denominato cold-induced autoinfammatory sindrome 1

LE MALATTIE EREDITARIE AUTOINFIAMMATORIE
Marco Gattorno & Alberto Martini
Dipartimento di Pediatra Università di Genova, U.O. Pediatria II, Istituto G. Gaslini, Genova
Le malattie auto infiammatorie sono un gruppo di malattie ereditarie, ad esordio generalmente
precoce, causate da mutazioni di geni coinvolti nella regolazione della risposta infiammatoria,
identificate con il termine di malattie autoinfiammatorie. Alcune di queste malattie assumono un
andamento periodico o ricorrente (Febbri periodiche), caratterizzato da accessi febbrili spesso
accompagnati da sintomatologia muco-cutanea, gastrointestinale e articolare. Si tratta della Febbre
Familiare Mediterranea, la sindrome TRAPS e la sindrome da difetto incompleto di mevalonatochinasi (già nota come Sindrome da IperIgD).
In un secondo insieme di patologie l’infiammazione sistemica è dominata da un caratteristico rash
urticarioide, che si accompagna a varie altre manifestazioni cliniche. A questo gruppo
appartengono la sindrome autoinfiammatoria familiare da freddo, la sindrome di Muckle-Wells e la
sindrome cronica infantile neurologica, cutanea e articolare (CINCA). Queste tre malattie
rappresentano in realtà un ampio spettro fenotipico legato a differenti mutazioni di un unico gene,
denominato cold-induced autoinfammatory sindrome 1 (CIAS-1) che appartiene alla famiglia dei
recettori intracellulari NALP (ed è pertanto denominato anche come NALP3). Recentemente è stata
individuata anche una sindrome infiammatoria associata all’esposizione al freddo anche in alcuni
soggetti portatori di mutazioni di un altro membro della famiglia NALP, il gene NALP12.
Altre condizioni sono connotate dalla formazione di tipiche lesioni granulomatose (“malattie
granulomatose”). Nella sindrome di Blau (o granulomatosi giovanile sistemica familiare) i
granulomi si localizzano a livello della cute, delle articolazioni o dell’uvea oculare (da cui deriva,
rispettivamente, la triade clinica di dermatite, artrite e uveite). Queste malattie sono associate a
mutazioni del dominio NACHT del gene CARD15 (o NOD2).
L’elemento distintivo dell’ultimo gruppo di patologie, assai rare, è rappresentato dallo sviluppo di
ascessi piogenici sterili prevalentemente a carico della cute, delle articolazioni e delle ossa
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(“malattie piogeniche”). Di questo gruppo fanno parte la sindrome artrite sterile piogenica,
pioderma gangrenoso e acne (PAPA), legata a mutazioni del gene per la proteina 1 legante il CD-2
(CD2BP1, denominato anche PSTPIP1), e la sindrome di Majeed, causata da mutazioni del gene
LPIN2, nella quale si osservano osteomielite cronica multifocale ricorrente associata ad anemia
congenita diseritropoietica e dermatosi neutrofilica. Recentemente è stata descritta una grave
patologia infiammatoria cronica ad esordio neonatale (DIRA, deficency of IL-1 receptor antagonist)
caratterizzata da pustolosi cutanea, osteomielite multifocale e periostite, legata a mutazioni del
gene codificante per l’antagonista recettoriale di IL-1 (IL1RN) .
Per ognuna di queste malattie, a partire dal 1997 in è stato possibile individuare il difetto genetico
che sta alla base dello sviluppo delle manifestazioni infiammatorie che appaiono correlate ad una
alterazione della regolazione delle citochine dell’immunità innata, in particolare di interleuchina-1 e
tumor necrosis factor-.
Nel corso della relazione verrano illustrati gli aspetti patogenetici e i
conseguenti approcci terapeutici legati a queste malattie.
Ricordiamo brevemente le caratteristiche cliniche delle sindromi autoinfiammatorie più frequenti
(tabella 1).
