TML_05_16 online

The Medical Letter
®
re
On Drugs and Therapeutics
Pubblicato da The Medical Letter, Inc., 145 Huguenot, New Rochelle, N.Y. 10801
Edito in Italia da CIS Editore S.r.l. - Via San Siro 1, Milano
Ed
ito
N.1455
1485Ed.
Ed.USA
USA
N.
INOLTRE IN QUESTO NUMERO
Anno XLV
n. 5
1 marzo 2016
Ambrisentan e tadalafil per l’ipertensione arteriosa polmonare
Eluxadolina per la sindrome dell’intestino irritabile accompagnata da diarrea
Un gel omeopatico a base di colchicina per la gotta
In breve: Nuove indicazioni per Harvoni
NALOXONE SPRAY NASALE
PER IL SOVRADOSAGGIO DA OPPIOIDI
Il recente aumento, negli Stati Uniti, dei casi di decesso
dovuto a overdose di eroina e sovradosaggio di oppioidi da
prescrizione ha destato un rinnovato interesse per l’antago-
nista degli oppioidi naloxone, al fine di renderlo disponibile
intimi delle persone che fanno uso di eroina o che assumono
oppioidi su prescrizione. È preferibile che il farmaco venga
somministrato EV o IM da un operatore sanitario, ma l’ac-
cesso venoso periferico può essere difficoltoso da ottenere in
chi abusa di sostanze per via endovenosa e l’esposizione al
loro sangue può essere pericolosa.
26
28
29
30
FARMACOLOGIA
Classe
Antagonista degli oppioidi
Formulazione
4 mg in spray nasale da 0,1 ml
Via di somministrazione
Intranasale
Tmax
20-30 minuti
Emivita
~ 2 ore
L’emivita del naloxone è molto più breve di quella della maggior
parte degli oppioidi e può essere necessaria una somministrazione ripetuta, specialmente in caso di sovradosaggio con un
agonista degli oppioidi a lunga durata d’azione come il metadone o una formulazione a rilascio sostenuto di un agonista a
breve durata d’azione come l’oxicodone3. Fa eccezione l’eroina
pura, con un’emivita di soli 2-6 minuti, ma altre sostanze utilizzate per “tagliare” l’eroina possono avere emivite più lunghe.
CIS
agli operatori di primo soccorso e ai parenti e agli amici
p.
p.
p.
p.
La US Food and Drug Administration (FDA) ha approvato
una formulazione intranasale di naloxone (Narcan spray
nasale-Adapt negli USA; formulazione non disponibile in
Tab. 1 - ALCUNE FORMULAZIONI DI NALOXONE
commercio in Italia) per il trattamento di emergenza del
16
sovradosaggio da oppioidi. È il primo spray nasale a essere
approvato per questa indicazione, ma il naloxone in soluzione viene somministrato off-label per via intranasale utilizzando un dispositivo per la somministrazione topica del farmaco nelle mucose nasali1. Il farmaco è disponibile negli
Stati Uniti anche in formulazione con autoiniettore per la
20
somministrazione IM o SC2.
FARMACOLOGIA – Il naloxone è un antagonista competitivo del recettore μ degli oppioidi a livello cerebrale, senza
effetti agonisti su questi ultimi. Nel sovradosaggio da
oppioidi, il naloxone inizia ad annullare la sedazione, la
Farmaco*
zione IM o SC e 8-13 minuti dalla somministrazione intra-
Costo
(euro)1
Per uso intranasale
(Narcan spray nasaleAdapt)5
*
1.
2.
3.
4.
5.
spray nasale
da 4 mg/0,1 ml
4 mg per via
intranasale4
n.d.
Possono essere disponibili altri medicinali contenenti gli stessi principi attivi.
Costo al pubblico per una singola dose al dosaggio abituale più
basso riportato in tabella.
La dose può essere ripetuta ogni 2-3 minuti nel caso in cui non si
determini un sufficiente miglioramento della funzione respiratoria
fino a un totale di 10 mg.
Costo di una fiala da 1 ml.
La dose può essere ripetuta ogni 2-3 minuti fino alla risposta del
paziente o all’arrivo del personale medico di emergenza.
Formulazione non disponibile in commercio in Italia.
©
nasale.
