristica (es. età, gravità score
clinico, distribuzione geografica) ed il successivo confronto tra i sottogruppi. Può essere fatta per meglio analizzare dati eterogenei,
oppure per rispondere a specifici quesiti su un particolare gruppo di pazienti o tipo di intervento o tipo di studio.
Le analisi per sottogruppi sono osservazionali, non prevedono la randomizzazione e comportano confronti multipli con aumentato
rischio di risultati falsi positivi o falsi negativi: non possono quindi fornire conclusioni definitive, ma solo suggerire nuove ipotesi di
studio.
Il N° di fail-safe indica il n° di studi non significativi o non pubblicati o mancanti che è necessario aggiungere alla meta-analisi per far
sì che un risultato complessivo, statisticamente significativo, diventi non-significativo.
Se questo numero è grande, se cioè fosse necessario aggiungere molti studi per rendere non-significativo un risultato significativo,
allora si può essere abbastanza confidenti nel risultato ottenuto.
Risultati
La tab.1 riporta l’elenco e le caratteristiche degli studi inclusi nella metanalisi.
Sono 36 RCTs, per un totale di 3014 pazienti trattati con ITS contro 2768 che hanno ricevuto il placebo.
Intervento
SLIT: 22 studi (10 per le gocce e 12 per le tablets)
SCIT: 14 studi
Tipo di trattamento
Estremamente variabile.
SLIT: Phl p5, Lol p5, Dac g5, gruppo di 5 allergeni maggiori
SCIT: estratti di 3 pollini, allergoide 6 pollini, estratto/depot di polline di graminacee, allergoide/depot,
allergoide/depot 13 pollini, allergeni ricombinanti/depot
Età
SLIT: 7/22 studi solo su pazienti in età pediatrica (< 18 anni)
2/22 adulti e pazienti pediatrici
SCIT: Nessuno studio condotto solo su pazienti in età pediatrica
5/14 studi includono qualche paziente di età < 18 anni
Numerosità campionaria
Estremamente variabile.
SLIT: da 34 a 578
SCIT: da 15 a 943
N° di Centri che hanno partecipato allo studio
SLIT: 7/22 studi sono monocentrici o con 2 Centri nella stassa area
SCIT: 8/14 monocentrici o con 2 Centri nella stessa area
Durata del trattamento
Estremamente variabile
SLIT: da 3 a 36 mesi (in realtà 41 mesi per lo studio di Bufe 2004)
SCIT: da 1.5 a 36 mesi
Dose cumulativa di allergene somministrata
Estremamente variabile
SLIT: da 188 a 7.500 ug
SCIT: espressa con differenti unità di misura (ug, USQ, AU-equivalents, PNU, BU, RAST-U)
Perdita al follow-up
SLIT: 0%-11%
SCIT: 0%-21.2%
Simptom score (SS – Fig. 1)
SLIT drops (SLIT-D): riduzione statisticamente significativa versus placebo in 3/10 studi
Effetto del trattamento come differenza media standardizzata (SMD) dello SS = -0.25 (95% CI, -0.45 to 0.05; P <.01)
SLIT tablets (SLIT-T): riduzione statisticamente significativa versus placebo in 8/12 studi
Effetto del trattamento come differenza media standardizzata (SMD) dello SS: -0.40 (95% CI, -0.54 to 0.27; P <.001)
Risultati della metanalisi di Radulovic 20119
Overall SLIT 49 studi inclusi di cui 23 con polline di graminacee
SMD = -0.49; 95% confidence interval (CI) -0.64 to -0.34, P < 0.00001
Analisi statistica REM
SCIT: riduzione statisticamente significativa versus placebo in 10/12 studi
Effetto del trattamento come differenza media standardizzata (SMD) dello SS: -0.92 (95% CI, -1.26 to 0.58; P <.0001)
Risultati della metanalisi di Calderon 20098:
51 studi inclusi di cui 16 con graminacee
SMD = -0.73 (95% CI-0.97 to -0.50, P < 0.00001).
Analisi statistica REM
L’effetto del trattamento risulta notevolmente maggiore, in particolare per la SCIT, negli studi americani rispetto
a quelli europei.
Il n° di fail-safe fu 530 per gli studi sulla SLIT e 232 per quelli sulla SCIT, abbastanza alto per confermare la
robustezza dei risultati rispetto ad eventuali bias di pubblicazione.
Notevole il grado di eterogeneità dei risultati (SLIT-D: Q=17.32; df=9; P=.04; I2=48%; SLIT-T: Q= 31.89;
df= 11; P=.008; I2=66%) and SCIT (Q=109.35; df=13; P=.00001; I2=88%).
