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Linee guida
TUMORI dell’UROTELIO
Edizione 2016
LINEE GUIDA TUMORI dell’UROTELIO
Coordinatore Sergio Bracarda
Oncologia Medica, Ospedale San Donato - Arezzo
Segretario
Mimma Rizzo
Oncologia Medica, Ospedale Santa Chiara – Trento
Estensori
Claudia Caserta
Oncologia Medica, Ospedale S. Maria - Terni
Giovanni L. Ceresoli
Oncologia Medica, Clinica Humanitas Gavazzeni di Bergamo
Renzo Colombo
Urologia, Ospedale San Raffaele - Milano
Alketa Hamzaj
Francesca Marrocolo
Ilario Menchi
Radiodiagnostica, Ospedale Careggi - Firenze
Franco Morelli
Oncologia Medica, Casa Sollievo della Sofferenza – S. Giovanni
Rotondo (FG)
Andrea Necchi
Oncologia Medica, Istituto Nazionale Tumori di Milano
Carlo Patriarca
Anatomia Patologica, Ospedale S. Anna - Como
Giuseppe Sanguineti
Radioterapia, INT Regina Elena - Roma
Alessandro Volpe
Urologia, Ospedale Maggiore della Carità - Novara
Fabio Calabrò
AIOM
Oncologia Medica - San Camillo Forlanini - Roma
Vito Lorusso
AIOM
Oncologia Medica - IT Giovanni Paolo II - Bari
Rodolfo Hurle
SIURO
Urologia, IC Humanitas di Rozzano
Marco Orsatti
AIRO
Radioterapia, Ospedale Civile di Sanremo
Vincenzo Serretta
SIU
Urologia, Ospedale P. Giaccone - Palermo
Revisori
2
Indice
1. Epidemiologia .................................................................................................................................. 8
1.1 Incidenza, mortalità e prevalenza .............................................................................................. 8
1.2 Fattori di rischio ......................................................................................................................... 9
1.3 Diagnosi precoce e Screening ................................................................................................. 10
2. Inquadramento diagnostico ............................................................................................................ 10
2.1 Segni e Sintomi ....................................................................................................................... 10
2.2 Citologia urinaria ..................................................................................................................... 10
2.3 Diagnostica per immagini ........................................................................................................ 11
2.4 Diagnostica endoscopica ......................................................................................................... 12
2.5 Stadiazione.............................................................................................................................. 13
3. Anatomia Patologica ...................................................................................................................... 14
3.1 Istologia ................................................................................................................................... 14
3.2 Significato prognostico ........................................................................................................... 15
4. Trattamento della Malattia Non Muscolo Infiltrante (Ta, T1) ............................................................ 17
4.1 Resezione endoscopica trans-uretrale (TUR) .......................................................................... 17
4.2 Seconda resezione endoscopica transuretrale (Re-TUR) ........................................................ 17
4.3 Classificazione e Gruppi Prognostici........................................................................................ 18
4.4 Terapie alternative alla resezione endoscopica nelle neoplasie vescicali
recidive a basso grado............................................................................................................. 19
4.4.1 Sorveglianza attiva ...................................................................................................... 19
4.4.2 Chemioterapia endovescicale ablativa con schema di somministrazione intensivo ..... 20
4.4.3 Elettrofolgorazione ambulatoriale ................................................................................ 20
4.4.4 Device-assisted procedures ........................................................................................ 20
4.5 Terapie endovescicali adiuvanti ............................................................................................... 20
4.5.1 Neoplasie vescicali a basso grado, basso tasso di recidiva (neoplasia primitiva,
solitaria, Ta, < 3 cm, assenza di CIS) .......................................................................... 21
4.5.2 Neoplasie vescicali a basso grado, alto tasso di recidiva (neoplasia recidiva,
plurifocale, >3 cm, assenza di CIS), ............................................................................ 21
4.5.3 Neoplasie vescicali ad alto grado, alto tasso di recidive ma limitato tasso di
progressione (neoplasie alto grado primitive, singole, < 5 cm di diametro in assenza di
CIS e invasione linfovascolare) ................................................................................... 22
4.5.4 Neoplasie vescicali ad alto grado, alto tasso di recidive e elevato tasso di progressione
(neoplasie alto grado recidive in presenza di CIS associato, presenza di invasione
linfovascolare e positività dell’uretra prostatica)........................................................... 23
4.6 Recidiva dopo terapia endovescicale....................................................................................... 23
4.7 Terapia del CIS ........................................................................................................................ 24
3
5. Trattamento della Malattia Muscolo Infiltrante (T2-T4).................................................................... 25
5.1 Chirurgia Alta Via Escretrice .................................................................................................... 25
5.2 Cistectomia radicale ................................................................................................................ 27
5.3 Trattamenti peri-operatori ........................................................................................................ 30
5.4 Trattamento integrato di bladder-sparing ................................................................................. 34
5.5 Altri trattamenti ........................................................................................................................ 36
6. Terapia della Malattia Uroteliale Metastatica .................................................................................. 38
6.1 Chemioterapia dell’Alta Via Escretrice ..................................................................................... 38
6.2 Pazienti “fit” per cisplatino........................................................................................................ 38
6.3 Pazienti “unfit” per cisplatino .................................................................................................... 39
6.4 Chemioterapia di seconda linea............................................................................................... 41
6.5 Chirurgia della malattia residua dopo chemioterapia ............................................................... 42
7. Follow up ....................................................................................................................................... 43
8. Bibliografia .......................................................................................................................................... 46
4
Formulazione dei quesiti e delle raccomandazioni SIGN
La formulazione del quesito sul quale si andrà a porre la raccomandazione clinica non dovrebbe essere generico
(del tipo: “qual è il ruolo di xxx nel trattamento…”), bensì aderente alla strutturazione P.I.C.O. e cioè:
“Nei pazienti con (menzionare le specifiche caratteristiche di malattia, stadio, ecc.)………..
il trattamento con (descrivere l’intervento terapeutico oggetto del quesito)………………….
è suscettibile di impiego in alternativa a….. (descrivere il trattamento altrimenti considerato in
alternativa all’intervento in esame)?”
Le raccomandazioni vengono presentate in tabelle.
Nel caso delle raccomandazioni prodotte con metodologia SIGN (Scottish Intercollegiate Guidelines Network),
la riga d’intestazione della tabella è verde, mentre è in arancione nel caso di applicazione del metodo GRADE
(v. capitolo specifico).
Qualità dell’evidenza
SIGN (1)
Raccomandazione clinica (3)
Forza della
raccomandazione
clinica (2)
B
Nel paziente oncologico in fase avanzata di malattia,
con dolore di diversa etiologia, la somministrazione di
FANS e paracetamolo dovrebbe essere effettuata per
periodi limitati e con attenzione ai possibili effetti
collaterali.
Positiva debole
(1) Qualità dell’evidenza SIGN
Nell’approccio SIGN, la qualità delle evidenze (singoli studi/metanalisi…) a sostegno della raccomandazione
viene valutata tenendo conto sia del disegno dello studio sia di come esso è stato condotto: il Livello di Evidenza
viene riportato nel testo a lato della descrizione degli studi ritenuti rilevanti a sostegno o contro uno specifico
intervento. I livelli di evidenza dovranno essere precisati (e riportati nel testo) solo per le evidenze (studi) che
sostengono la raccomandazione clinica e che contribuiscono a formare il giudizio della Qualità delle Evidenze
SIGN.
Livelli di Evidenza SIGN
1
Revisioni sistematiche e meta-analisi di RCT o singoli RCT.
1 ++
1+
1-
Rischio di bias molto basso.
Rischio di bias basso.
Rischio di Bias elevato -> i risultati dello studio non sono affidabili.
Revisioni sistematiche e meta-analisi di studi epidemiologici di caso/controllo o di coorte o singoli studi di
caso/controllo o di coorte.
Rischio di bias molto basso, probabilità molto bassa di fattori confondenti, elevata probabilità di relazione
causale tra intervento e effetto.
Rischio di bias basso, bassa probabilità presenza fattori di confondimento, moderata probabilità di
relazione causale tra intervento e effetto.
Rischio di Bias elevato -> i risultati dello studio non sono affidabili, esiste un elevato rischio che la
relazione intervento/effetto non sia causale.
2
2 ++
2+
23
Disegni di studio non analitici come report di casi e serie di casi.
4
Expert opinion.
5
La Qualità Globale delle Evidenze SIGN viene quindi riportata con lettere (A, B, C, D) che sintetizzano il
disegno dei singoli studi, unitamente all’indicazione sulla diretta applicabilità delle evidenze e alla eventuale
estrapolazione delle stesse dalla casistica globale.
Ogni lettera indica la “fiducia” nell’intero corpo delle evidenze valutate che sostengono la raccomandazione;
NON riflettono sempre l’importanza clinica della raccomandazione e NON sono sinonimo della forza della
raccomandazione clinica
Qualità Globale delle Evidenze SIGN
A
B
Almeno una meta-analisi o revisione sistematica o RCT valutato 1++ e direttamente applicabile
alla popolazione target oppure
Il corpo delle evidenze disponibili consiste principalmente in studi valutati 1+ direttamente
applicabili alla popolazione target e con risultati coerenti per direzione e dimensione dell’effetto
Il corpo delle evidenze include studi valutati 2++ con risultati applicabili direttamente alla
popolazione target e con risultati coerenti per direzione e dimensione dell’effetto.
Evidenze estrapolate da studi valutati 1++ o 1+
C
Il corpo delle evidenze include studi valutati 2+ con risultati applicabili direttamente alla
popolazione target e con risultati coerenti per direzione e dimensione dell’effetto.
Evidenze estrapolate da studi valutati 2++
Evidenze di livello 3 o 4
D
Evidenze estrapolate da studi valutati 2+
(2) LA RACCOMANDAZIONE CLINICA
Deve esprimere l’importanza clinica di un intervento/procedura. Dovrebbe essere formulata sulla base del
P.I.C.O. del quesito (popolazione, intervento, confronto, outcome). In alcuni casi può contenere delle specifiche
per i sottogruppi, indicate con il simbolo √.
La forza della raccomandazione clinica viene graduata in base all’importanza clinica, su 4 livelli:
Forza della
raccomandazione
clinica
Positiva Forte
Positiva Debole
Terminologia
Significato
“Nei pazienti con (criteri di
selezione) l’intervento xxx
dovrebbe essere preso in
considerazione come opzione
terapeutica di prima intenzione”
l’intervento in esame dovrebbe essere
considerato come prima opzione terapeutica
(evidenza che i benefici sono prevalenti sui
danni)
selezione) l’intervento xxx può
essere preso in considerazione
come opzione terapeutica di prima
intenzione, in alternativa a yyy”
l’intervento in esame può essere considerato
come opzione di prima intenzione, consapevoli
dell’esistenza di alternative ugualmente
proponibili (incertezza riguardo alla prevalenza
dei benefici sui danni)
6
Forza della
raccomandazione
clinica
Negativa Debole
Negativa Forte
Terminologia
Significato
selezione) l’intervento xxx non
dovrebbe essere preso in
considerazione come opzione
terapeutica di prima intenzione, in
alternativa a yyy”
l’intervento in esame non dovrebbe essere
considerato come opzione di prima intenzione;
esso potrebbe comunque essere suscettibile di
impiego in casi altamente selezionati e previa
completa condivisione con il paziente
(incertezza riguardo alla prevalenza dei danni
sui benefici)
selezione) l’intervento xxx non
deve essere preso in considerazione
come opzione terapeutica di prima
intenzione”
l’intervento in esame non deve essere in alcun
caso preso in considerazione (evidenza che i
danni sono prevalenti sui benefici)
7
1. Epidemiologia
1.1 Incidenza, mortalità e prevalenza
Il tumore della vescica, il più frequente dei tumori uroteliali, rappresenta la nona neoplasia per frequenza nel
mondo con un tasso di incidenza standardizzato pari a 9 per 100.000 negli uomini e 2,2 per 100.000 nelle donne
[1]. In Europa la più alta incidenza è stata riscontrata in Belgio (31 negli uomini e 6.2 nelle donne) e la più bassa
in Finlandia (18.1 negli uomini e 4.3 nelle donne) [1, 2]. La mortalità su scala mondiale nel 2012 è stata pari a
3.2 negli uomini e 0.9 nelle donne per 100.000 persone/anno [3].
In Italia nel periodo 2007-2011 il tumore della vescica è risultato al 4° posto in termini di frequenza fra i maschi
(11% del totale delle diagnosi tumorali) e all’11° posto nelle donne (2 % del totale delle diagnosi tumorali).
L’incidenza del tumore della vescica, dalla seconda metà degli anni ’90, mostra una stabilità nel tempo sia tra le
donne che tra gli uomini, al netto dell’effetto causato dall’invecchiamento progressivo della popolazione.
L’Associazione Italiana dei Registri Tumori (AIRTUM) rileva come in media ogni anno siano diagnosticati 70
casi di tumore della vescica ogni 100.000 uomini e 16 casi ogni 100.000 donne. Tra gli uomini questo tumore
presenta valori di incidenza simili nelle varie aree del Paese (intorno a 45,9 casi x 100.000 al Nord, 39,5 casi x
100.000 al Centro, e 53,9 casi x 100.000 al Sud). Tra le donne si osservano, invece, valori pari a 8,7 x 100.000
al Nord, a 6,9 al Centro e 8,5 nel Sud e Isole [4].
Nel 2012 in Italia si sono verificati 5.727 decessi per tumori della vescica, patologia che rappresenta il 4% del
totale dei decessi oncologici, 5% tra gli uomini, 2% tra le donne (pool AIRTUM 2007-2011). La mortalità
presenta una tendenza stabile in anni recenti. Tra gli uomini questo tumore presenta valori di mortalità con un
gradiente Sud-Nord (9,9 casi ogni 100.000 uomini/anno al Nord, 11,5 al Centro e 13,2 al Sud). Tra le donne si
osservano invece valori simili nelle varie aree del Paese (circa 1,7/1,8 casi ogni 100.000 donne/anno) [4].
Nel 2010 il tumore della vescica ha rappresentato il 4° tumore per prevalenza (189.369 casi negli uomini e
44.484 nelle donne). In Italia risiedono 253.853 persone con pregressa diagnosi di tumore della vescica, delle
quali l’80% uomini. Oltre il 60% dei casi prevalenti ha affrontato la diagnosi oltre 5 anni fa. La proporzione di
casi prevalenti cresce all’aumentare dell’età. Sia tra gli uomini sia tra le donne si osservano valori simili nel
Centro-Nord (in maschi e femmine rispettivamente 772 e 184 al NO, 677 e 178 al NE, 587 e 128 al Centro),
mentre sono inferiori (628 e 115) quelli del Meridione [4].
L’80% degli uomini e delle donne che hanno contratto un tumore della vescica nella seconda metà degli anni
2000 risultano ancora in vita a 5 anni dalla diagnosi. Rispetto ai periodi precedenti la speranza di vita appare
moderatamente migliorata, in conseguenza della verosimile tendenza a diagnosticare lesioni in stadio sempre più
precoce. La probabilità di sopravvivere per ulteriori 5 anni aumenta progressivamente nei pazienti vivi a 1 e 5
anni (84% e 87% tra gli uomini e 88% e 94% tra le donne), simmetricamente al rischio di decesso che, massimo
nel primo anno, tende a decrescere poi sensibilmente. Non si osservano sostanziali differenze nelle varie aree del
Paese.
Al momento della diagnosi circa il 70% dei tumori vescicali è di tipo superficiale, non infiltra cioè la tonaca
muscolare, mentre il restante 30% si presenta già con infiltrazione della muscolare. Tra i pazienti trattati con
cistectomia radicale circa il 57% ha una malattia infiltrante la muscolatura al momento della diagnosi, mentre il
43 % si presenta alla diagnosi con malattia non-infiltrante che successivamente progredisce a malattia infiltrante
nonostante i trattamenti effettuati per preservare la vescica. Il 25% circa dei pazienti sottoposti a cistectomia
radicale, presenta metastasi linfonodali al momento della chirurgia, mentre 1/3 circa dei casi con carcinoma
vescicale infiltrante la tonaca muscolare si ritiene abbia metastasi non visibili al momento del trattamento del
tumore primitivo [5].
8
1.2 Fattori di rischio
Fumo di sigaretta
Il fumo di sigaretta è sicuramente il più riconosciuto fattore di rischio per il carcinoma vescicale, con una chiara
relazione causa-effetto, essendo stato riconosciuto come agente causale in grado di causare il 50-65% dei casi
negli uomini e il 20-30%, in incremento, nelle donne [6]. Una meta-analisi di 216 studi osservazionali
indipendenti condotti dal 1961 al 2003 ha dimostrato un rischio relativo per i fumatori pari a 2.77, che scende
per gli ex-fumatori a 1.72 [7] (Livello di evidenza 2+). L’incidenza del carcinoma vescicale è direttamente
correlata alla durata ed al numero di sigarette fumate. La riduzione del rischio è del 40% tra 1 e 4 anni dopo la
sospensione del fumo e raggiunge il 60% dopo 25 anni [7]. Non esiste invece prova definitiva che la sospensione
del fumo riduca l’incidenza di recidive e i risultati riportati in letteratura, sono contrastanti [8]. Altrettanto
contrastanti sono le osservazioni relative al ruolo del fumo passivo che, al momento, si ritiene scarsamente
rilevante dal punto di vista clinico [9].
Qualità
dell’evidenza
SIGN
Raccomandazione clinica
Forza della
raccomandazione
clinica
C
La sospensione del fumo dovrebbe essere presa in
considerazione come forma di prevenzione primaria.
Positiva forte
Esposizione ad agenti chimici occupazionali
Gli agenti chimici occupazionali rappresentano, storicamente, il secondo più importante fattore di rischio per il
carcinoma vescicale essendo responsabili del il 20-25% circa dei casi di carcinoma vescicale. Le sostanze
maggiormente coinvolte sono i derivati del benzene e le arilammine. Le professioni nelle quali l’esposizione a
queste sostanze è più frequente sono quelle in cui vengono utilizzati coloranti, gomme, tessili, vernici, cuoio e
prodotti chimici [10].
Grazie allo sviluppo di leggi per la tutela dei lavoratori, queste sostanze contribuiscono oggi in maniera minima
alla incidenza di carcinoma vescicale nei paesi europei. Una riduzione di incidenza di carcinoma vescicale
indotta da agenti chimici occupazionali è stata rilevata in una analisi di 11 studi caso-controllo condotta in vari
paesi europei tra il 1976 ed il 1996 [10].
