Training Reductil - x-files in nutrizione clinica ed artificiale 2015

Nutrienti,integratori alimentari, fitoterapia
e farmcoterapia dell’obesità
FABRIZIO MURATORI
Unità Operativa di Endocrinologia, Nutrizione Clinica e Obesità
Ospedale Sant’Anna di Como
AGENTI COADIUVANTI IL CALO
PONDERALE
FITOTERAPICI
Stimolanti
Guaranà
Matè
Citrus Aurantium
Ephedra sinica/Ma Huang
Fucus Vescicolosus
Modulatori umore e/o
adattogeni
Rhodiola rosea
Griffonia
Iperico
ALTRI AGENTI
NOPE + EGCG
Metabolici
Garcinia Cambogia
Estratto del fagiolo
Drenanti
Orthosiphon
Pilosella
Fibre
Psyllio
Gomma
guar
Coleretici
Epatoprotettori
Boldo
Cardo mariano
Tarassaco
Principali piante medicinali impiegate nel sovrappeso/obesità
Nome comune della droga
Principali costituenti chimici
Dose consigliata die
Arancia amara
Sinefrina
Non superare i 30 mg die
Efedra sinica/Ma Huang
Efedrina, pseudoefedrina
Non più in commercio in Italia
Guaranà
Alcaloidi
purinici
(caffeina), 1-3 grammi
tannini
Fucus vesciculosos (Fuco)
Iodio, polisaccaridi
Non
sono
disponibili
attendibili
Griffonia simplicifolia
5 OH triptofano (5OHT)
Rhodiola Rosea
Rosavin, Salidroside
Garcinia Cambogia
Acido idrossicitrico
Fagiolo
Faseolamina
Orthosiphon
Flavonoidi, cumarine terpenoidi
Tarassaco
Olio
essenziale,
100 – 600 mg die in 5OHT
1,5 grammi
Secondo prescrizione medica
flavonoidi, Secondo prescrizione medica
derivati dell’acido caffeico
Gomma Guar
Galattomannano, proteine
9-30 grammi
Psillio
mucillagini
10-30 grammi
dati
Circuiti Monoaminergici che Intervengono nella
Assunzione di Cibo e nella Sazietà
Talamo
Ipotalamo
Ipofisi
Serotonina (5-HT)
Favorisce la sazietà
Noradrenalina (NA)
Inibisce l’assunzione di cibo
(sistema β-adrenergico)
Dopamina (DA)
Inibisce l’assunzione di cibo
1. Obesity: advances in understanding and treatments. 1995 (May 22) 22; 6 (2-3): 26-41
2. Hoebel et al. Brain Behav Bodily Dis. 1981; 59: 103-142.
NUTRIENTI MODULANTI L’ASSUNZIONE DI CIBO
TRIPTOFANO
Il triptofano è uno degli amminoacidi essenziale, quindi, deve essere assunto attraverso gli
alimenti: ne sono ricchi i legumi, le carni, il pesce, i latticini e le uova. Il triptofano è
precursore della niacina (vitamina PP) e della serotonina (5-HT); il suo uso come integratore è
dovuto essenzialmente al suo ruolo nella sintesi di serotonina. La serotonina è una monamina
presente in vari animali dai celenterati ai vertebrati, nei batteri e in molte piante.
Negli esseri umani, è sintetizzata nelle cellule cromaffini intestinali o nei neuroni del sistema
nervoso centrale e periferico. Tale sostanza si trova in alte concentrazioni in vari tessuti del
corpo, tra cui la mucosa intestinale, il corpo pineale e il sistema nervoso centrale. La
serotonina ha molte proprietà fisiologiche (ad esempio, inibisce la secrezione gastrica, stimola
la muscolatura liscia, funge da neurotrasmettitore centrale ed è un precursore della
melatonina). L’innalzamento dei livelli di questa monamina nel Sistema Nervoso Centrale è
sfruttato nel trattamento della depressione ed è stato utilizzato per ridurre l’assunzione di cibo.
Griffonia Simplicifolia
L'interesse verso questa pianta in Europa è relativamente recente,
ed è dovuto alla scoperta che i suoi semi contengono la sostanza
definita con la sigla 5-HTP (5-idrossitriptofano), un precursore
endogeno della serotonina.
