Capitolo 176 Sepsi, shock settico e sindrome della

Capitolo 176
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Capitolo 176 ■ Sepsi, shock settico
e sindrome della risposta infiammatoria
sistemica Maria Enrione e Keith
R. Powell
Nonostante i progressi in campo vaccinale e farmacologico, le
infezioni in grado di provocare una sepsi che può progredire fino
a uno shock settico potenzialmente fatale continuano a essere
un problema pediatrico importante. La sindrome della risposta infiammatoria sistemica (Systemic Inflammatory Response
Syndrome, SIRS) è una cascata infiammatoria iniziata dall’ospite in risposta a un’infezione da batteri, rickettsie, miceti, virus
e protozoi. Questa cascata infiammatoria si verifica quando il
sistema delle difese dell’ospite non riconosce o non elimina adeguatamente l’infezione. La SIRS può verificarsi anche in seguito
a diverse cause non infettive (Tab. 176-1). Si definisce sepsi una
SIRS derivante da un’infezione sospetta o accertata. Lo spettro
clinico della sepsi inizia quando un’infezione sistemica (per es.
batteriemia, fungemia, viremia) o un’infezione localizzata (per
es. meningite, polmonite, pielonefrite) progredisce dalla sepsi alla
sepsi severa (sepsi associata a disfunzione d’organo), allo shock
settico (sepsi severa più persistenza di ipoperfusione o ipotensione per ⬎1 ora nonostante un’adeguata rianimazione con fluidi
o l’uso di agenti inotropi o vasopressori), alla sindrome della
disfunzione d’organo multipla (Multiple Organ Disfunction Syndrome, MODS) e infine al decesso (Tab. 176-2). Si tratta di un
problema clinico complesso e con una diagnosi e un trattamento
precoci vi è un’elevata probabilità di un esito favorevole.
EZIOLOGIA. La sepsi può svilupparsi come complicanza di un’infezione localizzata o può fare seguito alla colonizzazione e all’invasione della mucosa da parte di patogeni virulenti (vedi Tab.
176-1). I bambini da 3 mesi a 3 anni di età sono a rischio di
batteriemia occulta che può occasionalmente progredire a sepsi
(vedi Capitolo 175). I pazienti a rischio di sepsi comprendono
lattanti, bambini con lesioni gravi, bambini in terapia antibiotica cronica, bambini malnutriti e bambini con problemi medici
cronici. Inoltre, i bambini immunosoppressi (pazienti trapiantati
in terapia immunosoppressiva, in terapia con corticosteroidi o in
chemioterapia, pazienti con deficit immunitari acquisiti o conge-
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Sepsi, shock settico e sindrome della risposta infiammatoria sistemica
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TABELLA 176-1. Diagnosi differenziale della SIRS
INFEZIONI
Batteriemia o meningite (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae di tipo b, Neisseria meningitidis,
streptococco di gruppo A, S. aureus)
Malattie virali (influenza, enterovirus, gruppo delle febbri emorragiche, HSV, RSV,CMV, EBV)
Encefalite (arbovirus, enterovirus, HSV)
Rickettsie (febbre maculosa delle Montagne Rocciose, Ehrlichia, febbre Q)
Sifilide
Reazione ai vaccini (pertosse, influenza, morbillo)
Reazione mediata da tossine (shock tossico, staphylococcal scalded skin syndrome)
MALATTIE CARDIOPOLMONARI
Polmonite (batteri, virus,micobatteri, miceti, reazione allergica)
Embolia polmonare
Insufficienza cardiaca
Aritmie
Pericardite
Miocardite
MALATTIE ENDOCRINO-METABOLICHE
Insufficienza surrenalica (sindrome adrenogenitale, sospensione di terapia corticosteroidea)
Squilibri elettrolitici (iponatremia o ipernatremia; ipocalcemia o ipercalcemia)
Diabete insipido
Diabete mellito
Errori congeniti del metabolismo (acidosi organica, ciclo dell’urea, deficit di carnitine, malattie mitocondriali)
Ipoglicemia
Sindrome di Reye
MALATTIE GASTROINTESTINALI
Gastroenterite con disidratazione
Volvolo
Intussuscezione
Appendicite
Peritonite (spontanea, associata a perforazione o a dialisi peritoneale)
Entercolite necrotizzante
Epatite
Emorragia
Pancreatite
MALATTIE EMATOLOGICHE
Anemia (malattia a cellule falciformi, emorragia, deficit nutrizionali)
Metaemoglobinemia
Crisi da sequestro splenico
Leucemia o linfoma
Sindromi emofagocitiche
MALATTIE NEUROLOGICHE
Intossicazione (farmaci, monossido di carbonio, overdose intenzionale o accidentale)
Emorragia intracranica
Botulismo del lattante
Trauma (abuso, accidentale)
Sindrome di Guillain-Barré
Miastenia grave
ALTRE
Anafilassi (alimenti, farmaci, puntura di insetto)
Sindrome uremico-emolitica
Malattia di Kawasaki
Eritema multiforme
Shock emorragico-sindrome encefalopatica
Avvelenamento
Avvelenamento tossico
Sindrome dell’attivazione dei macrofagi
CMV, Cytomegalovirus; EBV, virus di Epstein-Barr; HSV, virus herpes simplex; RSV, virus respiratorio sinciziale; SIRS, sindrome
della risposta infiammatoria sistemica.
niti) hanno un rischio aumentato di complicanze da infezione, tra
cui la sepsi e lo shock settico.