La febbre mediterranea familiare (FMF, OMIM 249100) è trasmessa con una modalità
autosomica recessiva. Il gene responsabile (MEFV) è stato identificato nel 1997 e sintetizza una
proteina (denominata pirina o marenostrina) che, come vedremo, è coinvolta nella risposta
infiammatoria e nel controllo dell’apoptosi cellulare (International FMF Consortium, 1997).
In più del 50% dei casi la malattia si manifesta entro i 10 anni di vita. Gli episodi febbrili hanno
breve durata (1-3 giorni) e sono quasi sempre (95% dei casi) accompagnati da dolore addominale
(peritonite asettica). Frequente è anche la presenza di artralgia o artrite assai spesso
monoarticolare e localizzata a una delle grandi articolazioni degli arti inferiori. La FMF è
particolarmente comune negli ebrei non-Ashkenazi, e in Arabi, Turchi e Armeni. La complicanza
più temibile della FMF è l’amiloidosi di tipo AA, che generalmente si manifesta con proteinuria
(>0.5 g/24h) e causa una nefropatia evolutiva fino all’uremia.
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La grande maggioranza dei pazienti (circa il 70-90% dei pazienti) risponde al trattamento con
colchicina.
La sindrome da ipergammaglobulinemia D (HIDS, OMIM 260960) è trasmessa con una
modalità autosomica recessiva ed è determinata da una alterazione del gene della mevalonatokinasi (MVK) (enzima chiave nella via metabolica di sintesi del colesterolo e degli isoprenoidi) con
deficit enzimatico parziale (Drenth, 1999). Identificata clinicamente nel 1984 nelle popolazioni
nord-europee e scandinave, in soggetti con febbre periodica associata ad alti livelli di IgD sieriche.
Recentemente uno studio multicentrico coordinato dal nostro Istituto ha permesso di evidenziare le
caratteristiche della malattia in una popolazione mediterranea (D'Osualdo, 2005). La malattia si
manifesta assai spesso nel primo anno di vita e comunque, quasi in tutti i casi, compare prima dei
10 anni di età. Gli accessi febbrili hanno esordio improvviso, sono preceduti da brividi e durano
circa 3-6 giorni. Una sintomatologia gastroenterica è molto comune e si caratterizza per la
presenza di dolore addominale, diarrea e/o vomito. La comparsa di linfoadenomegalia, specie
laterocervicale, è un altro sintomo di frequente osservazione. Le manifestazioni mucocutanee sono
molto comuni e comprendono macule eritematose, lesioni simil-orticarioidi e, più raramente, aftosi
orale. Un interessamento articolare sotto forma di artralgie o di artrite oligoarticolare, asimmetrica,
è piuttosto comune.
Contrariamente a quanto ritenuto in precedenza, abbiamo recentemente segnalato come
l’amiloidosi può costituire una possibile complicanza a lungo termine anche in questa malattia
(Obici, 2004) .
E’ opportuno sottolineare che gli elevati livelli circolanti di IgD, sebbene suggestivi, non sono
patognomonici, in quanto un incremento delle IgD può non essere osservato, specie sotto i 2
anni di vita, o può essere osservato sebbene più raramente in pazienti con altre forme di febbre
ricorrente. Durante gli accessi febbrili i pazienti hanno un incremento dell’escrezione di acido
mevalonico nelle urine. Questo dato, unitamente alla scarsa sensibilità e specificità della
determinazione delle IgD plasmatiche, ha fatto si che alcuni autori proponessero la sostituzione del
termine HIDS con quello di febbre periodica con deficit incompleto di MVK.
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La TNF (tumor necrosis factor)-receptor associated periodic fever syndrome (TRAPS,
OMIM 142680) è una malattia a trasmissione autosomica dominante causata da mutazioni nel
gene codificante il recettore di tipo I del TNF (TNFRSF1A) (McDermott, 1999). Questa affezione,
descritta nel 1982 in una famiglia irlandese e quindi già nota come “Hibernian fever”, si
caratterizza clinicamente per la presenza di accessi febbrili di durata variabile da un giorno a
parecchie settimane e che ricorrono con frequenza anch’essa variabile, in genere 2-4 volte
all’anno.