Radioterapia
Un aumentato tasso di secondi tumori vescicali è stato teorizzato in pazienti sottoposti a radioterapia per
neoplasie prostatiche. Uno studio retrospettivo su 1743 pazienti trattati con radioterapia [11] per neoplasie
prostatiche non ha tuttavia evidenziato un aumentato rischio di sviluppare carcinomi vescicali nei pazienti trattati
rispetto alla popolazione generale.
Fattori dietetici
Molti fattori dietetici sono stati associati allo sviluppo di carcinoma vescicale, i dati in merito sono tuttavia
controversi. Al momento esiste una limitata evidenza di relazioni causali tra fattori dietetici e carcinoma
vescicale. Una meta-analisi di 38 pubblicazioni su dieta e carcinoma vescicale suggerisce che il consumo di
frutta e vegetali riduca il rischio di carcinoma vescicale [12]. Recenti osservazioni supporterebbero invece un
ruolo potenzialmente cancerogeno dell’introito di acque ad elevato contenuto di cloro e di arsenico [9].
Infezioni urinarie croniche
Il carcinoma vescicale infiltrante e in particolare il carcinoma a cellule squamose può essere correlato alla
presenza di infezioni urinarie croniche. Nell’Africa del Nord e in Asia orientale la maggior parte dei carcinomi
vescicali è causati dalla Schistosomiasi, responsabile di circa il 10% dei carcinomi vescicali nei paesi in via di
sviluppo e del 3% dei casi globali [13].
9
Farmaci
L’impiego di ciclofosfamide è stato correlato allo sviluppo di carcinoma vescicale infiltrante con un periodo di
latenza di 6-13 anni. Tale aumento è indipendente dallo sviluppo di cistite emorragica legata al trattamento stesso
[14,15].
Un’associazione tra uso di pioglitazone e insorgenza di cancro della vescica è stata riscontrata in numerosi studi
[16]. L’EMA, analizzati i dati disponibili è giunta alla conclusione che il pioglitazone resta una “valida opzione
terapeutica per alcuni pazienti affetti da diabete di tipo 2, ma che vi è un lieve aumento di casi di carcinoma
vescicale”. Necessita, quindi, una “accurata selezione dei pazienti con revisione periodica dell’efficacia e
sicurezza del trattamento nel singolo paziente”. In particolare non andrebbe iniziata una terapia con Pioglitazone
in soggetti con neoplasia vescicale o storia di neoplasia della vescica o ematuria macroscopica non indagata.
Predisposizione genetica
Un recente studio su larga scala ha identificato nel corredo genetico di popolazioni europee alcuni geni
predisponenti allo sviluppo di carcinoma uroteliale [17].
1.3 Diagnosi precoce e Screening
Programmi di diagnosi precoce sono stati suggeriti per popolazioni ad alto rischio come i forti fumatori o
lavoratori con rischio occupazionale [18, 19]. Lo screening potrebbe essere effettuato con indagini non invasive
quali la ricerca di ematuria e la citologia urinaria. Al momento non ci sono, tuttavia, dati conclusivi sulla
riduzione di mortalità per carcinoma vescicale in seguito a programmi di screening [20].
2. Inquadramento diagnostico
2.1 Segni e Sintomi
La macroematuria è il principale, e spesso unico, segno osservabile nei pazienti con neoplasia uroteliale
vescicale. Le forme superficiali (Ta-T1) raramente si manifestano con soli disturbi di tipo irritativo (urgenza
minzionale, pollachiuria, stranguria) che sono al contrario di frequente riscontro nei pazienti con carcinoma in
situ. Le neoplasie insorgenti in prossimità del collo vescicale o coinvolgenti l'uretra possono inoltre causare
ritenzione acuta d’urina. Da notare che entità e caratteristiche dell’ematuria non correlano con le dimensioni o lo
stadio clinico della neoplasia. La presenza di algie pelviche e di idroureteronefrosi possono essere invece
indicativi di una malattia localmente avanzata [1].
2.2 Citologia urinaria
L’esame citologico del sedimento urinario rimane ad oggi l’unico marcatore utilizzato universalmente nella
pratica clinica per la diagnosi delle neoplasie uroteliali e il follow up delle neoplasie vescicali di alto grado. Si
tratta di un esame di basso costo, non invasivo, caratterizzato da alta sensibilità nei tumori di alto grado (84%),
bassa sensibilità per i tumori a basso grado (16%) e alta specificità (84-100 %) [2].
L’esito dell’indagine è strettamente condizionato dalla corretta preparazione ed allestimento del sedimento
cellulare urinario, dal numero di cellule esfoliate, dalla esperienza dell’esaminatore e dall’eventuale presenza di
infezioni del tratto urinario o calcoli o pregresse instillazioni intravescicali [3].
10
Il campione urinario, appropriatamente conservato, deve essere accompagnato da una dettagliata descrizione
della storia clinica del paziente e da ogni dettaglio riguardante terapie precedenti o in atto. Sono stati valutati
numerosi test urinari al fine di migliorare la sensibilità della citologia nelle forme tumorali di basso grado;
nessuno di questi marcatori è stato ad oggi validato per la diagnosi o il follow-up delle neoplasie uroteliali [3].
2.3 Diagnostica per immagini
Nel sospetto clinico di patologia uroteliale vescicale, l’indagine di prima istanza, nell’ambito della diagnostica
per immagini, è l’ecografia che presenta un’accuratezza globale compresa tra l’80 e 95 % [4,5] accompagnata
peraltro da specificità molto elevata. I limiti di questa metodica risiedono nella difficoltà a rilevare le lesioni
piatte all’interno della vescica e nell’impossibilità di studiare adeguatamente l’alta via escretrice della quale
dimostra tuttavia agevolmente l’eventuale dilatazione a monte. Il sospetto ecografico viene normalmente
approfondito con esame endoscopico.
Il persistere del sospetto clinico (ematuria monosintomatica) o il riscontro di citologia urinaria positiva dopo
esame endoscopico negativo, deve indirizzare verso l’esecuzione di una Uro-TC (Tomografia Computerizzata
associata all’effettuazione di scansioni urografiche), esame che ha sostituito a tutti gli effetti l’Urografia
tradizionale [6] che non trova in questo contesto più alcuna indicazione. La corretta esecuzione della Uro-TC
prevede, con le attuali apparecchiature, la somministrazione di soli 80-100 cc di mezzo di contrasto e
l’esecuzione di sole tre fasi (fase diretta di impregnazione - ca 40’’- e di eliminazione o fase urografica
propriamente detta), con conseguente risparmio di dose; ulteriore miglioramento può essere ottenuto con altre
tecniche come, ad esempio, lo split bolus [7,8]. Con questo esame si può studiare l’intero apparato escretore
uroteliale, il parenchima renale, e definire bene dimensioni ed estensione dell’eventuale neoplasia, oltre
all’eventuale interessamento linfonodale o di altri organi. Va precisato, che in termini di stadiazione locale la TC
riesce a documentare soltanto l’interessamento macroscopico del grasso perivescicale (T3b) e degli organi vicini,
mentre non è in grado di valutare l’estensione degli stadi iniziali (T1 e T2 a e b). Aspetto della stadiazione che
non è normalmente richiesto alla diagnostica per immagini ma viene definito con la resezione transuretrale
(TUR) che ottiene in un tempo solo il risultato terapeutico immediato (resezione), il grading istologico e il dato
stadiante (estensione locale).
Quando richiesta, l’indagine di elezione per valutare l’estensione locale è la Risonanza Magnetica (RM) che
fornisce informazioni diagnostiche sostanzialmente sovrapponibili alla TC con la quale condivide
sostanzialmente i livelli di accuratezza. I vantaggi della RM consistono nella possibilità di definire e quindi
distinguere tra di loro, anche con il solo esame diretto, i differenti tessuti e organi che in TC hanno uguale
densità e dunque risultano indistinguibili. Questo aspetto, se associato allo studio dinamico con mezzo di
contrasto, può aiutare a definire con maggior precisione la stadio locale e secondo alcuni autori a discriminare le
flogosi postchirurgiche dalla ripresa di malattia [9] Seppure i risultati di TC e RM nel rilievo della patologia
uroteliale sono da considerare sostanzialmente sovrapponibili, nella pratica clinica si preferisce la TC, per la
rapidità di uso e la facilità di accesso.
Per quanto attiene l’interessamento linfonodale entrambe le metodiche (TC ed RM) sono in grado di valutare
l’aumento volumetrico dei linfonodi e definirne la morfologia (rotonda o allungata) che aiuta a ipotizzarne un
eventuale interessamento neoplastico. L’unica metodica per immagini in grado di determinare con sufficiente
accuratezza l’impegno neoplastico dei linfonodi è la PET-TC, tramite la captazione da parte di questi, se
interessati da malattia, del radiofarmaco FDG (Fluoro-Desossi-Glucosio). Le evidenze attualmente disponibili
non sono tuttavia ancora sufficienti per considerare la PET-TC un’indagine di routine nella pratica clinica (non
dimostrazione di clinical utility).
11
2.4 Diagnostica endoscopica
Uretrocistoscopia
La cistoscopia (diagnostica o di follow-up) si esegue in genere in regime ambulatoriale e con strumento
flessibile. Un’accurata descrizione della posizione, dimensioni, numero, aspetto (papillare o solido) della/e
neoplasia/e vescicale/i riscontrate così come di eventuali anomalie di aspetto della mucosa vescicale devono
essere riportate nel referto endoscopico. E’ consigliabile l’utilizzo di un diagramma vescicale. Nel sospetto di
CIS è suggerita l’associazione con una citologia urinaria da concomitante lavaggio vescicale [10].
Resezione vescicale endoscopica (TUR)
La resezione endoscopica ha un intento stadiativo, diagnostico e terapeutico. Si tratta di una procedura
chirurgica, condotta solitamente in anestesia loco-regionale che si propone l’asportazione della porzione esofitica
del tumore, della sua base d’impianto e dei margini circostanti la base di impianto. Affinchè l’intento stadiante
della resezione sia garantito occorre che nel tessuto resecato in corrispondenza della base di impianto sia
contenuto del tessuto muscolare istologicamente analizzabile.
Le neoplasie < 1 cm possono essere rimosse “en bloc” includendo nel campione anche parte della tonaca
muscolare alla base di impianto.
Per neoplasie di dimensioni >1 cm è consigliabile resecare e raccogliere separatamente porzione esofitica e base
di impianto con margini perilesionali, evitando, nei limiti del possibile, eccessivi danni da elettrocauterizzazione
dei tessuti prelevati. I campioni devono essere inviati separatamente all’anatomo-patologo [10] (Livello di
evidenza 4).
Questo approccio oltre a fornire informazioni sulla estensione di malattia, garantisce la radicalità della resezione.
Uno studio retrospettivo ha evidenziato che una TUR estesa garantisce informazioni più dettagliate sulla
estensione sia orizzontale che verticale della malattia [11] (Livello di evidenza 3).
Le neoplasie vescicali sono spesso multifocali e possono associarsi a carcinoma in situ (CIS). Nei pazienti con
storia di neoplasia vescicale non è generalmente indicato eseguire prelievi bioptici random alla ricerca di CIS o
aree di displasia in assenza di un reale sospetto [10] (Livello di evidenza 4). Le biopsie random a freddo, su
mucosa vescicale apparentemente normale dovrebbero essere eseguite:
- quando le citologie spontanee o da lavaggio vescicale siano positive o sospette per cellule tumorali maligne, in
presenza di una neoplasia la cui parte esofitica non sia di aspetto papillare
- in presenza di aree sospette nel corso di uretrocistoscopia a luce blu, previa instillazione di sostanze
fotosensibilizzanti.
- in presenza di neoplasie sul trigono e collo vescicale, di CIS o di neoplasie multiple. In tali condizioni è
indicato eseguire prelievi bioptici con il resettore anche in uretra prostatica perchè la probabilità di un
coinvolgimento uroteliale dell’uretra o dei dotti prostatici è maggiore.
Una revisione sistematica di 7 studi randomizzati di fase III ha evidenziato come, oltre ai già conosciuti fattori
prognostici per rischio di recidiva, quali il numero di neoplasie e la successiva terapia endovescicale, la qualità
della TUR stessa e la capacità del chirurgo possono avere un impatto sulla percentuale di recidive alla prima
cistoscopia di controllo [12].
Cistoscopia a fluorescenza
La cistoscopia a fluorescenza si esegue utilizzando endoscopi dotati di filtri per la luce blu, dopo instillazione
intravescicale di un fotosensibilizzante (in genere hexaminolevulinato, HAL). La cistoscopia in fluorescenza ha
dimostrato un più elevato detection rate globale rispetto alla cistoscopia in luce bianca, sia per le lesioni
esofitiche che per le lesioni piane. In numerosi studi clinici ha inoltre influenzato il percorso
diagnostico/terapeutico e il tasso di recidiva rispetto alla cistoscopia standard mentre non ha documentato un
impatto clinicamente significativo sulla progressione delle neoplasie T1 di alto grado.
Il beneficio derivante da una resezione vescicale con cistoscopio a luce blu, dimostrato in diversi studi clinici per
quanto riguarda l’intervallo di tempo libero da recidiva, deve essere ancora provato pe quanto concerne il rischio
di progressione e la sopravvivenza globale [13-14]. Ad oggi la cistoscopia fotodinamica viene raccomandata in
12
casi sospetti per neoplasia ad alto grado e specificamente per la biopsia guidata nei casi con citologia urinaria
positiva e storia di recidive di neoplasia ad alto grado. I limiti principali della metodica sono rappresentati dal
consistente tasso di falsi positivi (che possono essere causati da cistite, recente instillazione vescicale o resezione
endoscopica) e dal costo.
Cistoscopia in NBI
La cistoscopia in NBI (narrow-band imaging) sfrutta il potere di speciali filtri ottici nei confronti
dell’emoglobina aumentando la visibilità dei capillari e di altre microstrutture della mucosa attraverso un
aumento del contrasto tra l’aggregato neoplastico e la normale mucosa. Numerosi studi hanno documentato
l’aumentata detection rate di neoplasie non muscolo invasive in corso di cistoscopia con NBI rispetto ad esame
standard. Evidenze recenti documentano un ruolo per la cistoscopia in NBI anche nel follow-up e in ausilio alla
resezione endoscopica delle neoplasie non muscolo invasive ricorrenti [15].
2.5 Stadiazione
In considerazione della netta differenza in termini sia di terapia che di prognosi, la stadiazione delle neoplasie
vescicali si propone in prima istanza di distinguere clinicamente tra neoplasie non muscolo invasive, in cui la
malattia è confinata all’epitelio transizionale (stadi Ta e Tis sec.TNM) o alla sottomucosa (stadio T1 sec. TNM)
dalle neoplasie con invasione della tonaca muscolare o con superamento della stessa (stadi T2-T4 sec. TNM).
La classificazione TNM 2002, è stata aggiornata nel 2009 con solo lievi variazioni relative allo status
linfonodale [16, 17].
Tabella 1 - Classificazione TNM 2009 (VII edizione)
T- Tumore primario
Tx
T0
Tis
Ta
T1
T2a
T2b
T3a
T3b
T4a
T4b
N - linfonodi
Nx
N0
N1
N2
N3
Materiale non sufficiente
Non evidenza di malattia
Carcinoma in situ: tumore piatto
Non infiltrante la tonaca sottomucosa
Infiltrante la tonaca sottomucosa
Infiltrante la prima metà della tonaca muscolare
Infiltrante la seconda metà della tonaca muscolare
Infiltrazione microscopica del grasso peri-vescicale
Infiltrazione macroscopica del grasso peri-vescicale
Infiltrazione organi viciniori: prostata, vescicole seminali, utero, vagina
Infiltrazione della parete pelvica e/o addominale
Linfonodi non valutabili
Assenza di metastasi nei linfonodi regionali
Metastasi in un singolo linfonodo di una stazione endopelvica (otturatori,
iliaci interni, iliaci esterni, presacrali)
Metastasi a due o più linfonodi endopelvici
Metastasi a linfonodi localizzati prossimalmente all’arteria iliaca comune
M - Metastasi a distanza
13
Metastasi a distanza non valutabili
Mx
Assenza di metastasi a distanza
M0
Presenza di metastasi a distanza
M1
Tabella 1 – Classificazione TNM 2009
Definizione del Grading della neoplasia: WHO 2004 [18] e WHO 2016 [19]
Rispetto alla precedente classificazione del 1973, le classificazioni più recenti introducono la neoplasia papillare
uroteliale a basso potenziale di malignità (PUNLMP).
La classificazione WHO 2016 [19], che riguardo al grading riproduce la classificazione WHO 2004 [18],
elimina il grado intermedio (G2) oggetto di controversie nella classificazione del 1973, e distingue le neoplasie
esclusivamente in basso grado e alto grado.
WHO 1973
Papilloma
TCC grado 1
TCC grado 1
TCC grado 2
TCC grado 3
WHO 2004 e WHO 2016
Papilloma
PUNLMP
Carcinoma uroteliale di basso grado
Carcinoma uroteliale di basso o alto grado
Carcinoma uroteliale di alto grado
Tabella 2 - Differenze nella definizione del grading tra Classificazione WHO 1973 vs 2004 vs 2016
Esistono dunque evidenze cliniche che le classificazioni WHO 1973 e WHO 2004-2016 non siano
intercambiabili [20-21]. Nonostante la migliore definizione istologica dei bassi gradi e l’introduzione del
concetto di PUNLMP (neoplasia a basso potenziale di malignità), la riproducibilità della nuova classificazione
sembra essere solo moderatamente superiore rispetto alla precedente, almeno dal punto di vista statistico, a causa
di una documentata e non trascurabile variabilità inter e intra-osservatore.
3. Anatomia Patologica
Il carcinoma a cellule uroteliali (la passata definizione di carcinoma a cellule transizionali è scoraggiata)
rappresenta il più comune (>90%) tipo istologico di neoplasia vescicale [1].
Viene suddiviso in neoplasie uroteliali non infiltranti e carcinomi uroteliali infiltranti.
Al momento della prima diagnosi il 70% circa dei tumori della vescica è composto da neoplasie uroteliali non
infiltranti [2].
3.1 Istologia
Neoplasie uroteliali non infiltranti
Sono neoplasie dotate di architettura papillare, vengono sottoposte a una gradazione cito-architetturale [1] che
porta alle seguenti categorie:
- Neoplasia uroteliale papillare di basso potenziale maligno
- Carcinoma uroteliale papillare di basso grado
- Carcinoma uroteliale papillare di alto grado
Questa gradazione classificativa WHO 2016 [1], che riprende la precedente [3], è ampiamente adottata a livello
ufficiale internazionale [4,5]. In funzione delle esigenze locali è tuttavia appropriato che il referto possa essere
integrato con la classificazione G1-G3 [6].