Gli agenti infettivi associati a sepsi nei pazienti pediatrici
variano con l’età e lo stato immunitario del paziente. In età
neonatale, lo streptococco di gruppo B, l’Escherichia coli, la
Listeria monocytogenes, gli enterovirus e il virus herpes simplex sono i patogeni più comunemente associati a sepsi. Nei
bambini più grandi, lo Streptococcus pneumoniae, la Neisseria
meningitidis e lo Staphylococcus aureus (meticillino-sensibile
o resistente) sono i più frequenti. Nei bambini più grandi si
possono osservare anche la sindrome dello shock settico da
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PARTE XVI
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Malattie infettive
TABELLA 176-2. Definizioni di consenso internazionale per la sepsi
pediatrica
Infezione: Infezione sospetta o provata o una sindrome clinica associata a elevata probabilità di infezione
SIRS: 2 di 4 criteri, 1 dei quali deve essere una temperatura anormale o una conta leucocitaria anormale
1. Temperatura del nucleo corporeo >38,5 °C o <36 °C (rettale, vescicale, orale o catetere centrale)
2. Tachicardia: frequenza cardiaca media >2 DS al di sopra del valore normale per l’età in assenza
di stimoli esterni, uso cronico di farmaci o stimoli dolorosi; OPPURE aumento persistente non
spiegato per più di 0,5-4 ore; OPPURE in bambini <1 anno di età bradicardia persistente per
più di 0,5 ore (frequenza cardiaca media <10° percentile per l’età in assenza di stimoli vagali,
farmaci ␤-bloccanti o cardiopatia congenita)
3. Frequenza respiratoria >2 DS al di sopra del valore normale per l’età o necessità acuta
di ventilazione meccanica non correlata a malattia neuromuscolare o anestesia generale
4. Conta leucocitaria elevata o ridotta per l’età (non secondaria a chemioterapia) o >10%
di neutrofili immaturi
Sepsi: SIRS più un’infezione sospetta o accertata
Sepsi severa: Sepsi più uno dei seguenti
1. Disfunzione d’organo cardiovascolare definita come
Nonostante >40 mL/kg di liquidi isotonici intravenosi in 1 ora
Ipotensione <5° percentile per l’età, pressione arteriosa sistolica <2 DS al di sotto del valore
normale per l’età
OPPURE
Necessità di farmaci vasoattivi per mantenere la pressione arteriosa
OPPURE
2 dei seguenti
Acidosi metabolica non spiegata: deficit di basi >5 mEq/L
Aumento del lattato arterioso >2 volte il limite normale superiore
Oliguria: diuresi <0,5 mL/kg/ora
Riempimento capillare prolungato 5 sec
Differenza tra temperatura del nucleo corporeo e temperatura periferica >3 °C
2. Sindrome del distress respiratorio acuto (ARDS) definito in base alla presenza di un rapporto PaO2/
FiO2 ⱕ300 mmHg, infiltrati bilaterali alla radiografia del torace, e assenza di evidenze
di insufficienza cardiaca sinistra
OPPURE
Sepsi più 2 o più disfunzioni d’organo (respiratoria, renale, neurologica, ematologia o epatica)
Shock settico: Sepsi più disfunzione d’organo cardiovascolare in base alla definizione precedente
Sindrome della disfunzione multipla d’organo (MODS): Presenza di alterazioni funzionali d’organo
per cui non può essere mantenuta l’omeostasi senza intervento medico
SIRS, sindrome della risposta infiammatoria sistemica; DS, deviazione standard.
Adattato da Goldstein B, Giroir B, Randolph A: International pediatric sepsis consensus conference:Definitions for sepsis and
organ dysfunction in pediatrics. Pediatr Crit Care 2005;6(1):2-8. Copyright 2005, Lippincott Williams & Wilkins.
streptococco di gruppo A o S. aureus. La Rickettsia rickettsii
che causa la febbre maculosa delle Montagne Rocciose si manifesta nelle aree endemiche e può causare shock settico. Le
infezioni nosocomiali costituiscono un rischio particolare per
i pazienti immunocompromessi (vedi Capitolo 177). Cateteri
intravenosi e arteriosi, cateteri urinari e tubi endotracheali sono
porte d’entrata per lo sviluppo di infezioni nosocomiali (vedi
Capitolo 178). Anche le procedure invasive possono provocare
infezioni nosocomiali. Le infezioni da batteri Gram-negativi (per
es. Escherichia coli, Pseudomonas, Acinetobacter, Klebsiella,
Enterobacter, Serratia) e da miceti (per es., Candida, Aspergillus) si verificano più spesso in pazienti immunocompromessi e
ospedalizzati, colonizzati da questi microrganismi. La sepsi polimicrobica si verifica in pazienti ad alto rischio ed è associata a
cateteri, malattie gastrointestinali, neutropenia e neoplasie maligne. Occorre sospettare patogeni insoliti nei pazienti che hanno
viaggiato, che sono stati esposti a prodotti o persone di Paesi
lontani o che sono immunocompromessi secondariamente a una
neoplasia maligna, a un difetto dei linfociti B o T o che hanno
un’asplenia (acquisita o congenita). La pseudobatteriemia può
essere associata alla contaminazione di soluzioni di eparina, soluzioni intravenose, albumina, crioprecipitati e all’attrezzatura
da infusione. I contaminanti comprendono microrganismi diffusi nell’acqua come la Burkholderia cepacia, lo Pseudomonas
aeruginosa e la Serratia.
