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Supplemento a
C
LINICAL PRACTICE
BPCO
quaderno
La collana
Think
COPDifferently
volum
me
1
Diagnosi
Trattamento
volum
me
2
Fisiopatologia
volume
3
Trattamento
volum
me
4
Flogosi polmonare
volum
me
5
Inibitori della PDE4
•
Broncodilatatori e steroidi inalatori:
ruolo e limiti
•
•
Le indicazioni GOLD
La terapia inalatoria nella BPCO:
vantaggi e limiti
I grandi trial clinici nella BPCO:
TORCH e UPLIFT
Prevenzione, trattamento e impatto
delle riacutizzazioni
La terapia non farmacologica
•
•
•
A cura di:
F. Blasi, P.L. Paggiaro, A. Papi
settembre 2010
BPCO
quaderno
Think COPDifferently
Prefazione
Parlando di Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) non si
possono ignorare i traguardi raggiunti, concretizzati nel complesso
di linee guida, globalmente riconosciute e in continuo aggiornamento, che hanno permesso di standardizzare metodi di diagnosi,
stadiazione e trattamento della malattia.
Non si può prescindere neppure dall’impatto della BPCO che,
come una delle principali cause di morbilità e mortalità a livello
mondiale, è caratterizzata da ricadute sociali, economiche
e personali notevoli e da un’epidemiologia che la vede in costante
aumento.
Ciò significa, ricercando una stabilità tra progressi e questioni
aperte, raccogliere altre sfide fino a prevedere di influenzare la storia naturale della BPCO.
Partendo dal maggior approfondimento dell’assetto fisiopatologico
della malattia, è il momento di iniziare una ricerca concettualmente
innovativa che, tenendo conto della complessità della BPCO e
dell’eterogeneità della presentazione clinica, miri a stabilire la fase
di transizione tra normalità e malattia conclamata, a identificare il
paziente a rischio di progressione, a trovare soluzioni adeguate e
individualizzate per il singolo paziente.
Facendoci interpreti di tali necessità, con la collana di Quaderni in
BPCO, ci proponiamo qualche volta di ripercorrere le tappe, molto
spesso di documentare le evidenze, più volte di prospettare le risposte per consentire lo sviluppo di interventi capaci di migliorare
la cura dei pazienti con BPCO.
BPCO
quaderno
Comitato editoriale
Editore: Leonardo M. Fabbri
Clinica di Malattie dell'Apparato Respiratorio,
Dipartimento di Oncologia, Ematologia e Malattie Respiratorie
Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia
Bianca Beghé
Clinica di Malattie dell'Apparato Respiratorio
Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia
Francesco Blasi
Sezione Medicina Respiratoria, Dipartimento Toraco-Polmonare e Cardiocircolatorio,
Università degli Studi di Milano, IRCCS Fondazione Ospedale Maggiore Policlinico Cà Granda, Milano
Giorgio W. Canonica
Clinica Tisiologica e Pneumologica/Allergologia, Università degli Studi di Genova
Lorenzo Corbetta
SOD di Broncologia diagnostico-interventistica, Azienda Ospedaliero-Universitaria Careggi,
Università degli Studi di Firenze
Manuel Cosio
Dipartimento di Medicina Respiratoria, Università McGill, Montreal, Canada
e Dipartimento di Scienze Cardiologiche, Toraciche, Vascolari, Università degli Studi di Padova
Giuseppe Lungarella
Dipartimento di Fisiopatologia, Medicina Sperimentale e Sanità Pubblica,
Università degli Studi di Siena
Mirco Lusuardi
Riabilitazione Respiratoria, Ospedale San Sebastiano, Correggio (RE)
Pier Luigi Paggiaro
Dipartimento Cardio-toracico e Vascolare, Università degli Studi di Pisa
Alberto Papi
Clinica Pneumologica, Università degli Studi di Ferrara
Massimo Pistolesi
Dipartimento di Medicina Interna, Università degli Studi di Firenze
Andrea Rossi
UOC di Pneumologia, Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata, Verona
Marina Saetta
Dipartimento di Scienze Cardiologiche, Toraciche, Vascolari, Università degli Studi di Padova
Antonio Spanevello
Dipartimento di Medicina Clinica, Malattie dell’Apparato Respiratorio,
Università degli Studi dell’Insubria - Varese, Fondazione Salvatore Maugeri, IRCCS
1
Think
COPDifferently
Trattamento
•
Broncodilatatori e steroidi inalatori: ruolo e limiti
3
- Broncodilatatori a lunga durata d’azione
- Corticosteroidi inalatori
•
Le indicazioni GOLD
10
- BPCO di grado lieve
- BPCO di grado moderato
- BPCO di grado grave
- BPCO di grado molto grave
- Implicazioni per la pratica clinica
•
La terapia inalatoria nella BPCO: vantaggi e limiti
18
- Fattori dipendenti dagli inalatori
- Fattori dipendenti dal paziente
•
I grandi trial clinici nella BPCO: TORCH e UPLIFT
23
- Towards a Revolution in COPD Health - TORCH
- Considerazioni cliniche
- Understanding Potential Long-term Impacts on Function
with Tiotropium - UPLIFT
- Considerazioni cliniche
•
Prevenzione, trattamento e impatto delle riacutizzazioni
- Impatto delle riacutizzazioni sulla qualità della vita
- Impatto economico delle riacutizzazioni
- Impatto delle riacutizzazioni sulla mortalità
- Prevenzione
- Trattamento
- Conclusioni
Volume 3 Trattamento
30
BPCO
quaderno
Think
COPDifferently
Trattamento
•
36
- Riabilitazione respiratoria
- Ossigenoterapia domiciliare
- Ventilazione meccanica non invasiva o invasiva domiciliare
- Terapia chirurgica o endoscopica dell’enfisema
Autori:
Francesco Blasi
Sezione Medicina Respiratoria, Dipartimento Toraco-Polmonare e Cardiocircolatorio,
Università degli Studi di Milano, IRCCS Fondazione Ospedale Maggiore Policlinico Cà Granda, Milano
Pier Luigi Paggiaro
Dipartimento Cardio-toracico e Vascolare, Università degli Studi di Pisa
Alberto Papi
Clinica Pneumologica, Università degli Studi di Ferrara
3
Broncodilatatori
e steroidi inalatori:
ruolo e limiti
Punti chiave
• I broncodilatatori sono farmaci essenziali per la gestione della BPCO e sono efficaci su diverse componenti
della malattia
• Una parziale ma significativa broncodilatazione è dimostrabile in una elevata percentuale di pazienti con BPCO
• LABA e LAMA sono preferiti, da soli o in associazione, per il trattamento regolare
• Nonostante il buon profilo di tollerabilità derivato dagli studi clinici, attenzione dovrebbe essere posta nel loro
uso in pazienti con gravi cardiopatie
• I corticosteroidi inalatori sono efficaci nel ridurre il numero di riacutizzazioni nei pazienti con BPCO grave, mentre non sono capaci di modificare il declino della funzionalità respiratoria
• L’esatto meccanismo d’azione dei corticosteroidi inalatori nella BPCO non è ben definito
• La maggiore frequenza di polmoniti e i potenziali effetti collaterali a lungo termine devono raccomandare
l’uso dei corticosteroidi inalatori nei casi appropriati
chima polmonare (con farmaci ad azione antinfiamLa Broncopneumopatia Cronica Ostruttiva (BPCO) è
matoria).
caratterizzata da alterazioni fisiopatologiche (ostruzione delle vie aeree non completamente reversibile)
e da un processo infiammatorio e distruttivo che inBroncodilatatori a lunga
teressa le vie aeree e il parenchima polmonare, in
durata d’azione
gran parte determinato da una abnorme risposta alI farmaci broncodilatatori rappresentano il cardine del
l’inalazione di sostanze irritanti, in primis il fumo di sitrattamento della BPCO. I broncodilatatori attualgarette.
mente disponibili per il trattamento reQuesti elementi sono componenti esgolare della BPCO sono rappresentati
LABA E TIOTROPIO dai beta2-agonisti a lunga durata
senziali della definizione di BPCO seNON AGISCONO
condo le linee guida GOLD (1) e
d’azione (salmeterolo, formoterolo e
costituiscono quindi anche il razionale
indacaterolo, LABA), dagli anticolinerSULL’INFIAMMAper la terapia di questa malattia. E’
gici a lunga durata d’azione (long-acZIONE DELLE VIE ting antimuscarinic agents, LAMA,
quindi ragionevole pensare che l’interAEREE E DEL
vento farmacologico debba essere ditiotropio) e dalla teofillina a lento rilaretto verso il miglioramento del calibro
scio. Questi farmaci sono efficaci nel
PARENCHIMA
bronchiale (con farmaci broncodilatamigliorare il calibro bronchiale, ridurre
POLMONARE
tori) e verso il controllo del processo inle resistenze delle vie aeree e favorire
fiammatorio che interessa le vie aeree
la desufflazione polmonare.
ed il parenchima polmonare, e che esita in alterazioni
Numerosi studi hanno dimostrato che queste variadegenerative permanenti delle vie aeree e del parenzioni fisiologiche si associano a miglioramento dei sin-
BPCO
quaderno
Tabella 1
4
Effetti dei broncodilatatori nella BPCO
Persistente miglioramento
del calibro bronchiale
Desufflazione polmonare, a riposo
e durante lo sforzo
Miglioramento della dispnea
e della tolleranza allo sforzo
Riduzione delle riacutizzazioni
(specie per tiotropio)
Miglioramento della qualità della vita
tomi, in particolare la sensazione di dispnea e la tolleranza all’esercizio fisico (2) (Tabella 1).
E’ stato dimostrato che il miglioramento dei sintomi
ad opera dei broncodilatatori si ottiene anche con
modificazioni apparentemente modeste del VEMS,
dato che contemporaneamente si ottiene un miglioramento dei volumi statici polmonari (aumento della
Figura 1
Studio UPLIFT: distribuzione della risposta ad una
massima broncodilatazione acuta (espressa in differenti modi)
nei soggetti con BPCO
∆VEMS variazione %
10
5
0
-350
-300
-250
-200
-150
-100
-50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
750
800
850
900
950
1000
Pazienti (%)
5
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
100
Pazienti (%)
10
40
Pazienti (%)
15
15
0
Capacità Inspiratoria, riduzione della Capacità Funzionale Residua e del Volume Residuo) che spiega il
miglioramento della dispnea a causa di un migliore
rapporto lunghezza/tensione dei muscoli respiratori.
Ciò spiega l’efficacia della terapia broncodilatatrice
anche nei soggetti che mostrano una non significativa risposta al test di broncodilatazione acuta con
salbutamolo.
Più recentemente la scarsa reversibilità dell’ostruzione bronchiale nella BPCO è stata messa in discussione. I risultati dello studio UPLIFT hanno
dimostrato che una elevata percentuale dei soggetti
affetti da BPCO (in base alla persistenza di ostruzione
bronchiale dopo massima broncodilatazione, associata a tipici sintomi e/o fattori di rischio) mostrava
un importante incremento del VEMS (fino a 400-500
mL partendo da un VEMS basale di circa 1-1.1 L)
dopo somministrazione in acuto di alte dosi di broncodilatatori (Figura 1) (3). Per questo motivo, nei più
recenti studi clinici la presenza di una significativa
broncodilatazione in acuto non rappresenta più un
elemento di esclusione dei pazienti in studi clinici
randomizzati della BPCO.
I broncodilatatori (in particolar modo tiotropio) si sono
dimostrati efficaci anche nel ridurre la frequenza delle
riacutizzazioni della BPCO. Nonostante il meccanismo per cui queste si sviluppano non sia del tutto definito, esse si associano quasi costantemente ad un
incremento dell’infiammazione bronchiale e paren-
30
20
10
0 -20 -15 -10
∆VEMS mL
0
5
10 15 20 25 30
∆VEMS del predetto
Tashkin et al, ERJ 2008
-5
5
chimale (4). Poiché non è stato dimostrato che i bronEfficacia dei
codilatatori abbiano la capacità di modificare l’incorticosteroidi inalatori
fiammazione bronchiale, l’effetto di prevenzione delle
nella BPCO
riacutizzazioni potrebbe essere attribuito al mantenimento del calibro bronchiale, con conseguente minor
stress sulle vie aeree periferiche e riduzione dei feRiduzione del numero e della gravità
nomeni infiammatori conseguenti. La teoria che il
mantenimento della pervietà delle vie aeree possa
determinare una riduzione delle riacutizzazioni è inMiglioramento modesto
direttamente confermata dalla riduzione delle riacudel calibro bronchiale
tizzazioni nei pazienti sottoposti ad intervento di
riduzione volumetrica, intervento che determina un
Miglioramento della qualità della vita
sensibile miglioramento del VEMS (5).