14
A parte va considerato il carcinoma uroteliale in situ (CIS), in quanto per definizione privo di architettura
papillare e per definizione di alto grado.
Carcinoma uroteliale infiltrante
Si definisce in tal modo un carcinoma che infiltri al di sotto della membrana basale. Permangono spesso in
superficie vestigia di architetture papillari tozze. La quasi totalità di queste neoplasie è di alto grado citologico, è
comunque opportuno riportare in referto il grading perché eccezionalmente si osservano carcinomi uroteliali di
basso grado infiltranti. Il carcinoma uroteliale infiltrante di alto grado ha una certa propensione a sviluppare
istologie divergenti (c.d. differenziazioni, soprattutto squamose e ghiandolari e associazioni con carcinomi a
piccole cellule) che vanno riportate in referto. Si rammenti infine che nelle TUR il patologo deve sempre
riportare in referto la presenza/assenza di muscolo detrusore nel materiale inviato.
L’urologo deve fornire sempre materiale adeguato alla stadiazione (TUR ed eventuale reTUR stadiativa). Per
lesioni di piccole dimensioni possono essere considerate modalità di resezione en bloc (vedi BOX1) che
consentono una più agevole e precisa stadiazione da parte del patologo.
3.2 Significato prognostico
Neoplasie uroteliali non infiltranti
- Neoplasia uroteliale papillare di basso potenziale maligno (PUNLMP): è una lesione con un concreto
rischio di recidiva (fino al 50%) ma pressoché priva di capacità di progressione [7]. In alcune serie sono,
tuttavia, segnalate progressioni nel 4% dei casi [8]. E’ pertanto importante che tale diagnosi venga
riservata a quelle rare lesioni con una delicata istologia papillare, estremamente ordinata e con atipie
citologiche molto modeste.
- Carcinoma uroteliale papillare di basso grado: è una lesione molto più comune della precedente e
caratterizzata da recidiva nel 50% dei casi e progressione nel 10% [8]. La diagnosi può essere formulata
nel caso di lesioni papillari con aspetto, di solito, ramificato e citologia atipica, benché ancora ordinata.
- Carcinoma uroteliale papillare di alto grado: il rischio di recidiva è del 60% e la progressione si ha nel
30% [9]. Questa diagnosi va riferita a neoplasie papillari con architetture grossolane e caratterizzate da
disordine delle polarità nucleari e da evidenti atipie.
Carcinoma uroteliale infiltrante
I fattori prognostici istologici del carcinoma uroteliale infiltrante vanno ricercati nei seguenti fattori, da riportare
in referto:
- Stadio T1 ed eventuale sub-staging del T1 (vedi BOX2), a indicare la presenza (e l’entità) di infiltrazione
del connettivo sottoepiteliale [11].
- Invasione vascolare, in particolare nel caso di lesioni T1 è opportuno venga riportata in referto [12] come
invasione vascolare assente/presente. Si riscontra presenza di invasione vascolare nel 10% circa dei casi.
- Stadio T2, cosiddetto carcinoma uroteliale muscolo invasivo. E’ evidente che l’identificazione di un
carcinoma uroteliale muscolo invasivo richiede un’adeguata TUR ed eventuale reTUR stadiativa.
- Varianti istologiche: oltre alle sopracitate e frequenti differenziazioni divergenti di tipo squamoso,
adenocarcinomatoso, o associazione con carcinoma a piccole cellule, il carcinoma uroteliale invasivo può
raramente presentarsi in altre varianti (vedi BOX3), alcune delle quali (carcinoma uroteliale nested,
carcinoma uroteliale plasmocitoide, carcinoma uroteliale micropapillare, carcinoma uroteliale sarcomatoide,
carcinoma uroteliale a cellule giganti) associate a impatto prognostico peggiorativo [13].
In oltre il 90% dei casi il carcinoma uroteliale in situ (CIS) si osserva in associazione, contemporanea o
successiva, allo sviluppo di neoplasie uroteliali papillari e/o invasive [1], alle quali la compresenza di CIS
conferisce maggiori capacità di progressione [10]. Si tratta di una lesione piatta, priva di strutture papillari,
composta da cellule citologicamente maligne e spesso non-coese.
15
L’esame istologico della TUR deve includere:
1. Istotipo o varianti
2. Grado
3. Estensione del livello d’infiltrazione (staging)
4. Presenza/assenza di muscolatura propria nel campione
5. Eventuale presenza di CIS
6. Eventuale presenza di invasione vascolare linfoematica
7. Compresenza di cistite (BCGite)
Per campioni provenienti da cistectomia radicale è necessario siano descritte le seguenti caratteristiche:
1. Numero e grandezza delle lesioni neoplastiche
2. Morfologia delle lesioni (papillare, sessile, piatta)
3. Istotipo o varianti
4. Grading
5. Staging (in caso di cistoprostatectomia accurata descrizione dell’eventuale interessamento
prostatico).
6. Presenza di CIS
7. Presenza d’invasione vascolare o linfatica
8. Compresenza di cistite (BCGite)
9. Margini di resezione uretrali e ureterali
10. Numero di linfonodi metastatici e numero di linfonodi asportati
11. Margini radiali
12. pTNM
BOX1
La resezione en bloc, può essere adottata nelle lesioni di piccole dimensioni (< di 1 cm secondo le linee guida
internazionali [14], dopo adeguata esperienza ampliabile a 2 cm [15]) e deve comprendere alla base fasci di
muscolatura propria. Se correttamente eseguita, questa modalità di resezione consente al patologo di fornire la
profondità di infiltrazione e di definire i margini della TUR.
BOX2
Anche se il sub-staging del T1 non è formalizzato nel TNM, è consigliabile fornire una stima semi-quantitativa
dell’entità di infiltrazione del connettivo sottoepiteliale. Si suggerisce la scelta di misure micrometriche di entità
di invasione, come riportate in letteratura, perché dotate di maggiore applicabilità e riproducibilità.
BOX3
Principali Varianti Istologiche:
- carcinoma uroteliale c.d. nested;
- carcinoma uroteliale microcistico;
- carcinoma uroteliale micropapillare;
- carcinoma uroteliale simil linfoepitelioma;
- carcinoma uroteliale plasmocitoide;
- carcinoma uroteliale sarcomatoide;
- carcinoma uroteliale a cellule giganti;
- carcinoma uroteliale a differenziazione trofoblastica;
- carcinoma uroteliale ricco in lipidi;
- carcinoma uroteliale a cellule chiare.
16
4. Trattamento della Malattia Non Muscolo Infiltrante (Ta, T1)
4.1 Resezione endoscopica trans-uretrale (TUR)
Questo approccio è stato già descritto nel paragrafo 2.4 in quanto riveste un ruolo stadiante-diagnostico oltre che
terapeutico.
4.2 Seconda resezione endoscopica transuretrale (Re-TUR)
Il rischio di neoplasia residua dopo TUR per neoplasie Ta, T1 è stato ampiamente dimostrato [1]. La presenza di
malattia residua dopo resezione di una neoplasia vescicale istologicamente definita come T1 è stata riscontrata
nel 33-53% dei pazienti [2, 3]. Dal momento che il trattamento dei tumori T1 o T2 è completamente diverso si
rende necessaria un’accurata stadiazione.
La presenza di tumore residuo alla re-TUR rappresenta un fattore prognostico negativo di recidiva e
progressione. Uno studio prospettico su 114 pazienti trattati con TUR e Re-TUR per tumori Ta-T1 ha
evidenziato come la re-TUR sia in grado di ridurre la percentuale di recidive rispetto ai controlli storici,
confermando i dati retrospettivi. Ciò è particolarmente evidente per le neoplasie ad alto rischio (T1 e/o di alto
grado) per le quali la re-TUR ha un dimostrato impatto sulla storia naturale, aumentando l’intervallo libero da
recidive e il tasso di progressione [4].
In uno studio prospettico 210 pazienti con neoplasie T1 sono stati randomizzati a ricevere una re-TUR tra la
seconda e la sesta settimana dopo la prima resezione o nessun ulteriore trattamento. Ad un follow up mediano di
66 mesi, la sopravvivenza mediana libera da recidiva è stata di 47 mesi nel gruppo trattato con Re-TUR e di soli
12 mesi nell’altro gruppo. La sopravvivenza libera da progressione è stata di 73 mesi nel gruppo 1 e di 53.5 mesi
nel secondo gruppo [5]. (Livello di evidenza 1+ per rischio di bias).
La re-TUR supportata da fluorescenza ha registrato un tasso significativamente inferiore di malattia residua
rispetto alla resezione standard [6-7] con vantaggio in termini di aumento globale dell’intervallo libero da
malattia. Tuttavia, che la resezione endoscopica in fluorescenza possa realmente influire sulla storia naturale
della malattia a medio e lungo termine è ancora da definire.
Riassumendo la seconda resezione trans-uretrale (Re-TUR) è raccomandata in caso di:
· prima resezione non completa per dimensioni, numero o sede;
· assenza di tonaca muscolare o di quantità sufficiente della stessa nei campioni della prima resezione;
· neoplasia T1 e/o di alto grado alla prima resezione:
per garantire
· eradicazione completa della neoplasia;
· corretta stadiazione;
· ottimizzazione del programma terapeutico e del follow-up
·
Qualità
dell’evidenza
SIGN
Forza della
raccomandazione
clinica
B
Nei pazienti sottoposti a prima TUR per carcinomi uroteliali
non muscolo invasivi con le seguenti caratteristiche:
- prima resezione non completa per dimensioni, numero o sede
- assenza di tonaca muscolare nel campione
dovrebbe essere presa in considerazione una Re-TUR tra la
seconda e la sesta settimana dopo la prima TUR
Positiva forte
17
Qualità
dell’evidenza
SIGN
Forza della
raccomandazione
clinica
B
Nei pazienti sottoposti a prima TUR per carcinomi uroteliali
non muscolo invasivi T1 e/o G3 e tonaca muscolare indenne
può essere presa in considerazione una RE-TUR tra la seconda
e la sesta settimana dopo la prima TUR
Positiva debole
4.3 Classificazione e Gruppi Prognostici
L’EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer) sulla base di una meta-analisi su
2.596 pazienti, ha sviluppato uno Scoring System, basato su 6 fattori predittivi deducibili al momento della TUR,
da cui sono derivate delle Tabelle di Rischio [1]:
· Numero delle neoplasie
· Dimensioni delle neoplasie
· Precedente tasso di recidive
· Stadio della neoplasia (T)
· Presenza di CIS concomitante
· Grado della neoplasia (G) (identificato con la classificazione del 1973)
Le conseguenti categorie di rischio sono:
Basso Rischio:
lesione unica, Ta, G1, diametro <3 cm
Rischio Intermedio:
Ta-T1, G1-2, multifocalità, diametro > 3 cm
Alto rischio:
multifocalità, alto tasso di recidiva, stadio T1, grado G3, CIS
Per la categoria ad alto rischio i più importanti fattori prognostici sono:
· Concomitante presenza di un CIS (incremento del rischio di progressione dal 29% al 74% a 5 anni)
· Neoplasia recidiva/residua già alla prima valutazione cistoscopica a 3 mesi dalla TUR (incremento del
rischio di progressione dall’8.7% al 25.6% a 5 anni).
Il CIS isolato, cioè non concomitante a neoplasie vegetanti, non rientra nelle tabelle di rischio EORTC ma esiste
un consenso unanime che esso configuri una patologia ad alto rischio di progressione e mortalità cancrospecifica. Il tasso di progressione del CIS a 5 anni dalla prima diagnosi, se non sottoposto ad adeguato
trattamento supera il 50%. Gli studi in letteratura sono tuttavia pochi dato che la forma isolata è relativamente
infrequente.
Attenzione particolare andrebbe prestata ai pazienti con neoplasie T1G3 sviluppatesi all'interno di
(pseudo)diverticoli vescicali, in considerazione dell'assenza di tessuto muscolare nella parete diverticolare.
Categoria di
rischio
Basso
Intermedio
Alto
Probalità
Recidiva a 1 anno
Probabilità
Recidiva a 5 anni
Probabilità
Progressione a 1 anno
Probabilità
Progressione a 5 anni
15%
31%
0,2%
0,8%
24-38%
46-62%
1%
6%
61%
76%
5-17%
17-45%
Tabella 3 - Rischio di recidiva e di progressione a 1 e 5 anni dalla TUR secondo la categoria di rischio EORTC[1].
18
L’introduzione della classificazione per grading WHO 2004 (riconfermato dalla WHO 2016) che distingue
esclusivamente tra neoplasie a basso e alto rischio e la sua recente validazione critica ha condotto ad una
revisione delle categorie di rischio inizialmente proposte dell’EORTC.
I criteri clinici alla base della nuova classificazione per categoria di rischio delle neoplasie vescicali non muscolo
invasive sono:
- la nuova classificazione (WHO 2004 e 2016) è altrettanto affidabile della precedente (1973) per il basso grado.
Le neoplasie a basso grado hanno un riconosciuto trascurabile tasso di progressione (<5%). Le recidive di un
tumore a basso grado inoltre, sono nella maggior parte dei casi (>90%) esse stesse a basso rischio. Esiste tuttavia
una differenza tra le forme a basso grado per quanto riguarda la tendenza alla recidiva.
- la nuova classificazione di grading per l’alto rischio è meno affidabile della precedente. Le neoplasie ad alto
grado hanno un comportamento difforme includendo neoplasie ad alto tasso di recidiva ma limitato tasso di
progressione e altre ad alto tasso sia di recidiva che di progressione.
Un update della classificazione di rischio clinico è stata recentemente accolta dalle linee Guida della European
Urological Association (EAU 2015) per il consistente impatto sulla terapia [8].
Categoria di rischio
Definizione
Tumori a basso rischio
primo riscontro, solitario, Ta, G1, <3cm, no CIS
Tumori a rischio intermedio
casi non inclusi nella categoria a basso e alto rischio
Tumori ad alto rischio
Una delle seguenti caratteristiche:
· T1
· G3
· CIS
· multipli e ricorrenti e ampi tumori (>3cm) TaG1G2
Sottogruppi a rischio molto
alto
T1G3 associato a CIS, multipli e/o ampi T1G3 e/o ricorrenti T1G3, T1G3 in
uretra prostatica, istologie poco frequenti di carcinoma uroteliale, invasione
linfovascolare
Fallimento BCG
Tabella 4 – Linee Guida EAU: classificazione del rischio clinico [8].
4.4 Terapie alternative alla resezione endoscopica nelle neoplasie vescicali recidive a
basso grado.
Il limitato tasso di progressione delle neoplasie vescicali a basso grado ha consentito di introdurre forme di
terapia personalizzata supportate ad oggi da evidenze cliniche di basso livello ma elevato livello di consensus da
parte di esperti.
4.4.1 Sorveglianza attiva
In pazienti con neoplasia a basso grado di recidiva di dimensioni < 1 cm, di aspetto papillifero, a piccola base di
impianto e citologia negativa può essere considerata una sorveglianza con citologia urinaria periodica (ogni 3-6
mesi) e cistoscopia (ogni 3-6 mesi) [9,10].
La sorveglianza assume particolare interesse nei pazienti anziani, ad elevato tasso di comorbidità, in terapia
anticoagulante e in pazienti particolarmente esposti ai rischi dello stress chirurgico.
19
In pazienti in sorveglianza, la resezione diventa raccomandabile quando la neoplasia superi 1 cm di diametro
massimo, nei casi di plurifocalità, comparsa di ematuria e positività della citologia urinaria.
4.4.2 Chemioterapia endovescicale ablativa con schema di somministrazione intensivo
Recenti osservazioni, anche da studi prospettici randomizzati, documentano l’elevato potere ablativo della
chemioterapia endovescicale somministrata con schema intensivo (una instillazione ogni 72 ore per 2 settimane).
Un elevato tasso di risposte complete (fino al 70%) e la limitata tossicità aggiuntiva supportano questa procedura
in pazienti con neoplasie di dimensioni < 1 cm con aspetto papillifero e citologia negativa [11, 12].
4.4.3 Elettrofolgorazione ambulatoriale
Il trattamento di elettrocauterizzazione o fotocoagulazione laser è proponibile in regime ambulatoriale o di daysurgery per il trattamento delle neoplasie di dimensioni inferiori ad 1 cm con citologia positiva. Pur in presenza
di una limitata documentazione dell’outcome oncologico, questa procedura riscontra un elevato consenso da
parte della comunità urologica e gode di una estesa utilizzazione nella pratica clinica [13].
4.4.4 Device-assisted procedures
L’efficacia del trattamento con intento ablativo di neoplasie plurirecidive a basso grado mediante E.M.D.A.
(Electomotive Drug Administration) e termochemioterapia endocavitaria a radiofrequenza (RITE) trova riscontro
in numerose esperienze cliniche prospettiche [14, 15].
I limiti delle procedure sono negli stretti criteri di selezione dei pazienti e nel costo dell’equipaggiamento e dei
device.
4.5 Terapie endovescicali adiuvanti
Il trattamento endovescicale si prefigge:
- Completamento dell’eradicazione della neoplasia effettuata con la TUR
- Allungamento dell’intervallo libero tra TUR e recidive
- Prevenzione della progressione per stadio e grado della malattia
La scelta della terapia adiuvante dopo resezione endoscopica dovrebbe essere correlata alla recente
classificazione delle categorie di rischio.
Tumori a basso rischio
Definizione
primo riscontro, solitario, Ta, G1,
<3cm, no CIS
Approccio terapeutico
1 instillazione immediata di chemioterapia
Tumori a rischio
intermedio
casi non inclusi nella categoria a basso
e alto rischio
1 instillazione immediata di chemioterapia
seguita da ulteriori instillazioni
(chemioterapia per 1 anno o BCG per 1
anno)
Tumori ad alto rischio
Una delle seguenti caratteristiche:
· T1
· G3
· CIS
multipli e ricorrenti e ampi tumori
(>3cm) TaG1G2
Instillazioni intravescicali di BCG per 1-3
anni o cistectomia (in tumori a rischio
molto alto)
20
Sottogruppi a rischio
molto alto
Definizione
Approccio terapeutico
T1G3 associato a CIS, multipli e/o
ampi T1G3 e/o ricorrenti T1G3, T1G3
in uretra prostatica, istologie poco
frequenti di carcinoma uroteliale,
invasione linfovascolare
Dovrebbe essere considerata una
cistectomia radicale; in quelli che
rifiutano la cistectomia radicale
instillazioni di BCG per 1-3 anni
Fallimento BCG
E’ raccomandata una cistectomia radicale
Tabella 5 – Approccio terapeutico sulla base della categoria di rischio clinico – Linee Guida EAU [8].