PATOGENESI. Lo shock è uno stato di disfunzione circolatoria che si verifica in seguito a (1) una ridotta gittata cardiaca
e/o una maldistribuzione del flusso sanguigno regionale e (2)
un aumento delle richieste metaboliche con o senza riduzione
dell’utilizzazione dell’ossigeno a livello cellulare, nonostante un
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adeguato apporto di ossigeno (vedi Capitolo 68). La gittata cardiaca può essere elevata, bassa o normale. L’organismo possiede
meccanismi compensatori per mantenere la pressione arteriosa
mediante l’aumento della frequenza cardiaca e la vasocostrizione
periferica. L’ipotensione, un segno tardivo nei lattanti e nei bambini, si verifica quando i meccanismi compensatori divengono
insufficienti e l’arresto cardiaco è imminente. Lo shock settico
è una combinazione dei tre classici tipi di shock: ipovolemico,
cardiogeno e distributivo. L’ipovolemia da perdita di liquidi intravascolari si verifica a causa dello stravaso attraverso i capillari. Lo shock cardiogeno deriva dall’effetto miocardio-depressivo
della sepsi. Lo shock distributivo è il risultato di una riduzione
delle resistenze vascolari sistemiche. Il grado in cui un paziente
presenta ognuna di queste risposte è variabile. Lo shock caldo
si verifica in alcuni pazienti con aumento della gittata cardiaca
e riduzione delle resistenze vascolari sistemiche. Lo shock freddo
si verifica in altri pazienti con riduzione della gittata cardiaca
e aumento delle resistenze vascolari sistemiche. In entrambi i
casi, la perfusione dei principali sistemi d’organo può essere
compromessa. Dati recenti suggeriscono che, a differenza degli
adulti in shock settico, che si presentano con vasodilatazione ed
elevata gittata cardiaca, i neonati e i bambini possono avere uno
shock refrattario ai fluidi e sviluppare una disfunzione miocardica progressiva.
È importante distinguere tra l’infezione e la risposta dell’ospite all’infezione, la risposta infiammatoria. La risposta immunitaria dell’ospite, attraverso le azioni dei sistemi immunitari
cellulare e umorale e del sistema reticolo-endoteliare, previene
lo sviluppo di sepsi in risposta a lacune del sistema di difesa
dell’ospite. Tuttavia, la risposta immunitaria dell’ospite produce
una cascata infiammatoria di mediatori altamente tossici, tra cui
ormoni, citochine ed enzimi. Se questa cascata infiammatoria
non è controllata, si verifica una SIRS con successiva disfunzione d’organo e cellulare da alterazione del sistema microcircolatorio.
La disfunzione del microcircolo è alla base del danno endoteliale, del rilascio di sostanze vasoattive, di alterazioni del tono
cardiovascolare, dell’ostruzione meccanica dei letti capillari da
aggregazione di elementi cellulari e dell’attivazione del sistema
del complemento. A livello cellulare, si verificano una riduzione della fosforilazione ossidativa secondaria a ridotto apporto
d’ossigeno, un metabolismo anaerobio secondario alla riduzione
dell’adenosina trifosfato (ATP), una deplezione di glicogeno,
una produzione di lattato, un aumento di calcio del citosol,
un’attivazione delle fosfolipasi di membrana (che riduce ulteriormente l’ATP) e un rilascio di acidi grassi con formazione di
prostaglandine.
La cascata infiammatoria (Fig. 176-1) è iniziata da tossine o
superantigeni. L’endotossina (un lipopolisaccaride), il mannosio
e le componenti glicoproteiche della parete cellulare dei batteri
Gram-negativi, come anche dei miceti e dei lieviti, si legano ai
macrofagi con attivazione ed espressione dei geni infiammatori.
I superantigeni o le tossine associate ai batteri Gram-negativi, ai
micobatteri e ai virus attivano i linfociti circolanti e iniziano una
cascata di mediatori infiammatori. Le risposte biochimiche comprendono la produzione di metaboliti dell’acido arachidonico, il
rilascio di fattori deprimenti il miocardio, il rilascio di oppioidi
endogeni, l’attivazione del sistema del complemento, come anche
la produzione e il rilascio di molti altri mediatori. I metaboliti
dell’acido arachidonico comprendono (1) trombossano A2, che
provoca vasocostrizione e aggregazione piastrinica; (2) prostaglandine, come la PGF2␣, che provoca vasocostrizione, e la PGI2,
che provoca vasodilatazione; e (3) i leucotrieni che provocano
vasocostrizione, broncocostrizione e aumento della permeabilità
capillare. I fattori deprimenti il miocardio, il fattore di necrosi
tumorale-␣ (Tumor Necrosis Factor ␣, TNF-␣) e alcune interleuchine provocano depressione del miocardio non solo attraverso
un danno diretto del muscolo, ma anche mediante un aumento
intracardiaco dell’ossido nitrico sintetasi inducibile. Gli oppiacei
endogeni, tra cui la ␤-endorfina, riducono l’attività simpatica e
la contrattilità miocardica e provocano vasodilatazione. L’attiva-
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Capitolo 176
Sepsi, shock settico e sindrome della risposta infiammatoria sistemica
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Superantigeni o tossine
(per esempio,
endotossina)
Focolaio d’infezione
Cellule infiammatorie attivate
Attivazione del sistema
del complemento
Attivazione del sistema
della coagulazione
Attivazione delle difese dell’ospite
Rilascio di mediatori endogeni
Citochine proinfiammatorie
Citochine antinfiammatorie
Fattore attivante le piastrine
Metaboliti dell’acido arachidonico
Sostanza deprimente il miocardio
Oppiacei endogeni
Endotelio attivato
Aumento dell’espressione
di molecole di adesione
di derivazione endoteliale
Diminuzione della trombomodulina
Aumento dell’inibitore dell’attivatore
del plasminogeno
Trombosi e antifibrinolisi
Ipovolemia
Insufficienza cardiovascolare
Stravaso capillare/danno endoteliale
Sindrome del distress respiratorio acuto
Coagulazione intravascolare disseminata
Riduzione della sintesi di steroidi
Shock
Sindrome della disfunzione
multipla d’organo (MODS)
Morte
Figura 176-1. Fisiopatologia ipotetica del processo settico.
zione del sistema del complemento porta al rilascio di mediatori
vasoattivi che aumentano la permeabilità capillare, provocano
vasodilatazione e attivazione e aggregazione di piastrine e granulociti.