Griffonia simplicifolia
L-5-Idrossitriptofano Intermedio di trasformazione del triptofano in serotonina
, presente ad elevate concentrazioni nei semi della Griffonia Simplicifolia
Applicazioni Depressione Obesità Emicrania, cefalea e sindromi dolorose
Morbo di Parkinson Disturbi del sonno
Griffonia Simplicifolia
Griffonia Simplicifolia
Phytomedicine. 2011 Aug 15;18(11):947-52.
Influence of Griffonia simplicifolia on male sexual behavior in rats: behavioral and neurochemical
study.
Carnevale G, Di Viesti V, Zavatti M, Benelli A, Zanoli P.
Source
Department of Biomedical Sciences, University of Modena and Reggio Emilia, Via Campi 287, I-41100 Modena,
Italy.
Abstract
The seeds of Griffonia simplicifolia Baill. are rich in 5-HTP (5-hydroxytryptophan), a direct precursor of the
neurotransmitter serotonin. In the present study we investigated the influence of the plant extract on male sexual
behavior. The seed extract was orally administered to Sprague-Dawley male rats at three dose levels (25, 50 and
100 mg/kg) both acutely and subchronically (daily for 9 days). Mating test with receptive female rats was performed
60 min after the acute treatment or the last dose when repetitively administered. Mount, intromission and
ejaculation latencies and post-ejaculatory interval were recorded. Food intake and body weight were measured over
the 9-day period of treatment. Microdialysis technique was used to detect the extracellular levels of serotonin (5HT) and its metabolite 5-hydroxyindoleacetic acid (5-HIAA) in rat brain following the acute administration of the
extract dosed at 100mg/kg. The acute treatment significantly increased mount latency (at any dosage), intromission
and ejaculation latencies (at 100 mg/kg) and post-ejaculatory interval (at 50 and 100 mg/kg). On the contrary the
subchronic treatment failed to exert a significant influence on copulatory behavior. The daily administration of the
extract dosed at 50 and 100 mg/kg for 9 days significantly reduced food intake and body weight. Finally in the
microdialysis experiments we found a dramatic increase in 5-HT and its metabolite 5-HIAA.
Copyright © 2011 Elsevier GmbH. All rights reserved.
Citrus Aurantium
Il principale composto farmacologicamente attivo del Citrus è la
p-sinefrina (para-sinefrina o ossedrina)
L’impiego di Citrus Aurantium è consentito e regolamentato
dal Ministero della Salute
Dose massima giornaliera
Corrispondenti a 800 mg di
di sinefrina 30 mg come
Citrus titolato al 4%
integratore
Altre formalità:
• Va riportata la titolazione in sinefrina
• Si sconsiglia l’uso in gravidanza e durante l’allattamento e al di sotto dei 12 anni
• Consultare il medico prima dell’uso se le condizioni CV non sono nella norma
Sinefrina
Octopamina
Esistono 6 possibili isomeri della sinefrina (orto, meta, para e, per ciascuno di essi la forma
d (+) o l (-)
Il composto principale farmacologicamente attivo del Citrus è la p-sinefrina
(para sinefrina o ossedrina)
La p-sinefrina avrebbe un’azione stimolante i beta 3 recettori e quindi lipolitica,
termogenetica
Citrus Aurantium
A causa della somiglianza strutturale della
p-sinefrina con m-sinefrina, efedrina,
noradrenalina e amfetamina è diffusa la
percezione che tutte queste molecole
abbiano proprietà simili e simile profilo
di rischio
Invece esistono notevoli differenze
• La p-sinefrina non passa facilmente
la barriera ematoencefalica
• La p-sinefrina è meno lipo-solubile
dell’efedrina
• Ha un’azione stimolante il SNC e CV
minima o assente rispetto a efedrina,
noradrenalina, amfetamina
• Diversa affinità recettoriale
Citrus Aurantium
Citrus Aurantium
Garcinia Gambogia
Il costituente attivo e più studiato della Garcinia è
l’acido idrossicitrico (HCA)
Possibile meccanismo d’azione di HCA
• Inibizione competitiva dell’enzima adenosin-trifosfato-citrato-liasi
• Incremento del rilascio o della disponibilità di serotonina
• Inibizione della alfa-amilasi pancreatica e dell’alfa-glucosidasi intestinale con
riduzione del metabolismo dei carboidrati
Garcinia Gambogia
Garcinia Gambogia
Rhodiola rosea
Da secoli conosciuta ed ampiamente utilizzata nei paesi di
origine nonché in tutta l’Asia per le sue innumerevoli
proprietà, la Rhodiola rosea ha visto in questi ultimi anni
crescere la propria popolarità anche nei paesi occidentali
grazie soprattutto alle sue caratteristiche di modulatore
dell’umore, anti depressivo e coadiuvante nel controllo del
peso corporeo.