4.5.1 Neoplasie vescicali a basso grado, basso tasso di recidiva (neoplasia primitiva,
solitaria, Ta, < 3 cm, assenza di CIS)
Singola, immediata instillazione di chemioterapia post-operatoria
In una meta-analisi su 7 studi randomizzati per un totale di 1.476 pazienti seguiti per un follow-up mediano di
3.4 anni, una singola somministrazione precoce di chemioterapico dopo TUR si è dimostrata in grado di ridurre
la percentuale di recidive del 11,7% (dal 48.4% dopo sola TUR al 36.7% dopo TUR e chemioterapia precoce. Il
vantaggio della singola instillazione precoce si manifesta sostanzialmente durante i primi 24 mesi dalla TUR. Il
vantaggio è stato documentato sia per le neoplasie singole che per quelle multifocali anche se la maggior parte
dei pazienti inseriti negli studi (80%) aveva una forma singola. Il maggiore beneficio è atteso quando
l’instillazione è effettuata entro le prime 6 ore dalla TUR [16] (Livello di evidenza 1+)
Nella meta-analisi non si è potuta documentare la superiorità di un farmaco rispetto ad un altro. Mitomicina C,
Epirubicina e Doxorubicina hanno tutte riportato un beneficio netto rispetto alla sola TUR [16, 17]
La somministrazione singola e precoce di un chemioterapico è quindi raccomandabile in tutti i casi di TUR di
neoplasie vescicali con caratteristiche endoscopiche non infiltranti. In considerazione del ridotto rischio di
recidiva e di progressione si ritiene che la singola somministrazione chemioterapica precoce sia raccomandabile
da sola, anche in termini di rapporto costo/beneficio come terapia adiuvante standard nei pazienti a basso rischio
[16,17,18]
Non esistono dati prospettici sul beneficio della singola instillazione immediata in pazienti con tumori
recidivanti, ma c’è evidenza da una analisi per sottogruppi che una instillazione immediata potrebbe avere un
impatto nel trattamento di pazienti con tumore a rischio intermedio-alto recidivante [19].
4.5.2 Neoplasie vescicali a basso grado, alto tasso di recidiva (neoplasia recidiva,
plurifocale, >3 cm, assenza di CIS)
Dato l’elevato tasso di recidive si ritiene insufficiente l’instillazione singola precoce e si raccomanda un
trattamento adiuvante addizionale chemio o immunoterapico.
Ciclo di instillazioni endovescicali con chemioterapico
Una meta-analisi di EORTC ed MRC (Medical Research Council) su 1609 pazienti trattati in 8 studi
randomizzati, ha evidenziato una riduzione del rischio di recidiva del 38% ad 1 anno nel gruppo di pazienti
trattati con chemioterapia endovescicale dopo TUR rispetto a quelli trattati con sola TUR con una differenza
assoluta del 13-14% del numero di pazienti con recidiva. Questa meta-analisi ha dimostrato che la
chemioterapia adiuvante è in grado di influenzare la recidiva ma non la progressione della malattia [20] (Livello
di evidenza 1+).
Lo schema di somministrazione della chemioterapia adiuvante rimane estremamente controverso: quando
iniziarla dopo la TUR, quante instillazioni complessive e con quale cadenza, per quanto tempo proseguirla.
21
Alcune evidenze cliniche consigliano un mantenimento a lungo termine (comunque non oltre i 6-12 mesi) ma la
scheda di somministrazione, così come il farmaco ideale per la chemioterapia addizionale, rimangono ancora
del tutto da definire. La revisione sistematica della letteratura vista la eterogeneità degli studi considerati per
fattori prognostici, gruppi di rischio e terapie considerate, conclude che la schedula e la durata della
chemioterapia endovescicale rimangono ancora da definire [21] (Livello di evidenza 4).
Ciclo di instillazioni endovescicali con BCG
Due meta-analisi hanno invece dimostrato che la terapia endovescicale con Bacillo di Calmette Guerin (BCG) è
superiore rispetto alla MMC nel ridurre il rischio di progressione di malattia da una forma superficiale ad una
forma infiltrante [22, 23]. Nella prima meta-analisi [22] (Livello di evidenza 1+). sono stati analizzati i dati
relativi a 1277 pazienti trattati con BCG e 1133 pazienti trattati con MMC nell’ambito di 9 studi clinici. Negli
studi individuali e nei risultati combinati non è stata rilevata alcuna differenza statisticamente significativa tra i
2 gruppi. Nella analisi combinata dei 5 studi in cui veniva effettuata la terapia di mantenimento con BCG,
veniva invece evidenziata una superiorità del BCG nel ridurre il rischio di progressione (OR= 0.66; 95% CI
0,47 – 0.94; p=0.02). La seconda meta-analisi [23] (Livello di evidenza 1- per elevato rischio di bias) che ha
analizzato i dati di 4863 pazienti trattati in 24 studi clinici di pazienti trattati con BCG o con qualunque altro
trattamento dopo TUR ha dimostrato una riduzione del rischio del 27% per i pazienti trattati con BCG,
confermano che solo pazienti trattati con il mantenimento beneficiavano di questo vantaggio.
La terapia di mantenimento con BCG ha dimostrato di essere superiore nella prevenzione delle recidive rispetto
a regimi con mitomicina o epirubicina come dimostrato da una metanalisi che analizzato i dati di 2820 pazienti
trattati in 9 studi che avevano confrontato il trattamento con BCG rispetto alla MMC. Nuovamente, una
riduzione del rischio di recidiva del 32% è stata evidenziata nei soli studi in cui la schedula di somministrazione
del BCG prevedeva il mantenimento [24] (Livello di evidenza 1+).
In uno studio randomizzato di fase III 837 pazienti con rischio intermedio o alto sono stati randomizzati a
ricevere dopo la TUR: BCG, BCG + isoniazide o epirubicina. Nella schedula di somministrazione di BCG era
previsto il mantenimento fino a 36 mesi. Lo studio ha dimostrato un vantaggio in termini di tempo alla prima
recidiva, sopravvivenza globale e sopravvivenza malattia-specifica per i pazienti trattati con BCG [25] (Livello
di evidenza 1+). Nei pazienti a rischio intermedio (quelli in cui il rischio di recidiva è del 50%, mentre solo
nell’1,8% vi è progressione a malattia muscolo-invasiva), la scelta fra l’utilizzo di chemioterapici o del BCG va
fatta considerando la maggiore efficacia del BCG a fronte però di una maggiore tossicità. Nei pazienti ad alto
rischio è raccomandabile ricorrere all’immunoterapia adiuvante con BCG.
4.5.3 Neoplasie vescicali ad alto grado, alto tasso di recidive ma limitato tasso di
progressione (neoplasie alto grado primitive, singole, < 5 cm di diametro in
assenza di CIS e invasione linfovascolare)
Immunoterapia endovescicale con BCG
Cinque meta-analisi hanno documentato la superiorità della profilassi con BCG rispetto alla sola TUR o alla
TUR seguita dalla chemioterapia adiuvante nella prevenzione delle recidive [22,24,26-28]. La meta-analisi più
recente, citata nel precedente paragrafo, ha valutato i dati di 2820 pazienti arruolati in 9 studi clinici
randomizzati che hanno confrontato il trattamento con MMC rispetto a quello con BCG. Negli studi in cui il
BCG era stato somministrato con la schedula di mantenimento, si è osservata una riduzione del rischio di
recidiva del 32% a favore del gruppo trattato con BCG mentre un incremento del rischio di recidiva del 28% è
stato riportato negli studi nei quali il BCG non era associato a mantenimento [24] (Livello di evidenza 1+ per
indirectness).
Due meta-analisi [22,23], già citate in precedenza, hanno documentato l’efficacia del BCG nel prevenire o
ritardare la progressione della malattia. In una di queste meta-analisi [23] (Livello di evidenza 1- per elevato
rischio di bias) su 4863 pazienti trattati in 24 diversi studi randomizzati ad un follow-up mediano di 2,5 anni è
22
stato evidenziata una riduzione del 27% del rischio di progressione in favore dei pazienti trattati con BCG con la
schedula di mantenimento ed il beneficio si è dimostrato simile per pazienti allo stadio Ta-T1 e con CIS.
Nella seconda meta-analisi su 1277 pazienti trattati in 9 studi il trattamento con BCG è stato confrontato con
quello con MMC ed è stata evidenziata una riduzione del rischio di progressione del 34% in favore dei pazienti
trattati con il BCG di mantenimento [22] (Livello di evidenza 1++).
Tre studi randomizzati [25,29-30] (Livello di evidenza 1++). hanno dimostrato in tumori a rischio intermedio e
alto rischio la superiorità del BCG nel prevenire la recidiva rispetto a epirubicina ed interferone [29], MMC [30]
ed epirubicina [25]. Un recente studio randomizzato dell’EORTC Group ha dimostrato, con un’osservazione a
lungo termine, una significativa riduzione delle metastasi a distanza ed una migliore sopravvivenza globale e
cancro-specifica in pazienti trattati con BCG rispetto a quelli trattati con epirubicina [25] (Livello di evidenza
1++), mentre la metanalisi di Malmostrom e colleghi non è stata in grado di confermare una differenza
statisticamente significativa in termini di progressione e sopravvivenza tra pazienti trattati con BCG e pazienti
trattati con MMC [24]. (Livello di evidenza 1+). Lo studio EORTC-GU includeva 1355 pazienti con malattia a
rischio intermedio/alto nei quali, con un dosaggio pieno ed una durata di 3 anni di terapia con BCG, è stata
ottenuta una riduzione statisticamente significativa del tasso di recidiva (HR: 1.61; 95% CI, 1.13-2.30;
p=0.009). Tale dato non è stato invece evidente nel campione a rischio intermedio.
Controindicazioni assolute all’utilizzo di BCG sono rappresentate da un intervallo minore di 2 settimane
dall’intervento, presenza di macroematuria, cateterizzazione traumatica, infezioni urinarie sintomatiche.
4.5.4 Neoplasie vescicali ad alto grado, alto tasso di recidive e elevato tasso di
progressione (neoplasie alto grado recidive in presenza di CIS associato, presenza
di invasione linfovascolare e positività dell’uretra prostatica)
Per le neoplasie che presentano queste caratteristiche cliniche la cistectomia rappresenta l’opzione terapeutica
raccomandata, in prima istanza o dopo primo fallimento alla terapia con BCG. I potenziali rischi di una
cistectomia dilazionata rispetto alla cistectomia in prima istanza devono essere discussi con il paziente tenendo
in considerazione che studi retrospettivi indicano un elevato tasso di sopravvivenza cancro specifica (80%) nei
pazienti sottoposti a cistectomia precoce a spese di una riduzione della qualità di vita.
4.6 Recidiva dopo terapie endovescicale
Si considerano fallimenti del trattamento con BCG i casi con:
- documentazione istologica di una progressione per stadio verso una forma invasiva
- insorgenza di neoplasia non infiltrante di alto grado entro 3 mesi dal termine del ciclo di induzione.
- insorgenza di CIS entro 3 mesi dal termine del ciclo di induzione.
- insorgenza di una neoplasia di alto grado durante il trattamento con BCG
- ogni caso di peggioramento dei fattori prognostici in corso di trattamento, quale riduzione dell’intervallo libero
tra le recidive, incremento di stadio o di grado, comparsa ex novo di CIS indipendentemente dalla risposta
iniziale
Nei pazienti con neoplasia persistente a 3 mesi è dimostrato che un ciclo addizionale di BCG è in grado di
ottenere una risposta completa in oltre il 50% dei casi, sia in caso di neoplasie papillari che nei CIS [31]
(Livello di evidenza 3). Nonostante questo la possibilità di queste forme di progredire verso una forma
infiltrante è molto alta, oscillando nelle diverse serie tra il 30 e l’80% dei casi. Nonostante sia stata esplorata
negli ultimi anni la possibilità di ulteriori trattamenti con farmaci endovescicali (gemcitabina, taxani, BCG +
IFN) e con terapie fisiche locali, esiste tuttavia un accordo generale che, in considerazione dell’alto rischio di
progressione verso una forma muscolo invasiva, per i pazienti in fallimento dopo BCG sia raccomandata la
cistectomia radicale precoce. Esistono inoltre dati di pazienti trattati con cistectomia radicale entro 2 anni dalla
23
prima TUR seguita da BCG che indicano una migliore sopravvivenza rispetto a pazienti trattati con cistectomia
radicale e che abbiano già malattia infiltrante, supportando quindi l’indicazione ad una esecuzione precoce della
cistectomia Nei casi in cui la ripresa di malattia avvenga a più di 1 anno dal completamento della terapia con
BCG, il trattamento segue le indicazioni sulla base della categoria di rischio [32] (Livello di evidenza 3).
Nei casi in cui si riscontra una recidiva locale dopo chemioterapia endovescicale è consigliabile il ricorso al
trattamento alternativo con BCG dato che pazienti non rispondenti alla chemioterapia possono rispondere alla
immunoterapia. In una meta-analisi su 2820 pazienti, il trattamento con BCG con schedula di mantenimento si è
dimostrato superiore a quello con MMC nel ridurre il rischio di recidive anche in pazienti che erano già stati
sottoposti a chemioterapia endovescicale [24] (Livello di evidenza 1+).
4.7 Terapia del CIS
Quando viene evidenziata la presenza di CIS in associazione a tumori TaT1, in considerazione dell’incremento
del rischio di recidiva e progressione legata alla presenza di CIS, sono necessari ulteriori trattamenti endovescicali successivi alla TUR ed in genere si somministra terapia secondo le indicazioni suggerite per tumori ad
alto rischio [33] (Livello di evidenza 4).
In valutazioni retrospettive di pazienti con CIS trattati dopo TUR con terapie endo-vescicali, sono state
evidenziate un 48% circa di risposte complete in pazienti trattati con chemioterapia endo-vescicale verso il 7293% di risposte in pazienti trattati con BCG. Fino al 50% dei pazienti trattati svilupperà una recidiva con un alto
rischio di progressione o di malattia extra-vescicale.
Uno studio prospettico ha confrontato un trattamento con BCG con BCG alternato a MMC in 304 pazienti con
CIS. Ad un follow-up di 56 mesi il trattamento con BCG si è dimostrato superiore sia in termini di recidive che
di progressione rispetto all’alternanza BCG/MMC [34] (Livello di evidenza 1+).
Una meta-analisi su 700 pazienti trattati in 9 studi randomizzati ha confrontato il trattamento con BCG rispetto a
MMC, epirubicina o adriamicina. Ad un follow-up mediano di 3,6 anni è stata evidenziata una riduzione del
rischio di recidiva del 59% e del rischio di progressione del 27% per i casi trattati con BCG [35] (Livello di
evidenza 1+).
Nei pazienti con solo CIS refrattario a BCG, il trattamento con termochemioterapia endovescicale (RITE) ha
dimostrato un elevato tasso di risposte complete precoci (<80%) a fronte di una limitata durata della risposta
(<50% a due anni).
Qualità
dell’evidenza
SIGN
A
B
B
I pazienti sottoposti a TUR per neoplasie non infiltranti a basso
rischio di recidiva e di progressione dovrebbero essere
sottoposti a singola instillazione endovescicale con
chemioterapico entro le prime 6 ore dalla TUR
Nei pazienti con neoplasia non muscolo invasiva a rischio
intermedio un trattamento chemioterapico endovescicale
adiuvante con scheda di mantenimento può essere preso in
considerazione
Nei pazienti con neoplasia non muscolo invasiva a rischio
intermedio una terapia endovescicale con BCG con schedula di
mantenimento di 12 mesi può essere presa in considerazione
24
Forza della
raccomandazione
clinica
Positiva forte
Positiva debole
Positiva debole
Qualità
dell’evidenza
SIGN
Forza della
raccomandazione
clinica
B
Nei pazienti con neoplasia non muscolo invasiva ad alto
rischio dovrebbe essere presa in considerazione una terapia
con BCG con schedula di mantenimento di almeno 12 mesi
Positiva forte
B
Nei pazienti con recidiva di malattia entro 1 anno dal termine
della chemioterapia endovescicale dovrebbe essere presa in
considerazione una terapia con BCG
Positiva forte
D
Nei pazienti con insorgenza di:
- neoplasia non infiltrante di alto grado entro 1 anno dal
termine del ciclo di induzione con BCG,
- CIS entro 1 anno dal termine del ciclo di induzione con BCG
- neoplasia di alto grado durante il trattamento con BCG
dovrebbe essere presa in considerazione la cistectomia radicale
Positiva forte
5. Trattamento della Malattia Muscolo Infiltrante (T2-T4)
5.1 Chirurgia Alta Via Escretrice
Chirurgia conservativa
La chirurgia conservativa deve essere presa in considerazione per tutti i tumori a basso rischio,
indipendentemente dallo stato funzionale del rene controlaterale. In tumori ad alto rischio, invece, la chirurgia
conservativa dovrebbe essere riservata esclusivamente a casi selezionati (paziente monorene o insufficienza
renale) [1] (Livello di Evidenza: 4).
L’ureteroscopia con ablazione endoscopica può essere eseguita per pazienti con tumori di basso rischio nelle
seguenti condizioni [2-5]:
- disponibilità di generatore laser e pinze per biopsia
- disponibilità di ureterorenoscopio flessibile
- consenso informato del paziente sula necessità di una stretta sorveglianza
- ottenimento di una resezione completa del tumore.
La procedura percutanea può essere presa in considerazione in caso di tumori a basso rischio delle cavità renali,
offrendola ad esempio a pazienti con lesioni situate in calici non raggiungibili efficacemente con l’ureteroscopio
flessibile [6,7].
La resezione ureterale segmentaria con ampi margini consente una adeguata stadiazione patologica;
contestualmente può essere eseguita una linfadenectomia regionale.
La resezione ureterale distale con uretero-neo-cistostomia è indicata in tumori dell’uretere distale a basso rischio
non rimuovibili endoscopicamente in modo radicale oppure in tumori ad alto rischio in pazienti monorene o con
insufficienza renale. La resezione ureterale segmentaria iliaca o lombare è solitamente associata ad un più alto
tasso di fallimento rispetto a quella distale. La pielectomia o nefrectomia parziale non è praticamente mai
indicata [8-9].
