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ISTAMINA E
RECETTORI ISTAMINERGICI
β
NH2
α
H
N
τ
N
π
L'Istamina è un ammina biogena molto diffusa
nell'organismo ed è contenuta nei mastociti
dove viene sintetizzata e conservata. La sua
concentrazione è particolarmente elevata
(circa 1mg/100gr di tessuto) nella mucosa
intestinale, nella cute e nei polmoni.
E' definita un ormone locale o autacoide.
Principalmente nota per il suo intervento nei
fenomeni dell'allergia e dell'anafilassi,
l'Istamina svolge altre importanti funzioni
quali:
contrazione della muscolatura liscia
(bronchi, stomaco, intestino)
aumento della permeabilità vascolare
aumento della secrezione di succo gastrico
diminuzione della pressione
capacità di stimolare i battiti del cuore
Istamina (HA)
Recettore H1
NH2
HN
N
Recettore H2
Recettore H4
Presinaptico
Allergie
Secrezione
acida gastrica
Sistema
immunitario
Postsinaptico
H1
L-His
HA
H3
HA
H2
H4
Biosintesi e Metabolismo dell'Istamina
COOH
CH2CHNH2
N
H
N
L-Istidina
Istidina
decarbossilasi
Decarbossilasi degli
Aminoacidi Aromatici
CH2CH2NH2
H
N
N
Istamina
Diamina ossidasi
(istaminasi)
CH2COOH
N
H
N
CH2CH2NH2
N
Me
Acido Imidazolacetico
Indoliletilammina
N-Metiltransferasi
Istamina
Metiltransferasi
N
H
Nτ-Metilistamina
Fosforibosilfosfato
transferasi
CH2CH2NHCH3
N
N
Nα-Metilistamina
+
Monoammina
ossidasi
OH
HO P
O
CH2COOH
CH2
H
N
O
N
Me
H
H
H
HO
OH
Acido Imidazolacetico
ribosil fosfato
CH2CH2NH2
CH2COOH
O
N
N
Acido Nτ-Metil
imidazolacetico
N
N
CH3
Nπ-Metilistamina
Rilascio dell'Istamina
COO
H3N
NHSO3
H3N
OSO3
Proteina
Eparina
La maggior parte dell'istamina è conservata sotto forma di
granuli nei mastociti (basofili nel sangue).
COO
H3N
Istamina
COO
H3N
5-HT
H3N
GRANULO
Il complesso Eparina-Proteina-Istamina agisce come una
resina a scambio ionico.
Proteina
COO
+ Na
NH3
Istamina
GRANULO
GRANULO
Eparina
NH3
Eparina
Proteina
+
Istamina
COO
Na
TIPO DI ATTIVATORE
ESEMPI
- Danneggiamento tessuto
Meccanico, chimico, calore
- Macromolecole complesse
Veleni di serpente e vespa,
Tossine batteriche
- Polimeri ad alto peso molecolare
Destrano
- Detergenti e Agenti di superficie
Sali biliari
- Farmaci a carattere basico
Atropina, Morfina, Tubocurarina
1948
Recettori H1
Recettori non-H1
(H2)
Mediano la risposta
contrattile della
muscolatura liscia dell'ileo
di cavia e dei bronchi.
Mediano la stimolazione
della secrezione acida
dello stomaco.
Mediano la stimolazione
del battito dell'atrio
destro di cavia.
permeabilità
capillare
Ipotensione: H1 + H2
1983
Recettori H3
Recettori presinaptici dei neuroni istaminergici dove
modulano la sintesi ed il rilascio di Istamina. La loro
attivazione riduce la concentrazione di Istamina nella
giunzione sinaptica. I recettori H3 inibiscono anche il
rilascio di altri neuromediatori (Ach, NA, D, 5-HT).
RECETTORI DELL’ISTAMINA
1948
1983 (1999)
2001
H4
Nomenclatura
H1
H2
H3
Agonisti
selettivi
2-(m-fluorofenil)istamina*
Dimaprit
Impromidina
R-α-metilistamina
Imetit
Antagonisti
selettivi
Mepiramina
Triprolidina
Ranitidina
Tiotidina
Tioperamide
Iodofenpropit
Clobenpropit
Radioligandi
[3H]mepiramina
[125I]iodobolpiramina
[3H]Tiotidina
[3H]R-α-metilistamina
[3H]N-α-metilistamina
Effettori
predominanti
IP3/DG
cAMP
Gene
h1
h2
Informazioni
Strutturali
491 aa bovino
486 aa ratto
488 aa cavia
359 aa uomo
359 aa cane
358 aa ratto
*Agonista parziale
clonato
cAMP
CARATTERISTICHE DEI RECETTORI DELL’ISTAMINA
•
•
•
•
H1
Acido aspartico 107 di TM3 che lega il gruppo amminico
asparagina 207 di TM5 forma legame a H con Nτ dell’istamina
Treonina 174 di TM5 (corrisponde all’acido aspartico 186 di H2) che dà
legame a H sia donor che acceptor (non discrimina i due tautomeri)
non è essenziale al binding dell’istamina.
Lisina 200 di TM5 (coinvolta nel processo di attivazione del recettore)
molto importante nel binding di antagonisti zwitterionici
H2
• Acido aspartico 98 di TM3 che lega il gruppo amminico (essenziale sia
per il binding che per l’efficacia)
• Acido aspartico 186 di TM5 che forma coppia ionica con Nτ (essenziale
per la selettività H2)
• Treonina 190 di TM5 dà legame a H con Nπ del recettore (importante
per il binding ma non per la selettività).
Importante la presenza dei due atomi di azoto del nucleo imidazolico
H3
• Acido aspartico 114 di TM3 che lega il gruppo amminico (essenziale sia
per il binding che per l’efficacia)
• Glutammato 206 di TM5 forma legame H con NH imidazolo (molto
importante per il binding).
H4
• Acido aspartico 94 di TM3 che lega il gruppo amminico
• Acido glutammico 182 di TM5 che forma coppia ionica con Nτ
Treonina 178 o Serina 179 di TM5 che dovrebbero dare legame a H con
Nπ non sono significativamente coinvolti né nel binding né
nell’attivazione del recettore.