Nonostante il più alto grado di eterogeneità riportato per la SCIT, l’effetto del trattamento era nella stessa
direzione in tutti gli studi.
L’analisi per sottogruppi (Fig. 2) ha valutato i risultati dei pazienti suddivisi per N° di Centri, numerosità
campionaria, durata del follow-up, durata del trattamento, perdite al follow-up. In tutti i sottogruppi l’effetto del
trattamento risultava maggiore per la SCIT.
Medication Score (MS)
SLIT : riduzione statisticamente significativa versus placebo in 10/20 studi
SCIT: riduzione statisticamente significativa versus placebo in 5/11 studi
Effetto del trattamento come differenza media standardizzata (SMD) dello MS
SLIT-D: -0.37 (95% CI, -0.7 to -0.00;)
SLIT-T: -0.30 (95% CI, -0.44 to -0.16)
Risultati della metanalisi di Radulovic 2011
Overall SLIT
SMD = -0.32; 95%CI -0.43 to -0.21, P < 0.00001
SCIT: -0.58 (95% CI, -0.86 to -0.30)
Risultati della metanalisi di Calderon 2009 13 studi
SMD = -0.57 (95% CI -0.82 to -0.33, p<0.00001)
N° di fail-safe = 384 per SLIT e 66 per SCIT, abbastanza alto per confermare la robustezza dei risultati rispetto
ad eventuali bias di pubblicazione.
Notevole il grado di eterogeneità dei risultati (SLIT-D: Q=68.6; df=9; P<.0001; I2=86.9%; SLIT-T: Q= 25.2;
df= 9; P=.0028; I2=64.3%) and SCIT (Q=53; df=10; P=.0001; I2=81.1%).
L’analisi per sottogruppi (Fig. 4) I sottogruppi erano definiti come per il SS. In tutti l’effetto del trattamento
risultava maggiore per la SCIT.
Ulteriori analisi per sottogruppi
Studi con o senza protocollo ultrarush Non ci sono differenze statisticamente significative tra i due tipi di
protocollo. Sembra avere maggiore importanza la durata del trattamento
Differente numero di pollini inclusi nella preparazione Sembrano essere più efficaci i preparati contenenti un
maggior numero di pollini.
Studi condotti durante il picco della stagione pollinica In 4 studi sulla SCIT ed in alcuni sulla SLIT condotti durante
il picco della stagione pollinica si ha una maggiore riduzione dei SS e dei MS
Studi condotti solo su adulti Escludendo gli studi condotti sulla popolazione pediatrica si escludono
essenzialmente studi sulla SLIT-D a più basso dosaggio di allergene. La SMD dei SS della SLIT aumenta, ma
rimane complessivamente inferiore al 50% della SCIT: -0.38 (95% CI,-0.51 to-0.25) versus -0.92 (95% CI 1.26 to -0.58), differenza statisticamente significativa.
Sicurezza
E’ stato registrato un numero molto minore di eventi avversi nei soggetti trattati con SCIT rispetto a quelli trattati
con SLIT (SCIT/SLIT= 960/4046); notevolmente maggiore, però, il numero di anafilassi (SCIT/SLIT= 12/1).
Importante sottolineare l’alto numero di eventi avversi nei gruppi placebo (SCIT/SLIT=456/1856), comprendente
ben 2 anafilassi!
Commento
I risultati della metanalisi di Di Bona et al. evidenziano una maggiore efficacia della SCIT rispetto alla SLIT nei
pazienti affetti da rinite allergica da polline di graminacee.
L’efficacia è relativa ai SS più che ai MS
Sotto il profilo della sicurezza, la SCIT comporta un minor numero di eventi avversi, rispetto alla SLIT, ma un
maggior rischio di reazioni anafilattiche (1.2% versus 0.0002%)
I risultati delle analisi dei sottogruppi non devono essere considerati conclusivi ma possono solo indicare nuove
ipotesi di studio.
Come abbiamo detto, la revisione della letteratura per questa metanalisi non è stata validamente condotta,
mentre possiamo considerare corretta l’analisi statistica dei risultati con l’applicazione del REM, praticamente
obbligato per il notevole grado di eterogeneità degli studi.
Lo stesso metodo è applicato anche nelle metanalisi di Calderon et al.8 sulla SCIT e di Radulovic et al.9 sulla
SLIT.