Le proprietà adaptogene della radice di Rhodiola rosea sono probabilmente ascrivibili alla
presenza di alcuni particolari composti di tipo fenolico. In particolare, sono stati identificati ben
ventotto composti di diversa natura: tra questi, il primo ad essere individuato è stato il
rhodioloside, del quale più tardi è stata scoperta l’identità con il salidroside (glicoside del
tirosolo), già notoriamente presente in altre piante quali ad esempio il salice. Successivamente,
sono stati isolati altri composti di natura glicosidica, ovvero: rosavin, rosarin, rosin, rodiosin,
rhodalin, rhodionin, astragalin, tricin 5-O-glucoside e campferolo-7-ramnoside
Rhodiola rosea
Meccanismi d’azione Rhodiola rosea
• Inibizione della catecol-O-metil transferasi (COMT) e effetto stimolante condotto nei
confronti del trasporto del precursore della molecola della serotonina, il 5idrossitriptofano (5-HTP), attraverso la barriera emato-encefalica
• Modulazione della disponibilità cerebrale di noradrenalina e dopamina
• Stimolazione dell’attività della lipoprotein-lipasi (LPL)
• Miglioramento delle performance sportive con riduzione dei tempi di recupero
Rhodiola rosea
Applicazioni Rhodiola rosea
Depressione/fame nervosa
Memoria
Mantenimento del peso
Prestazioni sportive
Posologia Rhodiola
rosea
250 mg per 1-3 volte al giorno come razione giornaliera
500 mg prima di attività importanti o situazioni che richiedano
un’attenzione ed energia straordinarie.
Orthosiphon
L’orthosiphon (orthosiphon stamineus) è utile
come diuretico-depurativo. L’effetto diuretico non
elimina solo l’acqua ma anche i cloruri, l’urea e
altri cataboliti per cui può essere un ottimo aiuto
nei casi in cui i valori di azotemia, uricemia,
colesterolemia risultano aumentati
Epigallocatechingallato, EGCG
 È una catechina del tè, particolarmente
abbondante nel tè verde, ha:
– azione ipolipemizzante
– azione sul dispendio energetico
– azione antiossidante
Epigallocatechingallato, EGCG
EFFICACIA DI UN ESTRATTO DI TE VERDE RICCO IN
CATECHINE E CAFFEINA NELL’AUMENTARE IL
DISPENDIO DI ENERGIA IN 24 ORE E
L’OSSIDAZIONE DEI GRASSI NELL’UOMO
Nello studio viene dimostrato come il trattamento con
estratto di te verde, rispetto al placebo, in 24 ore
aumenta il dispendio di energia (4%).
L’escrezione urinaria di norepinefrina risulta maggiore
durante il trattamento con te verde.
In conclusione l’estratto di te verde può giocare un
ruolo importante nel controllo del peso corporeo
tramite l’attivazione simpatica della termogenesi e
dell’ossidazione dei grassi.
Am J Clin Nutr. 1999 Dec;70(6):1040-5.
Efficacy of a green tea extract rich in catechin polyphenols and caffeine in increasing 24-h energy expenditure and fat oxidation in humans.
Dulloo AG, Duret C, Rohrer D, Girardier L, Mensi N, Fathi M, Chantre P
EGCG evidenze sperimentali sull’aumento del
dispendio energetico e del catabolismo lipidico
– Uno studio pubblicato nel 2008, su The American Journal of Clinical
Nutrition ha dimostrato come, in soggetti giovani sani, l’esercizio fisico
associato ad integrazione con ECGC aumenti l’ossidazione lipidica e
la sensibilità periferica all’insulina
Placebo
EGCG
9
p < 0,01
Indice di sensibilità insulinica
Tasso di ossidazione lipidica
(kJ/min)
8
7
6
5
4
3
Placebo
EGCG
*
6
3
0
10
20
Tempo (minuti)
Am J.Clin.Nutr; 2008; 87:778-84
30
Placebo
EGCG
p < 0,05
IL RUOLO DEL FARMACO
NELLA TERAPIA INTEGRATA
Guida per la Scelta del Trattamento Integrato
Categorie di BMI (kg/m2)
Trattamento
Dieta,
Esercizio,
Behavior Tx
Farmacoterapia
Chirurgia
25–26.9
+
27–29.9
30–34.9
35–39.9
≥40
+
+
+
+
Con comorbilità
+
+
+
Con comorbilità
+
The Practical Guide: Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults.