Queste caratteristiche ricordano quelle di H1
E’ localizzato in tessuti che sono coinvolti in processi immunologici
Numerazione per i derivati dell’istamina
Interazione proposta dell’Istamina
con il recettore H2
DIFFERENTI SPECIE CHIMICHE DELL'ISTAMINA
Legami semplici che
permettono rotazione
NH2
CH2
H
N
CH2
N
Atomo di azoto basico che
possiede un doppietto
elettronico disponibile e può
essere protonato
Lo spostamento del
protone consente il
tautomerismo
Specie
Effetto
Causa
Ioni
Differiscono nella posizione
dell'idrogeno e della carica
Atomi di azoto basici
Tautomeri
Differiscono nella posizione
dell'idrogeno e del doppietto
elettronico disponibile
L'anello imidazolico ha
un N: e un NH
Conformeri
Differiscono nella forma
I legami semplici nella catena
laterale danno flessibilità
Equilibri ionici e tautomerici
tra le diverse specie dell'istamina
CH2CH2NH3
H
N
N
H
Dicatione
2.5%
CH2CH2NH3
CH2CH2NH3
Kt1
H
N
N
N
τ
N
H
Monocatione tautomero N -H
Monocatione tautomero Nπ-H
79%
18.5%
H
H
CH2CH2NH2
CH2CH2NH2
Kt2
H
N
N
N
τ
Specie non carica tautomero N -H
N
N
H
Monocatione imidazolio
H
π
1%
Specie non carica tautomero N -H
CH2CH2NH2
CH2CH2NH2
H
N
N
N
Anione
La deprotonazione della catena laterale del dicatione fornisce il monocatione
imidazolio che pure è presente in soluzione, ma ad una concentrazione molto
bassa. A pH molto alto (>12) si formerebbero anche significative quantità
dell'anione.
NH3
N
N
H
5.80
9.40
NH3
H
N
N
Dicatione
NH2
N
H
N
H
Monocatione
Base non carica
NH2
R
τ
H
N
N
R
% Nτ-H
Attività H2
(Atrio)
H
71
100
CH3
80
43
Cl
12
11
Br
10
9
NO2
0.9
0.6
La sostituzione dell'anello imidazolico con altri nuclei
eterociclici porta ad una diminuzione dell'attività. In
alcuni casi si è osservata una rilevante selettività!
NH2
N
Isomero 2: Agonista H1
Isomero 3: Inattivo
Isomero 4: Inattivo
Betaistina
Agonista H1 - Vasodilatatore periferico
N
NHCH3
NH2
S
Agonista H1
N
La tautomeria dell'anello imidazolico
non è importante per l'attivazione del recettore H1
mentre è fondamentale nell'attivazione del recettore H2.
H
H
N
Conformazione planare (eclissata)
θ1 = 180°, θ2 = 0°
θ1
4
H
5
α
H
H
Conformazione trans (estesa)
θ2 = 180° (antiperiplanare)
H
H
N
H
H
H
Im
N
NH3
H
NH3
H
H
H
Conformazione gauche (piegata)
θ2 = 60° o 300° (sinclinale)
H
H
N
H
N
H
H
H3N
H
H
Im
N
H
H3N
H
N
H
H
H3N
H
θ2
β
N
H
H
H
H
H
H
N
H
FARMACI ISTAMINERGICI
Agonisti
AZIONE DIRETTA
Antagonisti
AZIONE INDIRETTA
Inibizione del rilascio
o della biosintesi
dell'istamina
AZIONE
USO TERAPEUTICO
ESEMPIO
AGONISTA
1. Diagnosi funzionalità
gastrica
2. Vasodilatazione
periferica
Betazolo
ANTAGONISTA
BLOCCO DEL
RILASCIO
Betaistina
1. Antiallergico
Prometazina
2. Antiulcera
Cimetidina
3. Trattamento malesseri
da mozione (Antinausea)
Ciclizina
1. Antiasma
Cromoglicato
sodico
Agonisti dell'Istamina
Gli agonisti dell'istamina hanno un uso clinico limitato.
Sono impiegati come mezzi diagnostici per valutare la
funzionalità gastrica e come vasodilatatori periferici.
Sono inoltre importanti per lo studio delle relazioni
struttura-attività.
Attività di METILISTAMINE [Istamina = 100]
valutate in vitro nell'ileo (H1), nell'atrio (H2) e nella
corteccia cerebrale di ratto (H3)
α
N
NH2
β
τ
H
4
N
2
N
NH2
α
τ
π
4
N
2
N
π
H
CH3
H1
H2
H3
π
<0.01
<0.1
<4
2
16
4.4
<0.08
τ
0.42
<0.1
<4
4
0.5
57
<0.008
β(+)
0.83
0.89
300
α(+)
0.36
0.74
-
α(+)-S
0.49
1.7
13
α(-)-R
0.49
1.0
1550
Nα
72
74
270
H
N
H
Impromidina
H
N
Agonista H2
Debole antagonista H1
N
CH2 CH2 CH2
N
CH2 CH2 S
N
C
N
CH2
H
N
H3C
H
Attività di alcuni agonisti misurata su
ileo di cavia (H1), secrezione gastrica nel ratto
(H2) e corteccia cerebrale di ratto (H3)
Agonisti H1-selettivi
Agonista
H1
H2
H3
Istamina
100
100
100
16.5
2.0
<0.08
5.6
0.2
-
8.0
0.2
Antagonista
26
0.3
<0.008
NH3
H
N
N
H3C
NH3
N
NH2CH3
N
NH3
S
N
Agonisti H2-selettivi
Agonista
H1
H2
H3
Istamina
100
100
100
0.23
39
<0.008
H3C
NH3
H
N
N
NH3
selettivo
N
S
Dimaprit
<10-4
20
<0.008
Impromidina
Antagonista
1680
Antagonista
Agonisti H3-selettivi
Agonista
H1
H2
H3
Istamina
100
100
100
0.49
1.0
1550
* NH3
H
N
N
CH3
(R)-α-Metilistamina
Dimaprit
E' meno potente dell'istamina a livello dei recettori H2
ed è praticamente inattivo a livello dei recettori H1.
Mostra quindi un'elevata selettività verso i recettori H2.
H2N
CS(CH2)3NH(CH3)2
H2N
Dicatione
87%
k1
k2
H2N
Kt
CS(CH2)3NH(CH3)2
H2N
CS(CH2)3N(CH3)2
H2N
HN
Monocatione
7.5%
Monocatione
5.4%
k3
k4
H2N
CS(CH2)3N(CH3)2
HN
Specie non carica
0.2%
Monocationi confrontabili
H2N
H
H
H
N
SCH2CH2CH2N CH3
CH2CH2N
CH3
HN
CH3
CH3
N
Nα,Nα-Dimetilistamina
Dimaprit
Tautomerismo
H
H
N
H
N
SCH2CH2CH2NH(CH3)2
H
SCH2CH2CH2NH(CH3)2
N
H
N
H
H
N
N
CH2CH2NH(CH3)2
N
CH2CH2NH(CH3)2
N
H
Legame ad idrogeno (Durant et al.)
