barate - Briefing Studio Srl

Leucemia mieloide cronica
Dr.ssa C.Baratè
Aggiornamenti in Ematologia
Pisa, San Rossore 20 settembre 2013
Un po’ di storia
1960 scoperto cromosoma Ph (porzione del cromosoma
22 con perdita di dna)
1973 la traslocazione 9;22
1980 bcr/abl
1994 imatinib (STI 571, Signal Transduction Inhibition,
ossia inibizione della trasduzione del segnale)
2001 studio IRIS (imatinib vs IFN + citarabina, 1106 pz)
Storia della terapia
IRIS 8 years FU
Braccio Imatinib
CCyR 89%
OS 85%
FFP 92%
Resistenza 16%
Intolleranti a imatinib 31%
3 livelli di controllo della
malattia
Inibitori TK
Inibitori TK II° generazione
2009 ENESTnd
Kantarjian H, Hochhaus A, Saglio G, et al. Nilotinib versus
imatinib .......24-month minimum follow-up of the phase 3
randomised ENESTnd trial. Lancet Oncol 2011;12:841–51
2010 DASISION
Kantarjian H, Shah NP, Cortes JE, et al. Dasatinib or
imatinib ....2-year follow-up from a randomize phase 3 trial
(DASISION). Blood 2012;119:1123–9
2012 BELA
Cortes JE, Kim DW, Kantarjian HM, et al.
Bosutinib versus imatinib in newly diagnosed chronic-phase ....
results from the BELA trial. J Clin Oncol. 2012 Oct
1;30(28):3486-92. Epub 2012 Sep 4
Efficacia
Cross et al Leukemia, 2012
ARIAD
Ponatinib
Iclusig® (ponatinib) autorizzazione europea all'uso come farmaco
orfano per due indicazioni:
1) il trattamento di pazienti adulti affetti da leucemia mieloide
cronica (LMC) in fase cronica, accelerata o blastica che abbiano
mostrato una resistenza al dasatinib o al nilotinib, che siano
intolleranti al dasatinib o al nilotinib e per i quali un successivo
trattamento a base di imatinib non sia appropriato da un punto di
vista clinico, o che presentino la mutazione T315I; oppure
2) il trattamento di pazienti adulti affetti da leucemia linfoblastica
acuta positiva per il cromosoma Philadelphia (LLA Ph+) che
abbiano mostrato resistenza al dasatinib, che siano intolleranti al
dasatinib e per i quali un successivo trattamento a base di imatinib
non sia appropriato da un punto di vista clinico, o che presentino
la mutazione T315I.
Studio PACE
Fase 2 PACE pazienti affetti da LMC o LLA Ph+
resistenti o intolleranti a precedenti terapie con inibitori
delle tirosin-chinasi (TKI), o con mutazione T315I.
Iclusig ha mostrato un'efficace risposta citogenetica
maggiore (MCyR) nel 54% dei pazienti affetti da LMC in
fase cronica e nel 70% dei pazienti con mutazione
T315I. La MCyR è stata l'endpoint primario della
sperimentazione PACE per i pazienti in fase cronica.
Ponatinib in patients with refractory acute myeloid leukaemia: findings from a phase 1 study.
Shah NP, Talpaz M, Deininger MW, Mauro MJ, Flinn IW, Bixby D, Lustgarten S, Gozgit JM, Clackson T, Turner CD,
Haluska FG, Kantarjian H, Cortes JE.
Br J Haematol. 2013 Aug;162(4):548-52. doi: 10.1111/bjh.12382. Epub 2013 May 21
Fattori che condizionano
la scelta terapeutica
Età
Categoria di Rischio alla diagnosi
Comorbidità
Desiderio procreativo
Interazioni farmacologiche
Attività professionale e abitudini di vita
Spettro di eventi avversi di TKI
Inibitori a confronto
Profilo di sicurezza differente
Differente specificità e selettività
Effetti on e off target
Eventi che impattano maggiormente.
Tossicità cardiovascolare
Mielosoppressione
Ritenzione idrica
Tossicità gastroenterica
Tossicità cutanea
Fatigue
Fatigue
>> imatinib
>> in II° linea
>> impatto sulla QoL
AE che può richiedere
riduzione di dosi
Efficace F, Breccia M, Saussele S, et al.
Which health-related quality of life aspects
are important to patients with chronic
myeloid leukemia receiving targeted
therapies and to health care professionals?:
GIMEMA and EORTC Quality of Life
Group. Ann Hematol 2012;91:1371–81.
Cute
>> imatinib e nilotinib
(fino al 30%),
bosutinib (20%)
Effetto in parte on target,
Kit mediato
Eventi cardiaci
Disfunzione ventricolare
>> Qtc (0-1% tutti TKI)
Insufficienza cardiaca
congestizia
Metabolismo glucidico
Imatinib e dasatinib >> ipoglicemizzante
Nilotinib iperglicemizzante 4-6%
(grado 3-4 who)
fino al 38% (grado 1-2)
(la presenza di diabete non esclude a
priori trattamento)
Ritenzione idrica
Quintás-Cardama A, Kantarjian H, O’Brien S, et al. Pleural
effusion in patients with chronic myelogenous leukemia treated with
dasatinib after imatinib failure. J Clin Oncol 2007;25:3908–3914.
Effusione pleurica
>> dasatinib 26% con 140 mg/die, 10% a 100
mg/die
>> aumenta a 24% a 5 aa
Ipertensione polmonare
>> dasatinib segnalazioni
>> Inibizione Src
>>Associato a effusione pleurica
>> NT proBNP
PAH
PAOD
>> nilotinib revisione ENESTnd 1,1%
Studi retrospettivi su pazienti in tp con nilotinib
esprimono variabile % fino al 6%
>> effetto target in parte su DDR1 (ruolo nel turnover
del collagene mediato dalla cellula muscolare liscia, che
può determinare un rischio di malattia vascolare
ostruttiva)
>> rischio cardiovascolare
Diabete, ipertensione arteriosa, dislipidemia, malattia
vascolare
Giles FJ, Mauro MJ, Hong F, et al. Retrospective cohort analysis
of peripheral arterial occlusive disease (PAOD) events in patients (pts)
with chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP). Blood
2011;118(Suppl. 1): Abstract 2757.
Mielosoppressione
Effetto target su KIT e abl
Juan Luis Steegmann
Cautela
patologia cardipolmonare
IpoMg ipoK
Qtc syndrome
Farmaci che >Qtc
Diabete
Patologia cardiopolmonare
Polmoniti
Embolia polmonare
Insufficienza cardiaca congestizia
Rischio PAH
Disordini gastrointestinali
epatopatie
NUOVE LINEE GUIDA ELN, I°TKI
Resistenza
Primaria vs secondaria
Dipendente vs indipendente da bcr/abl
Molecular Pathways
CML stem cells (sc)
CML è un disordine della cellula staminale
Prima evidenza SC: capacità di TKI di indurre rapida
risposta ma non curativa
SC primitive leucemiche insensibili ad imatinib e TKI II
generazione
Sono simili a quelle normali tranne che per bcr/abl e
sopravvivono anche indipendentemente dal trascritto.
Questo suggerisce che scoprire nuovi pathways potrebbe
consentire di identificare nuovi targets di terapia