October 2000, NIH Pub. No.00-4084
Gli insuccessi della terapia farmacologica
dell’obesità
Anno
Farmaco
- 1893
- 1933
- 1937
- 1967
- 1971
- 1997
Estratti tiroidei
Dinitrofenolo
Amfetamina
Pillole Arcobaleno
Aminorex
Fenfluramina
e Dexfenfluramina
Rimonabant
Sibutramina
- 2008
- 2010
-
Motivo dell’abbandono
e/o ritiro
Ipertiroidismo
Cataratta, neuropatia
Dipendenza e abuso
Morte
Ipertensione polmonare
Ipertensione polmonare e
Insufficienza valvolare
Depressione
aumento di eventi
cardiovascolari in soggetti
con preesistenti malattie
cardiovascolari
La situazione attuale
Storia della terapia farmacologica in Italia: ultimi 15 anni
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2002
Fenfluramina
Dex-fenf
Fendimetrazina
Dietilpropione
orlistat
sibutramina
rimonabant
In commercio
Ritiro dal commercio
Solo magistrale
Sospensione dal commercio
Entrata e ritiro dal commercio
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2010
2011
Storia della terapia farmacologica negli USA: ultimi 15 anni
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2002
2003
Fenfluramina
Dex-fenf
Fendimetrazina
Dietilpropione
fentermina
orlistat
sibutramina
rimonabant
In commercio
Ritiro dal commercio
Rinuncia dell’azienda produttrice
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2010
2011
Farmaci prescritti nel trattamento dell’obesità dai
medici specialisti statunitensi
How Physician Obesity Specialists
Use Drugs to Treat Obesity
Ed J. Hendricks, Richard B. Rothman and
Frank L. Greenway
Published online 19 March 2009
Farmaci prescritti dai medici specialisti in obesità e la
percentuale dei medici che utilizza i vari farmaci nella
pratica clinica in USA
Farmaco
% Frequenza d’uso
Fentermina
97
Dietilpropione
64
Fendimetrazina
60
Metamfetamina
3
Sibutramina
49
Orlistat
43
Topiramato
50
Zonisamide
9
5-HTP/Carbidopa
20
Hendricks EJ et al. How Physician Obesity Specialists Use Drugs to Treat Obesity. Obesity. 2009 Mar 19.
ORLISTAT E CALO PONDERALE
MECCANISMO D’AZIONE
Le lipasi rompono i trigliceridi in monogliceridi ed acidi
grassi liberi. Orlistat si lega al sito attivo delle lipasi
inibendo il 30% dell’attività lipasica. In questo modo
orlistat previene l’assorbimento di circa il 30% dei lipidi
introdotti con la dieta. Orlistat viene assorbito in minima
parte ( <3% ) dal tratto gastrointestinale e non
interferisce con le lipasi sistemiche.
Clinical Trials Evaluating Effect of 1-Year
Orlistat Therapy on Body Weight
≥5% Weight Loss
≥10% Weight Loss
70
Placebo
Orlistat
Subjects (%)
60
50
40
30
20
10
0
1
2
3
4
1
2
3
4
Study
P<0.05 orlistat vs placebo.
