Metabolismo energetico la quantità minima di dispendio energetico

Metabolismo energetico
la quantità minima di dispendio energetico è la velocità metabolica di base (VMB o
metabolismo basale) o velocità metabolica a riposo (VMR)
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dispendio energetico:
ingestione di cibo
termogenesi non indotta da brividi (obbligatoria o facoltativa)
attività fisiche spontanee e inconsce
lavoro in rapporto con l’occupazione e l’attività fisica finalizzata
la quota del lavoro fisico può essere anche 10 volte superiore ai livelli basali
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fasi metaboliche:
digestiva o di assorbimento
interdigestiva o post-assorbimento
digiuno
esercizio intenso
le cellule si procurano energia
generalmente per glicolisi aerobica
dall’ATP,
le cellule che hanno pochi mitocondri ottengono
energia per glicolisi anaerobica
ipoglicemia: livelli ematici di glucosio inferiori a 50
mg/100ml
iperglicemia: livelli ematici di glucosio superiori a
110 mg/100ml
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ATP può derivare anche dai lipidi
(beta-ossidazione), aminoacidi,
corpi chetonici
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trasporto e intrappolamento intracellulare del glucosio; l’esochinasi espressa nel
fegato e nel pancreas (cellule beta) ha bassa affinità per il glucosio
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trasportatori del glucosio
il glucosio entra nelle cellule della mucosa intestinale e cellule renali per trasporto attivo
secondario in simporto con il sodio (SGLT – Sodium-Glucose Transporter)
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nelle altre cellule entra per diffusione facilitata tramite GLUTs (GLUcose Transporters)
GLUTs sono proteine di transmembrana costituite da una singola catena polipeptidica di 12
anse che formano un canale attraverso cui la molecola idrofila del glucosio supera il doppio
strato fosfolipidico della cellula
sono state identificate 9 GLUT che differiscono per distribuzione, sensibilità all’insulina,
affinità per il glucosio (Km)
GLUT1 e GLUT3: ubiquitarie, trasporto basale di tutte le cellule, bassa Km (alta affinità
per il glucosio ma bassa capacità); GLUT1 è il trasportatore delle cellule A del pancreas,
garantisce apporto di glucosio al cervello e feto anche in condizioni di bassa glicemia
GLUT2: trasportatore specifico delle cellule B dal pancreas e degli epatociti, alta Km
(bassa affinità per il glucosio ma alta capacità)
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GLUT4: l’unico sensibile all’insulina, presente nel
tessuto adiposo, muscolare scheletrico e cardiaco, bassa
Km
l’insulina provoca traslocazione delle vescicole e
conseguente inserimento di molecole di GLUT4 in
membrana; nelle fibre muscolari esistono anche pool di
vescicole sensibili alla contrazione e all’ipossia
la diminuita traslocazione è una delle cause della
resistenza periferica all’insulina, tipica del diabete di
tipo 2
GLUT5: trasportatore del fruttosio dell’intestino tenue
(assorbimento) e spermatozoi (utilizzano fruttosio come
substrato metabolico)
GLUT6: cervello, milza, poco conosciuto
GLUT7: trasportatore del glucosio-6P nel reticolo
endoplasmico degli epatociti, individuato anche in altri
tessuti
GLUT8 e GLUT11: nota la struttura, poco conosciuti
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i trigliceridi (TG) rappresentano la principale forma di deposito dei nutrienti di natura
lipidica; sono accumulati nel tessuto adiposo
provengono dalla dieta o sono sintetizzati dal fegato (via endogena) in caso di eccessi
calorici; eccessi di TG in tessuti diverso dall’adiposo (cuore, fegato, muscolo etc) possono
comprometterne la funzionalità e anche portare a morte cellulare
per il trasporto di trigliceridi si formano le
particelle lipoproteiche:
TG, esteri del colesterolo
colesterolo libero, fosfolipidi
vitamine liposolubili( ad es. E, A, D e K),
lipoproteine
apoproteine, enzimi, proteine di trasporto
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i TG della dieta sono assorbiti nel lume
intestinale; i chilomicroni penetrano nei
linfatici dei villi che drenano nella
circolazione sistemica (no sistema
portale)
i chilomicroni secreti acquisiscono altre
apoproteine importanti (oltre ad apo B48 già presente) per trasferimento da
HDL, ad es. apo C-II
Apo C-II è un attivatore della
lipoproteina lipasi (LPL), un enzima
sintetizzato dagli adipociti e dal muscolo
che viene traslocata sulla superficie
apicale dell’endotelio dove digerisce i
chilomicroni in circolo
i residui chilomicronici (svuotati di TG)
vengono eliminati dal fegato attraverso
endocitosi mediata da recettori, cruciale
per questo è apo E; apo E viene trasferita
ai chilomicroni da HDL e si lega ai
recettori per LDL e per proteine correlate
ad LDL (LRP) sugli epatociti
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Ormoni del pancreas endocrino
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circa 1 milione di isole di Langerhans sono presenti nel pancreas (1-2% della massa)
composte da cellule diverse, ciascuna tipologia produce un ormone diverso
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nel corpo, nella coda e nella testa anteriore il tipo
più numeroso sono le cellule B (o β)