NH(CH3)2
NH(CH3)2
S
B
H N
N
H
H
H-A
B
H N
N
H-A
Legame ad idrogeno (dopo Green et al.)
NH(CH3)2
NH(CH3)2
H
H N
Sito II
N
S
H
H
Sito III
H N
Sito II
N
H
Sito III
Interazione dell'Istamina e del 5-(2-Aminoetil)-tiazolo
con il recettore H2
5-(2-Aminoetil)-tiazolo
Istamina
Sito IV
Sito IV
Sito I
-
Z
-
Z
NH3
Sito III
Sito I
NH3
Sito III
X
X
H
N
S
H
Sito IV
Sito II
Y
Sito I
NH3
Sito III
X
X
N
H
S
Y
NH3
Sito III
N
H
Sito II
Y
Sito IV
Sito I
-
Z
N
H
Sito II
Sito IV
Sito I
-
Z
NH3
Sito III
X
X
H
H
Z
NH3
Sito III
N
Sito IV
Sito I
-
Z
N
Sito II
Y
N
S
Y
Sito II
H
N
N
H
Y
Sito II
Regione accettrice di protoni
e regione per l'interazione elettrostatica
di agonisti con il recettore H2
Sito III
donatore di protone
H
Sito I
NH3
X
H
Regione per interazione
elettrostatica / formazione
di legame ad idrogeno
Regione accettrice
di protone
HO
-
OH
SitoII
carico negativamente
accettore di protone
Requisiti chimici funzionali dell'istamina
come agonista ai recettori H1 e ai recettori H2
Recettori H1
CH2 N
H
CH2
N
1. Catena laterale cationica e gruppo N+-H.
2. Anello eterociclico con un N: basico (con un doppietto
elettronico disponibile) in posizione orto.
3. Rotazione dell'anello (dinamica), o possibile conformazione
essenziale (statica).
Recettori H2
N
H
CH2 CH2
N
H
N
1. Catena laterale cationica e gruppo N+-H.
2. Tautomero Nτ-H e sistema amidinico.
τ
3. Il tautomero imidazolico N -H può essere coinvolto in legami
ad idrogeno bifunzionali:
a) legame ad H statico
B
H
CH2CH2NH3
N
H-A
N
b) o funzione dinamica nel trasferimento di un protone
CH2CH2NH3
B
H
N
N
H-A
CH2CH2NH3
B-H
N
N H
A
Sommario dei risultati delle
relazioni struttura-attività (SAR)
CH2
NHRR'
HN
CH2
X
CH2
N
NHRR'
CH2
N
Catena flessibile
SAR per Agonisti
al recettore H1
Catena flessibile
SAR per Agonisti
al recettore H2 proposto
Interazioni di legame
con il recettore H1 e con il recettore H2
HN
HN
CH2 CH2 NH3
CH2 CH2 NH3
N
N
RECETTORE H1
CH3
RECETTORE H2
Ingombro sterico
CH2 NH3
HN
CH3
HN
CH2
CH2
N
N
CH2 NH3
ANTAGONISTI DELL’ISTAMINA
Le azioni fisiologiche dell’Istamina possono
divenire patologiche e necessitano quindi di
essere controllate.
Due sono i casi in cui è necessario intervenire
per bloccare gli effetti dell’Istamina:
1. Reazioni di tipo allergico
Es: rinite, asma, orticaria, allergia da farmaci,
febbre da fieno, shock anafilattico, dermatiti,
ecc…
2. Eccessiva produzione di acidità gastrica
Es: ulcera gastrica e duodenale.
Queste due azioni patologiche dell’Istamina
sono dovute all’interazione del mediatore
naturale con i recettori H1 e H2.
ANTAGONISTI H1-ISTAMINERGICI
(Antiallergici)
Agenti estranei di vario tipo possono entrare
nell’organismo attraverso le seguenti vie:
1. Per inalazione (polline, polveri, vapori).
Viene colpito l’apparato respiratorio e si possono
avere asma e raffreddore allergico.
2. Per ingestione (alimenti, farmaci).
Viene
colpito
l’apparato
digerente
l’insorgenza di coliti.
con
3. Per contatto (polveri, vapori, sostanze chimiche,
detersivi, tessuti, ecc.).
Vengono interessate la cute e le mucose e gli effetti
sono: prurito, orticaria, dermatiti, congiuntiviti,
ecc.
4. Per iniezione (sieri, farmaci).
Vengono interessati lo strato sottocutaneo, vasi
sanguigni, organi interni. Si può scatenare lo
shock anafilattico severo.
5. Per assorbimento (tossine, prodotti metabolici di
parassiti).
Vengono interessati gli organi interni con
manifestazioni di vario tipo.
Antigene
(Allergene)
Antigene-Ig
Anticorpi (Ig)
Interazione
Cellule
bersaglio
MASTOCITI
BASOFILI
PIASTRINE
Secrezione
ISTAMINA
5-IDROSSITRIPTAMINA (5HT)
Mediatori
PGE2, PGF2α
SRS-A (Slow Reacting Substance of Anaphylaxis)
BRADICHININA
Aumentata Permeabilità Capillare
Edema
Ipotensione
Contrazione Muscolatura Liscia
Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg
Bradichinina
NH2
HO
O
COOH
N
H
5-HT
HO
OH
SRS-A
- Impieghi
Gli antiistaminici H 1 sono impiegati nel trattamento dell
reazioni allergiche, delle reazioni di ipersensibilità del 1° tipo
(rinite allergica, congiuntiviti allergiche, dermatosi
allergiche, prurito, orticaria, febbre da fieno, ecc.), nelle
cinetosi (mal d'auto, di mare, capogiri, vertigini, ecc.).
- Farmacocinetica e metabolismo
Sono facilmente assorbiti ed hanno un "onset" abbastanza
rapido (circa 20 min.).
Non sono metabolizzati nel tratto gastrointestinale e pertanto
possono essere somministrati per via orale.
Sono escreti, in parte inalterati (circa 10%), principalmente
come metaboliti di N-demetilazione, rottura di legami eterei,
ossidrilazione di anelli, degradazione di catene laterali.
Esempio
Inalterata
N
N CH3
N
N H
Inattiva
Ciclizina
NH CH2 CH2 NH2
Inattiva
- Effetti collaterali
Sul S.N.C. (sedazione, azione antiemetica)
Queste sostanze inducono sedazione e sonnolenza con perdita
della concentrazione mentale. Questi effetti variano con l'età:
nei bambini si ha agitazione anzichè sedazione; negli adulti si
ha aggressività che può essere ridotta con benzodiazepine.