Dosaggio
abituale
Per uso parenterale
(medicinale equivalente) fiale e siringhe
0,4-2 mg EV, 2,883
da 0,4 mg/ml
IM o SC2
(Narcan-Sirton Medicare) fiale da 0,4 mg/ml 0,4 mg EV,
3,913
IM o SC4
depressione respiratoria e l’ipotensione entro 1-2 minuti
dalla somministrazione EV, 2-5 minuti dalla somministra-
Formulazione
EDITOR IN CHIEF: Mark Abramowicz, M.D.; EXECUTIVE EDITOR: Gianna Zuccotti, M.D., M.P.H., F.A.C.P., Harvard Medical School; EDITOR: Jean-Marie Pflomm, Pharm.D.; ASSISTANT EDITORS, DRUG INFORMATION: Susan
M. Daron, Pharm.D., Corinne Z. Morrison, Pharm.D., Michael P. Viscusi, Pharm.D.; CONSULTING EDITORS: Brinda M. Shah, Pharm.D.; F. Peter Swanson, M.D.; SENIOR ASSOCIATE EDITOR: Amy Faucard; CONTRIBUTING EDITORS: Carl W. Bazil, M.D., Ph.D., Columbia University College of Physicians and Surgeons, Vanessa K. Dalton, M.D., M.P.H., University of Michigan Medical School, Eric J. Epstein, M.D. Albert Einstein College of Medicine, Jane
P. Gagliardi, M.D., M.H.S., F.A.C.P Duke University School of Medicine; David N. Juurlink, BPhm, M.D., PhD, Sunnybrook Health Sciences Centre, Richard B. Kim, M.D., University of Western Ontario; Franco M. Muggia, M.D.,
New York University Medical Center; Sandip K. Mukherjee, M.D., F.A.C.C., Yale School of Medicine, Dan M. Roden, M.D., Vanderbilt University School of Medicine; Esperance A.K. Schaefer, M.D., M.P.H., Harvard Medical School,
F. Estelle R. Simons, M.D., University of Manitoba, Neal H. Steigbigel, M.D., New York University School of Medicine, Arthur M. F. Yee, M.D., Ph.D., F.A.C.R., Weil Medical College of Cornell University; MANAGING EDITOR:
Susie Wong; ASSISTANT MANAGING EDITOR: Liz Donohue; EDITORIAL ASSISTANT: Cheryl Brown; EXECUTIVE DIRECTOR OF SALES: Gene Carbona; FULFILLMENT & SYSTEMS MANAGER: Cristine Romatowski; DIRECTOR OF
MARKETING COMMUNICATIONS: Joanne F. Valentino; VICE PRESIDENT AND PUBLISHER: Yosef Wissner-Levy. Copyright © 2016. The Medical Letter, Inc. (ISSN 0025-732X). EDIZIONE IN LINGUA ITALIANA:
DIRETTORE RESPONSABILE: Laura Brenna; TRADUZIONE: Trans-Edit Group, Milano; PROGETTO GRAFICO E IMPAGINAZIONE: Barbara Capozzi, Yvonne Cosi. - Stampa: Tipografia Buzzetti e Naccari snc, Milano - Registrazione:
Tribunale di Milano N. 357 del 29/9/1972 - Sped. in abb. post. DL 24/12/2003 n. 353 convertito in legge 27/02/2004 n. 46 art. 1 comma 1 - LO/MI - (Non contiene pubblicità) - Pubblicazione quindicinale - ISSN 2499-1872 [online].
25
The Medical Letter
XLV, 5, 2016
STUDI CLINICI – Per l’approvazione di Narcan spray nasale
Uno studio di farmacocinetica non pubblicato (riassunto
AMBRISENTAN E TADALAFIL PER
L’IPERTENSIONE ARTERIOSA POLMONARE
re
da parte della FDA non sono stati richiesti nuovi studi clinici.
all’interno del foglio illustrativo) condotto su 30 adulti sani ha
4 mg (una dose) e 8 mg (due dosi) con 0,4 mg di naloxone
somministrato per via intramuscolare. La somministrazione
intranasale di una o due dosi ha prodotto concentrazioni sieriche più elevate di quelle ottenute con una singola dose
della formulazione IM. Il tempo necessario al raggiungimento
della concentrazione sierica di picco era simile con la somministrazione intranasale e l’iniezione IM (20 minuti con 2
dosi di formulazione intranasale, 23 minuti con la somministrazione IM e 30 minuti con una singola dose intranasale).
EFFETTI AVVERSI – Se il naloxone stesso produca una qualche
tossicità non è chiaro, ma può precipitare sintomi da astinenza
acuti nei pazienti dipendenti dagli oppioidi. I sintomi acuti da
astinenza da oppioidi sono associati ad ansia, piloerezione,
sbadigli, starnuti, rinorrea, nausea, vomito, diarrea e crampi
addominali o muscolari, che risultano fastidiosi ma general-
TRATTAMENTO DELLA PAH (IAP) – Per il trattamento iniziale della PAH, è generalmente raccomandato per la monoterapia con un farmaco orale. I farmaci approvati dalla FDA
per questa indicazione comprendono gli inibitori della fosfodiesterasi-5 (PDE5), gli antagonisti dei recettori dell’endotelina e uno stimolatore della guanilato ciclasi1. I pazienti con
malattia più avanzata possono essere trattati con una prostaciclina (vedi Tabella 2). La FDA ha approvato di recente l’agonista orale selettivo della prostaciclina IP selexipag
(Uptravi-Actelion negli USA; in Europa il farmaco ha ricevuto il parere positivo del CHMP in data 28/01/2016; non
disponibile in commercio in Italia) per il trattamento della
PAH; verrà trattato in un prossimo numero.