Altri sintomi spesso associati alla febbre comprendono dolore addominale,
artrite o artromialgie,
pleurite,
linfoadenomegalia. In alcuni casi si osservano lesioni eritematose fisse,
calde e dolenti, con infiltrato sottocutaneo tali da assumere un aspetto di simil-panniculitico. Anche
per questi casi l’ amiloidosi rappresenta una possibile complicanza a lungo termine. Uno studio
multicentrico coordinato dal nostro Istituto ha recentemente analizzato il fenotipo clinico di 21
pazienti portatori di mutazioni del gene TNFRSFA1 fornendo indicazioni precise sul rapporto
genotipo/fenotipo. Le mutazioni più severe sono quelle associate alla sostituzione di un residuo di
Cisteina negli esoni codificanti per la porzione extra-cellulare della proteina. Al contrario, altre
mutazioni quali la R92Q e P46L, hanno una bassa penetranza in quanto presenti anche nella
popolazione normale e sono associate ad un quadro clinico meno importante (D’Osualdo, 2006).
Le sindromi associate a mutazioni del gene CIAS1 (definite anche Criopirino-patite) sono un
gruppo di rare affezioni monogeniche, autosomiche dominanti, considerate fino ad un recentissimo
passato come entità nosologiche distinte, ma in realtà secondarie a mutazioni differenti a carico
dello stesso gene (CIAS1), che codifica per una proteina denominata criopirina che è coinvolta,
come vedremo, nella regolazione della secrezione e attivazione di IL-1.
Almeno tre sindromi
cliniche sono legate a diverse mutazioni del gene CIAS1 (Hoffman, 2001), (Feldmann, 2002),
(Neven, 2004).
La forma più lieve è costituita dalla sindrome autoinfiammatoria da freddo familiare (familial
cold autoinflammatory sindrome, FCAS; OMIM 120100),
una affezione maggiormente tipica
dell’età adulta, caratterizzata da accessi febbrili e lesioni orticarioidi scatenati dall’esposizione al
freddo; talvolta si possono associare artralgia, addominalgia e congiuntivite.
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La sindrome di Muckle-Wells (MWS, OMIM 191900): è caratterizzata da lesioni similorticarioidi, non sempre pruriginose, ad esordio nei primi anni di vita, di natura non vasculitica.
Con il tempo possono comparire una poliartrite non erosiva,
amiloidosi renale e sordità
neurosensoriale.
La forma più severa è rappresentata dalla sindrome CINCA (Chronic, Infantile, Neurological,
Cutaneous and Articular; OMIM 607115), affezione febbrile infiammatoria sistemica ad andamento
cronico caratterizzata da lesioni cutanee di tipo orticarioide ad esordio già in età neonatale,
associate ad un costante quadro infiammatorio sistemico (febbricola, persistente elevazione indici
di flogosi, anemia ipocromica). Possono comparire un severo interessamento osteoarticolare
(artrite e displasie diafisarie e metafisarie), sordità neurosensoriale, deficit intellettivo di gravità
variabile, una cefalea subcronica legata ad un quadro di meningite asettica ed un coinvolgimento
infiammatorio oculare (iridociclite, vasculite retinica) (Prieur, 1981).
E’ stato dimostrato che i soggetti portatori di mutazioni in CIAS-1 presentano una aumentata
secrezione di IL-1
da parte dei monociti circolanti (Agostini, 2004), (Janssen, 2004). Su queste
basi è nata l’idea di l’utilizzare gli inibitori dell’IL-1 (l’antagonista recettoriale dell’IL-1, Anakinra)
per la cura di queste malattie, con risultati eccellenti (Hoffman, 2004i e 2004ii), (Hawkins, 2004).