Sui recettori colinergici (effetti antimuscarinici: inibizione
della peristalsi, tachicardia, secchezza delle mucose)
Sviluppo di antagonisti H1-Istaminergici
PROTOTIPO INIZIALE
es. Piperossano
- bassa potenza, bassa efficacia;
- non utilizzato in clinica
PRIMI ANTIISTAMINICI
es. Difenidramina, Clorfeniramina;
- alta potenza, alta efficacia
- significativi effetti collaterali
sedativi e anticolinergici
MODERNI ANTIISTAMINICI
es. Terfenadina, Astemizolo
- alta potenza, alta efficacia
- trascurabili effetti collaterali
sedativi e anticolinergici
- evidente potenziale di effetti
collaterali a livello cardiaco
O
O
N
PRIMI ANTIISTAMINICI
es. Ketotifene, Oxatomide
- alta potenza, alta efficacia
- inibizione del rilascio di istamina
- ridotti effetti collaterali sedativi e
anticolinergici
MODERNI ANTIISTAMINICI
es. Cetirizina, Loratidina
- alta potenza, alta efficacia
- trascurabili effetti collaterali
sedativi e anticolinergici
- basso potenziale di effetti
collaterali a livello cardiaco
FUTURI ANTIISTAMINICI
- alta potenza, alta efficacia
* alta disponibilità tissutale
* ampio spettro di attività
* trascurabili effetti collaterali
RELAZIONI STRUTTURA-ATTIVITA'
Un numero elevato di composti ad elevata attività
antiistaminica H1 possono essere inquadrati dalla formula
generale:
Ar1
R1
X
(CH2)n
Ar2
N
R2
Questa formula generale ricorda quella degli antimuscarinici.
Non a caso l'attività antiistaminica H1 è spesso accompagnata
da attività anticolinergica.
In aggiunta la suddetta formula può rappresentare quella di
anestetici locali e di alcuni farmaci del sistema nervoso
centrale per cui queste azioni possono essere effetti secondari
degli antiistaminici H1.
Ar1: Aromatico o Eteroaromatico con svariati sostituenti
Ar2: Aromatico o Arilmetilico
X:
N ; CH O
;
CH
R1, R2: quasi sempre CH3 (con C2H5 si potenzia l'attività
antimuscarinica). L'azoto può essere inglobato in
un sistema ciclico. E' quasi sempre un azoto
terziario, ma esistono esempi di azoto quaternario.
n:
generalmente 2
A seconda della natura di X, gli anti-H1, dal punto di vista
chimico, si dividono in :
1. Derivati etilendiamminici e piperazinici (X = NH)
2. Derivati dell'etanolammina (X = O)
3. Derivati propilamminici (X = CH)
4. Derivati fenotiazinici o triciclici
R
CH2
N
N
CH3
CH N
CH3
N CH3
N
R = OCH3 Mepiramina (Neoantergan)
R=H
Ciclizina
Tripelenammina (Piristina)
1
1
Cl
H
N
O
CH3
H
N
CH3
N
Difenidramina
Clorfeniramina
2
3
S
N
CH2 CH N
CH3
Prometazina
4
CH3
CH3
CH3
CH3
R
CH3
N
CH2
N
CH3
R'CH2
R
CH2
R'
Nome d'uso
Antergan
Metafenilene
S
Piristina
N
Neoantergan
H3CO
N
Metapirilene
N
S
N
O
Metafurilene
N
Tonzilammina
N
H3CO
L'atomo di azoto può essere inserito in un ciclo:
O
CH N
N
N
N
CH2
N
H3CO
OH
H
Cl
Antazolina
Idrossiciclizina
CH3
O CH2 CH2
N
CH3
Cl
Clemastina o Taregil
STEREOCHIMICA
La stereochimica ha un ruolo importante nel determinare
l'attività dei composti:
pA2
(ileo di cavia)
H3C
N
9.94
H
N
Trans
1150
Triprolidina
N
N
6.88
H
H3C
Cis
pA2 E.R.
Cl
Eutomero (+)-(S): 9.30
(-)-(R): 7.84
H
29
CH3
N
CH3
N
In vivo il rapporto
eudismico (E.R.) è
>200
Clorfenamina (Polaramin)
H3C
H
O
N
CH3
CH3
Eutomero (+)-(R): 8.76
(-)-(S): 6.87
78
Neobenodina
Cl
*
O
.
N
CH3
.
.
(*R, .R): 9.40
(*S, .S): 7.99
(*R, S): 9.45
(*S, R): 8.57
CH3
Clemastina
L'eutomero di Clorfeniramina e Neobenodina presenta la
medesima disposizione spaziale dei gruppi attorno al centro
stereogenico. La diversa notazione (S) ed (R) è dovuta alle
regole di priorità di Kahn-Ingold-Prelog.
GEOMETRIA DEGLI ANTAGONISTI H1
BASATA SULLE STRUTTURE CRISTALLINE
A
d1 = 6.20 A°
N
d3 = 4.90 A°
B
d2 = 5.3-6.8 A°
B
ANTAGONISTI H1 di seconda generazione
Sono stati scoperti casualmente negli anni ’80. Sono
privi degli effetti collaterali sedativi a livello del
sistema nervoso centrale che caratterizzano gli anti H1
classici per cui sono dotati di proprietà cliniche
migliori.
Sono caratterizzati da:
Ñ affinità relativamente bassa per i recettori H1
centrali
Ñ scarsa capacità di superare la barriera ematoencefalica e di penetrare nel SNC
Ñ maggiore specificità per i recettori H1
Ñ minore interazione con i recettori muscarinici e
quindi ridotta attività anticolinergica
Ñ diminuita affinità per i recettori adrenergici e
serotoninergici.
Quindi sono composti con limitati effetti sul SNC,
mentre possiedono un effetto anti H1 selettivo a livello
periferico.
ANTAGONISTI H1 di seconda generazione
TERFENADINA
CH3
CH3
CH3
N
OH
HO
E’ nata casualmente dal tentativo di trovare una molecola con
attività neurolettica. In realtà si è arrivati ad un composto con
proprietà anti H1 e praticamente privo degli effetti sul SNC tipici
degli antistaminici classici. Possiede però effetti avversi sulla
conduzione miocardica.
ASTEMIZOLO
N
N
N
H
N
L N
N
OCH3
N
R
R1
R2
F
E’ un potente antagonista H1 non sedativo, a lunga durata
d’azione e con scarso o nullo effetto anticolinergico. E’ stato
sviluppato nel corso degli studi su una serie di derivati del 2ammino-benzimidazolo.