CIS
mente non pericolosi per la vita, eccetto che nei neonati.
La US Food and Drug Administration (FDA) ha approvato
l’uso combinato di ambrisentan (Volibris-GlaxoSmithKline) e
tadalafil (Adcirca-Eli Lilly) per il trattamento dell’ipertensione
arteriosa polmonare (PAH; pulmonary arterial hypertension).
È il primo regime a due farmaci a essere approvato per questa indicazione.
Ed
ito
messo a confronto naloxone per via intranasale al dosaggio di
Nello studio di farmacocinetica, gli effetti avversi più comuni del
naloxone per via intranasale sono stati aumento della pressione
arteriosa, dolori muscoloscheletrici, cefalea ed effetti intranasali,
tra cui secchezza, edema, congestione e infiammazione.
GRAVIDANZA – Non sono stati osservati effetti embriotossici o teratogeni nei topi e nei ratti a cui sono state somministrate dosi elevate di naloxone. Tuttavia, il naloxone attraversa la placenta e può causare astinenza da oppioidi fetale.
DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE – Narcan spray
16
nasale è disponibile in confezioni contenenti due spray
nasali monouso da 4 mg/0,1 ml. Il dosaggio raccomandato
per adulti e bambini è di 4 mg somministrati come singola
erogazione in una narice. Dosi aggiuntive possono essere
somministrate ogni 2-3 minuti alternando le narici e utilizzando un nuovo spray nasale per ogni dose.
Non è necessario assemblare o preparare il dispositivo. Chi si
20
prende cura del paziente dovrebbe essere istruito a chiamare
Tab. 1 - RISULTATI DELLO STUDIO AMBITION1
Endpoint
di efficacia
Ambrisentan/
Tadalafil
Ambrisentan
Fallimento clinico2
18%
34%
Variazione nel test
del cammino
di 6 minuti3
+49 metri
+27 metri
+23 metri
Risposta clinica
soddisfacente4
39%
31% (NS)
27%
Tadalafil
28%
NS = differenza non significativa rispetto alla terapia di associazione
1. N Galiè et al. N Engl J Med 2015; 373:834.
2. Primo episodio di decesso, ricovero ospedaliero per peggioramento
della PAH, progressione di malattia o risposta clinica a lungo termine non soddisfacente (l’endpoint primario composito).
3. Variazione mediana dal basale alla settimana 24 nel test del cammino di 6 minuti (un endpoint secondario).
4. Aumento del 10% rispetto al basale nel test del cammino di 6
minuti, riduzione dei sintomi o mantenimento della classe funzionale OMS I o II e nessun peggioramento della condizione clinica
alla settimana 24 (un endpoint secondario).
immediatamente il personale medico di emergenza dopo
aver somministrato la prima dose di Narcan spray nasale.
CONCLUSIONI – Il naloxone spray nasale (Narcan-Adapt;
formulazione non disponibile in commercio in Italia) è
un’alternativa alle formulazioni iniettabili del farmaco che
non prevede l’uso dell’ago e che può essere somministrata
©
dagli operatori di primo soccorso o dai membri della famiglia per il trattamento di emergenza del sovradosaggio da
oppioidi pericoloso per la vita.
1.
2.
3.
Naloxone intranasale per il trattamento del sovradosaggio da oppioidi. Medical Letter
2014; 43:37.
In breve: un autoiniettore di naloxone (Evzio). Medical Letter 2014; 43:64.
EW Boyer. Management of opioid analgesic overdose. N Engl J Med 2012; 367:146.
26
Terapia di associazione – Sono disponibili dati limitati sull’efficacia della terapia di associazione per il trattamento iniziale della PAH2. Le attuali linee guida statunitensi raccomandano il trattamento con due o più classi di farmaci per
la PAH solo quando la risposta è inadeguata o quando il
paziente peggiora durante la monoterapia, ma le linee guida
europee di recente pubblicazione includono raccomandazioni per un’iniziale terapia di associazione3,4.
STUDIO CLINICO – In uno studio randomizzato in doppio
cieco (AMBITION), i pazienti naïve al trattamento con sintomi
della PAH di classe funzionale OMS II o III sono stati trattati
con ambrisentan più tadalafil (n=253), ambrisentan soltanto
The Medical Letter
EFFETTI AVVERSI – Gli effetti avversi riportati con i due farmaci combinati erano simili a quelli rilevati con i singoli farmaci. Edema periferico, cefalea, congestione nasale, tosse,
anemia, dispepsia e bronchite si sono verificati con una frequenza superiore con i due farmaci combinati rispetto ai singoli farmaci.
Ed
ito
La doppia terapia ha ridotto in modo significativo il rischio
di un primo evento di fallimento clinico, l’endpoint primario, rispetto ai due farmaci in monoterapia (vedi Tabella 1).
