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Tossicologia dei metalli pesanti
• Pb, Hg, As, Cd
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cibo, acqua
utensili, tubature,vernici
pesticidi, farmaci
aria, combustioni
• Legami con gruppi reattivi (ligandi)
– ossigeno, zolfo, azoto
– legame coordinato
Piombo
• Vernici, tubature, lattine, benzina
• ↓ Assunzione giornaliera: 500 → 20 μg/die
• Assorbimento gastrointestinale
– Aumentato in carenza di calcio, ferro
• Assorbimento polmonare
• Distribuzione multicompartimentale
– 99% legato a emoglobina
– Rene, fegato, cervello: emivita 1-2 mesi
– Ossa (95%): emivita 20-30 anni
• Escrezione urinaria
Effetti tossici
• Inibizione enzimi sulfidrilici
• Interferenza con ferro, calcio, zinco
• Alterazioni membrane e recettori
– inibizione sintesi eme
– emolisi
– deficit intellettivo, neuropatia periferica
• encefalopatia, coma
– nefropatia, ipertensione arteriosa
– tossicità riproduttiva
– tossicità gastrointestinale
• anoressia, stipsi, coliche addominali
Effetti
ematologici
• Alterazioni membrane
eritrociti
– emolisi
• Inibizione sintesi eme
– ↑ protoporfirina
eritrocitaria
• Zn-protoporfirina
– ↑ δ-ALA urinario
Intossicazione da Pb inorganico
• Acuta
– inalazione fumi, ingestione
vernici
– parestesie, coliche, anemia
emolitica, insufficienza
renale, morte
– diagnosi
• Rx addominale: opacità
• Cronica
– coliche, neuropatia motoria,
encefalopatia (irritabilità,
depressione, convulsioni,
ritardo psichico nel
bambino), anemia,
nefropatia
– diagnosi
• piombo ematico
• fluorescenza ossea Rx
• bande dense metafisi
Bande dense metafisi
Intossicazione da Pb organico
• Piombo tetraetile o tetrametile
– antidetonante nella benzina
– altamente volatile e liposolubile
• assorbimento cutaneo e polmonare
– metabolizzazione epatica
• piombo trialchile e piombo inorganico
• Neurotossicità
– Irritabilità, convulsioni
– Concentrazioni plasmatiche normali
Trattamento
• Intossicazione da piombo inorganico
– anticonvulsivanti, mannitolo, cortisonici
– EDTA, dimercaprolo, succimer, penicillamina
• trattamento prolungato
• effetto rebound alla sospensione
• Intossicazione da piombo organico
– chelanti, solo se elevati livelli ematici
Arsenico
• Presente in natura
• Derivato da industrie
– fonderie, vetro, elettronica
• Farmaci, pesticidi, erbicidi
• Veleno intenzionale
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Assorbimento polmonare e gastrointestinale
Metilazione epatica
Escrezione urinaria
Legame a gruppi sulfidrilici
• cheratina
Meccanismo d’azione
• Arsenico trivalente
– Inattivazione enzimi sulfidrilici
• Piruvato deidrogenasi
• Arsenico pentavalente
– Sostituzione fosfati in ATP
• Arsina (gas)
– Legame ad emoglobina
Intossicazione acuta da
arsenico inorganico
• Ipotensione, shock, edema polmonare
– ↑ permeabilità capillare
•
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•
•
•
•
Disturbi gastrointestinali
Nefropatia
Pancitopenia
Encefalopatia, delirio, coma
Neuropatia sensitiva e motoria
Diagnosi
– Urine
• Terapia
– Dimercaprolo, succimer
Intossicazione cronica da
arsenico inorganico
• Tumori maligni
– Polmone, cute, fegato, rene
• Iperpigmentazioni cutanee
e ipercheratosi
• Segni di tossicità acuta
– Disturbi gastrointestinali,
anemia, neuropatia
• Diagnosi
– Arsenico in peli, unghie
• Possibile assorbimento
postumo
Intossicazione acuta da arsina
• Emolisi
– Astenia, cefalea, ittero, emoglobinuria
• Insufficienza renale acuta
– Dolore addominale, ematuria
• Diagnosi
– Raramente elevati livelli urinari di arsenico
• Terapia
– Trasfusioni, emodialisi
– Inefficaci chelanti
Mercurio
• Mercurio elementare
– vapori
• Sali inorganici
• Metilmercurio,
Etilmercurio
– Bioaccumulo nei pesci
• Usi industriali
• Conservante
• Antisettico
– Thimerosal
• Amalgama dentale
Esposizione a mercurio
Meccanismi di tossicità
• Legame a gruppi
sulfidrilici
– enzimi
– cheratina
• Interferenza canali ionici
– ↓ rilascio neurotrasmettitori
• Alterazioni microtubuli
Neurotossicità
Tossicocinetica
• Mercurio elementare
–
–
–
–
Assorbimento polmonare
Scarso assorbimento transcutaneo, orale
Distribuzione SNC
Escrezione urinaria
• Sali di mercurio
– Assorbimento orale
• catalasi
• conversione da mercurio elementare
– Accumulo renale
• Metilmercurio
– Assorbimento polmonare ed orale
– Distribuzione nel SNC
– Escrezione fecale
• Ricircolo enteroepatico
Metilmercurio
Intossicazione acuta
• Polmonite ed edema polmonare
• Neuropatia
• Gastroenterite
– Sali di mercurio
• Necrosi tubulare renale
– Alterazioni glomerulari
Intossicazione cronica
• Tremori
• Disturbi neuropsichici
– Eretismo
• Gengivostomatite
• Acrodinia
– Eritema, dolore degli arti
• Neurotossicità fetale e neonatale
– Metilmercurio
– Ritardo psicomotorio
– Malattie neurodegenerative ?