Viene metabolizzato lentamente e completamente per
idrossilazione aromatica e soprattutto dealchilazione ossidativa. I
metaboliti sono farmacologicamente attivi e probabilmente
contribuiscono a prolungare l’azione antistaminica.
La scarsa attività sul SNC sembra sia dovuta alla scarsa
penetrazione dei suoi metaboliti attraverso la barriera ematoencefalica.
CH3
CH3
CH3
H
N
N
N
N
N
OH
OCH3
HO
F
Astemizolo
Terfenadina
P450
P450
N
N
COOH
CH3
CH3
H
N
N
NH
OH
HO
F
Norastemizolo
MDL16,455 (Fexofenadina)
ANTAGONISTI H1 di seconda generazione
O
Cl
O
N
O
Cl
OH
N
N
O
OH
N
Cetirizina
Levocetirizina
Cl
N R
N
Loratadina
R = COOEt
Desloratadina R = H
La Desloratadina non blocca i canali del potassio cardiaci e quindi ha
un profilo di sicurezza maggiore rispetto alla Loratadina.
Relazioni strutturali tra
antiistaminici potenzialmente cardiotossici
e i loro metaboliti antiistaminici non-cardiotossici
Antagonisti H1 SENZA potenziali
effetti cardiaci avversi
Antagonisti H1 CON potenziali effetti
cardiaci avversi
Gruppi farmacofori
di antagonisti H1
Porzione CON potenziale
tossicità cardiaca
Gruppi farmacofori
di antagonisti H1
Porzione SENZA potenziale
tossicità cardiaca
CH3
CH3
CH3
COOH
CH3
CH3
N
N
OH
HO
Terfenadina
H
N
N
HO
N
N
N
F
metabolismo
H
N
N
N
MDL16,455
H
N
NH
N
OCH3
metabolismo
Astemizolo
N
OH
metabolismo
Norastemizolo
F
OH
O
F
O
N
OH
N
N
Cl
OH
N
metabolismo
Idrossizina
O
Cetirizina
Cl
O
O
N
Ebastina
metabolismo
O
O
N
Carebastina
COOH
ANTIISTAMINICI H1 PIU' UTILIZZATI
1- Derivati etilendiamminici (Piperazinici)
Sono prodotti che hanno un periodo d'azione variabile
e che vengono utilizzati nella prevenzione delle cinetosi.
CICLIZINA (Ciclergot, Marzine, Motozina)
O
1. H N
H
rid.
H
HCl
OH
Cl
H
N CH3
N
N CH3 .HCl
2. HCl
OXATOMIDE (Tinset)
O
CH N
N
(CH2)3 N
N
H
Differisce dagli antiistaminici classici per il diverso
sostituente sull'atomo di azoto piperazinico.
TRIPELENAMINA (Piristina, Sedilene)
CHO
HCOOH
NHCH2
A
N
NH2
Cl(CH2)2N(CH3)2
N
NH CH2 CH2 N(CH3)2
B
A
+ Cl CH2 CH2 N(CH3)2
N
B
N
CH2 CH2 N(CH3)2
Cl
+
La Tripelenamina provoca sonnolenza e disturbi gastro-intestinali.
2- Derivati dell'etanolammina
Sono prodotti dotati di notevole azione sedativa usati
nelle cinetosi. Oltre agli effetti collaterali sul S.N.C.
possiedono una significativa componente antimuscarinica.
DIFENIDRAMINA (Allergan, Benadryl, Nisidina)
Br2
rad.
Br
HO
N(CH3)2
CH3
H
N
O
CH3
3- Derivati propilamminici
Sono prodotti che vengono utilizzati anche come singoli
isomeri (Polaramin).
CLORFENAMINA (Clorten, Trimeton)
Cl
CN
KCN
CN
+
N
Cl
Cl
Cl
Cl
N(CH3)2
NC
N
NaNH2
Cl
N
NaNH2
N(CH3)2
N(CH3)2
N
H+
-CO2
Cl
Cl
4- Derivati fenotiazinici e triciclici
PROMETAZINA (Fargan)
Cl
S
N
S
∆
+ H3C CH CH2 N(CH3)2
N
H
H
NaNH2
S
N
N
CH3
CH3
CH3
CHETOTIFENE (Totifen, Zatiden)
E' un composto antagonista H1 utilizzato come antiasmatico.
O
S
N
CH3
CIPROEPTADINA (Periactin)
E' un composto antagonista H1, ma è anche un antagonista della
serotonina (5-HT2A). Provoca un aumento di peso e di statura nei
bambini per interazione con l'ormone della crescita.
N
.HCl
CH3
MgCl
1. NBS
2. N(C2H5)3
+
N
O
O
CH3
-H2O
HO
N
N
CH3
CH3
Antiistaminici non rientranti nei gruppi precedenti
TERFENADINA (Teldane)
Antiistaminico H1 non sedativo.
OH
OH
C
CH3
N (CH2)3 CH
C
CH3
CH3
ASTEMIZOLO (Ismanal)
Antiistaminico H1 non sedativo.
F
CH2
N
NH
N CH2 CH2
OCH3
N
CETIRIZINA (Zyrtec)
Cl
CH N
N CH2 CH2 O CH2 COOH
EBASTINA
O
CH O
N CH2 CH2 CH2 C
CH3
C
CH3
CH3
Farmaci Istaminergici ad azione indiretta
TRITOQUALINA (Ipostamina)
Inibisce la biosintesi dell'istamina bloccando l'enzima
istidindecarbossilasi.
O
NH
H
O
O
H
O
C2H5O
NH2
C2H5O
OC2H5
CROMOGLICATO DI SODIO
Questo farmaco viene utilizzato come antiasmatico. Non ha
azione broncodilatante, ma agisce attraverso l'inibizione
del rilascio di istamina e di altri autacoidi (es. leucotrieni).
Deve essere impiegato a scopo profilattico.
Somministrato per aerosol è assorbito per l'8% ed è
sufficiente a prevenire l'attacco di asma se si ripete la
somministrazione 4-5 volte al dì. Viene rapidamente
eliminato nelle 24 ore.