La riduzione del rischio era da attribuirsi principalmente a
un più basso tasso di ospedalizzazione per il peggioramento
della PAH nei pazienti trattati sia con l’ambrisentan sia con
il tadalafil (4% contro 14% con l’ambrisentan soltanto e
10% con il tadalafil soltanto).
rapie dal basale alla settimana 24. Non sono state rilevate
differenze significative tra i gruppi per quanto riguarda la
variazione della classe funzionale OMS5.
re
(n=126) o tadalafil soltanto (n=121). Le dosi sono state titolate
a un target di 10 mg una volta al giorno per l’ambrisentan e
40 mg una volta al giorno per il tadalafil. La durata media di
utilizzo del farmaco in studio era di 517 giorni.
XLV, 5, 2016
Le diminuzioni dei livelli di peptide natriuretico cerebrale
N-terminale (NT-proBNP), un biomarcatore di insufficienza
cardiaca destra e decesso, sono state significativamente
superiori con la doppia terapia rispetto alle singole monote-
GRAVIDANZA – L’ambrisentan può causare danno fetale
ed è controindicato per l’uso durante la gravidanza. È
disponibile per le donne solo attraverso un programma di
strategie di valutazione e mitigazione dei rischi (REMS). Il
tadalafil è classificato come farmaco di categoria B (nessuna evidenza di danno fetale) per l’uso durante la gravidanza.
Tab. 2 - ALCUNI FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELL’IPERTENSIONE ARTERIOSA POLMONARE
Via di
somministrazione
Alcune
formulazioni
CIS
Farmaco*
Dosaggio
abituale nell’adulto
Costo
(euro)1
Stimolatore della guanilato ciclasi solubile (sGC)
Riociguat (Adempas-Merck Sharp & Dohme) Orale
cpr da 0,5-1-1,5-2-2,5 mg
1-2,5 mg tid
4455,10
Antagonisti dei recettori dell’endotelina
Ambrisentan (Volibris-GlaxoSmithKline)
Bosentan (Tracleer-Actelion)
Orale
Orale
cpr da 5, 10 mg
cpr da 32-62,5-125 mg
3979,30
3780,313
Orale
cpr da 10 mg
5-10 mg una volta/die
62,5 mg bid per 4 sett.
quindi 125 mg bid2
10 mg una volta/die
Orale
Orale
cpr da 20 mg
cpr da 20 mg
20 mg tid
40 mg una volta/die
848,15
978,415
EV
flaconcini da
0,5-1,5 mg/50 ml
flaconcini da
0,5-1,5 mg/100 ml
flaconcini da
0,5-1,5 mg/50 ml
20-40 ng/kg/min
infusione continua7
109,618
Inalazione
fiale da 10 μg/ml
2,5-5 μg/inalazione
6-9 volte/die
1411,099
SC o EV
flaconcini multidose
1-2,5-5-10 mg/ml
–
40-160 ng/kg/min
infusione continua10
9 inspirazioni (54 μg) qid13
4617,4511
Macitentan (Opsumit-Actelion)
Inibitori della fosfodiesterasi 5 (PDE5)
Sildenafil (Revatio-Pfizer)4
Tadalafil (Adcirca-Eli Lilly)
(Caripul-Actelion)
(Flolan-GlaxoSmithKline)
Iloprost
(Ventavis-Bayer)
(Tyvaso-United Therapeutics)12
–
104,138
242,688
n.d.
Possono essere disponibili altri medicinali contenenti gli stessi principi attivi.
Costo al pubblico per un trattamento di 30 giorni al dosaggio abituale più basso indicato in tabella.
La dose iniziale e di mantenimento per i pazienti di peso < 40 kg e di età > 12 anni è di 62,5 mg bid.
Costo per un trattamento di 4 settimane (28 giorni) al dosaggio di 125 mg bid.
Disponibile anche sotto forma di polvere per sospensione orale.
Costo per un trattamento di quattro settimane (28 giorni).
Ospedaliero esitabile.
La dose iniziale è di 2 ng/kg/min con successivi incrementi di 1-2 ng/kg/min ogni 15 minuti o più, in base alla tolleranza del paziente. La dose
media dopo 6 mesi è di circa 20-40 ng/kg/min.
Costo di una confezione da 0,5 mg, approssimativamente per un paziente di 70 kg.
Costo al pubblico di una confezione da 30 fiale.
La dose iniziale è pari a 1,25 ng/kg/min, o alla metà se scarsamente tollerata, con successivi incrementi di 1,25 ng/kg/min a settimana per le prime
quattro settimane, seguiti da 2,5 ng/kg/min a settimana. La dose media dopo 9 mesi è di circa 60 ng/kg/min.
Costo di una confezione da 20 ml (1 mg/ml).
Farmaco non disponibile in commercio in Italia.
La dose iniziale è di tre inspirazioni (18 μg) 4 volte al giorno, o di 1-2 inspirazioni se scarsamente tollerate, successivamente aumentate a tre inspirazioni. La dose deve essere aumentata di altre tre inspirazioni a intervalli di 1-2 settimane, in base alla tolleranza del paziente. La dose target e la
dose massima è di nove inspirazioni (54 μg) 4 volte al giorno.