I limiti dei broncodilatatori sono legati alla impossibilità di normalizzare la funzionalità respiratoria (a
causa della natura della malattia), alla scarsa efficacia in termini di miglioramento del calibro bronchiale
se modesto, e al miglioramento della qualità della
in una percentuale dei soggetti con BPCO (specialvita.
mente in quelli con prevalente componente enfiseSulla base di questi dati (confermati successivamatosa) e all’assenza di un effetto antinfiammatorio
mente da tutti gli studi effettuati confrontando l’effidimostrato. L’infiammazione delle vie aeree ha imcacia delle combinazioni CSI/LABA con i singoli
portanti ripercussioni sistemiche che contribuiscono
componenti), i corticosteroidi inalatori sono stati racalle comorbilità e alla gravità della BPCO; il mancato
comandati nei pazienti con BPCO di grado grave o
effetto antinfiammatorio dei broncodilatatori rappremolto grave (stadio III e IV GOLD) e con frequenti riasenta quindi un limite nella possibilità di intervenire
cutizzazioni.
sull’interessamento sistemico conseNegli anni passati numerosi studi
guente alla BPCO.
hanno cercato di verificare se il trattaIl profilo di sicurezza di questi compomento regolare con i corticosteroidi
L’EFFICACIA
sti nei numerosi studi clinici è largaDEI CORTICOSTE- inalatori avesse la capacità di modifimente soddisfacente, ma osservazioni
care la storia naturale della malattia,
ROIDI INALATORI attraverso la riduzione del declino proin real life suggeriscono una certa cauE’ LEGATA
tela nell’uso dei beta2-long acting nei
gressivo della funzionalità respiratoria
pazienti con importanti comorbilità
nel tempo. I quattro studi effettuati per
ALL’EFFETTO
cardiovascolari (6).
3-4 anni (Euroscop, Copenaghen City
SULLE COMPOLung Study, Lung Health Study, e
NENTI DELL’INIsolde) su pazienti con BPCO di diCorticosteroidi inalatori
versa gravità e con diversi tipi e dosi
I corticosteroidi inalatori (CSI) rappreFIAMMAZIONE
di corticosteroidi inalatori, hanno tutti
sentano un importante complemento
BRONCHIALE
dimostrato che i corticosteroidi inalaterapeutico nella terapia farmacolotori non erano in grado di modificare il
gica della BPCO. Il presupposto deldeclino progressivo della funzionalità respiratoria.
l’efficacia dei corticosteroidi inalatori era basato sulla
Tutti questi studi sono stati riesaminati in una recente
possibilità di migliorare il processo infiammatorio
metanalisi (Figura 2) (8).
presente nelle vie aeree e nel parenchima polmonare
L’efficacia dei corticosteroidi inalatori nella BPCO è
dei pazienti con BPCO. Gli studi condotti hanno unisuccessivamente stata messa in discussione da nuformemente dimostrato che il trattamento con i cormerose revisioni critiche dei vari studi, sia quelli lonticosteroidi inalatori a dosi elevate era capace di
gitudinali che quelli retrospettivi condotti sui grandi
ridurre la gravità e la frequenza delle riacutizzazioni
database nord-americani (9).
di BPCO (7) (Tabella 2). Tale effetto si associava al
Le critiche apportate sono specialmente relative ai
miglioramento nella funzionalità respiratoria, anche
Tabella 2
BPCO
quaderno
I corticosteroidi inalatori non modificano il declino funzionale
nei pazienti con BPCO
Figura 2
Variazione del VEMS dal basale (%)
6
0
-5
CSI
Placebo
-10
0
(3910)
6
(3822)
12
(3828)
18
(1431)
24
(2576)
30
(1302)
36
(2356)
Mesi di follow-up
Soriano et al, Chest 2007
piego dei corticosteroidi inalatori in questa malattia.
possibili fattori di confondimento determinati dalla inNonostante l’efficacia dei corticosteroidi sia ritenuta
terruzione del trattamento corticosteroideo (sempre
legata all’effetto sulle componenti dell’infiammazione
largamente diffuso nella real life tra i pazienti con
bronchiale della BPCO, la maggior parte degli studi ha
BPCO) prima dell’arruolamento negli studi prospetdimostrato solo marginali variazioni
tici, o a bias relativi alla gravità della
della cellularità e della concentrazione
patologia negli studi osservazionali o
L’USO DI CSI E’
di mediatori chimici e citochine o cheretrospettivi. Altri studi invece, condotti
CONTROVERSO
mochine presenti nelle vie aeree o nel
con la strategia di verificare gli outPER LO SCARSO
parenchima polmonare dopo trattacome della malattia in pazienti con
mento con corticosteroidi inalatori (11).
BPCO già in terapia con corticosteroidi
EFFETTO SU
Anche studi in vitro hanno confermato
dopo la sospensione di questi ultimi,
CELLULE E
che i corticosteroidi sono poco efficaci
hanno mostrato un deterioramento
MEDIATORI
nel modulare l’attività delle popolazioni
della malattia alla sospensione degli
cellulari che sono maggiormente coinsteroidi (10).
INFIAMMATORI
volte nella BPCO (come i macrofagi e i
Ciò tuttavia non esclude il possibile
E IL RISCHIO
polimorfonucleati neutrofili).
bias della introduzione dei corticosteDI EFFETTI
Un limite nell’uso prolungato dei cortiroidi in quei pazienti con BPCO più
costeroidi inalatori nella BPCO è il risensibili alla loro efficacia.
COLLATERALI
schio di comparsa di effetti collaterali,
Oltre ai problemi suddetti, che sono
in parte dovuti all’assorbimento sisteoggetto di controversie tra i ricercatori
mico delle alte dosi inalate, in parte legati all’interfee che dividono ancora il mondo scientifico tra i favorenza sull’immunità innata a livello polmonare che
revoli e i contrari all’uso dei corticosteroidi inalatori
potrebbe favorire la comparsa di infezioni polmonari.
nella BPCO, esistono ancora limiti concettuali all’im-
7
Figura 3
Maggior rischio di polmonite (ma non di aumento di mortalità)
nei pazienti con BPCO trattati con corticosteroidi inalatori
Mortalità a 1 anno
Fonte
N° Totale
Rischio relativo
(IC 95%)
Peso
(%)
Favore
CSI
Trattamento Controllo
Aaron et al, 2007
6/145
6/148
1.02 (0.34-3.09)
4.00
Calverley et al, 2003a
6/257
5/256
1.20 (0.37-3.87)
3.38
5/254
13/255
1.24 (0.14-1.07)
8.74
47/1534
60/1524
0.78 (0.53-1.13)
40.56
27.06
46/1533
40/1521
1.14 (0.75-1.73)
Kardos et al, 2007a
7/507
9/487
0.75 (0.28-1.99)
6.19
Szafarnski et al, 2003a
5/198
9/205
1.58 (0.20-1.69)
5.96
Szafarnski et al, 2003a
6/208
6/201
0.97 (0.32-2.95)
4.11
Totale
128/4636
148/4597 0.86 (0.68-1.09)
Favore
Controllo
100.00
0.1
Test per l’eterogenicità: p=0.60, I2=0%
1.0
10.0
Rischio relativo (IC 95%)
Rischio polmonite
Fonte
N° Totale
Odds Ratio
(IC 95%)
Peso
(%)
Favore
CSI
Trattamento Controllo
Aaron et al, 2007
1/145
1/148
1.02 (0.06-16.16)
0.86
Burge et al, 2000
87/372
101/370
0.86 (0.67-1.10)
19.02
5/257
2/256
2.49 (0.49-12.72)
2.31
8/254
7/255
1.15 (0.42-3.12)
5.28
284/1534
190/1524 1.48 (1.25-1.76)
20.93
303/1533
205/1521
1.47(1.25-1.73)
21.08
a
Kardos et al, 2007
23/507
7/487
3.16(1.37-7.29)
6.85
Vestbo et al, 1999
19/145
24/145
0.67(0.37-1.20)
10.60
Wedtzicha et al, 2008
50/658
24/665
2.11(1.31-3.38)
13.07
777/5405
561/5371
1.34(1.03-1.75)
100.00
Totale
Test per l’eterogenicità: p<0.001, I2=72%
0.1
1.0
Favore
Controllo
10.0
Rischio relativo (IC 95%)
Drummond et al, JAMA 2008
BPCO
quaderno
Effetti collaterali sistemici, prevalentemente osservati nell’asma e meno nella BPCO (12) (specialmente la riduzione della densità ossea con
conseguente maggior rischio di fratture ossee), oltre
ad altri effetti collaterali meno rilevanti e frequenti
(come l’assottigliamento della cute o la possibile
comparsa di cataratta o glaucoma), sono stati descritti in pazienti trattati a lungo con alte dosi di corticosteroidi inalatori, anche considerando l’età
avanzata di questi pazienti e la frequente concomitanza di altri fattori di rischio per osteoporosi (periodo post-menopausale, scarsa attività fisica,
8
inadeguata alimentazione). Lo studio TORCH per
primo ha sottolineato il maggior rischio di polmoniti
(diagnosticate tuttavia solo da un punto di vista clinico) nei bracci di trattamento che comprendevano
il solo fluticasone, anche se il rischio di sviluppare
polmonite era molto inferiore al vantaggio nel ridurre
le riacutizzazioni.
Questo effetto negativo è stato osservato anche in
altri studi retrospettivi e metanalisi (Figura 3) (13,14),
anche se in una metanalisi di studi effettuati a un
anno budesonide non aveva confermato questo effetto, forse a causa del più basso dossaggio (15).
Domande aperte
• La scelta del broncodilatatore a lunga durata d’azione di prima scelta non è ancora definibile dagli studi attualmente disponibili
• L’efficacia della combinazione di due o più broncodilatatori è plausibile ma da confermare
con studi a lungo termine e con valutazioni fisiopatologiche appropriate
• La possibilità di modulare l’infiammazione broncopolmonare e sistemica con l’uso dei corticosteroidi inalatori non è sufficientemente dimostrata
• L’uso di dosi più basse (rispetto a quelle finora utilizzate) di corticosteroidi potrebbe essere
associata ad analogo effetto positivo sulle riacutizzazioni, con miglior profilo di tollerabilità
a lungo termine
9
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BPCO
quaderno
10
Le indicazioni
GOLD
Punti chiave
• Il trattamento farmacologico secondo le linee guida GOLD e NICE è basato sul livello di gravità della malattia, valutato attraverso la misura del VEMS, anche se è noto che altre componenti della malattia diverse dal
VEMS contribuiscono a definirne la gravità
• In tutti i livelli di gravità, l’intervento di cessazione del fumo nei soggetti ancora fumatori è fortemente raccomandato, e si avvale di varie ed efficaci strategie farmacologiche
• Con il crescere delle classi GOLD, il trattamento farmacologico raccomandato passa dall’uso di uno o più
broncodilatatori a lunga durata d’azione all’aggiunta dei corticosteroidi inalatori, fino ai dosaggi massimi raccomandati
• Nei casi più gravi, accompagnati spesso da insufficienza respiratoria, l’ossigenoterapia domiciliare o altre
strategie non farmacologiche sono raccomandate in specifici sottogruppi
• Tale approccio progressivo alla terapia farmacologica, che secondo le linee guida GOLD è regolato fondamentalmente dal grado di riduzione del VEMS, nelle nuove strategie è comunque basato sul grado di miglioramento ottenuto sul controllo dei sintomi, della tolleranza allo sforzo e sulla qualità della vita, nonché sul
grado di riduzione della frequenza delle riacutizzazioni
e i sintomi e/o le limitazioni della vita quotidiana sia
Analogamente ad altre linee guida nazionali (1) e aupiuttosto modesta, alcuni valori del VEMS sembrano
torevoli editoriali (2), le linee guida GOLD hanno prorappresentare delle vere e proprie soglie biologiche,
posto strategie di trattamento della BPCO in rapporto
che coincidono con importanti cambiamenti nell’imai diversi livelli di gravità (3). Come per molte altre mapatto che la malattia determina sulla qualità della vita.
lattie, l’intensità del trattamento dipende dalla gravità
In particolare, la soglia del 50% del
della malattia, con quindi un progresVEMS si associa, in effetti, alla presenza
sivo incremento dei farmaci e/o e degli
NON E’
di sintomi e di limitazioni nella vita quointerventi man mano che la malattia si
DIMOSTRATA LA
tidiana in tutti i pazienti, anche se di enaggrava. L’indice che definisce la gratità differente, mentre al di sopra del
vità spirometrica della malattia al moCORRELAZIONE
50% di VEMS il paziente può presenmento della diagnosi è il VEMS (in %
TRA RIDUZIONE
tare o meno limitazioni nella sua nordel valore predetto) misurato dopo
DEL VEMS E
male attività fisica che dipendono dal
broncodilatatore, con soglie arbitrarie
suo stile di vita (se attivo o sedentario).