L'instillazione anterograda con BCG o mitomicina C nel tratto urinario superiore tramite nefrostomia percutanea
con sistema aperto a tre valvole a 20 centimetri è tecnicamente fattibile dopo trattamento conservativo. Possono
essere utilizzate anche l’instillazione retrograda di BCG o mitomicina attraverso uno stent ureterale oppure
25
attraverso uno stent doppio J. Occorre, tuttavia, tenere in conto che lo stent doppio J spesso non raggiunge la
pelvi renale [10-11].
Qualità
dell’evidenza
SIGN
Forza della
raccomandazione
clinica
D
La chirurgia conservativa dovrebbe essere presa in considerazione in
caso di
- tumore unifocale
- tumore < 1 cm
- neoplasia di basso grado
- non sospetta infiltrazione all’uro-TC
- stretto follow up
Positiva forte
Nefroureterectomia radicale
La nefroureterectomia radicale open con escissione di pastiglia vescicale è il gold standard del trattamento per i
tumori ad alto rischio, indipendentemente dalla sede della neoplasia, del tratto urinario superiore. La procedura
deve rispettare i principi oncologici, che consistono nell’evitare una contaminazione attraverso l'entrata nel tratto
urinario durante la resezione del tumore. Deve essere eseguita anche la resezione dell'uretere distale e del suo
ostio vescicale a causa del significativo rischio di recidiva locoregionale. Diverse tecniche sono state
riconsiderate per semplificare la resezione dell'uretere distale, compresi stripping, resezione transuretrale
dell'uretere intramurale e intussuscezione; l'approccio endoscopico è associato ad un rischio più elevato di
successiva recidiva vescicale [12-13].
La nefroureterectomia laparoscopica è una procedura sicura in mani esperte, quando vengono rispettati severi
criteri oncologici.
Le precauzioni da adottare per diminuire il rischio di disseminazione tumorale sono le seguenti:
- evitare un’entrata degli strumenti nel tratto urinario;
- evitare un contatto diretto degli strumenti con il tumore;
- realizzare la nefroureterectomia laparoscopica in un sistema chiuso: evitare la morcellazione del tumore
e usare un endobag per estrarre il tumore;
- il rene e l’uretere devono essere rimossi in blocco con la pastiglia vescicale;
- non eseguire la nefroureterectomia laparoscopica per i tumori T3/T4 e/o N+/M+
Dati recenti mostrano una tendenza verso risultati oncologici equivalenti dopo nefroureterectomia laparoscopica
ed open [14-21]. Un approccio robot-assisted può essere preso in considerazione, anche se sono presenti pochi
dati in letteratura a riguardo [22]. La dissezione linfonodale (linfoadenectomia – LND), sebbene non sia ad oggi
possibile standardizzare né indicazioni né estensione della stessa, riveste un ruolo terapeutico e permette una
stadiazione ottimale della malattia; i siti anatomici della LND non sono stati tuttavia ancora definiti in maniera
chiara. Il template linfonodale, può avere un impatto maggiore sulla sopravvivenza del paziente rispetto al
numero di linfonodi rimossi. I dati disponibili supportano una linfadenectomia della regione mediale dell’uretere
nei tumori uretero-pelvici ed una linfadenectomia, retroperitoneale nei tumori ureterali più alti e/o della pelvi
renale [23-24].
La percentuale di recidiva vescicale è del 22-47%; due studi prospettici randomizzati hanno dimostrato come
l’utilizzo di una singola instillazione endovescicale di chemioterapici immediatamente dopo la chirurgia riduca il
rischio di recidiva vescicale nel primo anno dopo la nefroureterectomia [25-27].
26
Qualità
dell’evidenza
SIGN
Forza della
raccomandazione
clinica
D
La nefroureterectomia (con asportazione contestuale di una
pastiglia vescicale) deve essere presa in considerazione nei
tumori dell’alta via escretrice ad alto rischio, indipendentemente
dalla sede del tumore
Positiva forte
D
La linfadenectomia può essere presa in considerazione nei
tumori dell’alta via escretrice ad alto rischio.
Positiva debole
D
Un’instillazione endovescicale post-operatoria può essere presa
in considerazione nei tumori dell’alta via escretrice ad alto
rischio.
Positiva debole
5.2 Cistectomia radicale
La cistectomia radicale rappresenta il trattamento standard per le neoplasie vescicali muscolo-invasive (T2-T4,
N0, M0) nella maggior parte dei paesi del mondo occidentale [28-31]. (Livello di evidenza 3)
In alcune serie recenti di cistectomia radicale la sopravvivenza libera da progressione oscilla dal 66 al 68% e la
sopravvivenza a 5 anni oscilla dal 50% al 60%.
La sopravvivenza a 5 e10 anni è correlata al grado di infiltrazione della parete vescicale, alla presenza di
estensione extra-vescicale e alla presenza o meno di metastasi nei linfonodi loco-regionali [28].
Da una analisi multivariata si evince l’importanza di una corretta valutazione preoperatoria del paziente, che
soprattutto delle sue comorbidità, che influiscono negativamente sia in termini di complicanze post-operatorie
che in termini di sopravvivenza dopo cistectomia radicale [31].
Timing della cistectomia
Un ritardo nell’esecuzione della cistectomia di circa 90 giorni dalla prima diagnosi può causare un significativo
incremento del rischio di propagazione extravescicale della malattia (81 vs 52%) [32] (Livello di evidenza 3).
Il ritardo nell’esecuzione della cistectomia potrebbe influenzare anche il tipo di diversione urinaria. In una
neoplasia uroteliale confinata alla vescica il tempo medio intercorrente tra prima diagnosi e cistectomia è stato
di 12.2 mesi nei pazienti in cui è stata eseguita una derivazione ortotopica continente e di 19.1 mesi nei pazienti
con condotto ileale non ortotopico non continente [28,32-33] (Livello di evidenza 3).
Note di Tecnica chirurgica
La cistectomia radicale comprende la rimozione della vescica e della prostata e delle vescichette seminali negli
uomini, dell’utero e degli annessi nelle donne [34].
Nel 23-54% dei pazienti cistectomizzati è presente un tumore prostatico misconosciuto pre-operatoriamente; è
pertanto opportuno che la prostata venga campionata ampiamente dall'anatomo-patologo.
Cistectomia laparoscopica e “robot-assisted”
La cistectomia mini-invasiva è una tecnica ormai consolidata e di routinaria esecuzione sia nell’uomo che nella
donna in centri di riferimento. La cistectomia e la successiva derivazione urinaria possono essere laparoscopiche
o robot assisted [35-37].
Un report del National (Nationwide) Inpatient Sample (NIS) ha rilevato che tra il 2009 ed il 2011, negli Stati
Uniti d’America, di 29719 pazienti sottoposti a cistectomia radicale 3733 (12.6%) sono stati sottoposti a
cistectomia robot-assistita [38] (Livello di evidenza 3).
27
Una recente meta-analisi, che ha incluso 7 studi per un totale di 748 pazienti, 461 trattati con accesso robotico e
287 con tecnica open ha dimostrato tempi operatori più lunghi per la tecnica robotica, ma anche minori perdite
ematiche, minor tasso di trasfusioni e minor incidenza di complicanze severe (Clavien 3-5) [39].
Nessuno studio presente in letteratura ha invece ancora dimostrato un miglioramento della qualità di vita e o
aumenti della sopravvivenza libera da malattia nei pazienti sottoposti a cistectomia radicale mini-invasiva.
Linfadenectomia
Sebbene un numero minimo di linfonodi da asportare sia difficilmente definibile una possibile associazione tra
numero di linfonodi asportati e sopravvivenza è da tenere in considerazione [40].
Uno studio prospettico, non randomizzato, dimostrerebbe un beneficio in sopravvivenza nei pazienti con
metastasi linfonodali alla cistectomia sottoposti a linfadenectomia super-extended (sino all’origine dell’arteria
mesenterica inferiore) rispetto alla resezione standard (sino alla biforcazione iliaca) [41] (Livello di evidenza 3).
Uretrectomia
L’uretrectomia è consigliata in presenza di margini positivi a livello del margine di dissezione uretrale, sul
versante vescicale dell’uretra o quando il tumore infiltri estesamente la prostata [42, 43] (Livello di evidenza 3).
Derivazioni urinarie
Le derivazioni urinarie attualmente usate dopo cistectomia radicale possono essere divise in:
- derivazioni esterne non continenti quali l’ureterocutaneostomia e il condotto ileale;
- derivazioni eterotopiche continenti;
- derivazioni urinarie continenti ortotopiche che comprendono diverse forme di neovesciche realizzate con vari
segmenti dell’intestino e tali da permettere la minzione per uretram;
- derivazioni che prevedono l’utilizzo del grosso intestino, come l’ureterosigmoidostomia (ormai in disuso).
Ureterocutaneostomia
La derivazione ureterale alla parete addominale è la forma più semplice di diversione cutanea [44, 45] (Livello
di evidenza 3); può essere considerata una derivazione di scelta in pazienti con importanti comorbidità e/o
controindicazioni all’esecuzione di una resezione intestinale.
L’analisi di una casistica prospettica multicentrica italiana ha dimostrato come tale derivazione sia associata ad
un minor tasso di complicanze peri-operatorie severe rispetto al condotto ileale e/o alla derivazione ortotopica
[46].
Condotto ileale
Il condotto ileale è una derivazione d’uso comune e dai risultati ben noti. Tuttavia, ancora oggi, fino al 48% dei
pazienti sviluppa complicanze precoci quali pielonefriti, deiscenze dell’anastomosi uretero-ileale e tardive quali
la stenosi della stomia cutanea e urolitiasi a carico del serbatoio [47]. Le complicanze della stomia (24% dei
pazienti) e le alterazioni funzionali e/o morfologiche dell’apparato urinario superiore (30%) sono le complicanze
più frequentemente riportate negli studi di follow-up a lungo termine [48-50] (Livello di evidenza 3).
Derivazione urinaria eterotopica continente
Un reservoir intestinale a bassa pressione usato come derivazione urinaria cutanea continente da svuotare con
auto-cateterismo può essere considerata una valida alternativa alla derivazione urinaria ortotopica in casi
altamente selezionati. Sono state descritte derivazioni con segmenti gastrici, iliaci, ileocecali e del sigma [51-53].
Le più utilizzate sono la Mainz, l’Indiana, la Miami pouch che sono realizzate utilizzando un tratto di ileo-ceco
detubularizzato o segmenti di colon destro e l’Indiana pouch semplificata con tenotomie multiple (usate in
alternativa alla detubularizzazione dell’intestino) [54, 55]. I vantaggi di una derivazione urinaria continente
cateterizzabile sono la semplicità tecnica di realizzazione, una adeguata capacità con una bassa pressione
endocavitaria, la preservazione delle alte vie urinarie, la continenza, la facilità di cateterizzazione e il basso tasso
di complicanze. Possono essere adoperate differenti tecniche antireflusso a livello della stomia. La maggior parte
dei pazienti con un reservoir ben funzionante possiede una continenza diurna e notturna che si avvicina al 93%
[56].
28
Non sono molti gli studi in letteratura che mostrino le modifiche urodinamiche a lungo termine di un reservoir
continente cateterizzabile. Un recente studio su una serie prospettica di 32 pazienti con Indiana Pouch
semplificata con tenotomie multiple ha dimostrato come questa derivazione abbia mantenuto per un periodo di
tempo di 48 mesi dei parametri urodinamici stabili, una buona continenza diurna e notturna (94% e 88%
rispettivamente per le stomie appendicolari, 90% e 85% per le ileostomie) e una buona qualità di vita [55]. In
uno studio retrospettivo su più di 800 pazienti le complicanze più frequenti sono state: stenosi della stomia nel
23.5% dei pazienti nei quali è stata realizzata una stomia appendicolare, intussuscezione dell’ansa ileale
efferente nel 15% e nel 10% formazione di calcoli nel reservoir [57-58] (Livello di evidenza 3).
In una serie di pazienti femminili, in precedenza irradiate, l’incontinenza e la stenosi della stomia si sono
osservate nel 18% dei casi [59]
Sono controindicazioni assolute alla realizzazione di una neovescica urinaria ortotopica e continente: malattie
neurologiche e psichiatriche debilitanti, aspettativa di vita limitata, alterazioni della funzionalità epatica e/o
renale e positività ai margini di sezione uretrali. Controindicazioni relative specifiche sono invece: radioterapia
preoperatoria ad alte-dosi, stenosi uretrale severa e importante incontinenza da stress [58].
Ureterosigmoidostomia
L’elevata incidenza d’infezioni delle alte vie urinarie, elevato rischio a lungo termine di sviluppare un tumore del
colon e una scadente qualità di vita secondaria ad alterata frequenza dell’alvo e all’incontinenza da urgenza
[60,61] rendono questa derivazione desueta.
Neovescica ortotopica
La sostituzione ortotopica della vescica viene ora comunemente usata sia negli uomini che nelle donne. Studi
recenti documentano la sicurezza e l’affidabilità a lungo termine di questa procedura [62].
Il segmento intestinale più utilizzato per la sostituzione della vescica è l’ileo terminale mentre meno adoperati
sono il colon ascendente, il cieco ed il sigma. Le derivazioni urinarie ortotopiche descritte sono numerose. Viene
riportata una morbilità precoce e a lungo termine quasi nel 22% dei pazienti [63-68] (Livello di evidenza 3).
Le complicanze a lungo termine includono incontinenza diurna e notturna (8-10 e 25%, rispettivamente), stenosi
dell’anastomosi ureterointestinale (3-18%), svuotamento urinario incompleto (4-12%), disordini metabolici e
deficit della vitamina B12 [69]. Varie sono le anastomosi uretero-intestinali: di tipo diretto o con tecnico
antireflusso. Le alte vie urinarie vengono salvaguardate da tutte queste tecniche.
Un meccanismo sfinterico intatto, una adeguata capacità, l’assenza di contrazioni peristaltiche e una buona
compliance sono le principali caratteristiche di una neovescica che garantiscono qualità della vita al paziente.
Uno studio su 46 pazienti maschi sottoposti a cistectomia e confezionamento di vescica ileale padovana (VIP)
ha dimostrato come questa derivazione abbia mantenuto per 48 mesi dei parametri urodinamici stabili, una
buona continenza diurna (90%) e notturna (60%) ed una buona qualità di vita [70].
Uno studio recente, ha confrontato l’intervallo libero da malattia in pazienti sottoposti a derivazione con
condotto ileale e con neovescica ortotopica senza mostrare alcuna differenza nei due gruppi in termini di
sopravvivenza libera da malattia a parità di stadio patologico [71]. Le recidive uretrali nelle neovesciche sono
abbastanza rare (1.5-7% per entrambi i sessi) [72].
Qualità
dell’evidenza
SIGN
Forza della
D
Nei pazienti con malattia infiltrante (cT2-T4a, N0-3, M0),
la cistectomia radicale con linfadenectomia pelvica
dovrebbe essere presa in considerazione come trattamento
di prima intenzione
Positiva Forte
29
Qualità
dell’evidenza
SIGN
Forza della
D
La chirurgia “potency sparing” può essere presa in
pazienti selezionati, giovani e con malattia organoconfinata
Positiva Debole
D
D
La linfadenectomia pelvica di stadiazione dovrebbe
comprendere le stazioni linfonodali dell’arteria iliaca
comune
La cistectomia laparoscopica con derivazione urinaria
totalmente intracorporea può essere presa in
considerazione in centri di riferimento (per volume di
pazienti e adeguate tecniche operatorie)
Positiva Forte
Positiva Debole
Cistectomia radicale nel paziente anziano
Fino agli anni 80 la cistectomia radicale era gravata da un tasso di mortalità del 12% nei pazienti con età > 65
anni e del 7% nei pazienti con età inferiore. Negli ultimi 20 anni tuttavia, grazie ai miglioramenti ottenuti in
campo chirurgico e anestesiologico, si è osservata un’importante riduzione del tasso di mortalità [73-75].
Studi recenti in pazienti sottoposti a chirurgia e stratificati per età (<60 anni, 60-69, 70-79 e >80 anni),
confermano l’indicazione al trattamento con cistectomia per la popolazione anziana, sottolineando il beneficio in
sopravvivenza globale e cancro-correlata che ne deriva in tutti i gruppi di trattamento [76]. Anche la
sopravvivenza cancro-correlata mostra un miglior tasso in tutti i gruppi di età sottoposti a cistectomia, con un
trend in diminuzione per i pazienti più anziani [77].
In conclusione, la cistectomia radicale si conferma il trattamento di scelta per il carcinoma infiltrante della
vescica con risultati positivi in tutte le fasce di età. Fattibile e ben tollerato dalla popolazione anziana con tassi di
morbidità e mortalità sovrapponibili alla popolazione globale.
Nei pazienti ultra ottantenni, data la scarsità di dati, è necessaria un’accurata selezione del paziente, con
un’attenta valutazione dei rischi operatori, comorbidità, qualità di vita, aspettativa di vita e beneficio atteso dal
trattamento stesso.
5.3 Trattamenti peri-operatori
Chemioterapia neoadiuvante
Nonostante i progressi compiuti negli ultimi anni nella tecnica chirurgica e nella qualità della assistenza postoperatoria, la sopravvivenza è ancora strettamente dipendente dallo stadio patologico. Infatti, la sopravvivenza a
5 anni raggiunge al meglio il 65% (includendo pazienti con pT2) e nelle serie più importanti varia tra il 36 ed il
48% [76-79].
Per pazienti con stadio patologico T3 o T4 e/o con linfonodi positivi, la sopravvivenza scende al 25-35% a causa
della verosimile presenza di micrometastasi al momento della diagnosi.
La chemioterapia neoadiuvante trova indicazione in funzione di numerosi vantaggi:
· La possibile discrepanza tra stadio clinico e patologico (fino al 30%)
· Permette un test di sensibilità ai farmaci in vivo
· E’ meglio tollerata
· La risposta patologica è un surrogato della sopravvivenza
· Può rendere in operabile un tumore inizialmente inoperabile
30
Di contro, gli svantaggi della chemioterapia neoadiuvante sono:
· Ritardo nel trattamento chirurgico in pazienti non rispondenti al trattamento
· Possibile incremento della morbidità peri-operatoria
· Necessità di somministrare trattamenti basati su cisplatino, cosa che di per sé porta ad escludere dal
programma una quota (fino al 50%) di pazienti potenzialmente eleggibili
Molti studi randomizzati, riportati in tabella 3, hanno valutato il possibile impatto sulla sopravvivenza della
chemioterapia neoadiuvante, con risultati contrastanti.