©
8.
9.
10.
EV
20
Treprostinil6
(Remodulin-United Therapeutics Europe)
*
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
EV
16
Prostacicline
Epoprostenolo6
(medicinale equivalente)
4245,04
11.
12.
13.
27
XLV, 5, 2016
CONCLUSIONI – L’uso combinato dell’antagonista dei
recettori dell’endotelina ambrisentan (Volibris-GlaxoSmithKline) e dell’inibitore della fosfodiesterasi-5 (PDE5) tadalafil
(Adcirca-Eli Lilly) nei pazienti naïve al trattamento con ipertensione arteriosa polmonare (PAH) sintomatica ha migliorato gli outcome clinici e la resistenza fisica rispetto alla
monoterapia con i singoli farmaci. I dati sull’efficacia dell’utilizzo di altre associazioni di farmaci per il trattamento iniziale della PAH sono limitati.
ALCUNI FARMACI PER L’IBS-D – L’obiettivo del trattamento dell’IBS è il controllo dei sintomi; modifiche della
re
DOSAGGIO – Le dosi iniziali dei due farmaci quando utilizzati congiuntamente sono 5 mg per l’ambrisentan e 20 mg
per il tadalafil una volta al giorno. Le dosi possono essere
incrementate a intervalli di quattro settimane, secondo
necessità e tolleranza, a 10 mg per l’ambrisentan e a 40 mg
per il tadalafil.
dieta alimentare possono contribuire a migliorare i sintomi
di tutti i sottotipi del disturbo. Per i pazienti con IBS-D, l’assunzione al bisogno di un antidiarroico, come la loperamide
(Dissenten-SPA; Imodium-Johnson&Johnson, e altri; disponibile anche come medicinale equivalente), può ridurre l’ur-
Ed
ito
The Medical Letter
genza e la frequenza di defecare. Negli studi clinici a breve
termine, l’antibiotico ad assorbimento minimo rifaximina
(Normix-Alfa Wasserman, e altri) si è dimostrato modestamente più efficace del placebo nell’alleviare i sintomi dell’IBS-D, ma la recidiva era comune. L’alosetron (non disponibile in commercio in Italia), un antagonista dei recettori
serotoninergici (5-HT3) in grado di ridurre la motilità intestinale e i segnali di dolore, è approvato dalla FDA per il trattamento delle donne con IBS-D grave che non hanno rispo-
3.
4.
5.
Riociguat per l’ipertensione arteriosa polmonare. Medical Letter 2014; 43:33.
G Ruiz et al. Combination therapy in pulmonary arterial hypertension: is this the new
standard of care? Am J Manag Care 2015; 21:s151.
DB Taichman et al. Pharmacologic therapy for pulmonary arterial hypertension in
adults: CHEST guideline and expert panel report. Chest 2014; 146:449.
N Galiè et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary
hypertension: The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary
Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS) endorsed by: Assoication for European Paediatric and Congenital
Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT).
Eur Heart J 2015 Aug 29 (epub).
N Galiè et al. Initial use of ambrisentan plus tadalafil in pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2015; 373:834.
sto alla terapia convenzionale, ma il suo utilizzo è limitato
da effetti avversi GI gravi, come la colite ischemica1.
MECCANISMO D’AZIONE – L’eluxadolina stimola i recettori μ degli oppioidi nel tratto GI, provocando una riduzione
della contrattilità muscolare, l’inibizione della secrezione di
CIS
1.
2.
acqua ed elettroliti e un aumento del tono degli sfinteri rettali.
Agisce anche da antagonista dei recettori delta degli oppioidi
presenti nell’intestino, il che potrebbe ridurre il rischio di
ELUXADOLINA PER LA SINDROME
DELL’INTESTINO IRRITABILE
ACCOMPAGNATA
DA DIARREA
16
La US Food and Drug Administration (FDA) ha approvato
l’eluxadolina (Viberzi-Actavis negli USA; non disponibile in
commercio in Italia), un agonista dei recettori μ degli
oppioidi e un antagonista dei recettori delta degli oppioidi,
per il trattamento orale degli adulti affetti da sindrome dell’intestino irritabile accompagnata da diarrea (IBS-D).
IBS – I sintomi dell’IBS possono comprendere dolore addo-
20
minale, gonfiore, flatulenza, diarrea e costipazione. In base
al sintomo intestinale predominante, l’IBS viene classificata
nei seguenti sottotipi: IBS-D, IBS con costipazione (IBS-C),
tipo misto (IBS-M) o non tipizzata (IBS-U).
FARMACOLOGIA
tiche l’assorbimento sistemico del farmaco è minimo.