L’analisi è completata con quelle esplorative di sensibilità, per sottogruppi e con il calcolo del numero di failsafe.
Le contestazioni di Calderon et al., nella loro lettera a JACI, tendono a negare la maggiore efficacia della SCIT
rispetto alla SLIT, che invece risulterebbe, con tutte le riserve che abbiamo espresso, dalla metanalisi del gruppo
di Di Bona.
A tal fine affermano che:
1. due studi sulla SLIT-D, con dosaggio sub-terapeutico di allergene e bassa numerosità campionaria
(Pradalier et al. and Smith et al), non avrebbero dovuto essere inclusi nella metanalisi.
Nella sua replica Di Bona dimostra, escludendoli con un’analisi di sensibilità, che il risultato finale delle
SMD non sarebbe sostanzialmente cambiato. Fa inoltre notare che gli stessi studi sono inseriti nella
metanalisi della RS Cochrane della Radulovic9 (pur presentando qualche bias di selezione!)
2. la metanalisi di Di Bona et al. include 2 studi sulla SCIT pubblicati successivamente alla RS di Calderon8:
DuBuske 2011 (473 trattati e 470 placebo) e Pfaar 2012 (98 trattati e 44 placebo).
Nello studio di DuBuske la SMD dei SS e MS, quindi l’efficacia della SCIT, risulta molto inferiore rispetto
alla SMD complessiva.
Calderon afferma che l’analisi statistica avrebbe dovuto utilizzare il FEM e non il REM.
In questo modo, per effetto dell’alta numerosità campionaria, lo studio di DuBuske avrebbe avuto un
“peso” maggiore rispetto agli altri e l’efficacia complessiva della SCIT sarebbe risultata inferiore.
Naturalmente non possiamo condividere quest’affermazione ed è piuttosto sconcertante l’esplicita indicazione
di cambiare il metodo di calcolo statistico per ottenere il risultato voluto.
Va anche detto che i risultati riportati da Di Bona e quelli delle singole metanalisi di Calderon e Radulovic non
differiscono molto.
Nonostante ciò, il problema della numerosità campionaria merita un’attenta riflessione.
Uno studio meta-epidemiologico di recente pubblicazione10 ha infatti dimostrato che la stima dell’effetto di un
trattamento può variare esclusivamente in base alla numerosità campionaria: risulta infatti maggiore negli studi
di piccole e medie dimensioni piuttosto che in quelli con grande numerosità.
La numerosità campionaria dovrebbe quindi costituire un importante criterio d’inclusione o di esclusione degli
studi nelle metanalisi
Gli autori invitano i lettori ed i revisori a valutare la concordanza tra i risultati complessivi e quelli dei trial più
grandi. Quando non è così i risultati dovrebbero essere considerati con cautela.
Se non possiamo accettare, quindi, la contestazione di Calderon sull’applicazione del REM, dobbiamo tuttavia
tener conto dei problemi connessi con la numerosità campionaria degli studi inclusi.
In questa metanalisi, i risultati degli studi multicentrici evidenziano una minore efficacia della ITS rispetto a quella
che risulta negli studi monocentrici.
Di Bona lo spiega come effetto della diversa esposizione agli allergeni per la diversa localizzazione geografica
dei Centri.
Alla luce di quanto abbiamo detto, però, potremmo anche ipotizzare che questi risultati possano essere dovuti
alla diversa numerosità campionaria, maggiore per gli studi multicentrici.
Infine, molto importante un’osservazione di Marcello Bergamini. I risultati delle due metanalisi sulla SLIT, se
confrontati con quelli della metanalisi sulla SCIT, manifestano IC decisamente più ristretti (specie quella sulle
“Tablets”), nonostante si tratti di calcoli effettuati con il REM, necessariamente associato ad una maggiore
dispersione. Questo potrebbe, pur nell’ambito di una globale cautela nell’interpretazione dei risultati connessa
proprio all’utilizzo del REM, rappresentare un punto a favore della SLIT vs SCIT.
Conclusioni
La metanalisi di Di Bona et al. che tenta di confrontare i risultati di efficacia e sicurezza della SCIT e della SLIT,
è stata oggetto di critiche da parte di Calderon et al.
Le contestazioni di Calderon non sono condivisibili, tuttavia la metanalisi di Di Bona presenta delle debolezze
metodologiche relative ai criteri di inclusione, all’identificazione, analisi e selezione degli studi.
Per questo motivo è opportuno recepirne con cautela i risultati in attesa di ulteriori, più rigorose e dirimenti, prove
di efficacia e sicurezza.
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