rappresentano i ¾ delle cellule delle isole
sono perlopiù centrali
producono insulina
le cellule A (o α) sono il 10%
sono perlopiù periferiche
producono glucagone
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le cellule D (o δ) rappresentano il 5% delle cellule
delle isole
producono somatostatina
le cellule F costituiscono l’80% delle cellule delle
isole situate nella porzione posteriore della testa
del pancreas
producono il polipetide pancreatico (PP)
36 a.a., ricco di tirosina
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il flusso ematico delle isole è alquanto autonomo rispetto al resto del pancreas esocrino
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il sangue irrora le cellule B (centrali) poi perfonde le A e le D (periferiche)
le prime cellule ad essere influenzate
dall’insulina sono le cellule A e D
ad es. l’insulina inibisce il rilascio di
glucagone
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insulina
è il principale ormone anabolico
mantiene i limiti superiori dei livelli ematici di glucosio e AGL
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l’ormone maturo è una proteina di 6 kDa
due subunità lineari: catena A di 21 a.a., catena B di 30 a.a.; unite da due ponti disolfuro
(A7-B7, A20-B19)
un terzo ponte disolfuro (A6-A11) è all’interno della catena A
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il gene appartiene alla famiglia dei geni per IGFI, IGF-II, relaxina e simili
codifica per la pre-pro-insulina
il distacco del peptide segnale N-terminale
origina la pro-insulina (reticolo endoplasmico)
la pro-insulina contiene il peptide di
connessione (o peptide C), 31 a.a. e 4 a.a. di
legame
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nel Golgi viene impacchettata in vescicole secretorie, contenenti le proteasi proproteina
convertasi 1/3 e 2
nei granuli l’insulina forma cristalli legati a zinco; l’intero processo biosintetico dura alcune ore
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in circolo ha un’emivita di 5-8 minuti
viene degradata da insulinasi
(metalloproteasi) nel fegato, rene e altri
tessuti (ad es. muscolo)
appena esce dal pancreas arriva al fegato
(vena porta) e circa metà viene già
degradata
di norma l’insulina nel siero aumenta
entro 10 minuti dall’ingestione di cibo
e raggiunge un picco dopo 30-45 minuti
riportando il glucosio a livelli basali
quando stimolata, la secrezione di insulina
ha una fase precoce di rilascio
(preformata), un calo per circa 10 minuti e
poi una fase tardiva di rilascio
(neoformata)
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rilascio di insulina dalla
cellula B
l’1% viene rilasciata
spontaneamente; il resto
sotto stimolazione
la concentrazione basale è
5-15 μU/ml nella
circolazione sistemica
il principale stimolo per il
rilascio di insulina è il
glucosio
se > di 5mM viene
trasportato da GLUT2
all’interno delle cellula B
la glucochinasi è un
“sensore del glucosio”
della cellula B
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GLUT2 e glucochinasi hanno alta capacità ed una bassa affinità per il glucosio
in condizioni fisiologiche, ciò permette loro di lavorare senza saturarsi in un ampio range di
glicemia, ma solo quando è oltre i livelli basali (90 mg/dl = 5 mM)
quindi la captazione di glucosio e l’attivazione della glicolisi aerobica (unica via metabolica
possibile nelle cellule B) è conseguenza diretta di iperglicemia
il canale K+ sensibile all’ATP contiene una proteina legante ATP detta SUR (Sulfonyl Urea
Receptor); viene chiuso da farmaci a base sulfurea (anti-iperglicemizzanti - sulfaniluree)
il diazossido (anti-ipertensivo) invece agisce in maniera contraria, infatti causa iperglicemia
i fattori che stimolano la secrezione di insulina, ne stimolano anche la biosintesi; esercitano
azione trofica sulle cellule B, aumentandone la proliferazione
la stimolazione cronica (elevata glicemia) induce apoptosi cellulare e compromette la
funzionalità pancreatica
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gli AGL a catena lunga possono legarsi ad un G-coupled receptor del tipo GPR40 (via della PLC)
oppure come nutrienti che aumentano ATP attraverso ossidazione
in assenza di glucosio la classe di ormoni delle incretine non è in grado di aumentare il rilascio
di insulina; costituiscono l’asse enteroinsulare che modula velocemente l’attività del pancreas
endocrino in relazione al contenuto gastrointestinale di nutrienti
i recettori α2 (adrenalina dal surrene e noradrenalina dal simpatico) inibiscono il rilascio;
questo meccanismo protegge dall’ipoglicemia specialmente durante attività fisica
la somatostatina inibisce sia glucagone che insulina
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recettore dell’insulina (IR)
340 kDa; fa parte della classe dei recettori per la
tirosina chinasi
tetramerico, il legame dell’insulina con la subunità α
induce autofosforilazione di 3 residui di tirosina in
ogni dominio catalitico delle subunità β
IR attivato fosforila altre proteine citoplasmatiche
substrato
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i residui fosfotirosinici di IR
reclutano le proteine adattatrici
chiamate
substrati del recettore
dell’insulina (IRS), ricche di
tirosina
esse amplificano a cascata il
segnale coinvolgendo:
PI3K/PKB (o Akt), via