STUDI CLINICI – L’approvazione dell’eluxadolina da parte
della FDA si è basata su due studi in doppio cieco non pubblicati (riassunti all’interno del foglio illustrativo) condotti su
un totale di 2428 pazienti con IBS-D. I pazienti sono stati
randomizzati a ricevere eluxadolina a una dose di 75 o
100 mg oppure placebo due volte al giorno. In entrambi gli
studi, il tasso di risposta composita alla settimana 12 (definita come un miglioramento ≥ 30% nel punteggio sul dolore
addominale e un miglioramento nella consistenza delle feci
dal basale in almeno il 50% dei giorni di trattamento) era
significativamente più elevato con eluxadolina 75 mg
(24% e 29%) e 100 mg (25% e 30%) rispetto al placebo
(17% e 16%). I miglioramenti statisticamente significativi nei
tassi di risposta composita sono persistiti per 26 settimane di
trattamento in entrambi gli studi con la dose da 100 mg e in
uno studio con la dose da 75 mg.
EFFETTI AVVERSI – Negli studi clinici, gli effetti avversi
verificatisi in ≥ 5% dei pazienti che assumevano 100 mg di
Agonista dei recettori μ degli oppioidi,
antagonista dei recettori delta degli
oppioidi
eluxadolina due volte al giorno e con una frequenza supe-
Via di somministrazione
Orale
dolore addominale e infezione delle vie respiratorie supe-
Formulazione
Compresse da 75 e 100 mg
riori. Spasmo dello sfintere di Oddi e pancreatite si sono
Metabolismo
Non stabilito
verificati ciascuno in meno dell’1% dei pazienti, ma quelli
Escrezione
Feci (82,2%); urine (< 1%)
considerati a rischio di pancreatite sono stati esclusi dagli
Emivita (terminale)
3,7-6 ore
©
Classe
costipazione iatrogena e dolore addominale2. A dosi terapeu-
28
riore rispetto al placebo comprendono costipazione, nausea,
studi clinici. L’eluxadolina è controindicata nei pazienti con
The Medical Letter
XLV, 5, 2016
sembra essere molto più efficace del placebo nel migliorare i
creatico o del tratto GI, malattia o disfunzione dello sfintere
sintomi della sindrome dell’intestino irritabile accompagnata
di Oddi, insufficienza epatica grave (ChildPugh C), abuso di
da diarrea. L’eluxadolina può causare pancreatite ed è costosa.
re
nota o sospetta ostruzione dei dotti biliari, del dotto pan-
alcol (inclusi pazienti che consumano più di tre porzioni di
1.
tica strutturale o costipazione grave o cronica.
2.
POTENZIALE D’ABUSO – L’eluxadolina è classificata
3.
Rifaximina per la sindrome dell’intestino irritabile accompagnata da diarrea. Medical
Letter 2015; 44:141.
J Nee et al. Novel therapies in IBS-D treatment. Curr Treat Options Gastro 2015;
13:432.
Drug Enforcement Administration, DOJ. Schedules of controlled substances: placement
of eluxadoline into schedule IV. Final rule. Fed Regist 2015; 80:69861.
JM Davenport et al. Effect of uptake transporters OAT3 and OATP1B1 and efflux transporter MRP2 on the pharmacokinetics of eluxadoline. J Clin Pharmacol 2015; 55:534.
Inibitori e induttori degli enzimi del CYP e della glicoproteina P. Medical Letter 2014;
43:75.
Ed
ito
alcol al giorno) o anamnesi di pancreatite, malattia pancrea-
3
come sostanza controllata di classe IV . In due studi non
4.
pubblicati sul potenziale d’abuso negli utilizzatori di stupe-
5.
facenti (riassunto all’interno del foglio illustrativo), dosi
sovraterapeutiche per via orale e intranasale di eluxadolina
avevano più probabilità rispetto al placebo – ma meno
rispetto all’oxicodone – di indurre euforia.
UN GEL OMEOPATICO A BASE
DI COLCHICINA PER LA GOTTA
GRAVIDANZA – L’eluxadolina non è stata oggetto di studio
nelle donne in gravidanza. Dosi sovraterapeutiche del far-
maco non hanno avuto effetti sullo sviluppo prenatale o
postnatale nei ratti.
I farmaci omeopatici consistono generalmente in forti diluizioni di sostanze “testate”. Le diluizioni seriali 1:10 sono
indicate con il numero romano X1. Negli Stati Uniti è attual-
mente commercializzato un gel omeopatico con obbligo di
zione concomitante di eluxadolina e altri farmaci che ridu-
prescrizione contenente una diluizione 1/10.000 di colchi-
cono la motilità GI, come gli anticolinergici o gli oppioidi
cina (colchicinum 4X), per il trattamento topico e la profi-
attivi a livello sistemico, potrebbe produrre effetti additivi e
lassi della gotta ColciGel (non disponibile in commercio in
andrebbe evitata. La loperamide può essere somministrata
Italia).
con l’eluxadolina per il trattamento acuto della diarrea
TRATTAMENTO STANDARD – Un farmaco antinfiamma-
CIS
INTERAZIONI FARMACOLOGICHE – La somministra-
grave, ma deve essere sospesa in caso di costipazione.
