Fiorito-Tizzani_Gabbia Uro

Tumori neuroendocrini della vescica: vera
e propria urgenza oncologica?
C. FIORITO, I. LUCCA, M. ODERDA, P. MONDINO, G. BERTA, E.A. CATTANEO, F. VALENTINO,
A. ZITELLA, D. PACCHIONI, A. TIZZANI
Urologia I, ASO San Giovanni Battista-Molinette, Torino
Neuroendocrine bladder cancer: oncological
emergency?
A BSTRACT: Neuroendocrine bladder cancer is extremely rare, with an estimated incidence of
0.5%- 0.7%. In bladder cancers there is no evident connection between the neuroendocrine
phenotypic expression and the clinical history. However, prognosis is usually poor and the
survival rate at 5 years does not exceed 8%, if untreated.
M ETHODS . We are here describing three case reports of bladder carcinoma with neuroendocrine differentiation, which is extremely aggressive and leads rapidly to death. At the present time, the local control of these tumors is achieved by radical cystectomy and radiotherapy; they can be both associated to chemotherapy. However, since these lesions are
fairly rare, there is no gold standard therapy and there are no prospective studies on the
management of these tumors.
C ONCLUSIONS . Considering the quick evolution and progression of any variant of the neuroendocrine tumors of the bladder, urologists and anesthetists should see them as real oncological emergencies. A prompt intervention through radical surgery with cystectomy and
linfadenectomia, and the anathomo-pathologist’s systematic investigation of the scraps could
make the approach therapeutic and not only palliative. Prospective studies on neo-adjuvant
chemotherapy as well as experimental studies about target therapies may yield new guidelines on the tumor management. (Urologia 2008; 75: 57-61)
K EY
WORDS :
Neuroendocrine bladder cancer, Rare bladder cancer, Oncological emergency
PAROLE CHIAVE : Tumori neuroendocrini della vescica, Tumori rari della vescica, Urgenze oncologiche
Introduzione
I tumori neuroendocrini della vescica sono estremamente rari, con un’incidenza stimata tra lo 0.5% e
0.7% (1).
Le lesioni che più frequentemente si possono osservare sono tumori epiteliali del tratto genito-urinario con
differenziazione neuroendocrina a piccole cellule e a
grandi cellule; meno comune il riscontro di adenocarci© Wichtig Editore, 2008
noma con caratteristiche neuroendocrine (2, 3).
Si presentano macroscopicamente in genere come lesioni piatte e ulcerate. Microscopicamente si può avere
invasione linfovascolare e necrosi. Tra i principali
markers, la cromogranina A e la sinaptofisina risultano
essere i più specifici, mentre CD44v6 e gamma-enolase
sono presenti più raramente (4, 5).
La sopravvivenza è calcolata intorno all’8% a 5 anni
(6-8).
Tumori neuroendocrini della vescica: vera e propria urgenza oncologica?
Casi clinici
Primo caso
Un uomo di 73 anni, già sottoposto a prostatectomia
radicale in seguito a diagnosi di adenocarcinoma prostatico (pT2c pN0, Gleason 3+4, PSA 10 ng/mL),
giungeva alla nostra osservazione nel marzo 2006 per
riscontro ecografico occasionale di una lesione solida
aggettante nel lume vescicale. Il paziente veniva quindi
sottoposto a TURB che riscontrava la presenza di carcinoma uroteliale superficiale G3 pT1. In accordo alle
LG europee (9), veniva programmato un ciclo di sei instillazioni settimanali di BCG.
La cistoscopia di controllo a tre mesi dalla diagnosi
rivelava la presenza di recidiva (G3 pT1). Il paziente
eseguiva quindi un secondo ciclo di instillazioni di
BCG settimanali per sei settimane.
Mentre la cistoscopia di controllo eseguita tre mesi dopo la prima recidiva risultava negativa (con un quadro
istologico di cistite granulomatosa), quella successiva ad
un anno dalla prima diagnosi e a nove mesi dalla prima
recidiva riscontrava nuovamente la presenza di un carcinoma uroteliale superficiale G3 pT1 con la comparsa di
un focolaio neuroendocrino a piccole cellule.
Veniva eseguita una TC addome che rivelava un diffuso ispessimento delle pareti vescicali ed una sospetta
invasione linfonodale in sede iliaco-otturatoria destra.
Al paziente veniva prospettata la necessità di una cistectomia radicale, ma l’intervento veniva sospeso per
controindicazione anestesiologica (infezione dentaria)
ed il paziente veniva inviato a valutazione odontostomatologica dopo antibioticoterapia.
Fig. 1 - Citocheratina 20: la neoplasia con prevalenti aspetti ghiandolari
mostra una sostanziale negatività immunocitochimica alla colorazione con
citocheratina 20.
Dopo due settimane dalla dimissione, il paziente veniva ricoverato urgentemente per ematuria e insufficienza
renale ostruttiva con dilatazione ureterale bilaterale.
Venivano quindi posizionate le pielostomie bilateralmente, ma il giorno stesso il paziente veniva colpito da
ischemia cerebellare con comparsa di atassia. La consulenza neurologica poneva controindicazione assoluta all’intervento per almeno 30 giorni.