1. Sjostrom et al. Lancet 1998;352:167 n= 688.
2. Davidson et al. JAMA 1999;281:235 n= 450.
3. Rossner et al. Obes Res 2000;8:49. N = 720
4. Finer et al. Int J Obes Relat Metab Disord 2000;24:306.
ORLISTAT E
COMORBILITA’
Orlistat migliora la tolleranza
al glucosio : uno studio di due anni
Placebo n= 316
Orlistat 120 mg n= 359
p<0.05 per i pazienti con tolleranza al
glucosio normale o diminuita (IGT) al basale
Miglioramento
14,3%
IGT
42,1%
Diabete
14,3%
15,8%
Normale
Diabete
49,1%
71,6%
Normale
IGT
Heymsfield S et al. Arch Intern Med 2000; 160(9): 1321-26
Change in Plasma
LDL-Cholesterol Concentration
(mmol/L)
Independent Effect of Orlistat on Plasma
LDL-Cholesterol
0.0
-0.1
-0.2
-0.3
-0.4
*
-0.5
*
-0.6
*
-0.7
-0.8
-0.9
Placebo
Orlistat
*P<0.01 vs. placebo
*
-1.0
10–15
>15
0–5
5–10
Weight Loss Category (% initial body weight)
Data pooled from 5 trials (Total n=1773).
Orlistat = 1072; Placebo = 701
Segal et al. FASEB J 1999;13:A873.
Orlistat caused a 25 % Dietary Cholesterol
Absorption
Cholesterol Absorbed
(% ingested)
60
*
50
40
30
20
10
0
Baseline
Orlistat
*P<0.05 vs baseline.
Mittendorfer et al. Obes Res 2001;9:599.
Orlistat e prevemzione
delle comorbilità
Risultati di XENDOS
Incidenza cumulativa di diabete di tipo 2
Placebo + stile di vita
Orlistat + stile di vita
10
9.0%
p=0.0032
8
6.2%
RR^
37%
6
4
2
^ Riduzione del rischio relativo
vs placebo + stile di vita
0
0
26
52
78
104
Sjostrom et al. Diabetes Care 27: 155-161- 2004
130
156
182
208
Settimane
Esempio di terapia farmacologica con associazione di
due principi attivi
Phen-fen
B. Mod + Diet +
Exercise
Double-Blind Therapy
Open-Label Therapy
9
6
Augmentation
N=54
Mean Weight Loss
Kg ± SEM
9
2
N=54
Placebo
N=12
N=7
N=54
8
8
N=58
+ Combination
8
4
Combination
N=52
N=58
8
0
N=23
N=21
7
6
0
4
8
12
16
2
0
24
30
34
38
42
46
50
54
60
Week
Weintraub et al. Clin Pharmacol Ther 51. 1992
Fentermina + Topiramato
(Qnexa)
Fentermina
Topiramato
• Farmaco noradrenergico
• In commercio dagli anni ‘50
• E’ tuttora il farmaco anti-obesità più usato
• Non ha azione sul sistema serotoninergico
• Dose massima giornaliera 30 mg
• Farmaco GABAergico
• In commercio dal 1996
• AIC: anti epilettico/profilassi emicrania
• Dose massima giornaliera 400 mg
Mono-somministrazione orale a
rilascio prolungato di fentermina
46 92
e 23
topiramato
Dose max
approvata
Topiramate
0
50
100
150
200
250
300
350
400
Phentermine
0
3.75 5
Low
7.5
Mid
10
15
Full
20
25
30
Fentermina + Topiramato
(Qnexa)
titration
4 settimane
trattamento
52 settimane
Placebo (n=514)