ampiamente implicata negli
effetti metabolici dell’insulina
proteina G adattatrice APS, che
attiva una via GTPasica che
potenzia il segnale IRS/PI3K
proteine adattatrici Shc (Grb2)
che attiva le MAPK
attivazione di altre chinasi che
aumentano l’attività metabolica
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il meccanismo di fine segnale implica azioni insulino-dipendenti:
down-regolazione del proprio recettore (endocitosi e degradazione)
attivazione di serine-treonine chinasi che inattivano IR e le IRS
attivazione della famiglia di proteine SOCS (Suppressor of Cytokine Signaling) che riducono
IR e IRS (attività ed espressione)
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glucagone
è il principale ormone controregolatore che aumenta i livelli ematici di glucosio
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l’ormone maturo è una proteina di 35 kDa, composto da 29 a.a.
il gene fa parte della famiglia del gene della secretina
il precursore per-pro-glucagone contiene le sequenze aminoacidiche per il glucagone, il
GLP-1 ed il GLP-2
nelle cellule A avviene la scissione proteolitica a dare glucagone maturo e attivo
in circolo è in forma non-coniugata, ha un’emivita di ca. 6 minuti; la concentrazione
ematica è 50-100 pg/ml di base, ma anche 100% in più in caso di digiuno
viene degradato (fino all’80% in un solo passaggio) nel fegato, il resto nel rene
il principale bersaglio è il fegato, effetti modesti su altri tessuti
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il
rapporto
insulina-glucagone
determina il flusso netto delle vie
metaboliche del fegato
le catecolamine stimolano il rilascio di
glucagone tramite i recettori β2
sono rilasciate dal simpatico; si
attivano neuroni localizzati nella
regione ventromediale dell’ipotalamo
sensibili all’ipoglicemia
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GLUT1 hanno alta affinità e bassa capacità per il glucosio
gli aminoacidi stimolano sia insulina che glucagone, i carboidrati solo insulina; la presenza di
glucagone in circolo dopo un pasto altamente proteico protegge dall’effetto troppo
ipoglicemizzante dell’insulina
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recettore del glucagone
glicoproteina a sette anse transmembrana, accoppiato al sistema adenilato-ciclasi-cAMP-PKA
mobilizza le scorte epatiche di glucosio ed induce a produrre nuovo glucosio da aminoacidi
il glucosio-6P viene defosforilato (solo il fegato possiede l’enzima glu-6P fosfatasi) ed
immesso in circolo
non influenza l’utilizzo del glucosio nei tessuti periferici
a livello epatico è anche chetogenico
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somatostatina
prodotta dalle cellule D (o δ)
peptide di 14 o 28 a.a.; a livello del tratto GI sono attive sia la forma 14 che 28
nel pancreas la secrezione è stimolata da nutrienti (glucosio, aminoacidi, AGL), da vari ormoni
gastrointestinali, dal glucagone, dal simpatico (recettori β) e parasimpatico; è inibita da
insulina e stimolazione α-adrenergica
azione paracrina
polipetide pancreatico (PP)
prodotto dalle cellule F
peptide di 36 a.a., 4 kDa; prodotto anche a livello del tratto GI dove rallenta l’assorbimento di
nutrienti; appartiene alla famigla dei peptidi NPY e YY
probabilmente regola il metabolismo energetico
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fasi dell’omeostasi glicemica
a riposo un individuo consuma
2mg/min di glucosio per kg di peso
durante attività fisica intensa
aumenta fino a 10 mg/kg/min
a riposo la maggior parte del
glucosio (100-150 g/die) viene
consumato dal cervello
omeostasi glicemica: 90±10 mg/dl
(4,5-5,5 mM)
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sotto la soglia di 15 mg/dl si hanno danni permanenti al cervello e morte
la soglia di riassorbimento renale teorica è di 300 mg/dl
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il cervello consuma il 20% dell’O2 totale; non può utilizzare gli acidi grassi in circolo e
converte la maggior parte degli aminoacidi in neurotrasmettitori (non a scopo energetico):
è obbligato a utilizzare glucosio per rifornirsi di energia
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tra fegato, tessuto adiposo e muscolo
solo il fegato è capace di captare o
immettere glucosio in circolo con molta
efficienza
grazie a GLUT2 e glucochinasi
GLUT2 può anche trasportare glucosio
all’esterno delle cellule
fegato = glucostato
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le fasi dell’omeostasi glicemica sono:
fase post-prandiale
fase post-assorbimento (basale)
digiuno
caratterizzate da determinati segnali ormonali regolatori
in caso di alterazioni (esercizio fisico, stati febbrili, stress, etc.) possono aggiungersi
ulteriori segnali ormonali e nervosi
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i singoli processi descritti valgono per un individuo normopeso, sano e con
un’alimentazione equilibrata
fase post-prandiale
iperglicemia e iperinsulinemia
i tessuti non insulino-responsivi (soprattutto il cervello) utilizzano ¼ del glucosio esogeno
per i loro processi
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il muscolo capta circa la metà
del glucosio circolante
l’insulina causa il blocco della
lipolisi (lipasi ormonedipendente), della glicogenolisi
(glicogenofosforilasi), della
neoglucogenesi (ad es.