O
O CH2
CH CH2 O
O
OH
Na
OOC
O
O
COO
Na
Sintesi del Cromoglicato di Sodio
O
CH3
HO
O
Cl
OH
O CH2 CH CH2
O
HO
base
+
CH3
O
2
1
O
O
CH3
CH3
OH
O CH2 CH CH2 O
HO
+
OH
O
CH2 C COOEt
O
O
O
CH2 CH CH2 O
O
COOEt
O
O
OH
EtO
EtO- Na+
COOC2H5
O
O
O
O
COOC2H5
1. H2O / H+
OEt
O
O
2. NaOH
O
O
O
O CH2
CH CH2 O
O
OH
Na
OOC
O
O
COO
Na
ANTIISTAMINICI H2 (Antiulcera)
1972
SECREZIONE GASTRICA
Il succo gastrico è costituito da una miscela di H2O, sali
inorganici, HCl, vari polipeptidi, ...
La secrezione ha luogo sia nella fase di riposo
(indigestiva) che nella fase di lavoro (digestiva).
Quest'ultima può essere suddivisa in tre ulteriori fasi:
1. FASE CEFALICA (Cp)
(HCl, pepsinogeno,
ACh, poco muco)
2. FASE GASTRICA (Gp)
(HCl, pepsinogeno,
gastrina, istamina)
Gli stimoli arrivano dal
S.N.C. attraverso il nervo
vago. La stimolazione è di
tipo colinergico.
Inizia quando il cibo
arriva nello stomaco. Può
continuare per 3-4 ore. Si
ha secrezione di gastrina
ed istamina che stimolano
la produzione di HCl.
3. FASE INTESTINALE (Ip) Vengono emessi inibitori
(colecistochinina,
della secrezione gastrica
enteroglucagone)
(enterogastroni).
Anti ACh
Istamina Gp
Anti H2
Gastrina Gp
Enterogastroni (Ip)
CELLULA PARIETALE
HCl
C'è una costante interazione fra ACh, Istamina
e Gastrina nello stimolare la produzione di HCl.
ACh
FARMACI CHE AGISCONO SUL
TRATTO GASTROINTESTINALE
SVILUPPO DI ANTAGONISTI H2
Istamina
NH2
pKa = 5.74
(97% non ionizzato)
H
N
E' la molecola modello.
Si cercò di ottenere una
molecola più lipofila e di
modificare il gruppo NH2
NH2 Ag. parziale
S C
N
NH
NH2
NH C
NH
H
N
Nα-Guanilistamina
Agonista parziale
N
Allungamento della catena e
introduzione di un gruppo tioureico
S
NH C
pKa = 7.25
(40% parz. ioniz.)
H
NHCH3
N
N
Il gruppo metile
Burimamide
E' il primo anti-H2
selettivo ed ha permesso la
sottoclassificazione H1-H2.
Non è però
sufficientemente potente
per uso terapeutico.
stabilizza il
τ
tautomero N -H
H3C
pKa = 6.80
(20% ioniz.)
S
S
H
N
NHCH3
S
H
NHCH3
N
H3C
N
NH C
N
NH C
N
CN
Metiamide
E' 10 volte più attiva
della Burimamide.
Purtroppo causa
granulocitopenia.
Cimetidina
(Tagamet) - 1975
Possiede attività
simile alla Metiamide.
Possibili tipi di legame per l'Nα-Guanilistamina
Sito di legame
antagonista
H2N
Sito di legame
antagonista
NH2
CH2 NH
HN
CH2
N
HN
CH2
N
Sito di
legame
agonista
CH2 NH
NH2
H2N
Legame dell'Istamina: solo di tipo agonista
Sito di legame
antagonista
CH2 NH3
HN
CH2
N
Sito di
legame
agonista
Sito di legame
antagonista
HN
CH2
N
CH2 NH3
HN
CH2 CH2 NH3 Istamina
N
HN
CH2 CH2 NH3
N
Recettore (Inattivo)
Adattamento indotto Recettore attivato
Gruppo funzionale
extra
HN
CH2 CH2 NH2
N
HN
CH2 CH2 NH2
N
Recettore (Inattivo)
Siti di legame
Nessun adattamento indotto Recettore inattivo
La scoperta della Cimetidina ha stimolato un intensa
attività di ricerca nel settore.
Attualmente si hanno a disposizione diversi
antagonisti H2-selettivi che possono essere raggruppati
in due classi principali:
1- Composti rappresentabili dalla seguente formula
generale:
ANELLO
AROMATICO
CATENA
FLESSIBILE
2- Composti a struttura diarilica
GRUPPO POLARE
CAPACE DI FORMARE
LEGAMI AD IDROGENO
I composti della prima classe possono essere suddivisi in
quattro gruppi principali a seconda dell'anello aromatico:
A - DERIVATI IMIDAZOLICI
H
N
Il prototipo di questa serie è
la CIMETIDINA
CH3
X =HN
S
N
C
NHCH3
N
X
CN
B - DERIVATI DIMETILAMINOMETILFURANICI
Il prototipo di questa serie è la
RANITIDINA che è 4-10 volte
più attiva della Cimetidina.
(H3C)2N
S
X
O
X = HN
C
NHCH3
CHNO2
Fra gli analoghi della
Ranitidina si può annoverare
la NIZATIDINA che ha un
anello tiazolico in luogo di
quello furanico ed è 5-18 volte
più attiva della Cimetidina.
La sostituzione dello S con
CH2 riduce di 1/3 l'attività.
C - DERIVATI GUANIDINOTIAZOLICI
Il prototipo di questa serie è
la TIOTIDINA.
S
H2N
N
H2N
N
X =HN
S
C
NHCH3
N
CN
X
In terapia viene utilizzata la
FAMOTIDINA che è circa 60
volte
più
attiva
della
Cimetidina.
X=
C
NH2
NSO2NH2
D - DERIVATI AMINOMETILFENOSSI
Il prototipo è la LAMTIDINA
H3C
N
O
X
N
X=
N
H
N
NH2
N
Di questa serie viene usata in
terapia la ROXATIDINA
X=
NH COCH2OCOCH3
Esempi di antagonisti a struttura diarilica sono:
NHiPr
N
S
N
N
NH2
H
NH2
N
N
H3C
N
H
N
H
ZALTIDINA
MIFENTIDINA
Non è chiaro se questi antagonisti H 2 a struttura diarilica
interagiscono con lo stesso sito recettoriale della Cimetidina
e dei suoi analoghi.
H3C
H
N
S
N
NH
H
N
N
NO2
H3C
N
H3C
CH3
CN
S
N
H
N
S
N
H2N
N
H
CH3
Ranitidina
Cimetidina
H2N
N
H
O
H
N
S
O
S
O
Br
Ebrotidina
NSO2NH2
H2N
H2N
N
N
NH2
O
H2N
N
N
H2N
S
H2N
H2N
N
N
S
N
N
H
N
CH3
O
S
H
N
H
N
CH3
N
CN
Relazioni struttura-attività
in analoghi della Cimetidina
Sono state esaminate le proprietà fisico-chimiche
del gruppo polare. Sono state considerate: acidità,
idrofilia, momento dipolare e geometria.