Tabella 6. Studi clinici di chemioterapia neoadiuvante.
Gruppo
Neoadiuvante
Standard
Pazienti
Sopravvivenza
Aust/UK (80)
DDP/RT
RT
255
No differenza
Canada/NCI (81)
DDP/RT or preop
RT+Cist
RT o preop
RT+Cist
99
No differenza
Spain (CUETO) (82)
DDP/Cist
Cist
121
No differenza
EORTC/MRC (83)
CMV/RT or Cist
RT or Cist
976
SWOG Intergroup
M-VAC/Cist
Cist
298
Italy (GUONE) (85)
M-VAC/Cist
Cist
206
Non differenza
Italy (GISTV) (86)
M-VEC/Cist
Cist
171
Non differenza
Genoa (87)
DDP /5FU/RT/ Cist
Cist
104
Non differenza
Nordic 1 (88)
ADM/DDP/RT /Cist
RT/Cist
311
15% benefit con ADM+
DDP in T3-T4a
Nordic 2 (89)
MTX/ DDP /Cist
Cist
317
Non differenza
Abol-Enein (90)
CarboMV/Cist
Cist
194
Benefit per CarboMV
(84)
5.5% differenza
in favore di CMV
Trend in favore di MVAC
(p=.06)
DDP or C = Cisplatino, MTX = Methotrexate, ADM = Doxorubicina, E= Epirubicina, V = Vinblastina, Carbo =Carboplatino, Cist= cistectomia, RT=
radioterapia
Una meta-analisi pubblicata nel 2003 [91] (Livello di evidenza 1++) ha valutato 10 studi randomizzati (con
esclusione dello studio SWOG, INT 0080) per un totale di 2688 pazienti ed ha evidenziato una riduzione del
13% (HR= 0,87 95% CI 0.78–0,97; p= 0,016) del rischio di morte per pazienti trattati con combinazioni a base
di cisplatino, corrispondente al 5% di beneficio assoluto a 5 anni (incremento della sopravvivenza globale dal 45
al 50%).
Nel successivo aggiornamento della metanalisi sono stati valutati 11 studi [92] (Livello di evidenza 1++) ed è
stata osservata una riduzione del rischio di morte del 10%, con un conseguente incremento della sopravvivenza
31
del 5% (dal 50 al 55%). Per pazienti sottoposti a trattamento chemioterapico di combinazione la riduzione del
rischio è risultata del 13% con un incremento assoluto in sopravvivenza del 6,5% a 5 anni.
Una meta-analisi più recente [93] (Livello di evidenza 1+) che ha analizzato 3005 pazienti inseriti in 11 studi
clinici, ha dimostrato un vantaggio significativo in favore della chemioterapia neoadiuvante per l’intera
popolazione considerata.
Nel sottogruppo di pazienti sottoposti a chemioterapia con cisplatino in monoterapia non è stata dimostrata una
differenza statisticamente significativa, mentre nel gruppo di pazienti trattati con combinazioni a base di
cisplatino, è stata dimostrata una riduzione del rischio di morte del 14% (HR= 0,86 CI 95% 0,77–0,95; p=0.003)
per un vantaggio assoluto in sopravvivenza del 5 % (dal 45 al 50%).
Recentemente sono stati pubblicati i dati aggiornati dello studio EORTC/MRC che ha valutato una
chemioterapia neoadiuvante con CMV (Cisplatino, Metotrexate, e Vinblastina) in associazione a cistectomia o
radioterapia come trattamento locale a giudizio dello sperimentatore [94] (Livello di evidenza 1+). I risultati
sono stati pubblicati dopo un follow-up mediano di 8 anni. 976 pazienti sono stati trattati con chemioterapia
seguita da cistectomia o radioterapia, oppure con la sola cistectomia o radioterapia. Lo studio ha mostrato una
riduzione del 16% nel rischio di morte (HR= 0.84; 95% CI, 0.72-0.99; p=0.037) che corrisponde a un aumento di
sopravvivenza a 10 anni dal 30% al 36% nei pazienti trattati con chemioterapia.
Riassumendo la chemioterapia neoadiuvante con combinazioni a base di cisplatino può incrementare la
sopravvivenza a 5 e 10 anni del 5-7% indipendentemente dal tipo di trattamento definitivo utilizzato.
L’analisi per sottogruppi non ha evidenziato una differenza statisticamente significativa di efficacia nei pazienti
stratificati per età (<55, 55-<65, ≥65 anni) [93] .
Qualità
dell’evidenza
SIGN
Forza della
raccomandazione
clinica
A
Nei pazienti con malattia infiltrante (cT2-T4, N0, M0), ECOG
PS 0-1, clearance della creatinina > 60 mg/ml/min e assenza di
comorbidità che controindichino il trattamento chemio-terapico,
dovrebbe essere preso in considerazione in prima intenzione un
trattamento polichemioterapico neoadiuvante comprendente
cisplatino
Positiva Forte
Chemioterapia adiuvante
Il ruolo della chemioterapia adiuvante in pazienti sottoposti a cistectomia radicale per carcinoma vescicale pT3-4
e/o N+ è ancora oggetto di discussione.
La sopravvivenza di questi pazienti a 5 anni è del 25-35% al massimo ed il razionale di un trattamento postoperatorio è quindi quello di allungare l’intervallo libero da ripresa di malattia e/o di prolungare la
sopravvivenza.
I potenziali vantaggi della chemioterapia adiuvante sono:
· valutazione del rischio basata su criteri patologici anziché clinici;
· trattamento della malattia micrometastatica;
· nessun ritardo nel trattamento chirurgico.
Di contro, i potenziali svantaggi della chemioterapia adiuvante sono:
· impossibilità di una valutazione in vivo del trattamento:
· difficoltà nella somministrazione della chemioterapia dopo cistectomia radicale;
Diversi studi randomizzati hanno valutato il ruolo della chemioterapia adiuvante dopo cistectomia radicale.
32
Tabella 7. Studi clinici di chemioterapia adiuvante dopo cistectomia.
Investigatore
Anno
Regime
Chemio
No
Chemio
Logothetis (95)
1988
CISCA
62
71
Skinner (96)
1991
CAP
47
44
Stockle (97)
1992
M-VAC/M-VEC
23
26
Studer (98)
1994
DDP
40
37
Non beneficio
Bono (99)
1995
CM
48
35
Non beneficio per N0
Freiha (100)
1996
CMV
25
25
Beneficio in relapse free survival
Otto (101)
2001
M-VEC
55
53
Non beneficio
Cognetti (102)
2012
GC
97
86
Non beneficio per N0 o N+
Paz Ares (103)
2010
PGC
78
64
Beneficio in OS e PFS
Sternberg
(104)
2014
GC/M-VAC
141
143
Beneficio in PFS
Risultati
Beneficio
Non randomizzato
Beneficio
Pochi pazienti
Beneficio
No terapia a ripresa
CISCA=cisplatino, ciclofosfamide e doxorubicina; CAP= cisplatino, ciclofosfamide e doxorubicina; M-VAC= methotrexate, vinblastina,
doxorubicina e cisplatino; M-VEC= methotrexate, vinblastina, epirubicina e cisplatino; DDP or C= cisplatino; CMV= cisplatino,
methotrexate e vinblastina, GC= gemcitabina e cisplatino PCG=paclitaxel, ciplatino, gemcitabina
Purtroppo tutti questi studi hanno randomizzato un numero troppo esiguo di pazienti per dare risultati conclusivi
e questo è dimostrato dalla eterogeneità dei risultati riportati.
A questo elenco va aggiunto lo studio randomizzato di fase III condotto dall’EORTC, recentemente pubblicato
su Lancet Oncology [104] (Livello di evidenza 1-). Questo studio ha dimostrato un beneficio in favore della
chemioterapia adiuvante rispetto alla sola osservazione in termini di PFS (HR=0.52 CI 0.39-0.71; p< 0.0001),
obiettivo secondario dello studio, e una riduzione del 22% del rischio di morte non statisticamente significativa.
Lo studio è stato chiuso in anticipo a causa di difficoltà di arruolamento e l’analisi dei dati è stata possibile su
284 pazienti dei 660 arruolati. Nello studio i pazienti del gruppo di trattamento chemioterapico adiuvante
immediato hanno ricevuto quattro cicli di chemioterapia a base di cisplatino con un regime scelto a discrezione
dell’Istituto (GC oppure M-VAC/M-VAC ad alte dosi). I pazienti del braccio di controllo sono stati trattati al
momento della recidiva con sei cicli di chemioterapia.
Una revisione sistematica della letteratura ha evidenziato numerosi problemi metodologici: insufficiente numero
di pazienti, analisi statistica inappropriata, utilizzo di chemioterapia sub-ottimale e inappropriata interruzione
dell’arruolamento. Gli autori concludono che i dati sono insufficienti per supportare l’utilizzo della
chemioterapia adiuvante[104] (Livello di evidenza 1-).
Una meta-analisi pubblicata nel 2005 aveva valutato i risultati relativi a 491 pazienti inclusi in 6 studi
randomizzati di chemioterapia adiuvante [105] (Livelli di evidenza 1-). I risultati di questa meta-analisi
suggerivano una riduzione del rischio di morte del 25% (HR= 0.75 95 CI 0.60-0.96; p=0.019) con l’aggiunta
della chemioterapia adiuvante, che si traduce in un incremento assoluto in sopravvivenza del 9% a 3 anni
L’aggiornamento di questa metanalisi è stato pubblicato nel 2014 e comprende i risultati di 9 studi randomizzati
per un totale di 945 pazienti. I pazienti che hanno ricevuto chemioterapia adiuvante a base di cisplatino hanno un
33
vantaggio significativo in sopravvivenza globale, con una riduzione del rischio di morte del 23% (HR=0.77 CI
0.59-0.99; p=0.049) ed una riduzione del rischio di ripresa di malattia del 34% (HR= 0.66 95% CI 0.45-0.91; p =
0.014). Il beneficio in DFS è stato più evidente tra i pazienti con coinvolgimento linfonodale positivo, risultato
che non è stato confermato per la sopravvivenza globale. L’analisi tuttavia non è stata effettuata con i dati dei
singoli pazienti e nessuno studio preso singolarmente ha mostrato un vantaggio statisticamente significativo in
termini di OS.
A questi dati vanno aggiunti i recenti risultati di studi di popolazione che hanno valutato l’impatto della
chemioterapia post-operatoria confrontata con la sola osservazione. Tali studi porterebbero a sostenere il ruolo
della chemioterapia adiuvante [106].
Qualità
dell’evidenza
SIGN
Forza della
raccomandazione
clinica
D
Nei pazienti con carcinoma uroteliale della vescica con stadio
patologico pT3-4 pN- o qualsiasi pT pN+ (se non
precedentemente trattati con chemioterapia neoadiuvante) può
essere presa in considerazione una polichemioterapia
adiuvante a base di cisplatino
Positiva debole
Radioterapia post-operatoria
Durante gli anni 70-80 vari studi (anche randomizzati) hanno dimostrato un qualche beneficio della radioterapia
aggiunta alla chirurgia sia pre- sia post-operativamente [107-109].
Serie moderne suggeriscono che il rischio di ricaduta locoregionale o pelvica dopo cistectomia radicale non sia
irrisorio in alcuni sottogruppi di pazienti. Nell’analisi retrospettiva di 3 serie (con più di 1000 pazienti totali)
l’incidenza cumulativa di fallimento pelvico a 5 aa è stato intorno al 20% nei pazienti con pT3-4, margini di
resezione negativi e 10 o più linfonodi dissezionati, mentre è risultato essere fino al 40-45% in presenza di
margini di resezione positivi o dissezione di meno di 10 linfonodi [110]. La sede più frequente di ricaduta è
lungo le pareti pelviche (cioè nella sede dei linfonodi iliaci interni, esterni, comuni e otturatori) più che nel letto
chirurgico vescicale o nei linfonodi presacrali, a meno che i margini di resezione non siano positivi [110]. Per
contro la radioterapia postoperatoria espone una quantità significativa di piccolo intestino all'irradiazione, con un
conseguente aumento del rischio di effetti collaterali, soprattutto quando il volume trattato includa il letto
vescicale o i linfonodi presacrali [111].
Un recente studio randomizzato del National Cancer Institute dell’Università del Cairo in Egitto presentato
all’ASCO GU 2016 a San Francisco, ha confrontato la radioterapia post operatoria con la radiochemioterapia e
la sola chemioterapia postoperatoria con un significativo miglioramento del controllo locale nel braccio che
includeva la radioterapia. La sopravvivenza libera da recidiva a 3 anni è stata dell’87%, 96% e 69% nel braccio
radioterapia, radiochemioterapia e chemioterapia esclusiva con un trend di miglioramento della disease free
survival nel braccio che includeva la radioterapia. Pertanto la radioterapia postoperatoria in associazione alla
chemioterapia può essere riservata soltanto a casi selezionati, che includano pazienti ad alto rischio di ricaduta
(pT3-4 e margini positivi, linfonodi positivi) dopo cistectomia radicale con condotto ileale. E’ in corso uno
studio randomizzato (NRG Oncology) sull’utilità della radioterapia postoperatoria nel miglioramento della
relapse free survival nei pT3-4N0-2).
5.4 Trattamento integrato di bladder-sparing
Il trattamento non-chirurgico viene generalmente riservato ai pazienti che rifiutano l’intervento di cistectomia
radicale, a quelli ‘unfit’ per comorbidità alla chirurgia e a quelli che hanno malattia non resecabile. Queste tre
categorie di pazienti hanno una prognosi significativamente diversa tra loro [112]. In senso stretto, soltanto i
pazienti che rifiutano la chirurgia, e cioè quelli con la prognosi migliore fra i tre sottogruppi, sono quelli
34
candidabili ad un programma di preservazione d'organo propriamente detto, cioè in cui la chirurgia rappresenta
parte integrante come salvataggio di eventuali fallimenti.
Vari studi hanno dimostrato che la percentuale di risposte complete al trattamento non-chirurgico aumenta con
l'aumentare delle strategie impiegate: l'associazione di TURB 'massimale', radioterapia (RT) e chemioterapia
(CHT) consente una probabilità di risposta completa (RC) del 65-85% e nettamente superiore a ciascuna
modalità presa singolarmente. E' stato stimato che, dei pazienti che si presentano con una neoplasia vescicale
infiltrante (cT2-4a) soltanto il 10-15% sono di fatto eligibili per un protocollo di preservazione d'organo [113].
Prerequisiti sono: 1. condizioni generali e d'organo da rendere fattibile un trattamento trimodale costituito da
TURB massimale, radioterapia e chemioterapia; 2. possibilità di essere sottoposti a chirurgia di salvataggio (che
implica sia la resecabilità della malattia sia l'operabilità del paziente); 3. assenza di carcinoma in situ e/o
multifocalità; 4. assenza di idronefrosi; 5. possibilità di eseguire un adeguato follow up endoscopico. In
particolare viene generalmente invocata la necessita' di un controllo cistoscopico con rebiopsie sistematiche al
termine del trattamento trimodale, in modo da instaurare un eventuale trattamento di salvaggio in tempi adeguati.
Dopo adeguata selezione dei casi, dati ottenuti in varie parti del mondo su più di 1200 pazienti trattati con
approccio trimodale (TURB, RT e CHT) dimostrano che: circa l'80% dei pazienti ha una risposta completa
patologica al termine del trattamento; circa il 10% dei pazienti sviluppa successivamente una recidiva infiltrante;
circa il 30% dei casi necessita di cistectomia radicale; a 5 aa, circa il 50% dei pazienti sono vivi (percentuale
identica alle serie chirurgiche) e circa il 40% sono vivi con una vescica intatta (o l'80% di quelli vivi ha una
vescica intatta) [114].
In termini di effetti collaterali a lungo termine, i dati provenienti dai vari studi RTOG sulla bladder preservation
dimostrano che il rischio di effetti collaterali di grado 3+ sia GI sia GU sono modesti (<5% per entrambi a 5 aa)
[115]. Studi di uroflussimetria dopo trattamento combinato bladder sparing dimostrano che il 78% dei pazienti
trattati hanno vesciche complianti con capacita' e uroflussimetria normali, l`85% dei pazienti non hanno urgenza
[116].
A causa della mancanza di studi mirati e/o di evidenza clinica adeguata, alcuni dettagli della strategia di
preservazione d'organo rimangono controversi e dibattuti. Questi includono: 1. valutazione della risposta dopo
una dose iniziale (test) di chemio-radioterapia. Negli USA, la strategia impiegata e valorizzata dall'RTOG
prevede appunto la valutazione della risposta dopo »40Gy e successivo consolidamento solo nei pazienti in
risposta completa patologica (RC); in Europa, la strategia piu' frequentemente adottata e' la sommistrazione di
tutto il trattamento senza rivalutazione intermedia. Va tuttavia notato che dati recenti suggeriscono che i pazienti
senza RC dopo l’induzione chemioradioterapica hanno una prognosi non dissimile da quelli in CR [117] per cui
la rivalutazione a metà trattamento sembrerebbe in qualche modo superflua o non indispensabile. 2. aspetti
strettamente radioterapici, come dose totale, frazionamento (una seduta al giorno vs sedute multiple),
irradiazione della solo vescica, di una sua parte o anche dei linfonodi regionali; 3. aspetti di chemioterapia, quali
la scelta del timing e dei farmaci. L’esperienza fornita dagli studi RTOG dimostra che l'aggiunta di una fase di
chemioterapia neoadiuvante o adiuvante (rispettivamente prima e dopo la chemioradioterapia concomitante) non
sembra migliorare i risultati rispetto alla solo chemioradioterapia concominate [113,118]. Il farmaco piu'
frequentemente utilizzato durante la concomitanza e' il cisplatino, ma vi sono esperienze anche con la
combinazione MMC-5FU. A 2 Gy per frazione e su base quotidiana, la radioterapia dovrebbe erogare una dose
iniziale di 40-46 Gy su vescica + linfonodi pelvici, un supplemento di dose sulla vescica fino a 50-54 Gy ed un
ulteriore boost sulla neoplasia fino a 60-66 Gy. Questo puo' essere ottenuto con tecnica ad intensita' modultata di
dose ed un boost simultaneo integrato sfruttando un solo piano di trattamento [119].
