Sublingual immunotherapy: World Allergy Organization position

Sublingual immunotherapy: World Allergy
Organization position paper 2013 update.
Edizione SIAAIC
Traduzione a cura di G.Passalacqua e A.Rogkakou. ATI Immunoterapia
Giorgio Walter Canonica, Linda Cox, Ruby Pawankar, Carlos E Baena-Cagnani, Michael
Blaiss, Sergio Bonini, Jean Bousquet, Moises Calderón, Enrico Compalati, Stephen R
Durham, RoyGerth van Wijk, Désirée Larenas-Linnemann, Harold Nelson, Giovanni
Passalacqua, Oliver Pfaar, Nelson Rosário, Dermot Ryan, Lanny Rosenwasser, Peter SchmidGrendelmeier, Gianenrico Senna, Erkka Valovirta, Hugo Van Bever, Pakit Vichyanond,
Ulrich Wahn and Osman Yusuf
SOMMARIO
Il presente documento è stato preparato, sulla base dei criteri evidence based, per aggiornare alcuni
capitoli del precedente position statement “SublingualImmunotherapy: World Allergy Organization
Position Paper 2009”, www.waojournal.org. In particolare, gli aggiornamenti più estesi riguardano
i meccanismi di azione, i dati sull’efficacia clinica pubblicati dopo il 2009, la nuova classificazione
degli effetti collaterali locali, i nuovi dati pediatrici, gli aggiornamenti sull’uso della SLIT
nell’ambito della medicina generale, le indicazioni, i dati più recenti sull’effetto della SLIT sulla
storia naturale dell’allergia e le prospettive future. Sono stati anche aggiunti capitoli sull’aderenza,
sugli aspetti pratici e sui nuovi sviluppi e possibili nuove indicazioni. Infine, è stato dato rilievo al
problema della diffusione della cultura e conoscenza sulla SLIT,
Parole chiave Immunoterapia sublinguale, Immunoterapia allergens-specifica, Meccanismi,
Sicurezza, Efficacia clinica, Metodologia.
INTRODUZIONE DEL PRESIDENTE SIAAIC
Introduzione ed aspetti regolatori (Guido Rasi, EMA)
Lavoriamo su un documento scientifico condiviso da tutte le figure sanitarie coinvolte
nell’utilizzo dell’AIT, con una speciale attenzione ai possibili percorsi per facilitare l’introduzione
in commercio dei prodotti allergenici. Ciò include:
▪ una più estesa collaborazione nei trials clinici, con il vantaggio di poter utilizzare gli stessi gruppi
di controllo per prodotti equivalenti. Tale intento sarebbe di particolare rilievo per gli studi
pediatrici.
▪ procedure semplificate nella commercializzazione dei prodotti, che permetterebbero un accesso
più facile e veloce al trattamento da parte dei pazienti.
▪ nuovi disegni sperimentali per opportuni studi post-registrativi, che consentirebbero una
opportuna valutazione dell’efficacia clinica e dei dati di farmacovigilanza.
▪ Informazioni adeguate e complete sulla tecnologia in uso, per sfruttare appieno i dati dei trials
registrativi
Capitolo 1. Introduzione e note storiche.
L’aggiornamento di questo capitolo consiste essenzialmente nelle modifiche alle figure. Figura 1
descrive l’evoluzione della SLIT fino alla pubblicazione del precedente Position Paper. Figura 2
descrive la storia successiva della letteratura evidence-based.
Capitolo 2. Generalità sull’immunoterapia
Non ci sono state variazioni di rilievo a questo capitolo. Gli eventuali aggiornamenti sono stati
trattati negli specifici capitoli successivi.
Figura 1: evoluzione storica della SLIT
Figura 2: La SLIT dopo il primo position paper
Capitolo 3. Meccanismi
L’AIT offre un’opportunità unica per studiare la tolleranza allergene-specifica nell’uomo.
• L’immunoterapia sottocutanea (SCIT) riduce l’infiammazione Th2-mediata ed incrementa la
produzione di IgG allergene-specifiche, verosimilmente tramite l’azione delle cellule T regolatorie
(Treg), per immuno-deviazione Th1/Th2 e/o apoptosi delle cellule T memoria
• La mucosa orale è un sito naturale di induzione della tolleranza (Cellule di Langerhanscells, FcR1,
IL-10, IDO)
• La SLIT, con dosi ottimali di allergene è efficace. Essa è in grado di indurre benefici a lungo
termine dopo la sospensione e di modificare la storia naturale della malattia. Tutto ciò si accorda
con l’ipotesi della desensibilizzazione.