torio non steroideo (FANS) orale può trattare efficacemente
gli attacchi acuti di gotta nella maggior parte dei pazienti. I
anioni organici (OATP) 1B1 e un inibitore dell’OATP1B1 e
soggetti che presentano controindicazioni all’uso dei FANS,
della proteina di resistenza del carcinoma mammario (BCRP)4. I
come nefropatia o ulcera peptica, possono essere trattati con
farmaci che sono substrati di entrambi i trasportatori, come la
la colchicina. Anche brevi cicli di un corticosteroide per via
rosuvastatina (Crestor-AstraZeneca, e altri), devono essere som-
orale o parenterale, come il prednisone o il metilpredniso-
ministrati alla dose efficace minima se assunti con l’eluxadolina.
lone, risultano efficaci per il trattamento degli attacchi acuti.
Se l’eluxadolina sia un substrato o un inibitore del CYP o della
L’iniezione intrarticolare di metilprednisolone o triamcino-
glicoproteina-P nell’intestino non è stabilito. Il foglio illustra-
lone è considerata altrettanto efficace, ma mancano studi
tivo dichiara che i forti inibitori del CYP potrebbero aumen-
controllati randomizzati. La profilassi con colchicina orale o
tare l’esposizione all’eluxadolina e che l’eluxadolina potrebbe
un FANS può prevenire gli attacchi acuti di gotta associati
16
L’eluxadolina è un substrato del polipeptide trasportatore di
5
incrementare le concentrazioni sieriche dei substrati CYP3A .
all’inizio della terapia ipouricemizzante2.
FARMACI OMEOPATICI – Non vi sono prove convincenti
che un qualunque farmaco omeopatico sia più efficace del
assunti con il cibo. La dose deve essere ridotta a 75 mg due
placebo per il trattamento di una qualsiasi malattia. La US
volte al giorno nei pazienti che non sono in grado di tollerare
Food and Drug Administration (FDA), che regolamenta la
la dose da 100 mg, in quelli privi di cistifellea, in chi ha
produzione, la commercializzazione e la vendita dei farmaci
un’insufficienza epatica lieve o moderata (Child-Pugh A/B) o
omeopatici, esige che quelli indicati per il trattamento di
in chi assume contemporaneamente un inibitore di
“condizioni non trattabili con farmaci da banco” siano resi
OATP1B1, come la ciclosporina. In caso di dose dimenticata,
disponibili solo su prescrizione; non ne valuta, tuttavia, l’ef-
quest’ultima va saltata. Qualora si presenti costipazione grave
ficacia o la sicurezza3.
20
DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE – La dose raccomandata di eluxadolina è di 100 mg due volte al giorno,
LA NUOVA FORMULAZIONE – Una singola dose da
deve essere interrotto. I pazienti dovrebbero essere avvisati di
0,25 ml di ColciGel contiene 5 μg di colchicina. In uno stu-
evitare l’uso eccessivo di alcol cronico o acuto (più di tre
dio di farmacocinetica non pubblicato condotto su sei volon-
porzioni al giorno) durante l’assunzione del farmaco.
tari sani (riassunto all’interno del foglio illustrativo), l’assorbi-
CONCLUSIONI – L’agonista dei recettori μ degli
mento sistemico della colchicina dopo l’applicazione topica
oppioidi/antagonista dei recettori delta degli oppioidi per via
del gel era minimo. Non sono disponibili studi clinici che
orale eluxadolina (non disponibile in commercio in Italia) non
valutino l’efficacia di ColciGel.
©
per più di quattro giorni, il trattamento con l’eluxadolina
29
The Medical Letter
XLV, 5, 2016
CONCLUSIONI – I farmaci omeopatici, anche quelli con
di frequente è stata irritazione cutanea nel sito di applicazione.
obbligo di prescrizione e corredati di foglio illustrativo, non
DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE – Ogni erogazione di
vengono rivisti o approvati dalla FDA e non è stata dimo-
cm2 di cute. La dose raccomandata nel foglio illustrativo per il
trattamento della gotta è di due-quattro erogazioni applicate
all’area di interesse al primo segno di attacco, e successivamente ogni ora al bisogno (massimo 16 erogazioni in 24 ore).
Per la profilassi degli attacchi di gotta, il dosaggio raccomandato è di una-tre erogazioni applicate due volte al giorno.
IN BREVE
Nuove indicazioni per Harvoni
strata per nessuno di essi un’efficacia inequivocabilmente
superiore al placebo per il trattamento di una qualsiasi condizione. Non vi sono evidenze che ColciGel sia efficace per
il trattamento o la profilassi della gotta.
Ed
ito
ColciGel fornisce 0,25 ml di gel, sufficienti a coprire circa 25
re
EFFETTI AVVERSI – L’effetto avverso di ColciGel riportato più
1.
2.
3.
Prodotti omeopatici. Medical Letter 1999; 28:34.
Farmaci per la gotta. Medical Letter 2014; 43:39.