Per il successo della strategia di bladder preservation è indispensabile una elevata integrazione tra l'urologo
(selezione del paziente, TURB massimale, follow up vigile ed eventuale chirurgia di salvataggio), il radiooncologo (selezione del paziente e trattamento) e l'oncologo medico (selezione del paziente, trattamento). A
causa dei vari momenti critici (selezione del paziente, TURB massimale, chemioradioterapia, valutazione della
risposta ed ev trattamento di salvataggio) è preferibile eseguire questo approccio in Istituzioni con adeguato
volume di pazienti ed appropriata esperienza.
35
Qualità
dell’evidenza
SIGN
Forza della
raccomandazione
clinica
D
Nei pazienti con neoplasia singola cT2-T4, N0, M0, assenza di
idronefrosi, assenza di CIS concomitante, un trattamento
trimodale (TUR completa della neoplasia e radiochemioterapia concomitante) può essere preso in
considerazione
Positiva debole
5.5 Altri trattamenti
Resezione endoscopica trans-uretrale
I pazienti, con diagnosi di neoplasia vescicale muscolo-invasiva, trattati inizialmente in modo conservativo per
diversi motivi (gravi comorbidità, rifiuto dell’intervento chirurgico), che recidivano come pTa o pT0 o pT1 alla
seconda resezione vescicale, possono essere considerati candidati ideali ad eseguire resezioni vescicali
periodiche [120-121]. Tuttavia circa la metà dovrà essere sottoposto in seguito a cistectomia radicale (di
“salvataggio”) per neoplasia muscolo-invasiva recidiva, con un tasso di mortalità specifico di malattia che può
raggiungere il 47% [120-121].
L’intervallo libero da malattia e le periodiche ristadiazioni della neoplasia tramite resezione endoscopica sono i
punti cruciali per decidere se eseguire o meno e in che tempi la cistectomia radicale [122-123].
In uno studio prospettico su 133 pazienti trattati con TUR e successivi controlli endoscopici, ad un follow up
mediano di 15 anni, la sopravvivenza cancro-specifica a 5, 10 e 15 anni è stata rispettivamente del 81.9%, 79.5%
and 76.7%, e la sopravvivenza libera da progressione con conservazione della vescica del 75.5%, 64.9% e 57.8%
rispettivamente [124] (Livello di evidenza 3).
La resezione endoscopica può essere considerare terapeutica ed efficace solo quando la malattia muscoloinvasiva è limitata agli strati superficiali della tonaca muscolare e biopsie multiple eseguite con resettore sulla
restante mucosa siano negative [125].
La resezione endoscopica può essere considerata unica opzione terapeutica solamente nei pazienti non
candidabili alla cistectomia radicale per gravi comorbilità, negli approcci conservativi d’organo (bladder
sparing) peraltro sperimentali ed infine in coloro che rifiutano l’intervento a cielo aperto [126].
Radioterapia
Radioterapia esclusiva o associata alla chemioterapia
Nonostante la mancanza di studi di fase III e la presenza di importanti bias nel confronto non randomizzato tra
strategia chirurgia e non chirurgica [127], il trattamento di scelta della malattia muscolo-infiltrante rimane la
cistectomia radicale [128]. In questo paragrafo rientrano i pazienti che per motivi di patologia d’organo
(comorbidità) non possono essere operati, ma per i quali viene contemplato un trattamento con finalità
eradicanti.
Uno studio di fase III ha confrontato la radioterapia esclusiva versus la radioterapia associata alla chemioterapia
concomitante (5FU e MMC) nei pazienti affetti da carcinoma vescicale in stadio cT2-T4a di cui soltanto circa la
metà era stato preventivamente sottoposto a TURB [129]. Ad un follow up mediano di 69.9 mesi, i pazienti
sottoposti a trattamento combinato hanno mostrato una riduzione statisticamente significativa del rischio di
recidiva locoregionale (HR=0.68, 95%CI: 0.48-0.96, p=0.03), ma nessun vantaggio in sopravvivenza globale
(HR=0.82, 95%CI: 0.63-1.09, p=0.16). Su queste basi, il trattamento di scelta nei pazienti unfit per chirurgia, ma
fit per chemioterapia, è l’associazione chemioradioterapica concomitante.
Va notato che una proporzione significativa (30-40%) di pazienti dopo (chemio)radioterapia presenta malattia
locale, persistente o recidivata [130], suggerendo che il trattamento routinariamente adottato (»60-64 Gy
36
associati a chemioterapia) fallisce la sterilizzazione locale in una proporzione significativa di pazienti. Strategie
rivolte a migliorare/potenziare l’efficacia locale della chemioradioterapia sono a. l’aggiunta di una TURB
massimale pretrattamento (come nelle strategie di organ preservation, vedi sopra); b. intensificazione della
radioterapia; c. aggiunta di ulteriore (neoadiuvante o adiuvante) chemioterapia. L'intensificazione della
radioterapia può essere raggiunta mediante somministrazione di un supplemento di dose alla sola porzione
(quella malata) della vescica. Uno studio randomizzato tra RT a dose convenzionale su tutta la vescica e RT con
boost su sede di malattia non ha tuttavia dimostrato alcun vantaggio in termini di controllo locale di malattia con
l'intensificazione del trattamento [131]. Allo stesso modo, l'intensificazione della RT attraverso la
somministrazione dell'intero trattamento in un tempo più breve (cd. accelerazione del trattamento) non ha sortito
effetti positivi [132]. Infine non esiste evidenza da studi di fase III di benefici derivanti dall'aggiunta di una
chemioterapia neoadiuvante o adiuvante alla chemioradioterapia concomitante [128].
Uno studio recente su 94 pazienti con malattia muscolo invasiva avviati a chemioterapia neoadiuvante dopo
TURB ha evidenziato come la completezza di risposta alla sola chemioterapia fosse l'unico fattore predittivo di
controllo di malattia e sopravvivenza [133]. Più dell’80% dei pazienti con risposta completa patologica alla
chemioterapia e sottoposti successivamente alla sola RT hanno avuto un controllo di malattia locale, suggerendo
che nei casi in cui l’intento del trattamento (radicale vs citoriduttivo) è in discussione, la risposta alla
chemioterapia neoadiuvante potrebbe essere utile per motivare la scelta di offrire o meno un trattamento radiante
con finalità curative. Analogo discorso trova applicazione nella strategia terapeutica dei pazienti con adenopatie
regionali clinicamente positive.
Radioterapia palliativa e citoriduttiva
Per Radioterapia citoriduttiva o palliativa profilattica si intende un trattamento radiante le cui finalità non sono
né la palliazione di un sintomo (dando per scontato che il paziente sia asintomatico o paucisintomatico e
comunque non meritevole di un trattamento palliativo) nè la completa eradicazione della malattia (che
evidentemente è giudicata poco probabile sulla base dell’estensione della malattia e/o non perseguibile sulla base
delle condizioni generali e d’organo del paziente) ma la sua riduzione allo scopo di procrastinare l’insorgenza
dei sintomi. Generalmente, in questi casi, viene irradiata tutta la vescica e la malattia macroscopicamente
evidente in un numero di sedute limitato, per limitare il disagio logistico al paziente. Un esempio di schema di
frazionamento della dose è 40 Gy in 16 frazioni (5 sedute alla settimana), con riferimento al trattamento radicale
di 55 Gy in 20 sedute [129].
Il ruolo della radioterapia come trattamento puramente palliativo è stato oggetto di uno studio randomizzato
confrontante due schemi diversi di frazionamento della dose, 35 Gy in 10 frazioni vs 21 Gy in 3 frazioni [134]. I
sintomi considerati sono stati frequenza urinaria, nicturia, ematuria e disuria. A tre mesi dalla fine del
trattamento, »65-70% dei pazienti ha avuto un miglioramento di almeno un sintomo genitourinario (senza
peggioramento di nessun altro) indipendentemente dallo schema di frazionamento (p=0.192). Il tempo medio al
deterioramento dei sintomi è stato di 9 mesi dal termine della radioterapia. A scopo palliativo vengono pertanto
raccomandati schemi di trattamento con ipofrazionamento spinto (7 Gy x 3) o moderati (3 Gy x 10, 4 Gy x 5), il
primo è preferibile nei pazienti con limitata mobilità o problemi logistici.
Qualità
dell’evidenza
SIGN
Forza della
raccomandazione
clinica
D
Nei pazienti con neoplasia cT2, N0, M0 non candidabili a
cistectomia radicale, con neoplasia singola, assenza di
idronefrosi e sottoposti TUR completa della neoplasia e ReTUR negativa per neoplasia, può essere presa in
considerazione l’esenzione da ulteriore trattamento
Positiva debole
37
Qualità
dell’evidenza
SIGN
Forza della
raccomandazione
clinica
A
Nei pazienti con neoplasia cT2-T4, N0, M0 non candidabili a
cistectomia radicale per la presenza di comorbidità, non
dovrebbe essere presa in considerazione la sola radioterapia a
meno che non vi siano controindicazioni maggiori anche ad
una chemioterapia concomitante
Negativa debole
6. Terapia della Malattia Uroteliale Metastatica
6.1 Chemioterapia dell’Alta Via Escretrice
Le neoplasie uroteliali dell’alta via estretrice includono il carcinoma uroteliale della pelvi renale e dell’uretere e
rappresentano solo il 5% di tutte le neoplasie uroteliali [1]. Circa il 20% dei pazienti con queste neoplasie si
presenta con malattia in fase metastatica alla diagnosi. A causa della bassa incidenza di queste neoplasie e delle
caratteristiche biopatologiche della malattia, i pazienti con carcinoma uroteliale metastatico dell’alta via
escretrice sono stati da sempre trattati in modo analogo ai casi di carcinoma uroteliale della vescica. Per questo
motivo ancora oggi i dati di evidenza del trattamento sistemico per la malattia avanzata vengono estrapolati dai
studi randomizzati condotti, prevalentemente, in pazienti con carcinoma uroteliale vescicale.
6.2 Pazienti “fit” per cisplatino
Circa il 50% dei pazienti sottoposti a cistectomia radicale per carcinoma vescicale infiltrante sviluppa una
ripresa di malattia locale o a distanza, mentre circa il 10-15% dei pazienti si presenta con malattia metastatica al
momento della diagnosi [2].
Schemi di chemioterapia contenenti cisplatino rappresentano lo standard di trattamento del carcinoma vescicale
metastatico fin dagli anni 80 [4-12].
M-VAC ha dimostrato in studi randomizzati di fase III, di essere superiore al cisplatino, allo schema CISCA [4]
(Livello di evidenza 1+) e più recentemente alla combinazione di docetaxel e cisplatino [9] (Livello di evidenza
1+).
Nello studio di confronto tra M-VAC e GC (gemcitabina e cisplatino), disegnato per dimostrare la superiorità di
GC, nessuno dei due schemi si è dimostrato superiore all’altro in termini di riposta o sopravvivenza. Il dato a
lungo termine ha confermato la sostanziale sovrapponibilità dei due regimi [5,6] (Livello di evidenza 1+).
La maggiore differenza tra i due regimi è in termini di tollerabilità, con una minore tossicità per lo schema
cisplatino-gemcitabina [5,6] (Livello di evidenza 1+). M-VAC risulta meglio tollerato con l’aggiunta di fattori di
crescita, non utilizzati in questo studio. Lo schema M-VAC ad alta intensità di dose (HD-MVAC) con Peg-GCSF ha dimostrato di essere meno tossico è più efficace di MVAC standard in termini di densità di dose, tasso di
risposte e sopravvivenza a 2 anni, senza però differenze in termini di sopravvivenza mediana [7,8] (Livello di
evidenza 1+).
Sebbene l’utilizzo dei taxani in associazione a platino e gemcitabina come trattamento di prima linea metastatica
porti a modesti incrementi di sopravvivenza, statisticamente non significativi, la maggiore neurotossicità
dell’associazione unitamente al debole incremento di efficacia ne controindicano l’utilizzo routinario in pazienti
non selezionati [13] (Livello di evidenza 1+).
38
Tabelle 8. Studi clinici di chemioterapia nella malattia metastatica
CT
N
Risposte
Mediana
Sopravvivenza
Schema migliore
Loehrer (3)
M-VAC
CDDP
126
120
39%
12%
12,5
8,2
M-VAC
Logothetis (4)
M-VAC
CISCA
65
55
65%
46%
12,6
10,0
M-VAC
Von der Maase (5,6)
M-VAC
GC
202
203
46%
49%
14,8
13,8
M-VAC
HD-MVAC
134
129
62%
50%
14,5
14,1
M-VAC
DC
109
111
54%
37%
14,2
9,3
M-VAC
(early stop)
PGC
GC
312
315
57%
46%
15,7
12,8
PGC=GC
DD-GC
HD-MVAC
57
118
47,4%
47,4%
19
18
DD-GC = HD-MVAC
Autore
Sternberg (7,8)
Bamias (9)
Bellmunt (10, 11)
Bamias (12)
MM-
MVAC
In conclusione gli schemi di chemioterapia contenenti cisplatino sono in grado di prolungare la sopravvivenza
fino a 14 mesi, con sopravvivenza a lungo termine in pazienti con sola malattia linfonodale e buon performance
status. Il trattamento di prima linea per pazienti fit per cisplatino dovrebbe prevedere GC, M-VAC
preferibilmente con G-CSF in profilassi o HD-MVAC con Peg-G-CSF.
Qualità
dell’evidenza
SIGN
Forza della
raccomandazione
clinica
B
Nei pazienti con carcinoma uroteliale in stadio localmente
avanzato o metastatico, fit per cisplatino, gli schemi di
combinazione a base di cisplatino (MVAC, CG, HD-MVAC)
dovrebbero essere presi in considerazione in prima
intenzione.
Positiva Forte
6.3 Pazienti “unfit” per cisplatino
Circa un terzo dei pazienti con malattia metastatica o inoperabile non è considerato idoneo a ricevere un
trattamento a base di cisplatino a causa di patologie cardio-vascolari concomitanti o insufficienza renale.
Poichè esiste notevole variabilità nella definizione di “unfit per cisplatino” è stata suggerita una definizione
uniforme di non eleggibilità a trattamento con cisplatino per gli studi clinici. Questa definizione comprende: a)
performance status ECOG 2, b) clearance della creatinina <60 mL/min, c) riduzione dell’udito grado 2 secondo
Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE), d) neuropatia grado ≥2 CTCAE [14].
39
Combinazioni contenenti carboplatino
Il primo studio randomizzato di fase II/III nei pazienti unfit per cisplatino è stato condotto dall’EORTC ed ha
confrontato la combinazione gemcitabina/carboplatino (GCa) con la combinazione methotrexate- carboplatinovinblastina (M-CAVi) in 238 pazienti unfit [15] (Livello di evidenza 1+). La sopravvivenza mediana è stata di
9.3 mesi nel braccio trattato con GCa e di 8.1 mesi nel braccio trattato con M-CAVi (HR= 0,94 (95% CI, 0.72 to
1.22; p=0.64) senza quindi una differenza statisticamente significativa tra i 2 bracci. La mediana di PFS è stata di
5.8 mesi nel braccio GCa e 4.2 mesi nel braccio M-CAVi (HR= 1.04; 95% CI, 0.80 - 1.35). Sono state osservate
tossicità severe (morte, piastrinopenia grado 4, tossicità renale grado 3-4, neutropenia febbrile, o mucosite) nel
9.3% dei pazienti trattati con GCa e nel 21.2% di quelli trattati con M-CAVi. Questo studio ha quindi dimostrato
che la combinazione M-CAVi risulta più tossica di GCa ed in particolare in pazienti con ridotta funzionalità
renale.
Esistono evidenze meta-analitiche che l’utilizzo di regimi contenenti carboplatino risulti in minore efficacia
rispetto all’utilizzo del cisplatino [16]. Vari schemi di combinazione contenenti carboplatino al posto del
cisplatino sono stati testati in studi randomizzati di fase II ed hanno portato ad una minore percentuale di risposte
ed a sopravvivenze più brevi [14,17,18].
Uno studio randomizzato di fase III di comparazione tra carboplatino-paclitaxel ed M-VAC, ha portato ad una
percentuale di risposte del 28% per il braccio con carboplatino, lo studio è stato chiuso per un troppo lento
arruolamento [19] (Livello di evidenza 1-).
In conclusione, gli schemi contenenti carboplatino sembrano essere inferiori a quelli contenenti cisplatino in
termini di riposte e sopravvivenza e non può essere raccomandato per il trattamento di prima linea di pazienti fit.
(Livello di evidenza 4 - opinione della Commissione in assenza di valide evidenze).
Combinazioni non contenenti sali di platino
Esistono alcune evidenze derivanti da meta-analisi che l’utilizzo di regimi contenenti gemcitabina e taxani sia di
pari efficacia rispetto all’utilizzo di gemcitabina e carboplatino [20] (Livello di evidenza 3). In pazienti nei quali
una combinazione di chemioterapia sia somministrabile i due regimi dovrebbero essere pertanto giudicati
equivalenti (Livello di evidenza 4 - opinione della Commissione in assenza di valide evidenze).
Pazienti anziani
Per quanto riguarda i pazienti anziani, in un’analisi retrospettiva su 381 pazienti con età superiore a 70 anni e
malattia avanzata trattati con schemi a base di platino (cis o carbo), si è registrato una aumentata tossicità
ematologica e renale. Tuttavia stratificando per età e schema di trattamento, non si sono osservate significative
differenze nel tasso di risposte globali tra i vari gruppi. La sopravvivenza mediana, anche se lievemente a favore
degli schemi a base di cisplatino (10.5 mesi vs 9.3 mesi), è sovrapponibile [21]. Nonostante la riluttanza a
includere pazienti anziani in studi clinici e a somministrare loro il trattamento standard, pazienti anziani con
buon performance status, adeguata funzionalità renale e senza importanti patologie devono ricevere schemi a
base di cisplatino.
Qualità
dell’evidenza
SIGN
Forza della
raccomandazione
clinica
B
Nei pazienti con carcinoma uroteliale in stadio localmente
avanzato o metastatico, considerati unfit per cisplatino, le
combinazioni a base di carboplatino o taxano possono essere
prese in considerazione
Positiva debole
40
6.4 Chemioterapia di seconda linea
I farmaci testati in seconda linea (paclitaxel, docetaxel, oxaliplatino, pemetrexed, gemcitabina e la combinazione
gemcitabina e paclitaxel) hanno dimostrato una modesta efficacia e attività antitumorale in studi di fase II con
tassi di risposta obiettiva compresi tra lo 0% e il 30%.
Risposte superiori si sono ottenute con l’utilizzo della gemcitabina ma va considerato che la maggior parte dei
pazienti già riceve questo farmaco nel trattamento di prima linea in associazione con il cisplatino.