L’identificazione dei mediatori endogeni della sepsi è tuttora
in corso e attualmente essi comprendono: TNF, interleuchina 1
(IL-1), IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, fattore attivante le piastrine (Platelet Activating Factor, PAF), interferone-␥, eicosanoidi (leucotrieni B4, C4, D4 e E4; trombossano A2; prostaglandine E2 e E1),
fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi, fattore
rilassante derivato dall’endotelio, endotelina-1, frammenti del
complemento C3a e C5a, radicali tossici dell’ossigeno, enzimi
proteolitici dei neutrofili polimorfonucleati, piastrine, fattore di
crescita trasformante-␤, fattore di permeabilità vascolare, citochina procoagulante e infiammatoria derivata dai macrofagi,
bradichinina, trombina, fattori della coagulazione, fibrina, inibitore dell’attivatore del plasminogeno (Plasminogen Activator Inhibitor, PAI-1), sostanza depressiva del miocardio, ␤-endorfina,
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proteine dello shock da calore e molecole di adesione (molecola
di adesione derivata dall’endotelina [E-selectina], molecola di
adesione intercellulare-1 [Intercellular Adhesion Molecule-1,
ICAM], molecola di adesione vascolare-1 [Vascular Adhesion
Molecule-1, VCAM]).
Le manifestazioni cliniche della sepsi e dello shock sono
mediate dalla cascata infiammatoria. Ipovolemia, insufficienza
cardiaca e vascolare, sindrome da distress respiratorio acuto,
resistenza all’insulina, riduzione dell’attività del citocromo P450
(riduzione della sintesi di steroidi), coagulopatia e infezioni non
risolte o secondarie sono tutte manifestazioni causate dalla cascata infiammatoria. Il TNF e altri mediatori infiammatori aumentano la permeabilità vascolare, portando a stravaso capillare
diffuso, riduzione del tono vascolare e, a livello del microcircolo,
a squilibrio tra perfusione e richieste metaboliche dei tessuti.
TNF e IL-1 stimolano il rilascio di mediatori proinfiammatori e
antinfiammatori che causano febbre e vasodilatazione. I metaboliti dell’acido arachidonico portano allo sviluppo di febbre, ta-
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PARTE XVI
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Malattie infettive
chipnea, anomalie della ventilazione-perfusione e acidosi lattica.
L’ossido nitrico rilasciato dall’endotelio o dalle cellule infiammatorie rappresenta uno dei maggiori contribuenti all’ipotensione.
La depressione del miocardio è provocata dai fattori deprimenti
il miocardio, dal TNF e da alcune interleuchine attraverso una
lesione miocardica diretta, la deplezione di catecolamine, l’aumento della ␤-endorfina e la produzione di ossido nitrico a livello
del miocardio.
Oltre al trattamento dell’infezione sottostante, sono in corso
di studio terapie volte ad aumentare le difese dell’ospite, bloccare gli eventi scatenanti, prevenire l’interazione tra leucociti ed
endotelio e inibire le sostanze vasoattive, le citochine o i mediatori lipidici. I risultati dei trial clinici su farmaci per i mediatori
della SIRS sono stati fino a ora deludenti. Sono stati condotti
trial con anticorpi anti-endotossina, composti antiossidanti, un
antagonista del recettore di IL-1, anticorpi anti-IL-1, anticorpi
anti-recettore della bradichinina, inibitori della ciclo-ossigenasi, antagonisti del trombossano, antagonisti del PAF, inibitori
delle molecole di adesione leucocitarie, antagonisti dell’ossido
nitrico e anticorpi anti-TNF, una proteina battericida che aumenta la permeabilità e una proteina C umana ricombinante
attivata. Gli studi sulla proteina C umana ricombinante attivata (drotrecogina-␣) hanno dimostrato un miglioramento della
sopravvivenza a 28 giorni negli adulti, ma l’arruolamento in
un trial pediatrico è stato chiuso precocemente a causa di un
rapporto rischio-beneficio sfavorevole soprattutto nei neonati.
Il migliore trattamento è costituito da una diagnosi precoce,
una terapia antibiotica immediata e un’immediata terapia per
obiettivi.
MANIFESTAZIONI CLINICHE. I segni e i sintomi iniziali della sepsi
comprendono alterazioni della regolazione della temperatura
(ipertermia o ipotermia), tachicardia e tachipnea. Negli stadi
precoci (fase iperdinamica), la gittata cardiaca aumenta, nel
tentativo di mantenere un adeguato apporto di ossigeno per
soddisfare le aumentate necessità metaboliche dei tessuti. Con la
progressione della sepsi, la gittata cardiaca si riduce in risposta
agli effetti di numerosi mediatori. Anche se l’ipotensione (pressione arteriosa sistolica ⬍2 DS al di sotto della media per l’età) è
di riscontro tardivo nei bambini con sepsi, non è un criterio per
la diagnosi di shock nei lattanti e nei bambini più piccoli (vedi
Tab. 176-2). Altri segni di scarsa gittata cardiaca comprendono
ritardo del riempimento capillare, riduzione dei polsi periferici
e centrali, estremità fredde e riduzione della diuresi. Anche le
alterazioni dello stato mentale, compresi confusione, agitazione,
letargia, ansia, obnubilamento o coma, possono essere un segno
di una scarsa gittata cardiaca. Lo stravaso capillare deriva da
un’alterazione della permeabilità capillare. L’acidosi lattica si
verifica con la progressione dello shock ed è la conseguenza
di un aumento della produzione tessutale e di una riduzione
della clearance epatica. Le lesioni cutanee che si osservano nei
pazienti settici comprendono petecchie, eritema diffuso, ecchimosi, ectima gangrenoso e gangrena periferica simmetrica. Si
può osservare un ittero come segno di infezione o come risultato di una MODS. Il paziente può anche presentare evidenze
di infezioni locali come meningite, polmonite, artrite, cellulite
o pielonefrite.