Il paziente iniziava immediatamente la terapia antalgica con oppiacei. Nelle settimane successive andava incontro a scadimento delle condizioni generali, anemizzazione progressiva ed imponente edema agli arti
inferiori ed ai genitali.
Un tentativo di ureterocutaneostomia palliativa risultava infruttuoso per diffuso incarceramento degli ureteri da parte di linfoadenopatie retroperitoneali e l’exitus
sopraggiungeva in poche settimane.
Secondo caso
Un paziente di 54 anni, con anamnesi patologica remota silente, veniva ricoverato presso il nostro Centro
nel novembre 2006 per insufficienza renale ostruttiva
con dilatazione ureterale bilaterale (creatininemia
14 mg/dL). Dopo posizionamento di pielostomie bilaterali si assisteva a rapida normalizzazione dei valori di
creatininemia.
La TC addome eseguita la settimana seguente riscontrava ispessimento concentrico coinvolgente la parete
anteriore del retto. Si eseguiva una TURB bioptica e
stadiante che rivelava adenocarcinoma con aspetti misti
mucipari (cellule ad anello con castone) e differenziazione neuroendocrina (10).
Fig. 2 - Cromogranina A (20x): la neoplasia a piccole cellule presenta la
classica positività a “spot” intracitoplasmatica alla cromogranina A (tecnica con “microwave”).
Fiorito et al
A pochi giorni dall’intervento, il paziente presentava
un improvviso obnubilamento del sensorio, confusione
mentale e importante anemizzazione (Hb 6 g/dL) non
giustificabile dal modesto sanguinamento.
Gli accertamenti eseguiti dimostravano un’imponente
sindrome emolitica paraneoplastica con necessità di trasfondere circa un’unità di emazie ogni due ore. La sindrome emolitica non rispondeva né alle trasfusioni di
plasma né alle terapie con steroidi ed immunoglobuline, provocando l’exitus in due settimane.
Terzo caso
Nell’agosto del 2006 un uomo di 70 anni afferiva al
PS per episodio improvviso di macroematuria. In
anamnesi si segnalavano: BPCO, AAA, ipertensione arteriosa, calaudicatio intermittens, fibrillazione atriale ed
episodi sincopali.
La cistoscopia evidenziava una lesione di 2 cm sulla
parete vescicale destra ed una più piccola sulla parete
posteriore.
Il mese successivo si procedeva a TURB delle suddette lesioni, con diagnosi istologica di carcinoma uroteliale G3 pT1.
La TC addome evidenziava un verosimile interessamento neoplastico della parete vescicale anteriore ed
una linfoadenopatia isolata paraortica sinistra del diametro di 2.5 cm.
Al paziente veniva prospettata la necessità di un intervento di cistectomia radicale da eseguirsi in tempi rapidi. A motivo delle rilevanti comorbidità il nulla osta
anestesiologico arrivava soltanto a gennaio 2007, data
nella quale si procedeva a cistectomia con linfoadenec-
Fig. 3 - Cromogranina A (40x): colorazione granulare a “spot” intracitoplasmatica a maggior ingrandimento.
tomia pelvica ed ureterocutaneostomia (derivazione
dettata dall’elevato rischio operatorio).
L’esame istologico post-operatorio mostrava una vescica con diffusi campi di carcinoma in situ, focolai di
microinvasione del connettivo (pT1), un linfonodo sede di metastasi di carcinoma con diffusi aspetti neuroendocrini a grandi cellule (pN1).
Al controllo ambulatoriale del mese successivo il paziente si presentava in stato cachettico, con multipli cedimenti vertebrali secondari.
Discussione
Le varianti a grandi e a piccole cellule dei tumori neuroendocrini della vescica risultano associati al carcinoma
uroteliale classico in un’elevata percentuale di casi.
La loro origine resta poco chiara e vi sono molte teorie in merito. Si pensa che tali varianti potrebbero avere
origine da cellule staminali, da quelle uroteliali o da
cellule neuroendocrine non neoplastiche che sono state
evidenziate nell’urotelio in condizioni fisiologiche (11).
La diagnosi (12), secondo le indicazioni WHO 2004,
si basa su dati morfologici, per quanto la differenziazione neuroendocrina non possa essere chiaramente dimostrata in tutti i casi.
Per il carcinoma vescicale, contrariamente a quanto
decritto per la prostata (13), manca ancora una chiara
correlazione tra espressione del fenotipo neuroendocrino e decorso clinico. Tuttavia la prognosi è usualmente
infausta e la sopravvivenza a 5 anni non supera l’8%,
senza un trattamento mirato.
Fig. 4 - Ematossilina-Eosina: la neoplasia a piccole cellule presenta le caratteristiche modificazioni del rapporto nucleo-citoplasma a netto favore
del nucleo con aspetto a “sale e pepe”.
Tumori neuroendocrini della vescica: vera e propria urgenza oncologica?