Studio Equip
Qnexa Low Dose (n=241)
BMI>35 (n=1,267)
Qnexa Full Dose (n=512)
titration
4 settimane
Studio Conquer
BMI = 27-45 con
Due o più co-morbilità
(n=2,487)
trattamento
52 settimane
Placebo (n=994)
Qnexa Mid Dose (n=498)
Qnexa Full Dose (n=995)
Fentermina + Topiramato
(Qnexa)
Efficacia
PLACEBO
Qnexa
low dose
Qnexa full
dose
ITT -LOCF
Studio Equip
BMI>35 (n=1,267)
Perdita di peso %
1.6%
5.1%*
11.0%*
% pazienti calo > 5%
17%
45%*
67%*
PLACEBO
Studio Conquer
BMI = 27-45 con
Due o più co-morbilità
(n=2,487)
Qnexa mid
dose
Qnexa full
dose
ITT -LOCF
Perdita di peso %
1.8%
8.4%*
10.4%*
% pazienti calo > 5%
21%
62%*
70%*
Fentermina + Topiramato
(Qnexa)
Categorie di perdita di peso
PLACEBO
Studio Equip
BMI>35 (n=1,267)
*p <0.026
**p<0.0001
Studio Conquer
BMI = 27-45 con
Due o più co-morbilità
(n=2,487)
(47%)
Qnexa low
dose
(57%)
Qnexa full
dose
(59%)
> 15 %
5%
11%*
43%**
> 10%
12%
27%**
60%**
> 5%
26%
59%**
84%**
completers
PLACEBO
(57%)
Qnexa
mid dose
(69%)
Qnexa full
dose
(64%)
> 15 %
4%
26%**
36%**
> 10%
10%
49%**
64%**
> 5%
26%
75%**
85%**
completers
Fentermina + Topiramato
(Qnexa)
Miglioramento delle comorbilità
Studio CONQUER
BMI = 27-45 con
Due o più co-morbilità
(n=2,487)
Fattori di
rischio
CV
Qnexa
Mid
Circ. vita
↓
<0.0001
↓
<0.0001
PAS
↓
0.002
↓
<0.0001
PAD
↓
ns
↓
0.0031
TG
↓
<0.0001
↓
<0.0001
Colest
tot/HDL
↓
<0.0001
↓
<0.0001
Colest tot
↓
0.035
↓
0.0014
LDL
↓
ns
↓
0.0069
HDL
↑
<0.0001
↑
<0.0001
Valore di
p
Qnexa
Full
Valore di
p
Fentermina + Topiramato
(Qnexa)
EQUIP (N=1,264)
CONQUER (N=2,485)
Placebo
Qnexa
Low
Qnexa
Full
Placebo
Qnexa
Low
Qnexa
Full
Secchezza fauci
3.7
6.7
17.0
2.4
13.5
20.8
Formicolii
1.9
4.2
18.8
2.0
13.7
20.5
Stipsi
6.8
7.9
14.1
5.9
15.1
17.4
Infezioni respiratorie alte
10.9
15.8
12.3
12.9
12.2
13.4
Disgeusia
1.0
1.3
8.4
1.1
7.4
10.4
Insonnia
4.9
5.0
7.8
4.7
5.8
10.3
Cefalea
10.1
10.4
11.9
9.1
7.0
10.2
Vertigini
4.1
2.9
5.7
3.1
7.2
10.0
Raffeddrore
7.2
12.5
9.0
8.7
10.6
9.9
Sinusiti
5.5
7.5
7.2
6.7
6.8
8.6
Mal di schiena
5.1
5.4
5.5
4.9
5.6
7.2
Nausea
4.7
5.8
7.2
4.2
3.6
6.8
Offuscmento della vista
3.1
6.3
4.5
3.6
4.0
6.0
Bronchiti
4.3
6.7
5.5
4.3
4.4
5.2
Diarrea
4.5
5.0
4.7
4.8
6.4
5.8
Infezioni vie urinarie
3.5
3.3
4.7
3.7
5.2
5.4
Effects of low-dose, controlled-release,
phentermine plus topiramate
combination on weight and associated
comorbidities in overweight and obese
adults (CONQUER): a randomised,
placebo-controlled, phase 3 trial
Gadde KM, Allison DB, Ryan DH, Peterson
CA, Troupin B, Schwiers ML, Day WW.
Lancet. 2011 Apr 16;377(9774):1341-52.