DIAGNOSI. La diagnosi di sepsi richiede una SIRS (vedi Tab.
176-2) in presenza di un’infezione accertata o di un quadro
clinico compatibile con un’infezione. Un’eziologia infettiva deve
essere ricercata mediante la coltura di campioni clinicamente
appropriati prelevati da liquidi corporei (sangue, urine, liquido
cerebrospinale, ascessi, liquido peritoneale ecc.). È necessaria la
consulenza di un infettivologo e di uno specialista in terapia
intensiva. Le culture richiedono tempo per l’incubazione e non
sono sempre positive. Altre evidenze per identificare un’eziologia
infettiva come causa di SIRS comprendono i risultati dell’esame obiettivo, i risultati degli esami di imaging (radiografia del
torace con evidenza di polmonite), la presenza di leucociti in
liquidi corporei normalmente sterili e rash suggestivi come pe-
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tecchie e porpora. I bambini affetti devono essere ricoverati in
un’unità intensiva pediatrica nella quale può essere eseguito un
monitoraggio continuo e invasivo, compresa la determinazione
della pressione venosa centrale e della pressione arteriosa (vedi
Capitolo 68).
ESAMI DI LABORATORIO. I risultati degli esami di laboratorio
spesso comprendono evidenze di anomalie ematologiche e di
squilibri elettrolitici. Le anomalie ematologiche comprendono
trombocitopenia, allungamento dei tempi di protrombina e di
tromboplastina parziale, riduzione dei livelli sierici di fibrinogeno e aumento dei livelli di prodotti di degradazione della fibrina
e anemia. Inoltre, possono essere osservati nel corso di un’infezione un aumento dei neutrofili e delle relative forme immature
(neutrofili con bande, mielociti, promielociti), la vacuolazione
dei neutrofili, la presenza di granulazioni tossiche e di corpi
di Döhle. La neutropenia è un segno infausto di sepsi fulminante. Le anomalie degli elettroliti comprendono iperglicemia
come risposta da stress o ipoglicemia se le riserve di glicogeno
sono esaurite. Altre anomalie degli elettroliti comprendono ipocalcemia, ipoalbuminemia, acidosi metabolica e riduzione del
bicarbonato sierico. Se è presente un significativo metabolismo
anaerobio può comparire acidosi lattica. La funzione renale e
quella epatica possono essere anormali se il paziente sviluppa
una MODS. I pazienti con sindrome del distress respiratorio
acuto o polmonite presentano alterazioni dell’ossigenazione (riduzione della PaO2) e della ventilazione (aumento della PaCO2).
L’esame dei liquidi corporei infetti può rivelare la presenza di
neutrofili e batteri.
TRATTAMENTO. La somministrazione precoce di agenti antimicrobici è associata alla riduzione della mortalità. La scelta dell’agente
antimicrobico dipende dai fattori di rischio predisponenti e dalla
situazione clinica. Devono inoltre essere presi in considerazione i
pattern di resistenza batterica nella comunità quando si seleziona
la terapia antibiotica ottimale.
Nel paziente con shock settico devono essere somministrati
immediatamente antibiotici battericidi sinergici ad ampio spettro. La scelta degli agenti antimicrobici dipende dai fattori di
rischio specifici predisponenti (Tab. 176-3). I neonati devono
essere trattati con ampicillina più cefotaxima o gentamicina. Può
essere aggiunto aciclovir se si sospetta un virus herpes simplex. Le
infezioni acquisite in comunità da N. meningitidis, S. pneumoniae
e Haemophilus influenzae possono essere trattate empiricamente
con una cefalosporina di 3a generazione (ceftriaxone o cefotaxima), a meno che siano prevalenti S. pneumoniae o S. aureus
resistenti, che richiedono l’aggiunta di vancomicina. Se si sospetta
un processo intra-addominale, deve essere compresa la copertura
anaerobia con agenti come metronidazolo o clindamicina. La
TABELLA 176-3. Antibiotici appropriati nella sepsi pediatrica
Neonato
Bambino
Paziente immunocompromesso
o infezione nosocomiale
Sindrome dello shock tossico
Aree di endemia delle zecche
Sospette infezioni anaerobiche
Ampicillina più aminoglicoside o cefotaxima
Aggiungere vancomicina se infezione nosocomiale
Aggiungere aciclovir se si sospetta un virus herpes simplex
Cefotaxima o ceftriaxone
Aggiungere vancomicina per la meningite o in aree di elevata resistenza
stafilococcica o pneumococcica rispettivamente alla meticillina o alla
cefotaxima
Vancomicina + agente antibatterico antipseudomonas
Ceftazidima o cefepima
Aminoglicoside
Associazione di penicillina-inibitore della ␤-lattamasi (ticarcillina/
acido clavulanico, piperacillina/tazobactam)
Carbapenem (imipenem o meropenem)
Penicillina più clindamicina
Vancomicina se si sospetta uno Staphylococcus aureus meticillinoresistente
Aggiungere doxicyclina agli schemi precedenti
Aggiungere clindamicina o metronidazolo agli schemi precedenti
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Capitolo 176
a
sepsi nosocomiale deve essere trattata con una cefalosporina di 3
e 4a generazione o con una penicillina a spettro esteso ai Gramnegativi (per esempio, piperacillina-tazobactam) più un aminoglicoside. Deve essere aggiunta vancomicina se il paziente ha un
dispositivo medico in sede (vedi Capitolo 178) e se sono stati
isolati cocchi Gram-positivi nel sangue, se si sospetta un’infezione da S. aureus meticillino-resistente e come copertura empirica
per S. pneumoniae nei pazienti con meningite. L’uso empirico di
amfotericina B per il trattamento delle infezioni micotiche deve
essere preso in considerazione in pazienti immunocompromessi
selezionati (vedi Capitolo 177).