poste a 80%, 50% e 30%, che distinSINTOMI E/O
schema di trattamento secondo le
guono quindi i pazienti in lievi, modeLIMITAZIONI DELLA Lo
linee guida GOLD è riportato nella Firati, gravi e molto gravi. Tali soglie
VITA QUOTIDIANA gura 1 (3). In tutti gli stadi di gravità, se
presuppongono una progressione di
il paziente è fumatore corrente, è fortegravità dell’ostruzione bronchiale promente raccomandato l’intervento di cessazione del
porzionale all’aggravamento dei sintomi e delle limifumo. Tale intervento si basa su strategie di comportatazioni della vita quotidiana. Anche se questo
mento ormai ben standardizzate, che impiegano strurapporto non è stato definito e nonostante si sappia
menti farmacologici che aiutano a superare la fase di
da tempo che la correlazione tra riduzione del VEMS
11
Le indicazioni GOLD
Figura 1
I: Lieve
Schema di trattamento iniziale della BPCO secondo
le linee guida GOLD
II: Moderato
III: Grave
IV: Molto Grave
VEMS/CVF < 0.70
VEMS/CVF < 0.70
VEMS/CVF < 0.70
VEMS/CVF <0.70
VEMS ≥80%
del predetto
50% ≤VEMS <80%
del predetto
30% ≤VEMS <50%
del predetto
30% <VEMS
del predetto
o VEMS <50%
del predetto
più insufficienza
respiratoria cronica
Abolizione del fumo di tabacco
Riduzione attiva degli altri fattori di rischio. Vaccinazione antinfluenzale
Aggiungere broncodilatatori a breve durata d’azione (quando necessario)
Aggiungere un trattamento regolare con 1 o + broncodilatatori a lunga durata d’azione
Aggiungere riabilitazione
Aggiungere corticosteroidi inalatori in caso
di riacutizzazioni ripetute
Aggiungere ossigenoterapia
a lungo termine in caso
di insufficienza respiratoria
Prendere in considerazione
la terapia chirurgica
Rabe et al, AJRCCM 2007, www.goldcopd.org 2009
dipendenza fisica dalla nicotina e che, associati a forti
BPCO di grado lieve
elementi motivazionali, aumentano la probabilità di otNelle fasi iniziali della malattia (Stadio I GOLD BPCO
tenere una cessazione persistente (fino a un anno) dellieve: VEMS/CVF ridotto ma VEMS ≥ 80% del prel’abitudine al fumo (3, 4). Le strategie di
detto) il paziente è in genere poco o
intervento sono riportate nella Tabella 1.
per niente sintomatico, può avere
IL PAZIENTE
Gli studi più recenti dimostrano un
tosse ed espettorato abituale (specie
tasso di cessazione prolungata del
CON BPCO LIEVE se è ancora corrente fumatore) e riferifumo che può arrivare anche al 30%,
sce dispnea solo per sforzi importanti,
PUÒ PRESENanche se a più lungo termine queste
per cui può non percepire limitazioni
TARE TOSSE,
percentuali di astensione si riducono.
nella sua vita quotidiana se ha uno stile
L’intervento di cessazione del fumo riESPETTORATO, E di vita sedentario. In questi casi, non
chiede una specifica conoscenza del
DISPNEA SOLO IN viene raccomandato un trattamento
ruolo e delle modalità di utilizzo dei farfarmacologico regolare, ma solo l’inCASO DI SFORZI
maci, oltre a stimolare le capacità motervento di allontanamento dai fattori
tivazionali dei soggetti. Nei pazienti con
di rischio (fumo, inquinanti ambientali,
IMPORTANTI
BPCO di grado lieve o moderata, e
esposizioni professionali). In questa
quindi poco sintomatici, l’intervento di
fase, la ricerca attiva dei casi è necesdisassuefazione al fumo può dare migliori risultati se
saria, in quanto questi pazienti sono pauci-sintomatici
effettuato in particolari situazioni che offrono maggiori
o asintomatici e pertanto non vengono spontaneamotivazioni (patologie di familiari, previsione di intermente all’osservazione del medico. La raccomandaventi chirurgici maggiori, ecc).
zione di usare un beta2-agonista inalatorio a rapida
BPCO
quaderno
12
ficacia, ma non stabilisce una priorità tra i beta2-agonisti a lunga durata d’azione e tiotropio (l’unico anticolinergico a lunga durata d’azione al momento
disponibile). In ogni modo, se il risultato viene ritenuto
insufficiente, viene consigliata l’aggiunta di un secondo broncodilatatore o anche di più broncodilatatori. Anche se questo suggerimento è ragionevole, la
dimostrazione che la combinazione di due broncodiBPCO di grado moderato
latatori è migliore di uno solo non è
Nella BPCO di grado moderato (Staestesamente supportata dalla letteradio II GOLD: VEMS/CVF ridotto e
I PAZIENTI CON
tura, e ci sono solo studi a breve terVEMS 80-50% del predetto) il paziente può avere sintomi che, anche se
BPCO DI GRADO mine che, utilizzando solo indici
funzionali (5), hanno dimostrato un efmodesti, dipendono dal suo stile di
MODERATO
fetto additivo di un secondo broncodivita, e possono comparire riacutizzaPOSSONO
latatore, mentre pochi sono gli studi a
zioni bronchitiche, che possono esmedio o lungo termine che valutano
sere anche discretamente frequenti. In
PRESENTARE
l’efficacia dell’aggiunta di un secondo
questi casi è indicato un trattamento
SINTOMI E
broncodilatatore su altri eventi clinicaregolare con broncodilatatori.
RIACUTIZZAZIONI mente importanti, come le riacutizzaIl documento GOLD suggerisce l’uso
zioni o la tolleranza allo sforzo (6).
di broncodilatatori inalatori a lunga duFREQUENTI
Nello studio OPTIMAL, la combinarata d’azione, per la loro maggiore efzione salmeterolo + tiotropio non risultava più efficace del solo tiotropio su molti indici della
malattia (Figura 2) (7). Una conferma indiretta di come
Strategie di trattamento
invece sia importante ottimizzare la broncodilatazione
farmacologico
attraverso l’uso combinato di diversi broncodilatatori
dell’abitudine
viene dallo studio UPLIFT, in cui si è osservato come
tiotropio mantenga la sua efficacia anche in aggiunta
al fumo di sigaretta
alla corrente terapia (che comprendeva beta2-agonisti a lunga durata d’azione in quasi il 60% dei sogProdotti sostitutivi della nicotina
getti) e come la sua efficacia sia ulteriormente
■ gomma alla nicotina
potenziata dalla somministrazione in acuto di alte dosi
■ cerotto alla nicotina a lento rilascio
di salbutamolo ed ipratropio (8).
(5, 10 e 15 mg)
Già a questo stadio di gravità, la riabilitazione respi■ inalatore alla nicotina
ratoria è raccomandata, sia come vero e proprio programma di allenamento allo sforzo nei pazienti più
■ compresse alla nicotina (sublinguali)
sintomatici, sia come generico incentivo ad uno stile
di vita più attivo nei pazienti meno sintomatici.
azione al bisogno è poco giustificata dalla pratica clinica, in quanto questi pazienti hanno pochi sintomi
spontanei o a riposo (a differenza dei soggetti asmatici) e possono richiedere questo trattamento solo per
recuperare più rapidamente dalla dispnea dopo sforzi
intensi.
Tabella 1
Farmaci agonisti parziali della nicotina
■ vareniclina
Farmaci ad azione centrale
■ bupropione
Altri farmaci
■ clonidina, nortriptilina, ecc
BPCO di grado grave
Nella BPCO grave (Stadio III GOLD: VEMS/CVF ridotto e VEMS 50-30% del predetto), l’aggiunta dei
corticosteroidi inalatori al/ai broncodilatatore/i è consigliata, specialmente per i pazienti con frequenti riacutizzazioni. In effetti, l’efficacia delle combinazioni
CSI/LABA rispetto al solo LABA è stata dimostrata da
studi ad un anno che avevano il controllo delle riacutizzazioni come outcome primario (9,10) ed è stata
confermata dallo studio TORCH che aveva come out-
13
Le indicazioni GOLD
Studio OPTIMAL: l’aggiunta di tiotropio a salmeterolo e
fluticasone non riduce ulteriormente la frequenza di riacutizzazioni
Figura 2
1,00
Tiotropio più placebo
Probabilità di rimanere
liberi da riacutizzazioni
Tiotropio più salmeterolo
Tiotropio più fluticasone-salmeterolo
0,75
0.50
0.25
0.00
0
Pazienti
a rischio, n
50
100
150
200
250
300
350
57
48
62
50
41
55
45
38
48
Tempo alla prima riacutizzazione, giorni
156
148
145
102
100
116
84
81
94
65
61
82
59
55
72
Aaron et al, Ann Int Med 2008
nazione tiotropio/salmeterolo/fluticasone verso le altre
come primario la riduzione della mortalità (11). Nella
opzioni terapeutiche per quanto riguarda l’outcome
versione italiana delle linee guida GOLD, sulla base
primario (la frequenza delle riacutizzadei risultati dello studio TORCH, l’indizioni) (7). Più recentemente è stato
cazione all’uso della combinazione salNELLA BPCO
pubblicato lo studio CLIMB che ha dimeterolo/fluticasone è stata estesa
GRAVE SONO
mostrato come l’aggiunta della comanche a soggetti con ostruzione bronbinazione formoterolo/budesonide a
chiale di minore gravità (VEMS < 60%
INDICATI
tiotropio determinava a tre mesi un
del predetto) (12). Mentre il passaggio
INTERVENTI PIÙ
sensibile miglioramento della funziodal solo LABA alla combinazione
AGGRESSIVI
nalità respiratoria e della qualità della
CSI/LABA ha quindi dimostrato di essere più efficace del solo LABA in que- MIRATI A RIDURRE vita (Figura 3) (13). Appare quindi ragionevole, anche se non estesamente
sta categoria di soggetti, meno forti
LA FREQUENZA
dimostrato, che la combinazione di
sono i dati relativi all’efficacia dell’agDELLE
uno o più broncodilatatori con i cortigiunta della combinazione CSI/LABA al
RIACUTIZZAZIONI costeroidi inalatori determini un misolo tiotropio. Lo studio OPTIMAL non
glioramento clinico e funzionale
ha confermato l’efficacia della combi-
BPCO
quaderno
La combinazione budesonide/formoterolo in aggiunta a tiotropio
migliora la funzionalità respiratoria rispetto al solo tiotropio
Figura 3
Miglioramento (%) con
tiotropio + budesonide/formoterolo
vs tiotropio + placebo
14
12
p<0,001
10
11
Pre-dose
Post-dose
8
p<0,001
6
p<0,001
6
4
p=0,020
2
3
0
VEMS
5
CI
Welte et al, AJRCCM 2009
anche se spesso la comparsa di multiple riacutizzasuperiore a quello ottenuto con un numero minore di
zioni può richiederne un uso frequente. La presenza di
farmaci, e ciò supporta un atteggiamento più aggresinsufficienza respiratoria cronica dovrebbe essere
sivo nell’intervento terapeutico di questi pazienti.
trattata con ossigenoterapia domiciliare a lungo terAnche in questo livello di gravità le linee guida sottomine, e la presenza di cuore polmonare o di una imlineano l’importanza della riabilitazione respiratoria,
portante comorbilità cardiovascolare
che dovrebbe essere effettuata rego(evento frequente in questa categoria
larmente o periodicamente, con
NELLA BPCO
di soggetti) può richiedere altro trattal’obiettivo di ottenere un miglioramento farmacologico (diuretici, betamento della dispnea, della tolleranza
MOLTO GRAVE
bloccanti, ACE-inibitori, ecc). In questi
allo sforzo, e della qualità della vita.