www.thelancet.com
Published online April 11,
2011 DOI:10.1016/S01406736(11)60205-5
Figure 3
SBP=systolic blood pressure. DBP=diastolic blood pressure. TC=total cholesterol. LDL-C=LDL-cholesterol. HDL-C=HDL-cholesterol
Source: The Lancet (DOI:10.1016/S0140-6736(11)60205-5)
 Terms and Conditions
Table 2
Source: The Lancet (DOI:10.1016/S0140-6736(11)60205-5)
 Terms and Conditions
Presentazioni orali o poster su
fentermina + topiramato
al Congresso Europeo sull’Obesità ad Istanbul
CARDIOMETABOLIC RISK REDUCTION IS DIRECTLY RELATED TO
MAGNITUDE OF WEIGHT LOSS WITH LOW DOSE, CONTROLLEDRELEASE PHENTERMINE/TOPIRAMATE
Stephan Rossner, Craig A. Peterson, Barbara Troupin
EFFICACY AND TOLERABILITY OF TOPIRAMATE ALONE AND IN COMBINATION
WITH PHENTERMINE
George A. Bray, Louis J. Aronne, Alok K. Gupta, Wesley W. Day, Barbara Troupin
WEIGHT LOSS WITH LOW-DOSE, CONTROLLED-RELEASE PHENTERMINE/TOPIRAMATE
THERAPY IMPROVES GLYCAEMIC STATUS AND PREVENTS PROGRESSION TO TYPE 2
DIABETES MELLITUS
W. Timothy Garvey, Craig A. Peterson, Barbara Troupin
LONG-TERM TREATMENT WITH CONTROLLED-RELEASE PHENTERMINE/TOPIRAMATE
DEMONSTRATES SUSTAINED WEIGHT LOSS OVER 108 WEEKS
W. Timothy Garvey, Wesley W. Day, Charles H. Bowden
Fentermina + Topiramato
(Qnexa)
VIVUS Files European Marketing Authorization Application for QNEXA® in the Treatment of
Obesity
MOUNTAIN VIEW, Calif., Dec. 20, 2010 /PRNewswire/ -- VIVUS, Inc.(Nasdaq: VVUS) today
announced that the company filed a Marketing Authorization Application (MAA) with the
European Medicines Agency (EMA) for QNEXA® (phentermine/topiramate)controlled Release
Capsules in the European Union (EU). The proposed indication in the EU is for the treatment
of obesity, including weight loss and maintenance of weight loss, and should be used in
conjunction with a mildly hypocaloric diet. If approved in the EU, QNEXA® could be
recommended for obese adult patients (BMI ≥ 30 kg/m2), or overweight patients (BMI ≥ 27
kg/m2) with weight-related co-morbidities such as hypertension, type 2 diabetes, dyslipidemia,
or central adiposity(abdominal obesity).
Farmaci anti-obesità: essere o non essere?
Anti-obesity drugs:
to be or not to be?
Dvorak RV, Sharma AM, Astrup A.
Obes Rev. 2010 Dec;11(12):833-4.
Gli estensori di quell’editoriale contestano l’incompetenza
dei membri delle commissioni sui
temi dell’obesità sottolineando che, tranne in un caso,
nessuno di questi “esperti” ha al centro della sua pratica clinica
quotidiana la gestione dei pazienti obesi e ciò impedisce loro
di valutare correttamente il rapporto rischi/benefici
dei farmaci anti-obesità.
ABOUT FORTTRESS : verifica se il
topiramato possa indurre malformazioni
fetali o labbro leporino in chi l’ha assunto

FORTRESS, for Fetal Outcome Retrospective TopiRamate
ExpoSure Study, is a retrospective observational study utilizing
existing electronic healthcare databases to assess fetal outcomes,
in the offspring of women who were exposed to topiramate during
the first trimester of pregnancy. FORTRESS is expected to include
approximately 2,500 topiramate exposed mother-infant pairs or
dyads and is believed to be the largest retrospective topiramate
medical claims study ever completed. The co-primary endpoints
will be the relative risk of major congenital malformations and oral
cleft in the offspring of women exposed to topiramate during
pregnancy as compared to a control group that was not exposed to
topiramate. FORTRESS is expected to include four distinct medical
and pharmacy claim databases.
Riunione avvenuta in data 22
febbraio della Commissione Fda
per approvazione Q-Nexa
•La Commissione ha approvato la possibilità dell’entrata in
commercio di Q-Nexa con un punteggio di 20 commissari
favorevoli a 2
•In data 17 luglio FDA si riunirà per l’approvazione ( o non )
definitva.