TERAPIA DI SUPPORTO. Un approccio raccomandato per gradi
allo shock settico pediatrico si basa sul consensus statement
dell’American College of Critical Care Medicine (ACCCM)/Society for Critical Care Medicine Task Force Committee Members
(Fig. 176-2).
Una terapia precoce per obiettivi è l’approccio di trattamento
raccomandato per i pazienti con shock settico. Una rapida e aggressiva rianimazione con fluidi e catecolamine si associa a una
riduzione della mortalità. Ogni ora di rianimazione inadeguata
si associa a un aumento del rischio di mortalità del 40%. La
rianimazione con 60 mL/kg di fluidi si associa a una migliore
sopravvivenza senza un aumento dell’incidenza di edema polmonare. La rianimazione con fluidi in incrementi di 2 mL/kg deve
essere titolata per normalizzare la frequenza cardiaca (utilizzando
come riferimento la frequenza in base all’età), la diuresi (almeno
1 mL/kg/ora), il riempimento capillare (⬍2 s) e lo stato mentale.
Dal momento che l’ipotensione è un segno infausto tardivo, la
pressione arteriosa non è un endpoint affidabile per valutare la
rianimazione. La rianimazione con fluidi può talvolta richiedere
anche 100-200 mL/kg. Anche se il tipo di fluidi (cristalloidi vs
colloidi) è ancora materia di discussione, non vi sono dubbi sul
fatto che la rianimazione con fluidi sia essenziale per la sopravvivenza nello shock settico (vedi Capitolo 68).
Altri fluidi comprendono i derivati del sangue. L’apporto di
ossigeno dipende soprattutto dalla concentrazione di emoglobina. Pertanto, il mantenimento dell’emoglobina a 10 g/dL è un
obiettivo ragionevole in assenza di dati provenienti da trial clinici
randomizzati. Deve essere considerata la correzione della coagulopatia con plasma fresco congelato, crioprecipitato e trasfusioni
di piastrine, specialmente se il paziente ha un’emorragia attiva.
Le evidenze suggeriscono che lattanti e bambini tendono ad
avere una bassa gittata cardiaca con vasocostrizione e che una
disfunzione miocardica progressiva è associata a un elevato tasso
di mortalità. Pertanto, la terapia per obiettivi comprende l’uso
di vasopressori e agenti inotropi nel tentativo di mantenere un
indice cardiaco normale. La dopamina è la scelta iniziale per lo
shock refrattario ai fluidi. Nello shock resistente alla dopamina,
devono essere prese in considerazione l’adrenalina o la noradrenalina. La dobutamina è utile nei casi in cui è presente una
bassa gittata cardiaca. Nei pazienti con elevate resistenze vascolari sistemiche e bassa gittata cardiaca resistente all’adrenalina,
l’utilizzo di vasodilatatori come il nitroprussiato o gli inibitori
della fosfodiesterasi di tipo III (milrinone) può invertire lo shock.
L’arginina-vasopressina può essere utile nello shock resistente alla
noradrenalina in quanto non richiede l’␣-recettore per esercitare
la sua azione. Deve essere mantenuto lo stato metabolico. Pertanto, occorre monitorare gli elettroliti e se necessario correggerli.
L’ipoglicemia deve essere trattata con 0,5-1 g/kg di glucosio.
L’ipocalcemia, che può contribuire alla disfunzione cardiaca, deve
essere trattata con 10-20 mg/kg di calcio cloruro per mezzo di un
catetere venoso centrale.
Gli studi hanno dimostrato che il 50% dei bambini in unità
intensiva ha un’insufficienza surrenalica assoluta o relativa. Pertanto, deve essere preso in considerazione l’uso di una dose da
stress di corticosteroidi (idrocortisone 50 mg/kg in bolo seguito
da 50/mg/die) per l’insufficienza surrenalica, specialmente se lo
shock non risponde alle catecolamine e alla rianimazione con
fluidi. Anche una terapia con dosi più basse può essere efficace, ma richiede ulteriori studi. Tutti i pazienti con soppressione
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Sepsi, shock settico e sindrome della risposta infiammatoria sistemica
■
1131
surrenalica secondaria a terapia cronica con steroidi, compresi
i pazienti con asma, malattie reumatiche e malattia intestinale
infiammatoria, come anche i pazienti con disordini noti dell’asse
ipotalamo-ipofisario (ipopituitarismo, iperplasia surrenalica congenita), devono ricevere corticosteroidi in dosi da stress.
Altre terapie, compresi il supporto respiratorio e la terapia
sostitutiva renale, devono essere utilizzate in base all’appropriatezza clinica. Nei pazienti che hanno sviluppato una sindrome da
distress respiratorio acuto o che richiedono ventilazione meccanica, devono essere implementate strategie di protezione polmonare
(uso della pressione tele-espiratoria positiva, pressioni di plateau
della ventilazione a basso volume corrente [6-8 mL/kg] inferiori
a 30 cm d’acqua e FiO2 inferiori al 60%), in quanto l’iperdistensione polmonare può generare la sintesi sistemica di citochine che
peggiorano la cascata infiammatoria. La terapia sostitutiva renale
può essere utile nei bambini con anuria o oliguria e severo sovraccarico di liquidi. L’ossigenazione con membrana extracorporea
può essere presa in considerazione in pazienti selezionati con
shock settico refrattario. Il monitoraggio dei pazienti con shock
settico deve comprendere almeno la pressione venosa centrale,
la pressione arteriosa, l’ossimetria pulsata e la diuresi oraria.