LA TERAPIA
pazienti, il trattamento delle comorbiDEVE ESSERE
lità (non solo quelle cardiologiche ma
BPCO di grado molto grave
MASSIMALIZZATA, anche quelle metaboliche, osteoarticoNello stadio di BPCO molto grave
lari, neurologiche, ematologiche) è es(Stadio IV GOLD: VEMS/CVF ridotto e
CON L’USO
senziale, in quanto queste, a loro volta,
VEMS <30%, o <50% del predetto ma
SIMULTANEO DI
hanno un impatto importante sulla gracon insufficienza respiratoria cronica
TUTTI I FARMACI
vità della BPCO e sui sintomi riferiti dal
e/o cuore polmonare cronico) la terapia farmacologica deve essere massi- POTENZIALMENTE paziente. La riabilitazione respiratoria,
intesa come intervento globale non farmalizzata, con l’uso simultaneo di tutti
DISPONIBILI
macologico (e quindi comprensivo di
i farmaci potenzialmente disponibili. In
attività fisica, fisioterapia respiratoria,
questi pazienti si raccomanda infatti
componenti educazionali e nutrizionali, nonché il supl’uso di più broncodilatatori in combinazione, oltre ai
porto psicologico) è estremamente importante in quecorticosteroidi inalatori. In questi pazienti non si dosti pazienti. E’ ben noto il ruolo prognostico negativo
vrebbe ricorrere all’uso regolare degli steroidi orali
che un basso BMI (< 20) può determinare, come pure
(poiché ciò si associa ad una peggiore prognosi),
15
Le indicazioni GOLD
tomatico e, quindi, capace di migliorare le conseguenze cliniche della malattia, ma non è capace di modificarne la storia naturale e quindi non dovrebbe
essere effettuato se non sono presenti i sintomi. Tuttavia la presenza di casi paucisintomatici
Implicazioni per la pratica
o asintomatici è spesso legata all’autoclinica
limitazione che il paziente si impone, a
Ci sono comunque limiti dell’impostaLE LINEE GUIDA
causa della malattia, nelle sue attività
zione terapeutica proposta dalle linee
GOLD NON
quotidiane; questo fenomeno dovrebbe
guida GOLD. Innanzitutto la valutazione
DEFINISCONO LE essere attentamente valutato attraverso
di gravità si basa fondamentalmente sul
la combinazione di indagini clinico e
VEMS, mentre è ben noto che altri eleMODALITÀ DEL
funzionali semplici (scala della dispnea,
menti (il grado di dispnea, la tolleranza
PROGRESSIVO
test del cammino, misurazione del
all’esercizio fisico, il numero e gravità
INCREMENTO
grado di insufflazione) che integrano la
delle riacutizzazioni) sono elementi che
DELLA TERAPIA
semplice valutazione del VEMS. Infine,
solo in parte correlano con il VEMS e
rappresentano invece importanti target
FARMACOLOGICA una esatta modalità con cui dovrebbe
procedere il progressivo incremento
terapeutici. Ciò vale particolarmente per
della terapia farmacologica non è defigli stadi meno avanzati della malattia, in
nito dalle linee guida GOLD: con quale broncodilatacui la discrepanza tra funzionalità respiratoria e sintomi
tore a lunga durata d’azione iniziare? quale o quali
è molto dipendente dallo stile di vita. In secondo luogo,
aggiungere successivamente? aggiungere i corticoil trattamento farmacologico viene definito come sinquanto sia importante migliorare lo stato psicologico
del paziente per impedire l’isolamento sociale e il confinamento a domicilio.
Figura 4
Approccio progressivo alla terapia della BPCO
secondo le Linee Guida Canadesi
Chirurgia
Ossigenoterapia
Corticosteroidi inalatori
Riabilitazione polmonare
Broncodilatatore(i) a lunga durata d’azione
Broncodilatatore(i) a breve durata d’azione al bisogno
Cessazione del fumo/attività fisica/educazione
Alterazione
funzionalità
respiratoria
Lieve
Scala MRC
per la dispnea
II
Diagnosi precoce
(spirometria)
e prevenzione
Molto grave
V
Prevenzione riacutizzazioni
Follow-up
Cure di fine vita
O’Donnell et al, Can Resp J 2007
BPCO
quaderno
16
• Nel paziente con sintomi modesti e scarse limitasteroidi inalatori a tutti i pazienti e a quale livello di grazioni nella vita quotidiana, è consigliabile iniziare
vità? Infine, le linee guida GOLD non affrontano il procon un broncodilatatore per via inalatoria a lunga
blema della fenotipizzazione del paziente BPCO, con
durata d’azione (tiotropio o LABA); se
la conseguente possibilità di personaciò non è sufficiente, aggiungere un selizzare le opzioni terapeutiche. A questo
condo broncodilatatore inalatorio a
proposito, l’unica opzione terapeutica
GLI INIBITORI
che è stata studiata in un sottogruppo DELLA PDE4 SONO lunga durata d’azione (LABA o tiotropio).
di pazienti fenotipizzati da un punto di
ATTIVI SULLA
• Se il paziente continua a presentare
vista clinico è roflumilast, in cui l’efficadispnea da sforzo di grado 2-3 e limicia è stata dimostrata nei pazienti più
COMPONENTE
tazioni importanti nella vita quotidiana,
gravi e con prevalente bronchite croINFIAMMATORIA
si consiglia di aggiungere i corticostenica (14). Il documento GOLD italiano
E SULLA
roidi inalatori (CSI), specie se presenti
riprende molti di questi punti e li comBRONCOSTRUfrequenti riacutizzazioni (> 2/anno); in
menta criticamente (12).
alternativa, aggiungere un terzo bronNella pratica clinica, l’approccio alla
ZIONE
codilatatore (teofillina a lento rilascio
terapia farmacologica della BPCO si
per os).
basa su un progressivo incremento
• Se la dispnea da sforzo permane rilevante (ad es.
del numero di farmaci raccomandati, sulla base della
di grado 3-4) e sono ancora presenti frequenti e
presenza e della gravità dei sintomi (dispnea da
gravi riacutizzazioni, si consiglia di usare tutta la tesforzo, limitazione all’esercizio fisico, numero e gravità
rapia farmacologica disponibile (tiotropio,
delle riacutizzazioni), indipendentemente dal grado di
LABA+CSI, teofillina). Inoltre, ad ogni livello di grariduzione del VEMS. Tale progressivo incremento è bavità, è consigliabile associare la riabilitazione resato sulla valutazione di quella che può essere conspiratoria, e nei casi più gravi considerare
siderata una situazione accettabile in un paziente
l’ossigenoterapia domiciliare e la ventilazione meccon BPCO, in cui in effetti non è possibile ottenere la
canica non invasiva domiciliare.
scomparsa dei sintomi (per le caratteristiche della
La prossima disponibilità sul mercato italiano di nuovi
malattia) e ci si deve accontentare di raggiungere
farmaci attivi sia sulla componente infiammatoria che
una condizione che permetta al soggetto una qualità
è alla base della BPCO che sulla broncostruzione
di vita il più vicina possibile a quella di un soggetto
(come gli inibitori delle PDE4) potrà permettere di agnormale. La sequenza che regola l’incremento progiungere una nuova categoria di farmaci a questo
gressivo della terapia farmacologica, sulla base delle
schema di incremento progressivo del trattamento.
conoscenze attuali, è riportata nella Figura 4 (15).
Domande aperte
• La maggiore efficacia di due o più broncodilatatori a lunga durata d’azione rispetto ad un
solo broncodilatatore, seppure plausibile, deve essere ancora ben dimostrata
• La sequenza di progressivo incremento delle categorie di farmaci può essere differente in
base ai diversi fenotipi di malattia (pazienti con componente asmatica, pazienti con prevalente componente di bronchite cronica o di enfisema)
• Non è ben noto quale può essere il livello di controllo della BPCO che, indipendentemente
dal VEMS, può guidare sull’incremento o meno della terapia farmacologica (grado della dispnea, delle limitazioni nella vita quotidiana, e numero di riacutizzazioni)
17
Le indicazioni GOLD
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BPCO
quaderno
18
La terapia inalatoria nella
BPCO: vantaggi e limiti
Punti chiave
• L’efficacia della terapia inalatoria nella BPCO dipende dalla possibilità dei farmaci inalati di raggiungere effettivamente le vie aeree più periferiche
• I fattori critici che limitano l’efficacia della terapia inalatoria sono: a) le caratteristiche tecniche degli aerosol
e/o delle particelle inalate; b) la capacità del paziente di eseguire correttamente la tecnica di inalazione
• Gli inalatori che erogano particelle monodisperse con un diametro aerodinamico attorno a 1-1.5 mm possono
raggiungere una quota di deposizione periferica fino al 50%, ma nella BPCO la presenza di ostruzione bronchiale condiziona fortemente l’omogeneità e la profondità di deposizione intrapolmonare
• La frequenza di gravi errori nell’uso degli inalatori è molto elevata tra i pazienti con BPCO, e ciò si traduce in
una scarsa efficacia dei farmaci inalati
• L’addestramento e la verifica periodica circa le modalità d’uso degli inalatori è parte essenziale nella gestione
della malattia
noto che, in termini di efficacia, non si parla di moLa terapia inalatoria rappresenta il cardine del tratlecole ma di combinazione molecola-inalatore. Esitamento farmacologico, poiché la possibilità di somstono diverse modalità di inalazione dei farmaci
ministrare i farmaci direttamente alle vie aeree (sotto
impiegati per il trattamento della BPCO: i nebulizforma di nebulizzazione, spray dosato o polvere inazatori, gli spray dosati (pressurized
labile) permette di raggiungere elemetered dose inhalers, pMDI) e gli
vate concentrazioni dei farmaci attivi
L’EFFICACIA DEI
inalatori di polvere secca (dry powder
a livello dell’organo bersaglio (le vie
FARMACI INALATI inhalers, DPI).
aeree) senza determinare concentraÈ CONDIZIONATA Ogni modalità di inalazione ha vanzioni elevate del farmaco nel circolo
taggi e limiti, e all’interno delle varie
sistemico tali da essere responsabili
DALLA LORO
modalità, diversi inalatori hanno predi effetti collaterali sistemici.
FORMULAZIONE
stazioni differenti (Tabella 1) (1).
I principali farmaci per il trattamento
E DALLE
Mentre la somministrazione tramite
della BPCO (beta2-agonisti, anticolinebulizzatori è riservata al trattamento
nergici, corticosteroidi) sono disponi- CARATTERISTICHE
delle riacutizzazioni (quindi per periodi
bili per via inalatoria, e ciò ha portato
TECNICHE DEI
limitati di tempo) o ai pazienti che non
al loro largo uso per il trattamento
della BPCO, riservando i farmaci per DIVERSI INALATORI riescono ad usare correttamente nessuno dei vari pMDI o DPI, il trattauso sistemico (orale o parenterale)
mento regolare della BPCO viene effettuato con
solo come farmaci di seconda scelta (teofillina) o per
l’uso dei pMDI e/o dei DPI.
il trattamento delle riacutizzazioni (antibiotici e/o
La scelta del dispositivo inalatorio dipende ovviasteroidi sistemici).
mente dalle disponibilità esistenti per le diverse moL’efficacia dei farmaci inalati è tuttavia fortemente
lecole, ma anche dalla capacità del paziente
condizionata dalla loro formulazione e dalle carattenell’uso dei diversi inalatori (quelli monodose semristiche tecniche dei diversi inalatori, per cui è ben
19
Tabella 1
Vantaggi e limiti dei diversi sistemi per inalare i farmaci per la BPCO
Vantaggi
Limiti
Nebulizzatori
Coordinazione respiratoria
non necessaria
Possibilità di usare più farmaci
Poco pratici, richiedono tempo
Necessitano di manutenzione
Granulometria variabile
pMDI
Semplici e rapidi di uso
Granulometria talora ottimale
Erogazione dello spray a bassa
velocità (con HFA)
Tecnica inalatoria non facile
Alta deposizione orofaringea
(senza un distanziatore)
Spesso necessari i distanziatori
(ingombranti e poco pratici)
DPI
Facili da usare e portabili
Attivati dal respiro (minore necessità
di coordinazione)
Granulometria talora non ottimale
Inalazione sforzo-dipendente
Talora, elevato impatto prossimale
particelle inalate con diametro attorno ai 3 µm a particelle con diametro attorno a 1-1.5 µm modifica sensibilmente la distribuzione intrapolmonare dell’aerosol
e permette di raggiungere molto meglio le piccole vie aeree fino ai bronPROBLEMI
chioli terminali e/o respiratori (2).
brano leggermente più complicati rispetto a quelli
multidose) e dalla preferenza del paziente.
Fattori dipendenti
dagli inalatori
AI
Pur non esistendo un inalatore ideale,
TECNICI DEGLI
a condizionare la risposta alla terapia
INALATORI SI
intervengono fattori legati alle caratFattori dipendenti
teristiche tecniche dei vari inalatori,
dal paziente
SOMMANO
ed aspetti legati alle caratteristiche
Tra i fattori dipendenti dal paziente, il
DIFFICOLTÀ
del paziente.
grado di ostruzione bronchiale (che
PRATICHE CHE IN può condizionare una maggiore deTra i primi, la granulometria delle particelle, sia in termini di diametro aeroposizione per l’impatto sulle vie aeree
MOLTI PAZIENTI
dinamico medio di massa (DAMM)
più prossimali, specie quando le parRENDONO
che di distribuzione del range di diticelle vengono inalate con elevata
INEFFICACE
mensioni delle particelle (aerosol moenergia cinetica, come succede con
nodispersi vs polidispersi), la loro
alcuni DPI) e l’entità dei volumi polLA TERAPIA
composizione (soluzioni o sospenmonari (volumi polmonari ridotti possioni) e la presenza di eccipienti e
sono limitare la profondità di
conservanti, sono elementi che condizionano il lidistribuzione intrapolmonare) sono quelli che magvello di profondità di distribuzione delle particelle
giormente condizionano sede e quantità di deposiinalate.
zione dei farmaci inalati. In questi casi, alcuni studi
La maggior parte dei pMDI e dei DPI produce partihanno suggerito una migliore efficacia dell’uso dei
celle con DAMM tra 2 e 3 µm, che raggiungono i
pMDI con un distanziatore. Gradi anche moderati di
bronchioli tra la 9a e la 12a generazione bronchiale,
ostruzione bronchiale determinano una profonda disomogeneità della distribuzione della ventilazione
ma particelle con DAMM appena inferiore possono
anche utilizzando aerosol monodispersi con partiraggiungere più estesamente la periferia polmonare.
celle di piccole dimensioni (Figura 1).