• Tossicità cardiovascolare ?
Trattamento
• Vapori e mercurio inorganico
– Respirazione assistita
– Vomito
– Chelanti
• Dimercaprolo
• Penicillamina
• Succimer
• Metilmercurio
– Controindicati chelanti
• Transitorio aumento concentrazioni ematiche
– Resine politioliche
• Diminuito ricircolo enteroepatico
– Emodialisi
• Somministrando cisteina o succimer
Cadmio
• Inquinante industriale
– assunzione maggiore per via inalatoria
• fumo di sigaretta
– accumulo in alimenti
• cereali, crostacei
• Nefropatia tubulare
– ↑β2-microglobulina urinaria
– osteomalacia
• Ipertensione arteriosa
• Enfisema, fibrosi polmonare
– cancro polmone, prostata
• Terapia
– EDTA, dimercaprolo
Cadmio-metallotioneina
Tossicità renale
Ferro
• Metallo essenziale
– 1-2 mg/die
• Emoglobina, mioglobina
citocromi
• Trasporto plasmatico
– transferrina
• Depositi
– Fegato, macrofagi
– Ferritina
Andrews N. N Engl J Med 1999;341:1986-1995
Assorbimento ferro
• Enterociti
– Carrier Fe2+
• DMT1 – Ferroportina
– Carrier eme
• HCP1 – Bcrp – FLVCR
– ↑ carenza ferro
– ↓ eccesso ferro
Andrews N. N Engl J Med 2005;353:2508-2509
Controllo livelli di ferro
• Epcidina
– Prodotta da epatociti
• Produzione aumentata
da aumento ferro
– Inibisce ferroportina
• Enterociti
• Macrofagi
• Epatociti
Fleming R and Bacon B. N Engl J Med 2005;352:1741-1744
Anemia sideropenica
• ↓ Sideremia, ferritina,
saturazione transferrina
• ↑ protoporfirina
eritrocitaria
• Anemia microcitica
• Terapia orale
– Solfato ferroso
– 200 mg/die
• Terapia e.v.
– Ferro destrano, ferro
sodio gluconato
– Solo se inefficace os
• Anafilassi
• Reazioni anafilattoidi
Sovraccarico di ferro
• 2-10 g dose letale
(bambini)
• Trasfusioni, supplementi
dietetici, utensili
– accumulo ferritina
• emosiderina
– ↑ perossidazione lipidica
• Dolori addominali,
gastrite erosiva, danno
epatico, acidosi, shock
• Terapia
– lavanda gastrica
– deferoxamina
Reazioni allergiche da metalli
Farmaci chelanti
• competizione con ligandi endogeni
– donatori di elettroni
• Legame di coordinazione
– formazione di anelli eterociclici
• Più stabili dei ligandi endogeni
– maggiore affinità per il tossico
• Antidotismo
• Preservate strutture biologiche (enzimi, membrane)
– bassa affinità per i metalli essenziali
• Ca2+, Zn3+
– distribuzione in compartimenti contenenti il
metallo
– allontanamento del complesso
Dimercaprolo
• 2,3-Dimercaptopropanolo, BAL
– 10 % in olio di arachidi
– Intramuscolo
– Eliminazione renale
• dissociazione in urina tubulare
• tossicità renale
• Intossicazione da arsenico, mercurio, piombo
• Effetti sfavorevoli
– Dolore, nausea, ipertensione, trombocitopenia, disturbi
della coagulazione
– Ridistribuzione As e Hg al SNC
Succimer
• Acido dimercaptosuccinico, DMSA
– Acido dimercaptopropansulfonico, DMPS
• Analoghi del dimercaprolo
– Migliore indice terapeutico
• Assorbimento orale
– Legame a cisteina
• Disolfuro misto
– Escrezione biliare e urinaria
• Azione chelante per Pb, Hg, As
• Effetti sfavorevoli
– Disturbi GI, aumento transaminasi, neutropenia
Penicillamina
• D-Dimetilcisteina
– Meno tossico di L-isomero
– Chelante rame
• morbo di Wilson
• N-acetilpenicillamina
– Intossicazione da mercurio ed altri metalli
• Altri impieghi
– Artrite reumatoide, cirrosi biliare, sclerodermia, cistinuria
• Biodisponibilità orale
– Interferenza con cibi
• Effetti sfavorevoli
– Nefrotossicità
– Pancitopenia
– Ipersensibilità
• Allergia crociata con penicillina
Deferoxamina
• Intossicazione da ferro
– alta affinità per Fe in ferritina, emosiderina
– bassa affinità per ferro in citocromi,
emoglobina
• Somministrazione parenterale
– e.v. lenta, i.m.
– deferiprone attivo per os
• Escrezione urinaria
• Effetti avversi
– anafilassi
– difficoltà respiratoria
– neurotossicità
EDTA
• Etilendiaminotetraacetato
– sale sodico → ipocalcemia
– sale disodico-calcico
• intossicazione da piombo
• chelante extracellulare
– somministrazione
parenterale
• e.v. lenta, i.m
• scarsamente assorbito per
os
– escrezione urinaria
• Effetti sfavorevoli
• nefrotossicità tubulare