Altri parametri clinici da monitorare sono frequenza cardiaca,
riempimento capillare e stato mentale. La saturazione di ossigeno
della vena cava superiore può essere un indicatore di un’adeguata
rianimazione. Una saturazione di ossigeno della vena cava ⬎70%
nelle prime 6 ore dopo la rianimazione è stata associata a un
esito migliore. Non vi sono abbastanza informazioni per determinare se nei pazienti con shock settico devono essere utilizzati
ecocardiografia, cateterismo dell’arteria polmonare e pHmetria
gastrica come guida alla terapia. Gli obiettivi della rianimazione
comprendono un riempimento capillare ⬍2 s, polsi normali senza
differenziale tra polsi periferici e centrali, estremità calde, diuresi
⬎1 mL/kg/ora, stato mentale normale e una pressione arteriosa
normale per l’età.
PROGNOSI. Il tasso di mortalità per lo shock settico dipende dalla sede iniziale dell’infezione, dal patogeno batterico implicato,
dalla presenza di MODS e dalla risposta immunitaria dell’ospite.
La sepsi severa rimane una delle cause principali di morte nei
bambini. Dati recenti sull’esito evidenziano un miglioramento
della sepsi neonatale e pediatrica, con tassi di mortalità intorno al
10%. I lattanti, specialmente quelli con basso peso alla nascita, e
i bambini con problemi medici cronici hanno il maggiore rischio
di sviluppare una sepsi severa. I pazienti pediatrici che sono stati
sottoposti a trapianto di midollo osseo hanno un aumentato tasso
di mortalità rispetto ad altri pazienti con shock settico. Inoltre,
i pazienti che sopravvivono a uno shock settico dimostrano un
miglioramento degli indici cardiaci in seguito alla terapia rispetto
ai pazienti che non sopravvivono.
La sepsi severa ha un costo stimato negli Stati Uniti di 1,9 miliardi $/anno. Nei bambini la durata media della degenza è stata di 31
giorni, con un costo di 40 600 $. Nei lattanti la durata media della
degenza è stata di 53 giorni con un costo di 56 600 $. L’incidenza
di sepsi severa è più elevata nei bambini più piccoli (5,2/1000) e
più bassa nei bambini di 5-14 anni (0,2/1000).
PREVENZIONE. La vaccinazione con i vaccini coniugati per l’H.
influenzae di tipo b e per lo S. pneumoniae è raccomandata per
tutti i bambini (vedi Capitolo 170). I pazienti ad alto rischio
dovrebbero inoltre ricevere le vaccinazioni raccomandate. La
profilassi con penicillina per la prevenzione dell’infezione pneumococcica è raccomandata nei pazienti con disfunzione splenica
(per esempio, malattia a cellule falciformi) e nei pazienti con
asplenia (acquisita o congenita). La profilassi antibiotica è raccomandata per i contatti domestici e per gli altri contatti dei
pazienti con malattia invasiva da N. meningitidis (vedi Capitolo
190) o da H. influenzae di tipo b (vedi Capitolo 192). Esistono
misure raccomandate per la prevenzione delle infezioni nosocomiali (vedi Capitolo 178) e delle infezioni e della sepsi nei
pazienti immunocompromessi (vedi Capitolo 177) e nei neonati
(vedi Capitolo 109).
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PARTE XVI
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Malattie infettive
Primi 5 minuti
Diagnosi: Alterazione dello stato mentale e perfusione anormale
Trattamento: Mantenere le vie aeree e stabilire un accesso vascolare
secondo le linee guida PALS (Pediatric Advanced Life Support)
5-15 minuti
Trattamento: Infondere cristalloidi o colloidi isotonici da 20 mL/kg a 60 mL/kg o più
Treatment: Correggere ipoglicemia e ipocalcemia
Shock che risponde alla rianimazione
con fluidi
Osservazione in PICU
Risponde alla dopamina
Osservazione in PICU
Refrattario alla rianimazione con fluidi
Trattamento: Inserire un catetere nell’arteria polmonare, iniziare
dopamina (10-20 mcg/kg/min), stabilire il monitoraggio arterioso
Shock refrattario alla rianimazione con fluidi, resistente alla dopamina
Shock freddo
Trattamento: Adrenalina titolata
Iniziare con 0,1-1 mcg/kg/min
Risponde alle catecolamine
Osservazione in PICU
Shock caldo
Trattamento: Noradrenalina titolata
Iniziare con 0,1-2 mcg/kg/min
60 minuti
Shock resistente alle catecolamine
A rischio di insufficienza surrenalica?
Sì
Somministrare idrocortisone
50 mg/kg/die
Risponde
Osservazione in PICU
No
Non somministrare
idrocortisone
Pressione arteriosa normale,
shock freddo,
SVC O2 sat <70%
Ridotta pressione arteriosa,
shock freddo,
SVC O2 sat <70%
Ridotta pressione
arteriosa
Shock caldo
Aggiungere vasodilatatori
o un inibitore della fosfodiesterasi
di tipo III, più volume
Osservazione in PICU
Titolare il volume
e l’adrenalina
Osservazione in PICU
Titolare il volume e la noradrenalina
Vasopressina a basso dosaggio
Osservazione in PICU
Shock persistente resistente alle catecolamine
Inserire catetere nell’arteria polmonare
Terapia diretta: fluidi, vasopressori, vasodilatatori
e supporto isotropo per normalizzare MAP, CVP
e CI >3,3 e <6 L/min/m2
Considerare ECMO
Figura 176-2. Parametri clinici dell’American College of Critical Care Medicine and American Heart Association per il supporto emodinamico dei pazienti
pediatrici con shock settico. PICU, unità intensiva pediatrica; SVC O2 sat, saturazione di ossigeno della vena cava superiore; MAP, pressione arteriosa media;
CVP, pressione venosa centrale; CI, indice cardiaco; ECMO, ossigenazione con membrana extracorporea. (Da Carcillo JA, Fields AI, Task Force Committee
Members: Clinical practice parameters for hemodynamic support of pediatric and neonatal patients with septic shock. Crit Care Med 2002;30(6):1365-1378.