Studi sperimentali hanno dimostrato che passare da
BPCO
quaderno
20
niente efficace (5). In questi casi, la teAi problemi tecnici dei vari inalatori e
rapia per os si potrebbe associare ad
alla reale difficoltà oggettiva di raggiunUN POTENZIALE
una migliore distribuzione intrapolmogere con la terapia inalatoria la periferia
LIMITE DELLA
nare del farmaco, oltre a garantire una
del polmone (dove in effetti si localizTERAPIA INALAmaggiore compliance al trattamento.
zano le alterazioni anatomiche della
TORIA È DI NON
Da un punto di vista pratico, è necesBPCO), si sommano le difficoltà pratiche che in molti pazienti con BPCO AGIRE SUFFICIEN- sario quindi:
• raccomandare la tecnica inalatoria
rendono inefficace la terapia. Numerosi
TEMENTE SULLE che meglio si adatta alle caratterististudi hanno ben dimostrato l’elevata
COMPONENTI
che del paziente
frequenza di errori che vengono effet• educare il paziente all’uso corretto
tuati dai pazienti BPCO relativamente
SISTEMICHE
dell’inalatore prescelto
all’uso di vari inalatori (Tabella 2) (3).
DELLA BPCO
• in caso di apparente inefficacia
Recenti revisioni hanno dimostrato che,
della terapia inalatoria, verificarne
in Italia, come in altri paesi europei, una
sempre la modalità di uso
percentuale considerevole dei pazienti effettua gravi
• modificare eventualmente la tecnica inalatoria per
errori nell’uso degli inalatori (4). Sia per le intrinseche
renderla più efficace
caratteristiche degli inalatori che per la scarsa capa• rinforzare ad ogni visita i messaggi sul corretto imcità dei pazienti di eseguire correttamente il trattapiego degli inalatori (6).
mento, la terapia inalatoria può risultare poco o per
Figura 1
Modelli di deposizione intrapolmonare di particelle inalate
monodisperse con diametro medio di 1.5 mm, in due soggetti
con BPCO con ostruzione bronchiale di grado moderato
(A) e di grado grave (B)
A. VEMS 54%
B. VEMS 28%
Fazzi et al, dati non pubblicati
21
Tabella 2
Principali errori effettuati dai pazienti con BPCO
nell’utilizzo degli inalatori
Errori
Frequenza
Non espirare massimamente prima di inalare
50-70%
Attivare il pMDI alla fine dell’inspirazione
40-50%
Non effettuare l’apnea
33-45%
Mantenere un flusso inspiratorio non adeguato
25-30%
Non rimuovere il cappuccio
5%
Un potenziale limite della terapia inalatoria è quello
di non agire sufficientemente sulle componenti sistemiche della BPCO.
Numerose osservazioni hanno documentato come
nella BPCO ci siano indicatori di infiammazione sistemica, in parte legati alle comorbilità e in parte derivanti dall’estensione dal polmone di fattori
pro-infiammatori potenzialmente attivi su vari distretti sistemici (tra cui specialmente il sistema cardiovascolare). Farmaci somministrabili per os
potrebbero avere anche la potenzialità di agire su
queste componenti sistemiche della BPCO, in maniera migliore rispetto a quanto osservato per i farmaci inalatori.
Domande aperte
• Anche migliorando la granulometria delle particelle inalate, la quota che raggiunge le vie
aeree più periferiche rimane insufficiente
• Non è chiaro se la terapia inalatoria è in grado di modificare l’infiammazione a livello delle
piccole vie aeree nella BPCO
• L’uso di farmaci per os, che possono più facilmente raggiungere la periferia del polmone,
potrebbe rappresentare un vantaggio
BPCO
quaderno
22
Bibliografia
1. Broeders M, Sanchis J, Levy ML, et al. The ADMIT series – Issues in Inhalation Therapy. 2) Improving technique and clinical
effectiveness. Prim Care Respir J 2009; 18 (2):7682.
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23
I grandi trial clinici nella
BPCO: TORCH e UPLIFT
Punti chiave
• Fino a pochi anni fa gli obiettivi terapeutici della BPCO erano fondamentalmente legati al miglioramento clinico
e funzionale
• Negli ultimi anni, grandi trial clinici internazionali si sono posti come obiettivi primari la valutazione di efficacia
sugli obiettivi chiave della malattia, come la capacità di ridurre la mortalità e di modificare la storia naturale della
malattia
• Lo studio TORCH, della durata di 3 anni, ha confermato l’efficacia dell’uso regolare dell’associazione fluticasone/salmeterolo sui principali parametri clinici e funzionali (miglioramento dei sintomi, della qualità della vita,
della funzionalità respiratoria e riduzione delle riacutizzazioni). Ai limiti della significatività la riduzione della mortalità (outcome primario). Il trattamento regolare con l’associazione riduce il progressivo declino funzionale
• Lo studio UPLIFT, della durata di 4 anni, ha confermato l’efficacia dell’uso regolare di tiotropio, antimuscarinico
a lunga durata d’azione, sui principali parametri clinici e funzionali (miglioramento dei sintomi, della qualità della
vita, della funzionalità respiratoria e riduzione delle riacutizzazioni). Il trattamento con tiotropio non modifica la
progressione del declino funzionale della malattia (outcome primario). Nei pazienti trattati con tiotropio, c’è una
riduzione della mortalità a 4 anni
• I risultati di questi grandi trial clinici ci insegnano che i farmaci valutati hanno la possibilità di agire sugli obiettivi strategici della BPCO (mortalità, declino funzionale)
• si può ridurre la mortalità nella BPCO (TORCH)
Diversi studi in passato hanno valutato l’effetto della
(1)?
farmacoterapia nella BPCO.
• si può modificare la progressione del declino della
Da questi studi è emerso che le terapie croniche con
funzionalità respiratoria nella BPCO (UPLIFT) (2)?
broncodilatatori a lunga durata d’azione e con l’associazione steroidi inalatori e broncodilatatori a lunga
durata d’azione sono efficaci nel migliorare
Towards a Revolution in
la funzionalità respiratoria, ridurre la sintoCOPD Health – TORCH
I GRANDI
matologia, migliorare la qualità della vita,
Premesse. Una analisi post hoc
TRIAL HANNO
ridurre la riacutizzazioni e migliorare la toldei dati dello studio ISOLDE (3) ha
leranza allo sforzo.
evidenziato un trend a favore del
VALUTATO LA
Gli studi TORCH e UPLIFT hanno contrigruppo trattato con fluticasone riPOSSIBILITÀ DI
buito in maniera fondamentale a valutare
spetto al placebo in termini di riduINTERFERIRE CON zione della mortalità.
la possibilità di interferire con il trattamento farmacologico sulla storia naturale
IL TRATTAMENTO Disegno dello studio. Sono stati
della BPCO.
reclutati pazienti fumatori o ex fuSULLA STORIA
Con questi studi si è passati dagli outmatori, di età tra 40 e 80 anni, con
NATURALE
come clinici e/o funzionali e/o econodiagnosi di BPCO (VEMS/CVF
mico-sanitari agli obiettivi chiave della
≤70), con volume espiratorio forDELLA BPCO
patologia:
zato al primo secondo (VEMS) pre-
BPCO
quaderno
24
Mortalità per tutte
broncodilatatore < 60% del valore predetto, e con una
le cause nello
risposta ai broncodilatatori inferiore al < 10%.
studio TORCH
Lo studio, multicentrico (444 centri in 42 paesi), randomizzato, controllato con placebo, a gruppi paralleli, è stato condotto in doppio cieco. Sono stati
18
Placebo
reclutati 6112 pazienti affetti da BPCO di grado moSalmeterolo
16
derato-grave, con VEMS medio post-broncodilataFluticasone
tore di 1.220 cc. I pazienti eleggibili sono stati
14
randomizzati in uno dei 4 bracci del trattamento della
Combinazione
durata di 3 anni:
12
• salmeterolo 50 mcg + fluticasone 500 mcg, 2
10
volte al giorno (gruppo SALM/FP)
• fluticasone 500 mcg, 2 volte al giorno (gruppo FP)
8
• salmeterolo 50 mcg, 2 volte al giorno (gruppo
6
SALM)
• placebo, 2 volte al giorno (gruppo PL).
4
HR, 0.825
End point primario. La frequenza della mortalità a tre
(IC 95%, 0.681-1.002)
anni era 12,6% nel gruppo SALM/FP (associazione di
2
P=0.052 (log-rank test)
salmeterolo e fluticasone), 15,2% nel gruppo PL (pla0
cebo), 13,5% nel gruppo SALM (salmeterolo), e
0
24
48
72
96
120
156
16,0% nel gruppo FP (Figura 1). La riduzione assoluta
Settimane
del rischio di morte nel gruppo in terapia con l’associazione, rispetto al placebo era 2,6%, corrispondente
Calverley et al,
ad una riduzione del rischio relativo del 17,5%. ComNEJM 2007, modificata
plessivamente il 27% delle morti era riferibile a cause
cardiovascolari, 35% a cause polmonari, 21% a neoplasia, 10% ad altre cause, 7% non
nel gruppo in terapia di combinazione
definibili.
e di 1,13/anno nel gruppo placebo, con
L’entità della riduzione del rischio di
LA RIDUZIONE
una riduzione del 25%. La qualità della
mortalità relativa del 17.5% nel gruppo
RELATIVA DEL
vita, misurata tramite il St. George’s
in trattamento con l’associazione riRISCHIO DI
Respiratory Questionnarie, mediaspetto al placebo, ancorché ai limiti
mente nei 3 anni nel gruppo in terapia
MORTALITÀ
della significatività statistica (p=0.052),
di combinazione, è stata significativaè particolarmente rilevante se si consiEVIDENZIATO
mente migliore rispetto ai gruppi in tedera che la riduzione di mortalità otteDALLO STUDIO
rapia con salmeterolo, fluticasone o
nibile con la sospensione del fumo di
TORCH È AI
placebo.
sigaretta è intorno al 12% e che l’efUna post hoc analisi pubblicata sucfetto di riduzione dalle statine sulla
LIMITI DELLA
cessivamente sui dati del TORCH inmortalità è del 12,8%.
SIGNIFICATIVITÀ
dica che gli interventi farmacologici
Va sottolineato l’elevato numero di paSTATISTICA
con fluticasone, salmetrolo e l’assozienti che non sono riusciti a rimanere
ciazione fluticasone/salmeterolo sono
in trattamento con solo placebo per 3
in grado di interferire sul grado di declino del VEMS.
anni (45%) e che non hanno pertanto completato lo
Nei
pazienti
trattati
con
l’associazione
studio, con un tasso di abbandono dello studio sufluticasone/salmeterolo la caduta del VEMS è ridotta
periore di oltre il 10% di quello riscontrato nel gruppo
di 16 ml/anno rispetto al gruppo placebo (Figura 2)
trattato con l’associazione CSI/LABA.
(4).
End point secondari. Lo studio ha confermato i dati
Complicanze. Lo studio ha evidenziato che nei
precedentemente ottenuti da studi di minor dimengruppi trattati con fluticasone per 3 anni (con o senza
sioni. Il tasso annuale di riacutizzazioni era 0,85/anno
Probabilità di morte (%)
Figura 1
25
sono contrastanti: in corso di terapia steroidea da una
salmeterolo associato) vi era un aumentato rischio di
parte vi è un aumento di patologie infettive come le
polmonite durante il periodo di trattamento. La propolmoniti (3/100 pazienti/anno nel gruppo placebo vs
babilità di avere una polmonite era del 19,6% nel
7/per 100 pazienti/anno nel gruppo trattato con la
gruppo in terapia di combinazione, 12,3% nel gruppo
combinazione), dall’altro vi è una marcata riduzione di
placebo, 13,3% nel gruppo salmeterolo, 18,3% nel
eventi infettivi ancor più frequenti come
gruppo fluticasone. Questo aumento
le riacutizzazioni di BPCO (92/100 padel rischio di polmonite è risultato ininL’ASSOCIAZIONE zienti/anno nel gruppo placebo vs
fluente sui dati di mortalità.
67/per 100 pazienti/anno nel gruppo
SALMETEROLO/
trattato con la combinazione).
Considerazioni cliniche
FLUTICASONE È
Entrambi vengono trattati con antibioEmergono da questo studio indicazioni
ORA INDICATA NEI tici e/o steroidi sistemici.
cliniche precise: il trattamento con steL’importanza dei risultati di questo sturoidi inalatori in monoterapia non è inPAZIENTI CON
dio è sottolineata dal fatto che sulla
dicato in pazienti affetti da BPCO in
VEMS PRE
base di essi l’EMEA (European Medibase alle valutazioni rischi/benefici.