• La SLIT produce modificazioni immunologiche sistemiche modeste, ma gli effetti a livello
mucosale locale sono probabilmente più rilevanti. In fatti con la SLIT si osservano
a) persistenza dell’allergen per diverse ore sulla mucosa
b) aumento precoce dellIgE allergene-specifiche e riduzione del loro picco stagionale
c) aumento persistente delle IgG4, con attività bloccante. Tale effetto va in parallelo con
l’efficacia clinica immediata ed a lungo termine
d) inibizione dell’attività degli eosinofili e delle molecole di adesione
e) induzione precoce (4-12 settimane) dei Treg e induzione tardiva dell’immuno-deviazione
f) induzione di CD25 + e FOXP + Treg nella mucosa sublinguale
g) alterazioni nella funzione delle cellule dendritiche (aumento della prduzione di C1Q).
• Non abbiamo al momento biomarcatori predittivi o surrogati di quelli clinici
• La diagnostica molecolare può essere un supporto aggiuntivo nella prescrizione corretta dell’AIT
• L’attività bloccante allergene-specifica delle IgG4 (ed il basophil activation test) sono buone
opportunità di sviluppo.
• Lo studio dei linfociti T periferici e delle cellule dendritiche è promettente, ma non ancora
praticabile nella routine clinica.
Capitolo 4. Efficacia clinica della SLIT
▪ Al giugno 2013 sono stati pubblicati 77 randomized double–blind, placebo-controlled (RDBPC)
trials con la SLIT, dei quali 62 con acaro della polvere o graminacee. La maggioranza degli studi è
eterogenea per dosaggio, durata, e selezione dei pazienti.
▪ Solo 17 studi riportano risultati completamente negativi o con effetti positivi marginali
▪ In generale, la letteratura suggerisce che la SLIT è efficace nella rinocongiuntivite allergica
con/senza asma, anche se esistono differenze tra i vari allergeni.
▪ Tutte le meta-analisi disponibili confermano la superiorità della SLIT verso il placebo, anche se
tale conclusione è parzialmente limitata dall’elevato grado di eterogeneicità
▪ L’efficacia clinica e, soprattutto, la dose dipendenza dell’effetto è stata confermata nei grandi
studi registrativi almeno per le graminacee
▪ Alcuni studi in aperto e controllati suggeriscono che l’efficacia clinica della SLIT è equivalente a
quelle della SCIT
▪ Sono necessari studi controllati e di dose-finding, per gli allergeni clinicamente rilevanti oltre alle
graminacee.
Capitolo 5: Sicurezza
• In generale la SLIT ha meno effetti collaterali della SCIT
• La SLIT deve comunque essere prescritta da medici con adeguata esperienza e formazione nel
campo allergologico.
• A ciascun paziente devono essere fornite adeguate informazioni sui possibili effetti collaterali e
sulla loro gestione, sul comportamento da tenere in caso di sospensione della terapia e di patologie
concomitanti.
• La maggior parte degli eventi avversi è di tipo locale (prurito/irritazione della mucosa orale).
Solitamente tali effetti collaterali insorgono all’inizio del trattamento e spariscono spontaneamente
nel corso di pochi giorni senza bisogno di trattamento.
• Sono stati descritti solo rarissimi casi di anafilassi da SLIT e nessun evento fatale
• Non sono stati individuati specifici fattori di rischio per lo sviluppo di reazioni gravi, anche se
precedenti reazioni alla SCIT sono state suggerite come fattore di allerta.
• E’ certamente necessario un sistema di classificazione e misura delle reazioni avverse che possa
essere applicato in maniera generalizzata, sia nella comune pratica clinica che nella ricrca.
• Da parte della WAO è stato sviluppato un sistema di classificazione per le reazioni sistemiche da
AIT, nonché un analogo sistema per le reazioni locali da SLIT.
Passalacqua G et al. JACI 2013; 24: 255
Unmet needs
• Sicurezza della SLIT nell’asma moderata-grave
• Precauzioni specifiche, come ad esempio la misurazione del PEF, nei pazienti asmatici prima di
assumere la SLIT?
• Sicurezza nei pazienti con precedenti reazioni gravi a SCIT?