Copyright 2002, Lippincott Williams & Wilkins.)
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Capitolo 177
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Capitolo 177 ■ Infezioni in soggetti
immunocompromessi
Marian G. Michaels e Michael Green
Infezioni e malattie si sviluppano quando il sistema immunitario dell’ospite non è in grado di proteggere completamente
l’organismo da potenziali patogeni. Benché infezioni possano
verificarsi anche in soggetti con sistema immunitario competente, esse di solito si presentano in soggetti che non hanno
avuto in precedenza contatti con il microrganismo implicato e
quindi non possiedono un’immunità pregressa, oppure quando
le barriere protettive corporee come la cute sono state superate. I bambini sani sono in grado di affrontare la sfida portata
dalla maggior parte degli agenti infettivi con un armamentario
immunologico in grado di prevenire patologie significative. Una
volta iniziato lo sviluppo di un’infezione, viene messa in atto
una serie di risposte immunitarie per controllare la malattia
e prevenirne la ricomparsa. Al contrario, i bambini immunocompromessi possono non avere la stessa capacità. A seconda
del livello e del tipo di difetto immunitario, il bambino affetto
può non essere in grado di contenere il patogeno o di sviluppare una risposta immunitaria per prevenire la ricorrenza (vedi
Capitolo 121).
È probabile che i medici generalisti vedano nei propri ambulatori bambini con deficit immunitari in quanto un numero
crescente di bambini sopravvive con immunodeficienze primitive oppure riceve una terapia immunosoppressiva per il trattamento di neoplasie maligne, malattie autoimmuni o per un
trapianto.
Le immunodeficienze primitive comprendono quegli stati di
compromissione immunitaria derivanti da difetti genetici che inte-
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Infezioni in soggetti immunocompromessi
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TABELLA 177-1. Cause principali di aumento del rischio infettivo in ospiti
immunocompromessi
IMMUNODEFICIENZE PRIMITIVE
Deficit di anticorpi (Difetti B-cellulari; vedi Capitolo 123)
Agammaglobulinemia X-linked
Immunodeficienza comune variabile
Deficit selettivo di immunoglobuline A (IgA)
Deficit di sottoclassi delle IgG
Sindrome da iper-IgM
Deficit cellulo-mediati (Difetti T-cellulari; vedi Capitolo 124)
Displasia timica (sindrome di DiGeorge)
Deficit del recettore T-cellulare
Deficit di produzione di citochine
Difetti dell’attivazione T-cellulare
Linfocitopenia CD8
Difetti combinati B- e T-cellulari (vedi Capitolo 125)
Immunodeficienza severa combinata
Immunodeficienza combinata
Sindrome di Omenn
Trombocitopenia ed eczema (sindrome di Wiskott-Aldrich)
Atassia teleangiectasia
Sindrome da iper-IgE
Difetti fagocitici (vedi Capitolo 129)
Deficit di adesione leucocitaria
Sindrome di Chédiak-Higashi
Deficit di mieloperossidasi
Malattia granulomatosa cronica
Leucopenia (vedi Capitolo 130)
Neutropenia congenita (sindrome di Kostmann)
Sindrome di Shwachma-Diamond
Patologie del sistema del complemento (vedi Capitolo 133)
IMMUNODEFICIENZE SECONDARIE
HIV
Neoplasie maligne (e chemioterapia per le neoplasie maligne)
Trapianto
Midollo osseo e cellule staminali
Organi solidi
Ustioni
Malattia a cellule falciformi
Fibrosi cistica
Diabete mellito
Farmaci immunosoppressori
Asplenia
Corpo estraneo impiantato
Malnutrizione
ressano una o più branche del sistema immunitario (Tab. 177-1).
Le immunodeficienze acquisite o secondarie possono derivare da
un’infezione, come il virus dell’immunodeficienza umana (HIV),
da una neoplasia maligna o dall’effetto avverso di un farmaco
immunomodulatore o immunosoppressore. Questi comprendono farmaci che agiscono sulle cellule T (steroidi, inibitori del
fattore di necrosi tumorale, chemioterapia), sui neutrofili (agenti
mielosoppressori, neutropenia idiosincrasica o immunomediata)
o su tutte le cellule immunitarie (chemioterapia). Anche le alterazioni delle barriere mucose o cutanee oppure della normale flora
batterica possono essere caratterizzate come deficit immunitari
secondari, lasciando l’ospite vulnerabile alle infezioni, anche se
solo per un periodo temporaneo.
I principali patogeni che provocano infezioni in ospiti immunocompetenti sono gli stessi che provocano infezioni in bambini
con deficit immunitari. Inoltre, i microrganismi meno virulenti,
comprendenti la normale flora cutanea, i batteri commensali della
parte orale della faringe o del tratto gastrointestinale, i miceti
ambientali e i comuni virus di comunità a bassa patogenicità, possono causare patologie severe e potenzialmente fatali in pazienti immunocompromessi (Tab. 177-2). Perciò è di fondamentale
importanza una stretta comunicazione con il laboratorio affinché
questo non consideri ininfluenti la flora normale e microrganismi
normalmente considerati come contaminanti.
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