BRONCODILATAcine Agency) e l’Agenzia Italiana del
In relazione al rischio infettivo conseFarmaco (AIFA) hanno modificato le
guente all’uso protratto di steroidi inaTORE <60%
indicazioni per l’utilizzo della combilatori, i dati che emergono dallo studio
Studio TORCH: trattamento con salmeterolo, fluticasone
e salmeterolo/fluticasone e riduzione nel declino del VEMS
Figura 2
Placebo
1350
Salmeterolo
VEMS (mL)
1300
Fluticasone
Combinazione
1250
-39 mL/anno
1200
-42 mL/anno
-42 mL/anno
1150
-55 mL/anno
1100
0
24
1261
1334
1356
1392
1248
1317
1346
1375
48
Pazienti
a rischio, n
72
96
120
156
906
1012
1006
1073
819
934
908
975
Tempo (settimane)
1128
1218
1230
1281
1049
1127
1157
1180
979
1054
1078
1139
Celli et al, AJRCCM 2008, modificata
BPCO
quaderno
26
nazione fluticasone/salmeterolo adeguandola a quelle dello studio TORCH:
tale associazione è infatti attualmente
indicata per pazienti con BPCO che
abbiano un VEMS pre-broncodilatore
< 60% anziché con un VEMS postbroncodilatore < 70%.
Questo sottolinea l’importanza dello
studio TORCH come guida al trattamento della BPCO.
Obiettivo di questo studio è stato
quello di valutare gli effetti di una terapia a lungo termine con tiotropio sul
declino della funzionalità respiratoria.
Disegno dello studio. Lo studio
UPLIFT ha coinvolto 5993 pazienti con
una BPCO moderata-grave (età media
64 anni, 29% fumatori attuali, VEMS
post-broncodilatatore 47% del predetto) i quali, dopo un periodo iniziale
di screening di 2 settimane, hanno ricevuto tiotropio 18 µg o placebo una volta al giorno.
Al termine del trial a tutti i pazienti è stato chiesto di
assumere 40 µg di ipratropio 4 volte al giorno per 30
giorni. Va sottolineato che non esiste un braccio placebo: il farmaco in studio è stato aggiunto alle terapie preesistenti. Di fatto oltre i 2/3 dei pazienti
facevano terapia regolare con almeno un LABA e la
metà dei pazienti arruolati assumeva la combina-
IL TRATTAMENTO
CON TIOTROPIO
INDUCE UN
MIGLIORAMENTO
DEL VEMS CHE
SI MANTIENE
NEL TEMPO
Understanding Potential Long-term
Impacts on Function with Tiotropium
– UPLIFT
Lo studio UPLIFT è un trial randomizzato, controllato,
in doppio cieco, sull’uso di tiotropio, farmaco anticolinergico utilizzato per via inalatoria in singola dose
giornaliera, nel trattamento dei pazienti con BPCO
della durata di 4 anni.
Figura 3
Studio UPLIFT: tiotropio e miglioramento del VEMS
1,50
Tiotropio
*
*
1,40
VEMS (L)
Controllo
*
*
VEMS Post-broncodilatatore ∆= 47-65 mL
*
*
*
*
1,30
*
*
*
*
1,20
*
(n=2516)
(n=2374)
VEMS Pre-broncodilatatore ∆= 87-103 mL
*
*
*
*
1,10
(n=2494)
(n=2363)
1,00
0
01
Giorno 30
(steady state)
6
12
18
24
30
36
42
48
Mesi
*P<0.0001 vs. controllo. La misurazione ripetuta ANOVA è stata usata per stimare le medie. Le medie sono aggiustate
per le misurazioni al basale. Il trough FEV1 basale (media osservata) = 1.116 (trough), 1.347 (peak). I pazienti con
3 misurazioni accettabili della funzionalità respiratoria dopo 30 giorni sono stati inclusi nell’analisi
Taskin et al, NEJM 2009, modificata
27
Figura 4
Studio UPLIFT: tiotropio e riduzione della mortalità
Durante trattamento
ITT (1440)
ITT (1470)
Riduzione del rischio
di morte (%)
0
2
4
6
8
11%
10
13%
12
14
16
18
16%
Eventi fatali
durante trattamento
Eventi fatali
durante lo studio
(1440 giorni)
Eventi fatali durante
lo studio e il follow-up
(1470 giorni)
Celli et al, AJRCCM 2009, modificata
End point secondari. Lo studio UPLIFT ha conferzione CSI/LABA. Inoltre, lo studio UPLIFT ha incluso
mato l’efficacia dell’uso regolare di tiotropio in dipazienti con BPCO senza porre limiti alla entità della
versi parametri clinico e funzionali.
reversibilità, a differenza della maggior parte degli
Il numero di riacutizzazioni di BPCO e le relative
studi precedenti, accostandosi di più alla situazione
ospedalizzazioni è risultato inferiore nel gruppo tratreale dei pazienti.
tato con tiotropio rispetto al gruppo di controllo.
Tra i pazienti (60%) che non hanno completato alI pazienti trattati con tiotropio hanno
meno 45 mesi dello studio, il maggior
avuto un significativo miglioramento
numero apparteneva al gruppo di
AL TERMINE
della qualità di vita (SGRQ) rispetto ai
controllo (44,6% del totale) rispetto al
DEI 4 ANNI DI
pazienti del gruppo di controllo.
gruppo tiotropio (36,2% del totale).
Al termine dei 4 anni di trattamento, i
End point primario. Gli end point priTRATTAMENTO
pazienti trattati con tiotropio avevano
mari sono stati: la velocità annua di
CON TIOTROPIO
un vantaggio anche in termini di sodeclino del VEMS prima dell’uso del
È STATO
pravvivenza, anche se tale dato aveva
farmaco in studio e dopo la sua utilizzazione (massima broncodilatazione),
DIMOSTRATO UN una minor valore statististico quando
veniva incluso il periodo di wash out al
a partire dal trentesimo giorno fino al
VANTAGGIO IN
termine del protocollo (Figura 4) (5).
completamento dello studio.
TERMINI DI
Complicanze: Gli eventi avversi (tra i
Non sono state riportate differenze significative fra i 2 gruppi. I pazienti tratSOPRAVVIVENZA più comuni, riacutizzazione della
BPCO, polmonite e dispnea) sono stati
tati con tiotropio hanno avuto un
riportati con frequenza simile nei due
significativo miglioramento del VEMS
gruppi.
(sia prima che dopo la broncodilatazione) rispetto al
L’incidenza di eventi avversi gravi (di natura cardiaca
gruppo di controllo, miglioramento che si è mantee respiratoria, riportati da più dell’1% dei pazienti di
nuto durante tutte le visite successive alla randoentrambi i gruppi) è stata minore nel gruppo trattato
mizzazione (87 ml vs 103 ml prima della
con tiotropio rispetto al gruppo di controllo. I pazienti
broncodilatazione, 47 ml vs 65 ml dopo la broncoditrattati con tiotropio avevano anche una riduzione
latazione) (Figura 3).
BPCO
quaderno
delle comorbilità cardiache come ictus e infarto del
miocardio. Questo dato, forte della solidità di uno studio durato 4 anni, ha permesso di confutare l’idea secondo cui gli anticolinergici per via inalatoria hanno un
effetto avverso a livello cardiovascolare, come sostenuto da alcune metanalisi precedenti, che avevano
suggerito un aumento delle coronaropatie, delle aritmie, dello scompenso cardiaco, dell’ictus e in generale della mortalità per cause cardiovascolari in
soggetti BPCO trattati con anticolinergici (6).
Considerazioni cliniche
Nei pazienti con BPCO il trattamento con tiotropio, durante i 4 anni dello studio, è stato associato a un miglioramento della funzionalità respiratoria e della qualità
della vita, ad un ridotto numero di riacutizzazioni e relative ospedalizzazioni, e ad una ridotta morbidità respiratoria e cardiaca, ma non a una riduzione significativa
della velocità di declino del VEMS.
28
L’importanza dei risultati di questi studi è sottolineata dal
fatto che sulla base di essi l’Agenzia Italiana del Farmaco
(AIFA) ha segnalato in scheda tecnica la riduzione del rischio di morte riportata nello studio.
Un’analisi post hoc dei dati dello studio UPLIFT (7) ha valutato gli effetti di tiotropio nel sottogruppo dei pazienti
con BPCO allo stadio II di malattia che rappresentavano
poco meno del 50% della popolazione complessiva randomizzata.
È stato evidenziato che nei pazienti con BPCO di grado
moderato, il declino del VEMS post-broncodilatatore è
minore nel gruppo trattato con tiotropio rispetto al
gruppo di controllo (6 ml/anno).
In accordo con i risultati dello studio principale, tutti
i parametri clinico e funzionali, incluse la qualità di
vita e l’incidenza di riacutizzazioni, risultavano sostanzialmente migliorati nei pazienti trattati con tiotropio rispetto ai controlli. Questi risultati indicano
l’efficacia del tiotropio già negli stadi meno avanzati
Domande aperte
• I grandi trial (TORCH e UPLIFT) non hanno raggiunto la significatività statistica sull’obiettivo primario dello studio (p=0.05), anche se in un caso il valore è al limite (p=0.052; TORCH)
• Studi prospettici adeguatamente potenziati in numerosità e durata sono necessari prima di
poter proporre la terapia farmacologica finalizzata al miglioramento della prognosi ed alla
riduzione di mortalità in pazienti con BPCO
29
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BPCO
quaderno
30
Prevenzione,
trattamento e impatto
Punti chiave
• Le riacutizzazioni impattano sulla storia naturale della BPCO in termini di perdita funzionale, qualità della vita
e sopravvivenza
• I fattori associati con un aumento della frequenza delle riacutizzazioni (più di 2 per anno) sono: età avanzata,
gravità dell’alterazione del VEMS, ipersecrezione mucosa bronchiale cronica, riacutizzazioni precedenti, tosse
giornaliera, affanno e sintomi persistenti di bronchite
Il decorso naturale della BPCO è caratterizzato dalla
comparsa nel tempo di un numero variabile di riacutizzazioni (in media circa 1 all’anno moderata-grave).
Viene definita riacutizzazione una modificazione della
dispnea, della tosse e/o del quantità e purulenza dell’espettorato superiori alle normali variazioni quotidiane
dei sintomi e tale da richiede una modifica terapeutica.
Tale definizione si basa purtroppo unicamente su criteri
clinici in quanto non vi sono elementi strumentali o laboratoristici distintivi che identifichino la presenza di
una riacutizzazione.
I risultati degli studi di follow-up mostrano che i pazienti
che soffrono di un numero elevato di riacutizzazioni in
un dato periodo continueranno a soffrire di riacutizzazioni frequenti in futuro (1). Quindi, la frequenza delle
riacutizzazioni dipenderà dalla gravità della malattia
polmonare sottostante e dal numero delle riacutizzazioni precedenti del paziente (2). Esiste quindi un fenotipo di paziente con BPCO caratterizzato da frequenti
riacutizzazioni che è presente in tutti i livelli di gravità
spirometrica della BPCO, anche se più frequente in
quella più grave. Tale fenotipo va diagnosticato e trattato di conseguenza (3).
Numerosi fattori sono associati alla comparsa di riacutizzazioni (Tabella 1). Si ritiene che la maggior parte
delle riacutizzazioni siano prodotte da un'infezione
bronchiale; queste, se frequenti, hanno un impatto negativo sulla qualità della vita nei pazienti affetti da
BPCO. Inoltre, le riacutizzazioni sono la causa più frequente di visite mediche, ospedalizzazioni e decesso
Tabella 1
Fattori associati con
un aumento della
frequenza delle
riacutizzazioni
(più di 2 per anno)
Età avanzata
Gravità dell’alterazione del VEMS
Ipersecrezione mucosa bronchiale cronica
Riacutizzazioni precedenti
Tosse giornaliera e affanno
Sintomi persistenti di bronchite
31
Figura 1
Eziologia delle riacutizzazioni ospedalizzate
Batteri
26%
Virus
25%
Nessun
isolamento
22%
Virus +
Batteri
27%
Papi et al. AJRCCM 2006
tra i pazienti con pneumopatia cronica (4).
L'interazione dei microrganismi patogeni con la mucosa bronchiale è oggetto di un’intensa ricerca. Comprendere le cause della persistenza dei batteri nel
tratto respiratorio inferiore e della loro proliferazione,
che causa i sintomi della riacutizzazione, potrebbe
contribuire a sviluppare nuove strategie di trattamento
e prevenzione delle riacutizzazioni nei pazienti affetti
da BPCO.
Sebbene l’infezione batterica possa essere responsabile della riacutizzazione e siano comunemente prescritti degli antibiotici, questo tipo di terapia rimane
controversa, in particolare per il fatto che almeno il
20% delle riacutizzazioni ha un’origine non infettiva e
circa il 30% delle rimanenti riconosce un’eziologia virale (Figura 1) (4,5).