• Sospensione: a) dopo quanto tempo di sospensione si può riprendere la dose precedente, sia in
induzione che in mantenimento? b) Le raccomandazioni per sospendere il trattamento sono uguali
per la SLIT con induzione che per la SLIT senza induzione? c) L’assenza di build-up (induzione) è
sempre sicura? d) Le lesioni delle mucose (afte, ulcere, gengiviti, esofagite eosinofila) sono fattori
di rischio per le reazioni gravi? f) Quando si deve obbligatoriamente sospedere la SLIT
(gastroenterite, esacerbazione di asma, infezione respiratoria)? g) sicurezza in
gravidanza/allattamento? h) Sicurezza nelle immunodeficienze o malattie autoimmuni?
Capitolo 6. Effetti sulla storia naturale
• L’AIT è in grado di modificare la progressione di malattia, riducendo lo sviluppo di nuove
sensibilizzazioni o l’insorgenza di asma.
• Alcuni studi randomizzati e controllati nella rinocongiuntvite hanno dimostrato chiaramente la
persistenza del beneficio clinico per almeno 1-2 anni dopo la sospensione della SLIT.
• Almeno 2 studi suggeriscono che la SLIT può prevenire o ridurre lo sviluppo di asma nei bambini
affetti da rinite allergica. E’ in corso uno studio su oltre 800 bambini, che fornirà informazioni
definitive.
• Due studi randomizzati in aperto hanno dimostrato l’effetto preventivo sullo sviluppo di nuove
sensibilizzazioni
Capitolo 7: SLIT in età pediatrica
• La SLIT con graminacee è efficace nei bambini > 5 anni con rinite stagionale
• La SLIT con acari è efficace nel bambino > 5 anni
• L’efficacia nei bambini tra 4 e 5 anni è ben supportata dai dati clinici
• La SLIT per acari o graminacee può essere usata senza particolari controindicazioni nei bambini
con rinite/asma
• Nei bambini con rinocongiuntivite da graminacee, il trattamento pre-costagionale non differisce in
efficacia da quello continuo
• La SLIT non può essere indicata come unica terapia nel bambino con asma
• Occorrono ulteriori studi nell’allergia da acaro della polvere ed altri allergeni clinicamente
rilevanti.
• Al giugno 2014 non sono presenti nuovi studi sugli effetti preventivi.
Unmet needs
• Dosaggio ottimale di mantenimento?
• Biodisponibilità e assorbimento sistemico?
• Efficacia nei polisensibili?
• Durata ottimale?
• Valutazione corretta dell’effetto a lungo termine?
• Effetto preventivo?
• Prescrizione al di sotto dei 4 anni?
• Altri allergeni (lattice, alimenti)?
Capitolo 8: Selezione dei pazienti
•I pazienti eleggibili per la SLIT dovrebbero avere una storia clinica coerente con l’esposizione
allergenica e una sensibilizzazione IgE mediata documentata.
• La diagnstica molecolare può essere rievante nel distinguere le reazioni genuine dalle crossreattività
• L’età non rappresenta una controindicazione assoluta
• La SLIT con singolo allergene, ammesso che questo sia il responsabile dei sintomi, è efficace
anche nei pazienti polisensibili
• Per lattice, alimenti e dermatite atopica la SLIT rimane un trattamento solo sperimentale e non
è validata
• La SLIT può essere considerata in prima scelta. L’insufficiente efficacia dei farmaci non è un
presupposto indispensabile od obbligatorio per la prescrizione.
• La SLIT dovrebbe essere proposta come trattamento precoce.
• Speciali indicazioni sono anche: a) non completa efficacia del trattamento farmacologico, b)
intolleranza per effetti collaterali al trattamento farmacologico, c) rifiuto delle iniezioni
sottocutanee, d) rifiuto della farmacoterapia a lungo termine.
Capitolo 9. L’immunoterapia nella medicina generale
a) Il ruolo della medicina generale (primary care)
• La prevalenza delle malattie allergiche sta rapidamente aumentando in tutto il mondo; la medicina
generale è solitamente il primo contatto sanitario per il paziente allergico.
• In generale le malattie allergiche sono sottostimate e sottodiagnosticate o ricevono diagnosi non
corrette, soprattutto per il fatto che molti dei sintomi e segni di allergia (rinite, asma eczema
atopico) si sovrappongono a quelli di altre condizioni patologiche.
• Ne consegue che spesso le malattie allergiche sono trattate in maniera inappropriata
b) Aspetti educazionali
• L’insegnamento dell’allergologia dovrebbe essere incluso sempre nella preparazione universitaria
e post-universitaria.