FDA. CPG Sec. 400.400. Conditions under which homeopathic drugs may be marketed. Disponibile su: www.fda.gov/ICECI/ComplianceManuals/CompliancePolicyGuidanceManual/ ucm074360.htm. Ultimo accesso: 21 dicembre 2015.
CIS
Harvoni (Gilead Sciences), un’associazione precostituita ad assunzione monogiornaliera degli agenti antivirali ad azione diretta
ledipasvir e sofosbuvir, approvata dalla US Food and Drug Administration (FDA) nel 2014 per il trattamento dell’infezione da virus
dell’epatite C (HCV) di genotipo 11, è stato ora approvato negli Stati Uniti per l’uso in pazienti con infezione da HCV di genotipo
4, 5 o 6, e in pazienti che presentano un’infezione concomitante da HCV e HIV-1. Un ciclo di trattamento di 12 settimane con
Harvoni più ribavirina è stato approvato come un’alternativa alla terapia di 24 settimane con il solo Harvoni per i pazienti cirrotici con infezione da HCV di genotipo 1 già sottoposti a trattamento.
I genotipi 4, 5 e 6 dell’HCV sono responsabili di meno del 2% dei casi di HCV negli Stati Uniti e in Canada. Sono più prevalenti
nel Medio Oriente, in Nord Africa e nell’Africa centrale subsahariana (genotipo 4), nell’Africa meridionale subsahariana (genotipo
5) e nel Sud-Est Asiatico (genotipo 6)2.
In due studi in aperto (entrambi riassunti all’interno del foglio illustrativo), 44 pazienti con infezione da HCV di genotipo 4, 41
pazienti con genotipo 5 e 25 pazienti con genotipo 6 sono stati sottoposti a 12 settimane di trattamento con ledipasvir/sofosbuvir3.
I tassi di risposta virologica sostenuta 12 settimane dopo l’interruzione del trattamento (SVR12) erano pari, rispettivamente, al 93%,
al 93% e al 96% nei pazienti con infezione da HCV di genotipo 4, 5 e 6.
In uno studio a braccio singolo (ION-4), 335 pazienti co-infettati con HIV-1 e HCV di genotipo 1 (98%) o 4 (2%) hanno ricevuto
un trattamento di 12 settimane con ledipasvir/sofosbuvir. La SVR12 è stata raggiunta in 322 pazienti (96%), incluso il 94% di 67
pazienti cirrotici e il 97% di 185 pazienti già sottoposti a trattamento4.
16
In uno studio randomizzato in doppio cieco (SIRIUS), 154 pazienti con infezione da HCV di genotipo 1 e cirrosi, già sottoposti a
trattamento e che non avevano risposto alla terapia con peginterferone più ribavirina con e senza un inibitore della proteasi hanno
ricevuto ledipasvir/sofosbuvir più ribavirina 1000-1200 mg al giorno per 12 settimane o ledipasvir/sofosbuvir senza ribavirina per
24 settimane. La SVR12 è stata raggiunta in 74 pazienti su 77 (96%) nel braccio delle 12 settimane e in 75 pazienti su 77 (97%)
nel braccio delle 24 settimane5.
20
1. Un’associazione di ledipasvir e sofosbuvir per l’epatite C. Medical Lettet 2015; 44:3.
2. JP Messina et al. Global distribution and prevalence of hepatitis C virus genotypes. Hepatology 2015; 61:77.
3. EJ Gane et al. Efficacy of ledipasvir and sofosbuvir, with or without ribavirin, for 12 weeks in patients with HCV genotype 3 or 6 infection. Gastroenterology 2015; 149:1454.
4. S Naggie et al. Ledipasvir and sofosbuvir for HCV in patients coinfected with HIV-1. N Engl J Med 2015; 373:705.
5. M Bourlière et al. Ledipasvir-sofosbuvir with or without ribavirin to treat patients with HCV genotype 1 infection and cirrhosis nonresponsive to previous protease-inhibitor therapy: a randomised, double-blind, phase 2 trial (SIRIUS). Lancet Infect Dis 2015; 15:397.
CISFAD
2016
È online
Iscriviti oggi !
©
Avrai la possibilità di acquisire 12 crediti ECM rispondendo ai quesiti di 12 questionari
all’interno di eventi formativi riguardanti il mondo dei farmaci
www.ciseditore.it/CisFad/CisFad.asp
The Medical Letter è pubblicato in Italia da CIS Editore S.r.l., Via S. Siro 1, 20149 Milano. Tel. 02 / 46 94 542, fax 02 / 48 19 35 84, www.ciseditore.it.
Una copia € 6,50; abbonamento annuo € 109,00; estero € 130,80. La riproduzione o trasmissione in qualsiasi modo e su qualsiasi supporto, totale
o parziale di articoli, note, tabelle, dati, pubblicati sulla edizione italiana o americana di The Medical Letter deve essere preventivamente autorizzata
dall’editore. Nessuna parte della pubblicazione può comunque essere riprodotta, trasmessa o usata a scopo promozionale o pubblicitario.
30