Il ruolo delle infezioni batteriche come causa di riacutizzazione è stato fortemente dibattuto in quanto circa
un terzo dei pazienti con BPCO presenta colonizzazione batterica della vie aeree anche in fase di quiescenza della malattia e non sempre le riacutizzazioni
si associano a positività colturale sull’escreato. Tutta-
via, il recente utilizzo di tecniche broncoscopiche protette, più idonee alla raccolta di campioni non contaminati rappresentativi delle basse vie aeree, hanno
evidenziato maggiore positività colturale batterica e
maggiori cariche in corso di riacutizzazione rispetto
alle fasi di stabilità clinica.
In aggiunta, tecniche di tipizzazione molecolare hanno
riscontrato che, pur in presenza di colonizzazione batterica di fondo delle vie aeree (es. H. influenzae), l’acquisizione di un nuovo ceppo dello stesso batterio si
associa alla comparsa di riacutizzazione, accompagnata da una risposta anticorpale ceppo-specifica (6).
Impatto delle riacutizzazioni
sulla qualità della vita
La qualità della vita correlata allo stato di salute è oggi
considerata una componente chiave nella gestione
dei pazienti con BPCO. L'impatto delle riacutizzazioni
sulla percezione di benessere di un paziente può essere quantificato utilizzando appositi questionari sulla
qualità della vita specifici per malattia. Nello specifico,
strumenti che vengono utilizzati di frequente per va-
BPCO
quaderno
Frequenza delle riacutizzazioni e rischio di morte
nei pazienti con BPCO
Figura 2
Probabilità di sopravvivenza
32
0 riacutizzazioni/anno
1–2 riacutizzazioni/anno
≥ 3 riacutizzazioni/anno
1,0
0,8
p<0,0002
0,6
p<0,0001
0,4
p=0,069
0,2
0
0
10
20
30
40
50
60
Tempo (mesi)
Soler-Cataluña, Thorax 2005
pale costo diretto per il trattamento
lutare questi pazienti sono il Chronic
della BPCO (8). La componente prinRespiratory Disease Questionnaire
LA FREQUENZA
cipale è costituita dalle ospedalizza(CRDQ) e il St. George’s Respiratory
DELLE RIACUTIZ- zioni, che rappresentano più del 60%
Questionnaire (SGRQ). Le riacutizzaZAZIONI DIPENDE del costo totale. Dagli studi emerge
zioni alterano drammaticamente la perchiaramente che le riacutizzazioni rapcezione della qualità della vita nei
DA GRAVITÀ
l'evento più importante
pazienti con BPCO (7). Tutti gli studi inDELLA MALATTIA presentano
nella storia naturale dei pazienti con
dicano che il recupero dello stato di saPOLMONARE E
BPCO e sono associate e a una signilute dopo una riacutizzazione può
ficativa morbilità e mortalità.
richiedere un tempo lungo e può essere
NUMERO DELLE
influenzato dalla gravità della riacutizRIACUTIZZAZIONI
zazione. Più grave è la riacutizzazione,
Impatto delle riacutizzaPRECEDENTI
più lungo è il tempo richiesto per il rezioni sulla mortalità
cupero. Inoltre i pazienti che hanno sofDiversi studi hanno riportato un tasso
ferto di un numero maggiore di
di mortalità elevata nei pazienti osperiacutizzazioni presentano dei punteggi di qualità della
dalizzati per una riacutizzazione della BPCO (9) (Fivita significativamente peggiori rispetto ai riacutizzagura 2). Il tasso di mortalità ospedaliera raggiunge
tori infrequenti.
l'11% nei pazienti con un’insufficienza respiratoria
acuta ipercapnica, con un tasso di mortalità a 180
giorni del 33%, e un tasso di mortalità a 2 anni del
Impatto economico
49%.
Una ulteriore conseguenza delle riacutizzazioni della
BPCO è il notevole carico economico associato alle
Prevenzione
cure mediche. Le riacutizzazioni, incluse quelle che riI dati sui diversi presidi preventivi sono riportati di sechiedono l'ospedalizzazione, rappresentano il princiguito.
33
Immunoterapia con estratti batterici
Non vi sono chiare evidenze di letteratura che l’uso di
estratti batterici abbia un ruolo nella prevenzione delle
riacutizzazioni di BPCO.
Una review sistematica ha identificato 6 studi controllati con placebo sull’efficacia del vaccino orale per
Haemophilus influenzae nel ridurre la frequenza delle
riacutizzazioni (10).
In questa valutazione il numero e la gravità delle riacutizzazioni si riducono di poco ma significativamente
a 3 e 6 mesi. L’effetto diviene non più apprezzabile a
9 mesi. Gli autori della revisione indicano la necessità
di studi ulteriori. L’uso di miscele di estratti batterici
non sembra correlarsi ad effetti significativi (11), anzi
in questo studio aumentano gli episodi di polmonite
nel gruppo attivo verso il gruppo placebo. Un altro
studio ha dimostrato la mancanza di effetto sulle riacutizzazioni (12).
Vaccino antinfluenzale stagionale
Il vaccino antinfluenzale appare costo-efficace nel
soggetto con BPCO (23). La vaccinazione antinfuenzale stagionale è raccomandata nel paziente
con BPCO. Si suggerisce la vaccinazione con virus
inattivato. La vaccinazione per virus pandemici
H1N1 o H1N5 è indicata nel paziente con affezioni
croniche respiratorie.
Profilassi antibiotica
Diversi studi hanno dimostrato scarsi risultati dell’uso
della profilassi con antibiotici come mezzo di prevenzione delle riacutizzazioni. La profilassi con antibiotici
non è in genere raccomandata. Due recenti studi
hanno evidenziato un potenziale beneficio in pazienti
selezionati con bronchiectasie e nei soggetti con
BPCO moderata-grave ed espettorato mucopurulento cronico (13,14).
Trattamento
Steroidi inalatori e broncodilatatori (LABA e LAMA)
L’uso degli steroidi inalatori e dei broncodilatatori a
lunga durata d’azione sia beta2-agonisti (LABA) che
anticolinergici (LAMA) è associato ad una riduzione
delle riacutizzazioni di BPCO. L’uso degli steroidi inalatori è potenzialmente associato ad un aumento della
frequenza di polmoniti (15-18).
L’uso di LABA e LAMA è indicato nella prevenzione
delle riacutizzazioni. L’uso degli steroidi inalatori deve
essere valutato in ragione del rischio-beneficio
Mucolitici
Vi è un largo uso dei mucolitici nel paziente BPCO.
Due metanalisi non indicano un efficacia sostanziale
nella prevenzione delle riacutizzazioni (19,20).
Roflumilast - Inibitore della fosfodiesterasi 4 (PDE4)
Nei pazienti con BPCO da moderata a molto grave il
trattamento con roflumilast riduce la frequenza di riacutizzazioni (21,22).
Vaccinazione antipneumococcica
La vaccinazione con il vaccino 23-valente polisaccaridico previene le forme invasive da pneumococco.
Attualmente si è in attesa dell’arrivo dei nuovi vaccini
coniugati (10 e 13 valente) con indicazione pediatrica
e adulti.
Nel paziente BPCO la immunogenicità del vaccino 7valente attualmente disponibile sembra superiore a
quella del 23-valente non coniugato (24).
Le armi più importanti nel trattamento di una riacutizzazione di BPCO sono rappresentate dai farmaci
inalatori beta-2 adrenergici, dai broncodilatatori anticolinergici, dai corticosteroidi e dagli antibiotici.
Broncodilatatori
Gli agonisti beta-2 adrenergici inalatori a breve durata
d’azione (albuterolo, salbutamolo) sono il punto cardine della terapia della riacutizzazione di BPCO alla
luce della loro rapidità d’azione e della loro efficacia
broncodilatatrice.
Questi farmaci possono essere somministrati attraverso la nebulizzazione o con bombolette attraverso
una camera spaziatrice. I broncodilatatori anticolinergici, come l’ipratropio bromuro, possono essere utilizzati in combinazione con gli agonisti adrenergici al
fine di produrre una più importante broncodilatazione.
Aminofillina e teofillina non sono raccomandate nel
trattamento della riacutizzazione di BPCO.
Corticosteroidi
I corticosteroidi sistemici sono frequentemente utilizzati nel trattamento della riacutizzazione di BPCO. I
corticosteroidi per via sistemica si associano a un più
rapido miglioramento della funzionalità respiratoria e
degli scambi gassosi, minori fallimenti terapeutici e ridotta degenza ospedaliera. Non vi sono dimostrazioni
di superiorità della via parenterale rispetto alla somministrazione orale.
BPCO
quaderno
Tabella 2
34
L’uso degli antibiotici è suggerito per i pazienti che presentano
una o entrambe queste caratteristiche
Una riacutizzazione di BPCO con un incremento della purulenza dell’espettorato
e/o un incremento della dispnea e/o del volume dell’espettorato
Una riacutizzazione grave, tale da richiedere l’utilizzo di ventilazione meccanica
invasiva o non invasiva
Antibiotici
Diverse linee guida propongono l’utilizzo di antibiotici
solo per i pazienti a più alta probabilità di avere un’infezione batterica (Tabella 2). Recenti studi retrospettivi
indicano come il trattamento antibiotico delle riacutizzazioni riduca la frequenza delle stesse e la mortalità.
Ossigenoterapia
La somministrazione di ossigeno è cruciale in corso
di insufficienza respiratoria acuta dovuta ad una riacutizzazione di BPCO, al fine di mantenere una saturazione di ossigeno intorno al 90-92%.
La somministrazione di ossigeno viene effettuata attraverso cannule nasali o con maschera di Venturi (da
preferire, in quanto permette di conoscere la frazione
inspiratoria di ossigeno somministrata al paziente). Si
sconsiglia l’utilizzo di ossigeno ad alti flussi in pazienti ipercapnici con riacutizzazione di BPCO, in
quanto questo potrebbe portare ad una riduzione
dell’input ventilatorio e, quindi, ad un incremento dei
livelli di anidride carbonica nel sangue, con successivo coma ipercapnico.
Ventilazione meccanica
In pazienti con grave insufficienza respiratoria sostenuta da una riacutizzazione di BPCO, l’utilizzo di un
supporto pressorio permette di migliorare sia la ventilazione del paziente, sia i suoi scambi gassosi.
Conclusioni
Il decorso cronico e progressivo della BPCO è spesso
aggravato da brevi periodi in cui aumentano i sintomi,
in particolare la tosse, la dispnea e la produzione di
escreato, che può diventare purulento.
La maggior parte di queste riacutizzazioni sono prodotte da un'infezione bronchiale e sono associate ad
un aumento della morbilità e della mortalità e presentano un impatto socioeconomico significativo.
Domande aperte
• Prevenzione delle riacutizzazioni: in particolare il ruolo degli estratti batterici e della profilassi
antibiotica. L'individuazione di sottogruppi di pazienti che possano beneficiare di queste
forme di prevenzione è oggetto di studi in corso
• Le infezioni croniche nella storia naturale della BPCO: in particolare è oggetto di studio il
ruolo di Haemophilus influenzae e Pseudomonas aeruginosa come agenti di infezione/infiammazione cronica
35
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BPCO
quaderno
36
La terapia non
farmacologica
Punti chiave
• La riabilitazione respiratoria è utile per ridurre la dispnea, migliorare la tolleranza allo sforzo e la qualità della
vita nei pazienti con BPCO di tutti i livelli di gravità
• L’allenamento fisico generale, prolungato per 6-8 settimane, rappresenta il cardine della riabilitazione respiratoria
• L’ossigenoterapia domiciliare è raccomandata nei pazienti con insufficienza respiratoria cronica ipossiemica,
e permette di ridurre le complicazioni cardiovascolari della malattia
• La ventilazione non invasiva domiciliare può essere indicata in pazienti con insufficienza respiratoria ipercapnica, determinando un miglioramento dei sintomi e dello scambio gassoso polmonare
• La riduzione volumetrica chirurgica ed endoscopica è indicata in un sottogruppo molto selezionato di pazienti con enfisema grave a distribuzione polmonare eterogenea, e migliora, anche se transitoriamente, il
VEMS e il numero di riacutizzazioni
del conseguente decondizionamento fisico) si associa
L’intervento terapeutico nei pazienti con BPCO non si
ad una compromissione della componente muscoloesaurisce con la terapia farmacologica. Questa infatti,
scheletrica sistemica. Numerosi studi hanno dimopur nella sua efficacia, non è capace di eliminare i sinstrato tipo ed entità delle alterazioni
tomi e normalizzare le alterazioni fundella muscolatura scheletrica, che
zionali, oltre a non poter agire sulle
GLI INTERVENTI
condizionano ulteriormente la possibicomponenti extra-polmonari della maNON FARMACOlità di movimento del paziente e che
lattia. Gli interventi non farmacologici
LOGICI SONO
quindi innescano il cosiddetto circolo
raccomandati nei pazienti con BPCO
vizioso (dispnea → inattività → ipotrofia
sono differenti in base alla gravità della
PARTE
muscolare → precoce acidosi lattica →
malattia e ai diversi fenotipi clinici e
INTEGRANTE
maggior dispnea → ecc) (Figura 1) (1).
funzionali. L’ossigenoterapia domiciDELLA GESTIONE La riabilitazione respiratoria si proliare è tradizionalmente trattata in quepone, con le sue varie componenti di
sto capitolo, anche se l’ossigeno viene
TERAPEUTICA
intervento, di spezzare questo circolo
a tutti gli effetti considerato un farDEL PAZIENTE
vizioso e di reinserire il paziente in un
maco.