• In particolare, i medici di medicina generale dovrebbero ricevere una migliore preparazione nel
campo delle allergie: diagnosi, gestione e prevenzione
• Occorrono programmi pratici ed attuabili per migliorare la partnership tra medico e paziente
c) Utilizzo della SLIT nella primary care
• I medici di medicina generale dovrebbero conoscere i criteri di selezione dei pazienti candidati al
trattamento, nonché avere la preparazione adeguata per una valutazione multidisciplinare, e per
individuare le cause di una eventuale inefficacia della terapia (sottodosaggio, somministrazione
non corretta)
• I medici di medicina generale interessati alla SLIT dovrebbero ricevere una formazione adeguata,
comprendente tutti gli aspetti: valutazione e selezione dei pazienti, aspetti pratici di utilizzo e
soprattutto gestione degli eventi avversi.
• Prima di trasferire la gestione della SLIT dallo specialista al medico di medicina generale, devono
essere attentamente vaalutati i rischi e le conseguenze di tale strategia.
c) Collaborazione tra specialista e medico di medicina generale.
• Per un miglior controllo delle malattie allergiche è indispensabile favorire e promuovere la diretta
collaborazione tra specialista e medico di medicina generale, coinvolgendo anche il personale
paramedico. Al momento tutto ciò non sembra stia avvenendo.
• Il medico di Medicina generale dovrebbe essere in grado di gestire la SLIT, sotto la supervisione
dello specialista ed in continuo contatto con questo.
• La somministrazione, il follow-up e la decisione di interrompere il trattamento dovrebbero essere
decisi in collaborazione con lo specialista.
• La decisione di iniziare un trattamento con SLIT dovrebbe sempre essere fatto in prima battuta
dallo specialista allergologo.
Unmet needs
• Il medico di medicina generale dovrebbe essere messo in grado di distinguere le patologie
allergiche IgE mediate da altre condizioni con meccanismo non allergico (infezioni virali, reazioni
irritative)
• I medici di medicina generale dovrebbero essere a conoscenza degli allergeni locali, della loro
stagionalità e distribuzione
•I medici di medicina generale dovrebbero essere in grado di usare correttamente i farmaci di prima
linea per il trattamento delle allergie respiratorie
• Occorre una collaborazione più stretta tra il medico di medicina generale e l’allergologo, ma
anche con gli atri specialisti come l’otorinolaringoiatra, il pneumologo ed il dermatologo, per
pianificare la gestione e le misure preventive.
• Sono assolutamente necessari piani educazionali e divulgativi rivolti al medico di medicina
generale.
Capitolo 10. Metodologia degli studi clinici
• Gli studi clinici sull’immunoterapia richiedono trials specificamente disegnati e con
dimensionamento del campione adeguato, che ne facilitino l’interpretazione.
• I soggetti arruolati dovrebbero essere stati certamente sintomatici negli anni precedenti
• Il rischio della violazione del disegno in cieco, dovuto agli effetti collaterali del trattamento attivo,
richiede un bilanciamento dell’efficacia, aggiustato per gli effetti collaterali negli attivi e nei
controlli.
• Gli endpoint primati (che valutino appropriatamente sintomi e farmaci) sono di importanza
centrale per la valutazione anche comparativa dei trials clinici.
• E’ essenziale individuare i criteri per definire un paziente come “responder”, soprattutto nella
pratica clinica in vita reale
• Gli outcome secondari ed i markers surrogati non sostituiscono mai l’endpoint clinico, ma
forniscono solo informazioni aggiuntive.
• La sicurezza dovrebbe essere valutata con un sistema di classificazione univoco
• La durata dello studio dovrebbe essere decisa sulla base dell’effetto ricercato: beneficio a breve
termine, effetto prolungato, effetto carry-over (dopo la sospensione).
• Data la variabilità del contenuto in allergeni delle diverse preparazioni, dovrebbero essere
effettuati studi di dose finding per ciascun prodotto commerciale.
• Le Allergen challenge chambers sembrano rappresentare uno strumento promettente per valutare
l’effetto clinico della SLIT, almeno negli studi di fases II. Tuttavia occorrono studi di confronto tra
la challenge chamber e l’esposizione naturale.
• Sono necessari studi clinici a breve e lungo termine, con procedure standardizzate ed uniformate,
per valutare l’effetto nell’allergia alimentare, nella dermatite atopica e nell’allergia al latex
• E’ indispensabile una stretta aderenza ai criteri CONSORT per migliorare la qualità della
descrizione degli studi.