I gruppi studiati sono stati: tiouree, uree,
guanidine, cianoguanidine, nitroguanidine,
acilguanidine cicliche.
Tutti questi gruppi hanno sistemi di elettroni π
planari e geometrie simili. A pH = 7.4 sono
non-ionizzati.
E' stata trovata una relazione fra attività
antagonista e coefficiente di partizione
H2O-ottanolo:
-log KB = 2.0 log P + 7.4
Alcune eccezioni portarono a considerare anche il
momento dipolare e fu quindi formulata la
seguente equazione:
Ψ
θ
X
H
C
N
N
R
H
La sostituzione del gruppo cianoguanidinico della
Cimetidina con gruppi basici porta ad una netta riduzione
dell'attività.
- log KB = 9.12 cos θ + 0.60 log P - 2.71
θ = 30° - Ψ
Ψ = direzione del dipolo rispetto al legame C-N
30° = angolo ottimale
Effetti dell'orientazione del momento dipolare
sul legame al recettore
Approccio e orientazione
Approccio e orientazione
O2N
H
N
NCH3
R
H
O2N
H
Superficie del
recettore
NCH3
R
H
Superficie del
recettore
Siti per legami ad H
Approccio e orientazione
N
Momenti dipolari
O
Approccio e orientazione
N
H N
N
R
H
O
N
N
H
H N
Superficie del
recettore
Siti per legami ad H
R
Superficie del
recettore
Momenti dipolari
Conformazioni del gruppo guanidinico nella Cimetidina
N
R
N
C
H
CN
N
H
H
N
C
N
R
CH3
Z,E
CN
N
H
CH3
E,E
Sfavorita
NC
H
N
N
N
C
R
N
R
CH3
N
H
H
E,Z
C
CN
N
H
Z,Z
Sfavorita
Teoria alternativa per il legame della Cimetidina
al sito agonista
NC
N
H
NC
C
N
N
R
H
O
N
CH3
X
H
C
N
N
R
H
O
X
Recettore
Recettore
Due legami ad H
separati
Legami ad H clatrati
non possibili
CH3
HN
CH2
N
CH3
O2N
H
S CH2 CH2 N C
N
H
CH3
H
RNH
X
C
CH2X
CH2X
C
C
C
RN
NHCH3
RNH
NHCH3
Amidina
Amidina
Chetene Aminale
CH3
O2N
CH
HN
CH2
N
S
CH2 CH2 NH
C
NHCH3
Orientazione del momento dipolare
θ
X
H
N
N
R
H
NCH3
Orientazione
osservata
del dipolo
Caratteristiche della Cimetidina
- L'azoto imidazolico è protonabile: pKa = 6.80
- La lipofilia (Pottanolo/H2O) = 2.5
- Biotrasformazioni:
1)
2)
4
4
CH3
S
CH2OH
S
O
3)
C
NH CH3
N
NO
C
NH2
N
4)
C
N
NH CH3
C
N
O
- Effetti collaterali:
Š Notevole effetto REBOUND
Š Breve durata d'azione
Š Possibili effetti anti-androgenici (ginecomastia)
Š Effetto inibitorio sul sistema enzimatico
citocromo P450 a livello epatico
Ranitidina ed alcuni analoghi saggiati come antagonisti H2 in vivo
come inibitori della secrezione acida gastrica stimolata
dall'Istamina nel ratto anestetizzato
ID50 (mgKg-1)
Composto
pKa = 8.44
(CH3)2NCH2
Y
CH2SCH2CH2NHCNHCH3
O
Ranitidina: Y = CHNO2
Y=S
Y = NCN
0.18
2.32
1.39
4
3
R
(CH3)2NCH2
3
R
CHNO2
CH2SCH2CH2NHCNHCH3
O
4
R = CH3, R = H
3
>10
4
R = H, R = CH3
0.25
CF3CH2NCH2
S
(CH3)2NCH2
N
CHNO2
CH2SCH2CH2NHCNHCH3
O
0.30
CHNO2
CH2SCH2CH2NHCNHCH3
Nizatidina
(5-18 volte più attiva della Cimetidina)
N
(CH3)2NCH2
O
O
S
N
CH2SCH2CH2NH
NH2
Lupitidina
O
CH2R
N
(CH3)2NCH2
O
CH2SCH2CH2NH
N
H
KB = 17 nM
R=
CH3
N
Donetidina
R=
O
N H
Tiotidina e Guanidinotiazoli correlati saggiati in vitro
sull'atrio destro della cavia come antagonisti al recettore H2
R
NH2
H2N
N
N
S
Composto
R
KB (µM)
Tiotidina
CH2SCH2CH2NHCNHCH3
0.018
(20-30 volte >
Cimetidina)
NCN
ICI 17148
CH3
Famotidina
CH2SCH2CH2CNH2
3.6
0.017
NSO2NH2
BL 6341A
CH2SCH2CH2NH
0.027
NH2
N
N
S
O
CH2SCH2CH2NHCNHCH3
NH2
H2N
N
N
NCN
CH3
S
N
S
H
N
N
NH2
H
0.10
3-(Piperidinometil)fenossipropil derivati saggiati come
H2-antagonisti in vitro sull'atrio destro della cavia
N
OCH2CH2CH2Z
Composto
KB (µM)
Z
H3C
Lamtidina
N
HN
N
R = NH2
0.07
R = CH2OH
n.c.
R
N
Loxtidina
S
Zolantidina
0.035
HN
N
Roxatidina
NHCOCH2OCOCH3
O
0.11
O
BMY 25368
0.013
H2N
NH2
O
S
BMY 25260
N
N
0.04
NH
NH2
Strutture diariliche saggiate come H2-antagonisti
in vitro sull'atrio destro della cavia
Composto
KB (µM)
N
R
R=H
R = NH2
N
R = NHEt
N
H2N
42
2.2
0.24
N
H
NH2
N
S
N
NH2
N
R
R=H
Zaltidina R = CH3
0.10
0.018
R = NH2
0.013
Y = NCN
0.002
Y=S
0.008
0.001
N
H
S
Y
H3CNHCNH
N
N
Y = CHNO2
H2N
NHR
N
H
N
N
H
NH2
R=H
R = CH3
30
1.2
R = Et
0.019
R = nPr
0.032
Mifentidina R = iPr
0.024
R = iBu
0.017
Antiistaminici H2 usati in terapia
CIMETIDINA (Tagamet)
NHCH3
H3C
NH
C
S
CN
N
N
H
N
E' utilizzata nella cura dell'ulcera gastrica alla dose di
200mg / 3 volte al dì.