Ogni qualvolta sia possibile, l’utilizzo di una combinazione chemioterapica dovrebbe essere sempre considerato
come prima opzione di trattamento, sulla scorta dei risultati di una recente meta-analisi di confronto tra
combinazioni chemioterapiche vs agenti singoli in seconda linea metastatica [22].
La vinflunina, un alcaloide della vinca di terza generazione, ha prodotto tassi di risposte del 18% ed un controllo
di malattia nel 67% dei pazienti in uno studio di fase II. In uno studio randomizzato di fase III in seconda linea,
370 pazienti sono stati randomizzati tra vinflunina e terapia di supporto [23]. Nella popolazione intent-to-treat la
differenza in sopravvivenza globale non è risultata statisticamente significativa (6.9 mesi per vinflunina vs 4.6
per la terapia di supporto. (HR = 0.88; 95% CI, 0.69 to 1.12; p = 0.287). Nei 357 pazienti eleggibili per lo
studio, tuttavia, la mediana di sopravvivenza è risultata statisticamente superiore nel gruppo trattato con
vinflunina (6.9 vs 4.3 mesi). Non banali le tossicità di grado 3-4: neutropenia (50%), neutropenia febbrile (6%),
anemia (19%), fatigue (19%), e stipsi (16%). E’ stata riportata una morte tossica.
Sulla base di questi dati la vinflunina è stata approvata in Europa (ma non negli US) per il trattamento di seconda
linea del carcinoma uroteliale della vescica.
Un recente aggiornamento dei dati dello studio di fase III ad un follow up di più di 40 mesi ha confermato un
aumento della sopravvivenza di 2,3 mesi non statisticamente significativo nella popolazione ITT e una differenza
in sopravvivenza di 2,6 mesi nel gruppo dei pazienti considerati eleggibili che ha raggiunto la significatività
statistica (HR 0,78; 95% CI 0,61-0,96; p=0.022) [24] (Livello di evidenza 1-).
Tra i pazienti arruolati circa il 65% era stato sottoposto a terapia di I linea con regimi contenenti cisplatino e
meno del 30% a regimi contenenti carboplatino. Riguardo alla possibile relazione tra tipo di platino
somministrato in prima linea e successiva efficacia di Vinflunina, una sotto-analisi dello studio registrativo
condotta da Harshman e Coll. [25] ha indicato come il vantaggio di sopravvivenza sia presente sia nei pazienti
precedentemente trattati sia con cisplatino (HR: 0.76; LC95% 0.58-0.99) che in quelli trattati con carboplatino
(HR: 0.65; LC95% 0.41-1.04).
Una serie di evidenze di impiego del farmaco nella real life ha infine evidenziato una durata di sopravvivenza
pari a quella osservata nello studio registrativo, unitamente a una discreta tollerabilità [26-31] (Livello di
Evidenza 3).
Il pemetrexed in un primo studio di fase II in pazienti pretrattati aveva dimostrato un tasso di risposte
promettente (28%) ed un profilo di tossicità accettabile con la supplementazione di vitamina B12 e di acido
folico [32]. Purtroppo questi risultati non sono stati confermati da un successivo studio, forse per variabili legata
alla selezione dei pazienti [33].
Con la combinazione di paclitaxel e gemcitabina in seconda linea si sono ottenuti tassi di risposta tra il 38% ed il
60% in relazione alla risposta al primo trattamento e all’intervallo libero da progressione dopo il primo
trattamento [34,35]. Nessuno studio randomizzato ha però valutato il reale valore di questa combinazione in
seconda linea.
Qualità
dell’evidenza
SIGN
Forza della
raccomandazione
clinica
D
Nei pazienti con progressione di malattia dopo chemioterapia a
base di sali di platino, un trattamento di seconda linea con
Vinflunina può essere preso in considerazione.
Positiva Forte
41
6.5 Chirurgia della malattia residua dopo chemioterapia
Alcuni studi retrospettivi hanno evidenziato come in pazienti altamente selezionati e con malattia metastatica
linfonodale residua dopo ottenimento di una risposta obiettiva alla chemioterapia, una chirurgia in sedi
selezionate può contribuire ad incrementare la sopravvivenza libera da malattia a lungo termine [36,37]. (Livello
di evidenza 3)
Qualità
dell’evidenza
SIGN
Forza della
raccomandazione
clinica
D
Pazienti selezionati con malattia metastatica esclusivamente
linfonodale sotto-diaframmatica e con risposta obiettiva dopo
chemioterapia possono essere considerati per un trattamento
chirurgico sulla malattia residua.
Positiva debole
Box: i dati dei nuovi farmaci nel trattamento dei carcinomi uroteliali localmente avanzati o metastatici.
Dopo diversi decenni caratterizzati da una molteplicità di studi clinici negativi e dall’assenza di efficaci
alternative terapeutiche alla chemioterapia, l’utilizzo di inibitori di checkpoint immunitario aventi come
bersaglio Programmed Death-1 o Programmed Death-Ligand 1 (PD-1/PD-L1) ha portato a un rinnovato
interesse verso prospettive di cambiamento radicale dei parametri di risposta e sopravvivenza.
Atezolizumab, uno dei primi anticorpi monoclonali anti PD-L1 ad essere studiato nei carcinomi uroteliali [38],
ha dimostrato nell’ambito di uno studio clinico di fase I su 87 pazienti pre-trattati con chemioterapia, un’attività
del 50% in pazienti con significativa espressione immunoistochimica di PD-L1 nel microambiente tumorale
[39]. Tali premesse sono state successivamente confermate da un ampio studio multicentrico internazionale, a
singolo braccio, di fase 2 (IMvigor 210) [40], in cui il farmaco è stato somministrato a 2 tipologie di pazienti:
casi con malattia metastatica giudicati non eleggibili a cisplatino e non pretrattati (coorte 1) e casi con malattia
metastatica chemioresistente (Coorte 2). Nell’ambito della coorte 2 (n=310 pazienti), il response-rate è stato
del 26% nei pazienti con carcinomi uroteliali intensamente positivi per PD-L1, con una sopravvivenza
mediana di 11.4 mesi, ben al di sopra di quanto ottenibile con una chemioterapia convenzionale [40]. Questi
risultati, unitamente all’attività promettente sull’intera casistica trattata, indipendentemente dall’espressione di
PD-L1 (15% di response-rate), hanno portato alla registrazione di atezolizumab da parte della Food and Drug
Administration (FDA) americana per il trattamento dei carcinomi uroteliali dopo fallimento di una
chemioterapia a base di platino. Per ciò che riguarda la Coorte 1 (n=119), si è osservata una sopravvivenza
mediana globale di 14,8 mesi, senza significative differenze per sottogruppi [40].
Altri risultati recentemente disponibili e simili a quelli sopra citati e sono relativi a nivolumab (anticorpo
monoclonale anti-PD-1) in una popolazione di 78 pazienti chemiotrattati [41] e ai recenti risultati dello studio
CheckMate 275, a pembrolizumab (anticorpo anti-PD-1, n=33) [42], durvalumab (anticorpo anti-PD-L1, n=61)
[43] e avelumab (anticorpo anti-PD-L1, n=44) [44], sempre nell’ambito di coorti di espansione di studi di fase
1. Riassumendo, le evidenze oggi disponibile sostengono l’ipotesi che l’immunoterapia possa essere in grado
di modificare sostanzialmente l’intero paradigma di trattamento dei pazienti con carcinoma uroteliale [45].
Particolarmente promettenti sembrano essere anche i risultati di farmaci con meccanismo di azione target
come i pan-inibitori del Fibroblast Growth Factor Receptor (FGFR), ad esempio BGJ398, in pazienti con
documentate alterazioni molecolari del gene [46].
42
7. Follow up malattia non muscolo invasiva
Aspetti clinici
In considerazione del rischio di ripresa di malattia e di progressione nei pazienti con carcinoma uroteliale Ta- T1,
il follow-up va eseguito regolarmente con una frequenza che deve essere basata sul grado di rischio
considerando che la rilevazione precoce di malattia infiltrante può essere determinante e che il fattore
prognostico più importante è il risultato della prima cistoscopia a 3 mesi.
Non esistono studi prospettici per valutare la frequenza del follow-up cistoscopico e le attuali linee guida
pertanto si basano esclusivamente su dati disponibili da metaanalisi e raccomandazioni di panel di esperti,
associati a recenti programmi osservazionali di sorveglianza attiva.
Sulla base di soli studi retrospettivi si può quindi suggerire il seguente schema:
Pazienti a basso rischio: una prima cistoscopia a 3 mesi e se negativa una successiva dopo 9 mesi e quindi ogni
anno per i successivi 5 anni.
Pazienti ad alto rischio: una prima cistoscopia a 3 mesi dalla TUR. Se negativa è consigliabile ripetere la
cistoscopia ogni 3 mesi per i primi 2 anni, ogni 4 mesi il terzo anno ed ogni 6 mesi fino al quinto anno e
successivamente annualmente: E’ consigliabile anche un controllo annuale dell’apparato urinario superiore.
La citologia urinaria rappresenta uno strumento importante nel follow-up di questi pazienti.
Pazienti a rischio intermedio: in questi pazienti il follow-up va adattato in maniera intermedia tra i 2
precedenti sulla base di fattori di rischio.
Procedura
Esame clinico +
controllo citologico
Imaging
Procedure non
raccomandate
Raccomandazione
I pazienti con malattia non muscolo invasiva
dovrebbero effettuare visita clinica ed esame
citologico urinario ogni 3-6 mesi per i primi
due anni, poi ad intervalli crescenti:
Basso rischio: ogni 9 mesi fino al 5° anno.
Alto rischio: ogni 6 mesi fino al 5° anno,
ogni 12 mesi fino al 10° anno.
Rischio intermedio: comportamento
intermedio tra i 2 precedenti sulla base dei
fattori di rischio.
I pazienti con malattia non muscolo invasiva
dovrebbero essere sottoposti a cistoscopia
secondo le seguenti modalità:
Basso rischio: a tre mesi e se negativa dopo 9
mesi; quindi ogni anno fino al 5° anno.
Alto rischio: ogni 3 mesi nei primi due anni,
ogni 6 mesi fino al 5° anno.
Rischio intermedio: comportamento
intermedio tra i 2 precedenti sulla base dei
fattori di rischio.
In assenza di indicazioni cliniche i seguenti
esami sono “sconsigliati”: prelievo per
emocromo ed esami biochimici;
determinazione dei marcatori tumorali (CEA,
NSE, CYFRA 21.1, CA 125, ecc.); TC-PET
con FDG; scintigrafia ossea.
43
Qualità
dell’evidenza
Forza della
Raccomandazione
D
Positiva debole
D
Positiva debole
D
Positiva debole
Raccomandazione
Qualità
dell’evidenza
Il paziente può eseguire i controlli richiesti
presso il proprio medico curante; ogni centro
dovrebbe definire le modalità più consone di
rientro nel circuito specialistico in caso di
sospetta o accertata ripresa di malattia
D
Procedura
Dopo i primi 5
(basso rischio) / 10
(alto rischio) anni
Forza della
Raccomandazione
Positiva debole
Follow up malattia infiltrante
Aspetti clinici
La schedula di follow-up per pazienti con malattia infiltrante è legata alle probabilità di ripresa di malattia ed alle
possibilità di trattamento al momento della ripresa di malattia
Le sedi più tipiche di ripresa di malattia dopo cistectomia sono le recidive pelviche (5-15%), le riprese di
malattia a distanza (fino al 50%) in dipendenza dello stadio patologico, le riprese di malattia uretrale in
correlazione con il tipo di intervento effettuato (diversione ortotopica vs non ortotopica) e con la presenza di
invasione stromale prostatica. Sono descritti in letteratura, inoltre, anche casi di secondi tumori nel tratto
superiore dell’apparato urinario in pazienti sottoposti a cistectomia radicale. Per tale motivo, le indagini
strumentali proposte nel follow up dei pazienti sottoposti a chirurgia sono finalizzate anche alla rilevazione di
nuove lesioni neoplastiche delle alte vie urinarie.
Le indicazioni per il follow-up sono basate esclusivamente sulla opinione di esperti e su studi retrospettivi. Pur
essendo il rischio di ripresa di malattia strettamente dipendente dallo stadio patologico al momento della
cistectomia, non esiste accordo sulla strategia da eseguire nel follow up e sul reale impatto del follow up in
termini di sopravvivenza. Esistono dati recenti che hanno messo addirittura in discussione l’utilità del follow up
in pazienti sottoposti a cistectomia radicale. Uno di questi studi su una popolazione di oltre 1200 pazienti
sottoposti a cistectomia radicale e seguiti per un periodo di 20 anni ha comparato pazienti che sono stati
sottoposti ad un follow up rigido con pazienti che sono stati sottoposti ad indagini diagnostiche solo al momento
della comparsa di sintomi. I risultati di questo studio e di altri studi simili sono che non esistono differenze in
sopravvivenza tra i 2 gruppi di pazienti.
Nei pazienti con malattia infiltrante che siano stati trattati con conservazione della vescica, la cistoscopia
dovrebbe essere effettuata ogni 3 mesi il primo anno, ogni 6 mesi fino al 5° anno.
Anche nel follow up della malattia infiltrante la citologia urinaria viene consigliata ogni 3-6 mesi per i primi due
anni, poi ad intervalli crescenti fino al 5° anno. Inoltre, una TC torace-addome completo con m.d.c. dovrebbe
essere effettuata secondo le seguenti modalità: nello stadio pT2pN0 ogni 6 mesi nei primi due anni ed
annualmente per i successivi 3 anni; nello stadio pT3-4 e/o pN+ ogni 4 mesi per i primi due anni ed ogni 6 mesi
per i successivi 3 anni. Per quanto riguarda altre sedi di malattia, come le metastasi ossee e cerebrali, vista la
assenza di un dimostrato beneficio derivante da una diagnosi precoce, è indicato eseguire specifiche indagini
come la scintigrafia ossea o la RM cerebrale, solo in presenza di segni e sintomi sospetti.
Survivorship Care
Complicanze recenti e tardive, specialmente dopo interventi di cistectomia radicale e confezionamento di
neovescica ortotopica, sono descritte di frequente in letteratura. Viene riportata una morbilità precoce e a lungo
termine quasi nel 22% dei pazienti. Le complicanze a lungo termine includono incontinenza diurna e notturna
(8-10 e 25%, rispettivamente), stenosi dell’anastomosi ureterointestinale (3-18%), svuotamento urinario
incompleto (4-12%), disordini metabolici e deficit della vitamina B12. Tali effetti sono descritti soprattutto nei
pazienti con pregresse comorbidità. Per tali pazienti viene raccomandato il monitoraggio bioumorale della
funzionalità renale ed epatica ed una emogasanalisi ogni 6 mesi fino al 5° anno. Tuttavia attualmente non si
44
dispone di linee guida specifiche per un follow up e management specifico.
Modalità organizzative
Dopo i primi 5 anni di follow up specialistico (raccomandato) si può prendere in considerazione l’affidamento
del paziente pressi il medico di medicina generale per eseguire i controlli. In tale circostanza sarebbe auspicabile
che ogni centro definisca le modalità più consone di rientro nel circuito specialistico in caso di sospetta o
accertata ripresa di malattia.
Il paziente anziano/unfit
Gli studi recenti di chirurgia in pazienti stratificati per età hanno confermato l’indicazione e la sicurezza della
cistectomia radicale anche nella popolazione anziana, pertanto il follow up include anche tale gruppo di pazienti.
Tuttavia allo stato attuale non disponiamo di linee guida alternative e/o specifiche per il paziente elderly che,
pertanto, si allineano a quelle generali
Raccomandazione
Qualità
dell’evidenza
Esame clinico e
citologia urinaria
L’esame clinico e la citologia urinaria
dovrebbe essere effettuata ogni 3-6 mesi per
i primi due anni, poi ogni 9 mesi fino al 5°
anno.
D
Positiva debole
Esami ematochimici
Emocromo, funzionalità renale ed epatica
ogni 3-6 mesi per i primi due anni, poi ogni
9 mesi fino al 5° anno.
D
Positiva debole
Monitoraggio e
gestione delle
complicanze
Il monitoraggio di creatinina, elettroliti,
funzionalità epatica e dell’acidosi
metabolica nei pazienti cistectomizzati e con
comorbidità epatiche e renali dovrebbe
essere effettuato ogni 6 mesi fino al 5° anno
D
Positiva debole
D
Positiva debole
D
Positiva debole
Procedura
Imaging
Procedure non
raccomandate
- Nei pazienti con malattia infiltrante che
siano stati trattati con conservazione della
vescica la cistoscopia dovrebbe essere
effettuata ogni 3 mesi il primo anno, ogni 6
mesi fino al 5° anno.
- Una TC torace-addome completo con
m.d.c. dovrebbe essere effettuata secondo le
seguenti modalità:
- Stadio pT2pN0: ogni 6 mesi nei primi due
anni ed annualmente per i successivi 3 anni
- Stadio pT3-4 e/o pN+: ogni 4 mesi per i
primi due anni ed ogni 6 mesi per i
successivi 3 anni
In assenza di indicazioni cliniche i pazienti
non dovrebbero essere sottoposti ai seguenti
esami: determinazione dei marcatori
tumorali (CEA, NSE, CYFRA 21.1, CA 125,
ecc.); TC-PET con FDG; ecografia
45
Forza della
Raccomandazione
Procedura
Raccomandazione
Qualità
dell’evidenza
Forza della
Raccomandazione
addominale, scintigrafia ossea
Dopo i primi 5 anni
Il paziente può eseguire i controlli richiesti
presso il proprio medico curante; ogni centro
dovrebbe definire le modalità più consone di
rientro nel circuito specialistico in caso di
sospetta o accertata ripresa di malattia
D
Positiva debole
8. Bibliografia
Capitolo 1. Epidemiologia
1. Ferlay J, Steliarova-Foucher E, Lortet-Tieulent J, et al. Cancer incidence and mortality patterns in Europe: Estimates for
40 countries in 2012. EJC 2013; 49:1374–1403
2. Burger M, Catto JW, Dalbagni G, et al. Epidemiology and risk factors of urothelial bladder cancer. Eur Urol 2013
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3. Chavan S, Bray F, Lortet-Tieulent J, et al. International variations in bladder cancer incidence and mortality. Eur Urol
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4. http://www.registri-tumori.it/I_numeri_del_cancro_2015.pdf
5. Vaidya A, Soloway MS, Hawke C, Tiguert R, Civantos F. De novo muscle invasive bladder cancer: is there a change in
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Capitolo 5. Trattamento della Malattia Infiltrante
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