CON BPCO
modello di vita più attiva (Tabella 1) (2).
La riabilitazione respiratoria è raccoRiabilitazione respiratoria
mandata fin dallo stadio II della classificazione GOLD
La riabilitazione respiratoria è un intervento essenziale
di gravità (BPCO di grado moderato), specialmente
per limitare l’impatto che la malattia può determinare
per i pazienti che iniziano a limitare la loro attività fisica
sulla qualità della vita e sulle attività della vita quotia causa della BPCO. In questa categoria di pazienti
diana. I presupposti scientifici della riabilitazione rela riabilitazione respiratoria si è dimostrata efficace nel
spiratoria si basano sulla conoscenza che la BPCO
migliorare i sintomi e la tolleranza all’esercizio fisico,
(sia a causa del limitato apporto di ossigeno ai tessuti
anche se gli studi non sono numerosi. Questa comche della inattività determinata dalla dispnea e quindi
37
degenza dedicate; va sottolineato
ponente del trattamento è notevolLA RIABILITAZIONE di
che la riabilitazione richiede un intermente sotto-utilizzata, e dovrebbe
RESPIRATORIA
vento continuativo da svolgere nel
essere implementata, anche semplicemente raccomandando uno stile di RIDUCE L’IMPATTO lungo periodo di tempo e comporta
periodici cicli di rinforzo.
vita più attivo a questi pazienti.
DELLA BPCO
La riabilitazione respiratoria ha quindi
Specialmente nei pazienti con BPCO
SULLA QUALITÀ
la potenzialità di agire sulla compodi grado grave o molto grave (stadio
nente sistemica della BPCO, sulla
III e IV della classificazione GOLD di
DELLA VITA E
quale, al momento attuale, nessun tratgravità) la riabilitazione respiratoria
SULLE ATTIVITÀ
tamento farmacologico ha dimostrato
rappresenta una componente essenQUOTIDIANE
di poter essere efficace.
ziale del trattamento.
I pazienti con BPCO grave hanno limitazioni nelle attività quotidiane che condizionano
Ossigenoterapia domiciliare
molto la loro qualità di vita. In questi pazienti, un
Nei pazienti in cui la BPCO si associa ad insufficienza
programma di allenamento allo sforzo, associato ad
respiratoria cronica ipossiemica, è necessario attivare
interventi educativi, nutrizionali e di supporto psicol’ossigenoterapia domiciliare, che comporta la somlogico, è capace di migliorare sensibilmente la diministrazione di ossigeno (prodotto da dispositivi ad
spnea, la tolleranza allo sforzo, e la qualità di vita
ossigeno liquido o da concentratori) per almeno 16-18
(3).
ore al giorno.
Il programma di riabilitazione respiratoria richiede alLa dimostrazione che tale trattamento è capace di rimeno 8-10 settimane di trattamento ambulatoriale,
durre la mortalità e le complicanze della malattia (in
ma può essere svolto anche a domicilio sotto superparticolare la progressione del cuore polmonare crovisione di personale competente. Per i pazienti più
nico) è legata a studi di alcuni decenni or sono (4,5).
gravi, o che escono da gravi riacutizzazioni di BPCO,
Mancano studi più recenti, specialmente in pazienti
è raccomandato un intervento riabilitativo in strutture
con PaO2 ai limiti dell’insufficienza respiratoria e co-
Figura 1
Il meccanismo del “circolo vizioso” del paziente BPCO,
su cui può agire la riabilitazione respiratoria
BPCO
Riacutizzazioni
Limitazione del flusso aereo
Air trapping
Iperinflazione
Dispnea
Decondizionamento
Qualità di vita
Ridotta tolleranza allo sforzo
Disabilità
Morte
Inattività
BPCO
quaderno
Tabella 1
38
Componenti ed effetti della riabilitazione respiratoria
Componenti
Effetti
Allenamento fisico generale
Miglioramento della dispnea
Rinforzo selettivo dei muscoli respiratori
Miglioramento della tolleranza allo sforzo
Fisioterapia e coordinazione respiratoria
Riduzione delle riacutizzazioni
Educazione
Riduzione delle ospedalizzazioni
Supporto psicologico
Miglioramento della qualità di vita
Supporto nutrizionale
specie dopo una grave riacutizzazione che ha commorbilità (come ad esempio lo scompenso cardiaco
portato il ricovero in terapia intensiva respiratoria, il
cronico), che possano suggerire indicazioni diverse
mantenimento permanente della tracheotomia e tada quelle ben note (Tabella 2).
lora della ventilazione invasiva domiQuesto problema è particolarmente riciliare (tramite tracheotomia).
levante alla luce della dimostrazione
L’OSSIGENOQuesti pazienti rappresentano la fasempre più frequente del ruolo delle
scia di pazienti con maggiore gravità
comorbilità (specie quelle cardiovascoTERAPIA E LA
e con maggiore carico assistenziale, e
lari) nel condizionare la prognosi della
VENTILAZIONE
per questi è necessario un intervento
BPCO, e come quindi l’ossigenoteraMECCANICA A
integrato tra terapie subintensive
pia possa contribuire a migliorare le coDOMICILIO
ospedaliere, centri di svezzamento
morbilità associate alla BPCO e quindi
prolungato ed assistenza domiciliare.
la mortalità dei pazienti con BPCO.
RIDUCONO
Ventilazione meccanica
non invasiva o invasiva
domiciliare
MORTALITÀ E
COMPLICANZE
DELLA BPCO
Nei pazienti con insufficienza respiratoria cronica ipercapnica (PaCO2 stabilmente > 50 mmHg) può essere indicato applicare la
ventilazione meccanica non invasiva domiciliare,
anche se esiste ancora incertezza sulla reale efficacia
di questa procedura.
Uno studio italiano ha dimostrato che la ventilazione
meccanica non invasiva con maschera non riduce la
mortalità o gli eventi maggiori collegati alla BPCO, ma
può migliorare la sensazione di dispnea (6). Le linee
guida GOLD consigliano quindi questo tipo di intervento nei pazienti con marcata ipercapnia diurna (7).
Alcuni pazienti con grave BPCO possono richiedere,
Terapia chirurgica o
endoscopica dell’enfisema
Un sottogruppo dei pazienti con
BPCO (quelli con fenotipo enfisematoso) può essere candidato alla riduzione volumetrica polmonare chirurgica, che trova la
sua indicazione in una popolazione molto selezionata
di pazienti con grave enfisema.
I risultati dello studio NETT hanno chiaramente dimostrato che l’unica categoria di soggetti che si
giova, in termini di riduzione di mortalità e di miglioramento dei sintomi e della qualità della vita, è quella
dei pazienti con enfisema localizzato specialmente ai
lobi superiori e con marcata limitazione allo sforzo
(Figura 2) (8). La chirurgia dell’enfisema ha mostrato,
in questo sottogruppo di pazienti, di migliorare la fun-
39
Indicazioni all’ossigenoterapia domiciliare
Tabella 2
Indicazioni assolute
■ PaO2 stabilmente < 55 mmHg o SatO2 < 88%, con o senza ipercapnia
■ PaO2 stabilmente compresa tra 55 e 60 mmHg, o SatO2 di 88%, in presenza di ipertensione
polmonare, edemi suggestivi di scompenso cardiaco, o policitemia con Ht > 55%
Indicazioni relative
■ PaO2 tra 55 e 60 mmHg associata a marcata desaturazione notturna e/o durante lo sforzo
Mortalità a 5 anni dei diversi gruppi di pazienti con grave
enfisema, sottoposti a intervento chirurgico di riduzione volumetrica
Probabilità
di morte
D. Prevalenza nei lobi superiori
Ridotta tolleranza allo sforzo al basale (n=290)
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
E. Predominanza nei lobi superiori
Buona tolleranza allo sforzo al basale (n=419)
p=0.005
Terapia medica
Chirurgia
Probabilità
di morte
Figura 2
0 12 24 36 48 60
Mesi dalla randomizzazione
No. a rischio
Chirurgia
139 121 93
Terapia medica 151 120 85
61
43
17
13
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
0 12 24 36 48 60
No. a rischio
Chirurgia
84 67 52
28
17
6
5
Terapia medica
Chirurgia
No. a rischio
Chirurgia
206 176 124 82 35
Terapia medica 213 192 149 104 35
G.Predominanza non nei lobi superiori
Buona tolleranza allo sforzo al basale (n=220)
p=0.49
Terapia medica
Chirurgia
p=0.70
0 12 24 36 48 60
Probabilità
di morte
Probabilità
di morte
F. Prevalenza non nei lobi superiori
Ridotta tolleranza allo sforzo al basale (n=149)
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
p=0.02
Terapia
medica
0 12 24 36 48 60
No. a rischio
Chirurgia
109 83 71
Criner et al, PATS 2008
Chirurgia
43
40
12
17
BPCO
quaderno
40
posizionamento di bloccatori a forma di ombrello, e
zionalità respiratoria, ridurre la frequenza di riacutizl’iniezione di colla di fibrina. Il più studiato tra questi
zazioni, e mantenere a lungo una migliore qualità della
sistemi alternativi è l’applicazione di valvole endovita. Tuttavia questo effetto è transitorio e si perde
bronchiali unidirezionali.
dopo alcuni anni. In questo senso, l’intervento di riL’utilizzo delle valvole endobronchiali è una nuova teduzione volumetrica può essere considerato come un
rapia minimamente invasiva, utilizzata soprattutto, nel
intervento per guadagnare tempo in attesa del tratrattamento dei pazienti con enfisema
pianto polmonare nei soggetti candieterogeneo.
dati.
LA TERAPIA
Questi dispositivi hanno lo scopo di riLa riduzione chirurgica di volume polCHIRURGICA E’
durre il volume di aria intrappolata in
monare è tuttavia controindicata in pazienti ad alto rischio (VEMS <20% e/o
INDICATA IN UNA uno dei lobi polmonari senza i rischi e le
complicazioni conseguenti all’interDLCO <20% del teorico) che hanno
POPOLAZIONE
vento di riduzione di volume polmonare
mostrato una mortalità superiore a
MOLTO
chirurgica.
quella dei pazienti non trattati chirurgiI risultati preliminari del recente studio
camente.
SELEZIONATA DI
multicentrico randomizzato e controlLa riduzione volumetrica di enfisema
PAZIENTI CON
lato VENT (Valve for Emphysema Palper via broncoscopica si propone come
GRAVE ENFISEMA liatioN Trial), presentati all’ATS ed
scelta alternativa (9). Sono stati descritti
all’ERS 2008 da Sciurba e coll., hanno
diversi approcci di riduzione del volume
mostrato un miglioramento significativo del VEMS a
polmonare in broncoscopia, tra cui la creazione di fesei e dodici mesi rispetto al valore basale nel gruppo
nestrature della parete bronchiale con sonde a radiotrattato rispetto al gruppo di controllo.
frequenza, con successivo impianto di protesi, il
Domande aperte
• La migliore modalità di effettuazione della riabilitazione respiratoria non è ancora stabilita,
e pochi studi hanno valutato l’efficacia dell’intervento combinato farmacologico e riabilitativo sui principali “outcome” della malattia
• Gli studi sull’efficacia dell’ossigenoterapia a lungo termine sono di molti anni fa e dovrebbero essere replicati su soggetti con comorbilità cardiovascolari
• La ventilazione meccanica non invasiva domiciliare dovrebbe essere rivalutata in sottogruppi di pazienti con diversi fenotipi di BPCO
• La riduzione volumetrica chirurgica permette risultati solo temporanei, e va attentamente valutata in relazione ai potenziali rischi
• Poca esperienza ancora disponibile sull’efficacia a lungo termine e sui rischi della riduzione
volumetrica endoscopica
41
Bibliografia
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BPCO
quaderno
42
43
supplemento a CLINICAL PRACTICE
Bimestrale di attualità in Medicina anno VII - N. 2
Direttore Responsabile: Monica Luciani
Comitato Scientifico: Corrado Blandizzi, Francesco Blasi, Giampiero Carosi, Alessandro Gringeri,
Mirco Lusuardi, Sylvie Ménard, Mauro Moroni, Carlo Federico Perno, Giovanni Rosti, Elena Santagostino,
Piercarlo Sarzi Puttini, Mario Scartozzi, Giuseppe Viale, Mauro Viganò, Massimo Volpe
Impaginazione: Effetti srl
Direzione, redazione, amministrazione: via Gallarate 106 - 20151 Milano - Tel.02/3343281
Stampa: Magicgraph (Busto Arsizio - VA)
Pubblicazione registrata al Tribunale di Milano n.785 del 23-12-2003

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