La sindrome di Blau (OMIM 605956) è legata alla mutazione del dominio NOD del gene
NOD2/CARD15 localizzato sul braccio corto del cromosoma 16 ed è trasmessa con modalità
autosomica dominante (Miceli-Richard, 2001). Tale sindrome è caratterizzato da un esordio molto
precoce e dalla comparsa di una sinovite iperplastica granulomatosa con interessamento
poliarticolare e simmetrico. L’artrite è spesso associata (o talvolta preceduta) da un rash cutaneo
intermittente papulare ed eritematoso e da un frequente coinvolgimento oculare (iridociclite). E’
importante notare che lo stesso gene è strettamente associato allo sviluppo di un’altra malattia a
carattere granulomatoso quale il Morbo di Crohn, anche se le mutazioni coinvolte in quest’ultima
condizione riguardano una porzione diversa del gene.
La sindrome PAPA (pyogenic sterile arthritis, pyoderma gangrenosum, acne; OMIM 604416),
come la forma precedente, è caratterizzata da una prevalente localizzazione d’organo.
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Maggiormente coinvolte sono infatti le strutture articolari e la cute. Si tratta di una affezione
autosomica dominante, legata al difetto del gene PSTPIP (proline serine threonine phosphatase-
interacting protein)-1 (Wise, 2002). I pazienti presentano episodi ricorrenti di artrite pauciarticulare
simil-settica che può avere un carattere destruente, ed è caratterizzata da un versamento
purulento sterile, che risponde in modo drammatico alla somministrazione dello steroide. Le
manifestazioni cutanee comprendono ascessi sterili e forme severe di acne cistica e di pioderma
gangrenoso.
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Tabella I Basi genetiche e caratteristiche cliniche delle sindromi autoinfiammatorie ereditarie
Malattia
Gene/ Proteina
Febbre familiare
mediterranea
Febbri Periodiche Sindrome
iper IgD
da
TRAPS
Localizzazione
del gene
Ereditarietà
Caratteristiche cliniche
Breve durata degli episodi febbrili associati
a dolori addominali e toracici.
Rash erisipeloide al dorso del piede, artrite.
Risposta alla Colchicina
MEFV /Pirina
16p13.3
AR
MVK /Mevalonatochinasi
12q24
AR
Esordio precoce
Durata episodi febbrile di 3-5 giorni
Rash cutaneo e interessamento addominale
TNFRSF1A/TNFRI
12p13
AD
Lunga durata degli episodi febbrili (> 10
giorni).
Edema periorbitale, mialgie, dolore
scrotale.
FCAS
Orticaria
e
febbre
dall’esposizione al freddo
Malattie
S. di
Associate
a Wells
difetti geni NALP
Malattie
piogeniche
Muckle-
NALP3/pirina
1q44
AD
CINCA
NALP12-related
disease
NALP12/NALP12
19p13
AD
PAPA
PSTPIP/PSTPIP1
15q24-q25.1
AD
S. di Majeed
LPIN2/LPIN2
18p
AR
DIRA
IL1NR
2q
AR
9
scatenata
Orticaria cronica, sordità neurosensoriale,
amiloidosi
come sopra + displasie ossee, ritardo
intellettivo, meningite cronica
Febbre periodica all’esposizione al freddo,
sordità neurosensoriale
Episodi ricorrenti di artrite asettica
responsiva a steroide.
Pioderma gangrenoso, acne.
Osteomielite multifocale ricorrente +
anemia diseritropoietica + dermatosi
Osteomielite
multifocale
ricorrente,
periostite, pustolosi ad esordio neonatale
Artrite poliarticolare granulomatosa ad
Sindrome
di CARD15-NOD2/CARD15
16q12
AD
esordio precoce
Blau
Rash cutaneo, panuveite
TRAPS: Tumor necrosis factor (TNF) receptor-associated periodic syndrome; TNFRI: recettore per TNF tipo I; FCAS: Familial cold
autoinflammatory syndrome; CINCA: Chronic Infantile Neurological Cutaneous Articular sindrome; PFAPA: periodic fever, aphthous stomatitis,
pharingitis, adenitis; PAPA: Pyogenic Sterile Arthritis, Pyoderma Gangrenosum, Acne; CRMO: chronic recurent multifocal osteomyelitis, DIRA:
Deficency of IL-1 receptor antagonist.
Malattie
granulomatose
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