Capitolo 11. Sviluppo delle linee guida: dalla evidence-based medicine al punto
di vista del paziente
• Le linee guida devono essere evidence-based, ma nella formulazione finale delle raccomandazioni
devono essere considerate anche la sicurezza, i costi e la preferenza del paziente.
• Sono state sviluppate di recente linee guida localmente adattate al contesto dei differenti paesi.
• Tutte le linee guida concordano sul fatto che l’immunoterapia è una delle opzioni terapeutiche
essenziali per rinite, asma e allergia ad imenotteri.
• Le revisioni sistematiche e meta-analisi che supportano l’inserimento della SLIT nelle linee guida
stanno aumentando progressivamente.
• La qualità degli articoli su studi clinici con la SLIT può essere largamente migliorata (ad esempio
seguendo le regole CONSORT per la descrizione di metodi e risultati)
Unmet needs
• Le linee guida sull’Immunoterapia dovrebbero essere sempre basate su metodologie validate,
come GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation), SIGN
(ScottishIntercollegiateGuidelines Network), o NICE (National institute for Health and Care
excellence).
• Le raccomandazioni nelle linee guida dovrebbero tenere distinti i diversi tipi di manifestazione
clinica e separare gli adulti dai bambini.
• Le linee guida sull’immunoterapia dovrebbero essere aggiornate molto frequentemente, per avere
il supporto di tutta la letteratura recente.
Capitolo 12. Aspetti pratici: schemi di somministrazione e aderenza
• Gli estratti messi in commercio dai vari produttori sono ancora standardizzati sulla base di
in-house reference, con differenti unità (TABELLA 1). Per tale motivo non è possibile confrontare
la potenza dei diversi estratti.
• Una standardizzazione assoluta per determinare il contenuto di allergene maggiore negli estratti
rappresenterebbe la prima scelta. Un primo tentativo è stato fatto con il progetto CREATE della
European Academy of Allergy and ClinicalImmunology (EAACI)
• L’aderenza alla SLIT è ovviamente essenziale per l’effetto clinico. Al momento i dati Europei
disponibili mostrano che l’aderenza è generalmente insoddisfacente.
• Il miglioramento dell’aderenza rimane uno scopo fondamentale. Questo dipende
dall’individuazione dei fattori di scarsa aderenza e dalla loro correzione da parte sia dei medici di
medicina generale che dagli specialisti.
Tabella 1. Standardizzazione e dosaggi
Capitolo 13. Prospettive e nuovi approcci
• Gli allergeni ricombinanti rappresentano un futuro promettente. Attualmente essi sono utilizzati
per la diagnostica molecolare, ma il loro ruolo nella terapia è ancora da considerare.
• Una volta scaduto il brevetto di un farmaco biologico, farmaci simili verranno introdotti sul
mercato. La loro definizione corretta non è di “generici”, ma di “biosimilars”. Sarà essenziale avere
biosimilars di adeguata qualità anche nel campo dell’immunoterapia.
• Alcuni dei prodotti per immunoterapia, inclusa la SLIT, sono preparati con adiuvanti allo scopo
di aumentarne l’efficacia e la sicurezza
• La validità clinica deve essere riportata chiaramente per ciascun prodotto commerciale, onde
evitare generalizzazioni ingiustificate dei risultati degli studi, aiutando così le autorità regolatorie ed
i clinici nell’uso di prodotti scientificamente validati.
Capitolo 14. Migliorare la conoscenza della SLIT presso i pazienti
• L’immunoterapia allergene specifica (AIT) è altrettanto efficace o più efficace dei farmaci nel
ridurre i sintomi di allergia respratoria. Tuttavia questo trattamento è ancora poco conosciuto nella
popolazione generale.
• Le strategie per migliorare la divulgazione includono:
Collaborazione tra associazioni di pazienti e società scientifiche e mediche
Collaborazione tra medici di medicina generale e specialisti
Strutturazione di programmi educativi a livello capillare.
Le malattie allergiche sono generalmente trascurate dalle autorità sanitarie e regolatorie in
molte parti del mondo, nonostante l’aumento costante della prevalenza.
• E’ indispensabile un’armonizzazione e standardizzazione dei meccanismi regolatori
• Le società scientifiche internazionali e locali sono le prime responsabili nello sviluppare i processi
divulgativi ed educazionali.
• E’ essenziale il coinvolgimento degli organi di governo, per garantire più risorse dedicate alla
ricerca
PROBLEMI:
Quanto dovrebbe essere lungo? Quante e quali figure
possiamo mettere?
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