Bupropione + Naltrexone
(Contrave)
Bupropione
Naltrexone
• Farmaco dopaminergico e noradrenergico
• In commercio dagli anni ‘85 e ’89 come SR
• AIC depressione, disassuefazione al fumo
• Dose massima giornaliera 450 mg
• Farmaco antagonista oppiacei
• In commercio dal 1984
• AIC: disintossicazione da dipendenze (alcool, oppiacei)
• Dose massima giornaliera 50 mg
Somministrazione due volte
al giorno di bupropione SR e
naltrexone
Dose max
360 approvata
Bubropione
0
150
450
300
Naltrexone
0
10
16
20
30 32
40
48 50
Bupropione + Naltrexone: azione sinergica
Bupropione + Naltrexone
(Contrave)
Categorie di perdita di peso
Studio COR 1
Completers
(n=982)
PLACEBO
(511)
Contrave
(471)
> 15 %
2%
11.9%*
> 10%
7.4%
24.6%*
ITT - LOCF
*p <0.05
Studio COR 1
Completers
(n=586)
In soggetti sani, obesi
Non diabetici
completers
PLACEBO
(290/511)
56%
Contrave
(296/471)
62%
> 15 %
3.1%
17.2%*
> 10%
10.7%
34.5%*
> 5%
23.1%
61.8%*
Bupropione + Naltrexone
(Contrave)
Miglioramento delle comorbilità nei soggetti con aumentato rischio CV
PLACEBO
(511)
Contrave
(471)
Circonferenza vita (cm)
-2.4
(282)
-7.1*
(279)
Trigliceridi a digiuno
> 150 mg/dL)
-32
(82)
-66.3*
(87)
HDL (mg/dl)
<50 o <40
+1.3
(122)
+5.0*
(121)
LDL (mg/dl)
-22.5
(29)
-12.8
(31)
HsPCR
> 3 mg/L
-0.7
(163)
-2.9*
(177)
Studio COR 1
(n=982)
 *p <0.05
Bupropione + Naltrexone
(Contrave)
e sicurezza
GliTollerabilità
eventi avversi più
comuni sono stati
Nausea
Stipsi
Cefalea
Gli eventi avversi più gravi osservati in tutto il programma COR
Colecistite
Convulsioni
Palpitazioni
Parestesia
Vertigini
Anche se la nausea è stata la causa più frequente di abbandono dello studio, nella
maggior parte dei pazienti in cui si è manifestata è stata lieve-moderata e transitoria.
ANCHE PER CONTRAVE NUOVE
PROSPETTIVE
SAN DIEGO, 20 settembre, 2011 / PRNewswire via COMTEX / Orexigen ® Therapeutics, Inc. (Nasdaq: OREX) ha annunciato oggi che a
seguito di un recente incontro con gli alti funzionari in carica della FDA di
nuovi farmaci (OND), la Società ha ricevuto scritta corrispondenza dettagli
OND i requisiti di progettazione per una prova esiti cardiovascolari
(CVOT) per Contrave ® che affrontare la lettera di risposta completa
(CRL) ha ricevuto nel gennaio 2011
Inizio studio 2012 e termine 2014 : 10000 pazienti per valutare l’impatto
sulla sicurezza cardiovascolare
Effects of Liraglutide in the
treatment of obesity: a
randomised, double-blind,
placebo-controlled study
Arne Astrup, Stephan Rössner, Luc Van Gaal, Aila Rissanen, Leo Niskanen, Mazin Al Hakim,
Jesper Madsen, Mads F Rasmussen, Michael E J Lean,
THE LANCET October 23, 2009 DOI:101016/S0140-6736(09)61375-1
Trial profile
564 patients
BMI 30 – 40
stable bodyweight
FPG<7mmmol/l
Placebo
Liraglutide
Orlistat
Change in bodyweight
Figure 1: Change in bodyweight
Data are mean (95% CI) (ANCOVA estimate) for the intention-to-treat population with
the last observation carried forward.
Safety, tolerability anfd sustained
weight loss over 2 years with the
once-daily human GLP-1 analog,
Liraglutide
Astrup A, Carraro R, Finer N, Harper A, Kunesova M, Lean ME,
Niskanen L, Rasmussen MF, Rissanen A, Rössner S, Savolainen MJ, Van
Gaal L.
INTERNATIONAL JOURNAL OF OBESITY 2011 1-12 Aug 16. doi:
10.1038/ijo.2011.158
Conclusioni
 L’obesità è una malattia cronica e i risultati vanno
valutati nel lungo periodo.
 Con dieta, attività fisica e intervento comportamentale,
solo una quota estremamente minoritaria di soggetti
riesce a mantenere un calo di peso accettabile.
 I farmaci attuali hanno, di per sé, un’efficacia limitata .
 Anche l’uso di integratori se supportato da letteratura
può essere preso in considerazione per il calo
ponderale
Conclusioni
•Esistono farmaci di tipo anoressante in fase avanzata di studio
ma la storia recente di sibutramina fa pensare che non esista
la volontà “politica” nelle Agenzie di controllo di approvare
nuovi farmaci di questo tipo.
•Dopo l’articolo di Astrup le posizioni intransigenti appaiono
più deboli e non in linea con I tempi.
GRAZIE PER L’ATTENZIONE