Viene facilmente assorbita per via orale e viene
rapidamente eliminata (24h) come prodotto non
metabolizzato (70%) e come solfossido.
Si hanno effetti collaterali a carico del sistema ormonale.
Sintesi
Br
NH
H C
OCH3
+
NH2
O
OCH3
N
N
CH3
CH3
H
Formammidina
1) HBr
2) HS
H3C
SCH3
NC
N
S
+
SCH3
H
N
N
SCH3
H3C
H
N
NH
S
C
N CN
N
CH3NH2
Cimetidina
NH2
NH2
RANITIDINA (Zantac, Ranidil, Ranibloc)
S
(H3C)2N
NH C
O
NHCH3
CHNO2
E' attualmente il farmaco più usato per il trattamento
dell'ulcera gastrica e duodenale. Ha una lunga durata
d'azione e si somministra in dose singola ogni 24h.
Ha minori effetti collaterali della Cimetidina.
Sintesi
(HCHO)x
OH
O
NH(CH3)2.HCl
Mannich
OH
(H3C)2N
O
1) HBr
2) HS
S
(H3C)2N
NH2
O
SCH3
O2N
CH
C
SCH3
(H3C)2N
S
O
CH3NH2
Ranitidina
NH C
SCH3
CHNO2
NH2
NIZATIDINA (Axid)
S
S
(H3C)2N
NH C
N
NHCH3
CHNO2
E' usato come antiulcera in alternativa alla Ranitidina.
FAMOTIDINA (Famodil, Gastridin, Motiac)
S
H2N
S
C
N
NSO2NH2
N
H2N
NH2
E' usato nel trattamento dell'ulcera gastrica e duodenale
con somministrazioni giornaliere.
ROXATIDINA (Altat)
N
O
NHCO CH2 OCOCH3
E' usato come antiulcera ed ha una durata d'azione
relativamente breve per cui occorrono più somministrazioni
giornaliere.
LAFUTIDINA (Stogar)
O
N
N
H
N
O
S
O
O
Recettore H3 (1983)
Il recettore H3 è stato caratterizzato farmacologicamente nel
1983. E' un autorecettore presinaptico che inibisce la sintesi
ed il rilascio di istamina. Agisce anche da eterorecettore
modulando il rilascio di ACh, NA, DA, 5-HT, ...
Applicazioni terapeutiche (potenziali)
- Agonisti: ansiolitico, contro l'insonnia
- Antagonisti: morbo di Alzheimer, epilessia,
narcolessia, obesità, schizofrenia
Recettore H3
- GPCR
- Localizzazione prevalentemente presinaptica
- Elevata concentrazione nel SNC
- Autorecettore
- Eterorecettore
- Deficit dell’attenzione
(ADHD)
- Narcolessia
- Morbo di Alzheimer
- Obesità
Agonisti H3
H1
H2
H3
Istamina
100
100
100
(R)-α-Metilistamina
0.49
1.02
1550
(S)-α-Metilistamina
0.49
1.74
13
NH2
S
C
NH
NH
H
N
N
Imetit
E' 4 volte più potente
di R-(α)-MeHA
H
N
N
Immepip
E' equiattivo (pD2 = 8.0) con
R-(α)-MeHA (pD2 = 7. )
Attività sul recettore H3
dell'agonista H3 (R)-α-Metilistamina,
dell'antagonista H3 Tioperamide e
del nuovo agonista/antagonista Impentamina.
Composto
Rilascio di 3H-NA
Legame di 125I-IPP
Intestino
di cavia
nel cervello di ratto alla corteccia di ratto
(R)-α-Metilistamina
pD2 = 7.8
pD2 = 7.9
pKiH = 8.46
pKiL = 5.92
Impentamina
pA2 = 8.4
pD2 = 8.2 (α = 0.6)
pKiH = 8.50
pKiL = 6.60
Tioperamide
pA2 = 8.9
pA2 = 8.4
pKi = 8.37
S
NH2
H
N
N
C
NH
N
H
N
N
Impentamina
Tioperamide (1986)
Antagonisti H3
Sono stati ottenuti introducendo gruppi voluminosi nella
funzione tioureica dell'Imetit.
S
N
N
H
C
Tioperamide (1986)
NH
Viene considerato
l'antagonista di riferimento.
Ki = 4.3 nM; pA2 = 8.9;
ED50 = 1 mgr/Kg
N
Cl
NH
S
H
N
Clobenpropit
E' l'antagonista più potente.
Ki = 0.12 nM; pA2 = 9.9
NH
N
NBu
UCL 1524
NHBu
E' 3 volte più attivo della
Tioperamide.
S
H
N
N
NH2
H
N
N
pA2 = 8.4
O
H
N
N
Impentamina
O
Ciproxifan
C
Aumenta l'attenzione
e migliora le capacità
cognitive.
CH3
N
CH3
CH3
N
H
Perceptin
Ki = 0.125 nM
E' un antagonista H3 di tipo imidazolico.
Ha superato la fase clinica I e si trova in fase II, dove viene
sperimentato per i seguenti disturbi:
- deficit di attenzione e disordini di iperattività (ADHD)
- narcolessia
- disordini sonno-veglia
H3C
N
O
N
N
Ki = 2 nM
E' un antagonista H3 di tipo non-imidazolico.
Struttura generale degli antagonisti al
recettore H3 dell'istamina
Essenziale per il legame al
recettore H3
Eterociclo
contenente N
Catena A
Gruppo
polare
Catena B
Gruppo
lipofilo
Aumenta l'affinità per il
recettore H3
Modello farmacoforico per gli antagonisti del recettore H3
In questo modello si sono rivelati disponibili per legare gli antagonisti:
- quattro siti di interazione mediante legame ad idrogeno (I, i, ii, iii)
- due tasche idrofobiche (1, 2)
Ligandi Antagonisti al Recettore H3
Sovrapposizione di Tioperamide, Clobenpropit e Ligando n° 9
A,B,C,D: siti per i legami ad idrogeno (i siti accettori sono
in magenta e i donatori sono in giallo).
1,2: tasche lipofile.
Sovrapposizione dei ligandi n° 1-12
1
1
D
2
2
D
C
A
C
A
B
B
La tasca lipofila 1 è facilmente accessibile, invece
l’ingresso alla tasca idrofobica 2 è piuttosto stretto,
essendo circondato dai due punti C e D.