Abbiamo descritto tre casi consecutivi di carcinoma
con differenziazione neuroendocrina della vescica caratterizzati da un decorso clinico estremamente aggressivo
ed exitus rapido. In due di questi casi l’intervento è stato notevolmente ritardato dalla presenza di un elevato
rischio anestesiologico. Tale ritardo è certamente stato
un fattore determinante l’esito sfavorevole del decorso
clinico e la rapidità dell’exitus.
In ragione della rarità di queste lesioni, non è mai stata
stabilita una strategia terapeutica ottimale e mancano
studi prospettici circa il management di tali tumori (14).
Essendo tumori molto aggressivi, si presentano spesso
in stadio avanzato, pertanto spesso i pazienti non sono
candidabili alla chemioterapia antineoplastica. Nei pazienti che invece possono essere sottoposti a chemioterapia, l’uso di schemi a base di platino sembra migliorare l’outcome (15-17).
L’uso di chemioterapia neoadiuvante sembra avere
effetti favorevoli (18): Lohrisch et al hanno eseguito
uno studio retrospettivo su 10 pazienti con carcinoma
a piccole cellule, osservando staging, terapia, disease
free survival e overall survival. I pazienti erano stati
trattati con chemioterapia sistemica e radioterapia e i
risultati evidenziavano una overall survival del 70% a 2
anni e del 44% a 5 anni, con una sopravvivenza media
di 41 mesi.
Tuttavia non è stato condotto alcuno studio prospettico che stabilisca l’efficacia o la durata di una chemioterapia, o la superiorità di un protocollo di chemioterapia rispetto ad altri.
Alcuni recenti studi hanno evidenziato l’espressione
ci c-Kit (CD 117) da parte delle cellule di questi tumori, espressione che potrebbe rappresentare un’importante prospettiva terapeutica grazie all’impiego di Imati-
Fig. 5 - Sinaptofisina: la neoplasia presenta una diffusa positività intracitoplasmatica per sinaptofisina.
nib, target therapy già impiegata con successo in patologie neoplastiche esprimenti tale cluster come leucemia mieloide cronica e GIST (19).
Attualmente, per il controllo locale della malattia, sono
praticate sia la chirurgia, con cistectomia radicale, che la
terapia radiante, associate o meno a chemioterapia.
Conclusioni
Alla luce della rapidità di evoluzione e progressione
che caratterizzano i tumori neuroendocrini della vescica
in tutte le loro varianti, essi dovrebbero essere considerati da urologi ed anestesisti delle vere e proprie urgenze oncologiche.
La ricerca sistematica della positività immunoistochimica per cromogranina A e sinaptolisina sui frammenti
di TURB delle lesioni vescicali sospette per essere infiltranti potrebbe rendere precoce e tempestiva la diagnosi
di questa pericolosa variante del carcinoma vesicale.
La rapidità di intervento radicale con cistectomia e
linfoadenectomia da parte dell’equipe medica e la valutazione sistematica anatomo-patologica renderebbero
l’approccio a questi tumori terapeutico e non soltanto
palliativo.
Studi prospettici sull’utilizzo della chemioterapia
neoadiuvante e sperimentali sull’utilizzo di target therapy potrebbero fornire linee guida chiare per il management, rivelare nuove prospettive terapeutiche e miglioramenti sorprendenti dell’outcome dei pazienti
colpiti da queste patologie neoplastiche.
Riassunto
I tumori neuroendocrini della vescica sono estremamente rari, con un’incidenza stimata tra lo 0.5% e 0.7%.
Per il carcinoma vescicale manca una chiara correlazione tra espressione del fenotipo neuroendocrino e decorso clinico. Tuttavia la prognosi è usualmente infausta e la sopravvivenza a 5 anni non supera l’8%, in
assenza di un trattamento mirato.
In questo case report abbiamo descritto tre casi di
carcinoma della vescica con differenziazione neuroendocrina caratterizzati da un decorso clinico estremamente aggressivo ed exitus rapido.
In due dei casi che abbiamo riportato, vi è stato un
notevole ritardato operatorio determinato dalla presenza di un elevato rischio anestesiologico. Tale ritardo è
stato un fattore determinante l’esito sfavorevole del decorso clinico e la rapidità dell’exitus.
Attualmente, per il controllo locale della malattia,
vengono praticate sia la cistectomia radicale, che la tera-
Fiorito et al
pia radiante, associate o meno a chemioterapia; tuttavia,
in ragione della rarità di queste lesioni, non è mai stata
stabilita una strategia terapeutica ottimale e mancano
studi prospettici circa il management di tali tumori.
I tumori neuroendocrini della vescica dovrebbero essere considerati da urologi ed anestesisti delle vere e
proprie urgenze oncologiche.
La rapidità di intervento radicale con cistectomia e
linfoadenectomia e la valutazione sistematica anatomopatologica potrebbero rendere l’approccio a questi tu-
mori terapeutico e non soltanto palliativo.
Studi prospettici sull’utilizzo della chemioterapia
neoadiuvante e sperimentali sull’utilizzo di target therapy sono necessari per fornire linee guida chiare per il
management.
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Indirizzo degli Autori:
Chiara Fiorito, M.D.
Urologia I, ASO San. G. Battista, Molinette, Torino
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Giunto in redazione il 12.09.2007
Accettato il 20.12.2007