fruttosio 1,6 difosfatasi) e del
rilascio di glucosio in circolo
(glucosio-6 fosfatasi)
l’insulina inibisce il rilascio di
glucagone
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si ha maggior picco insulinico quando c’è maggior picco
glicemico
il picco glicemico dipende:
- dalla quantità di carboidrati
-dalla velocità di digestione e assorbimento dei
carboidrati (indice glicemico)
indice glicemico = velocità di aumento della glicemia
dopo assunzione di 50 g di un determinato
carboidrato; espresso in percentuale (100% = glucosio)
i carboidrati complessi hanno un indice glicemico
inferiore ai monosaccaridi e disaccardi
se la glicemia sale lentamente si ha minore secrezione
di insulina e meno lipogenesi; se l’insulina sale
rapidamente si ha una lieve e transitoria ipoglicemia
(eccessiva stimolazione dei tessuti insulino-dipendenti)
che costituisce un segnale oressigenico (fame);
carboidrati complessi determinano miglior bilancio
energetico, no eccessivo utilizzo di glucosio per
formare lipidi, sensazione di sazietà
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fase post-assorbimento
finito l’assorbimento intestinale termina la
secrezione di insulina stimolata dal glucosio
con glicemia di 80 mg/dl il GLUT2 non fa entrare
glucosio nelle cellule B
insulina e glucagone vengono rilasciati in
quantità basali
la glicemia rimane costante
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la fonte principale di glucosio endogeno è la glicogenolisi epatica (stimolata da glucagone
basale)
la glicogenolisi muscolare non permette all’attività muscolare di incidere sulla glicemia
dopo 8h di digiuno inizia la neoglucogenesi epatica (stimolata da aumento progressivo di
glucagone circolante)
la lipolisi epatica e muscolare (stimolata da glucagone) fornisce precursori energetici
nell’intervallo tra i pasti (fino a 16-18h di digiuno) l’omeostasi glicemica è data dagli effetti
catabolici del glucagone e dalla mancanza degli effetti anabolici dell’insulina (rapporto
insulina/glucagone)
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digiuno
quando il digiuno supera le 18-20h
l’energia deriva principalmente dai
lipidi e dalle proteine
dai grassi si formano corpi chetonici
gli aminoacidi servono come
substrati per la neoglucogenesi
il glucagone è stimolato al massimo
gli AGL in circolo (da lipolisi nel
tessuto adiposo) sono substrati
energetici anche nel muscolo
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bassa insulina determina minor entrata di
glucosio nei tessuti adiposo e muscolare
se il digiuno si prolunga, il metabolismo basale
si riduce del 10-20% ed il cervello utilizza corpi
chetonici: riduzione della neoglucogenesi,
aumento di AGL in circolo e corpi chetonici,
meccanismo di risparmio del glucosio
maggior utilizzo della massa grassa e minor
catabolismo della massa magra
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liberazione di energia durante attività fisica
la risposta all’esercizio fisico somiglia alla fase di digiuno: mobilizzazione e produzione di
composti da ossidare a scopo energetico
tipo e quantità variano a seconda dell’intensità e durata dello sforzo
dopo alcuni minuti aumenta la captazione muscolare di glucosio plasmatico (anche fino a 30
volte) ; questo fenomeno è insulino-indipendente: traslocazione di GLUT4 in risposta alla
contrazione muscolare (1-aumento di Ca2+ e attivazione di CAMKII; 2-variazione
creatinfosfato/creatina e ATP/ADP e attivazione di AMPK)
nello sforzo prolungato aumenta la glicogenolisi e successivamente la neoglucogenesi, per
ultimo inizia l’ossidazione di substrati lipidici
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