Ruolo della proteina S-100B nella valutazione del trauma cranico in

Articolo originale
Vol. 96, N. 2, Febbraio 2005
Pagg. 77-80
Ruolo della proteina S-100B nella valutazione del trauma cranico
in pazienti con intossicazione alcolica
Thomas Mussack, Roland Ladurner
Riassunto. La proteina S-100B è stata identificata come possibile marker del danno primario cerebrale. L´obiettivo di questo studio prospettico era determinare la validità diagnostica dei livelli plasmatici della proteina in pazienti alcolisti con trauma cranico lieve. I risultati della proteina S-100B nel siero sono stati paragonati con il Glasgow Coma Score, con
l’esame neurologico e con la TC cranio-encefalica. Senza essere influenzati dal grado d’intossicazione alcolica, i livelli medi di S-100B in pazienti con lesioni cerebrali (TC+) erano significativamente più alti rispetto a quelli di pazienti senza lesioni cerebrali (TC–). Un aumento della proteina S-100B sembra indicare un danno cerebrale primario.
Parole chiave. Intossicazione alcolica, proteina S-100B, tomografia assiale computerizzata del cranio, trauma cranico lieve.
Summary. Role of S-100B for evaluation of traumatic brain injury in patients with alcohol intoxication.
The neuroprotein S-100B was identified as a possible marker for primary brain damage.
The objective of this prospective study was to determine the diagnostic validity of plasma
measurements of S-100B in patients with minor head injury and acute alcohol intoxication.
The results of S-100B plasma levels were compared to the Glasgow-Coma-Scale score, the
neurological examination and the CCT data. Median S-100B levels of the CCT+ patients
were significantly increased compared to those of the CCT– patients without being influenced by alcohol. Increased S-100B plasma levels seem to indicate a primary brain damage.
Key words. Alcohol intoxication, cerebral computed tomography, minor head injury, S-100B
protein.
Introduzione
Anche se le lesioni postraumatiche come la frattura del cranio, l’emorragia subaracnoidea, l’ematoma extra- o sottodurale, l’emorragia intracerebrale
e l’edema tessutale sono meno frequenti nel trauma
cranico lieve rispetto al trauma cranico moderato o
grave1-3, esiste la possibilità di deficit neurologici
gravi4. Il Glasgow Coma Score (GCS) consente una
rapida e precisa definizione delle condizioni cliniche.Ma spesso (fino al 50%), le alterazioni neurologiche non sono dovute a un danno cerebrale, bensì
all’intossicazione alcolica5. La TC cranio-encefalica
è un esame altamente sensibile e specifico per l’ individuazione tempestiva di lesioni intracraniche6.
Tuttavia l’uso sistematico della TC cranio-encefalica nel trauma cranico lieve aumenta i costi
del sistema sanitario.
La proteina S-100B è stata identificata come valido marker del danno cerebrale nel trauma cranioencefalico isolato di lieve e grave entità7-13. La pro-
teina S-100B si trova in alte concentrazioni nelle cellule di Schwan e nell’astroglia nel sistema nervoso
centrale. In caso di danno cerebrale da trauma cranico o da ischemia, la proteina S-100B è liberata nel
liquido cerebrospinale per poi passare attraverso la
barriera ematocerebrale nella circolazione ematica14.
L’obiettivo del nostro studio consiste nell’analizzare la validità diagnostica dei livelli di proteina
S-100B nel siero di pazienti alcolisti con un trauma cranico lieve e di correlare i valori con l’esame clinico e risultati della TC cranio-encefalica.
Materiali e metodiche
PAZIENTI
Nel periodo compreso tra settembre e ottobre 2000,
175 pazienti con trauma cranico lieve, giunti al nostro
Dipartimento d’Emergenza di I livello, sono stati esaminati in uno studio prospettico.
Chirurgische Klinik und Poliklinik Innenstadt, Klinikum der Universität, München.
Pervenuto il 10 settembre 2004.
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Recenti Progressi in Medicina, 96, 2, 2005
I pazienti presentavano un trauma cranico con GCS
> 13 punti e almeno uno dei seguenti sintomi: perdita di
coscienza (< 5 minuti), amnesia, vertigini, nausea o vomito. Pazienti senza i predetti sintomi o che hanno rifiutato la TC cranio-encefalica e il prelievo di sangue sono
stati esclusi dallo studio.
All’ammissione, è stata effettuata una valutazione
clinica immediata (esame clinico e neurologico breve).
Successivamente è stata eseguita una TC cranio-encefalica. La TC e stata refertata dal radiologo di servizio.
Indipendentemente, la TC è stata refertata da un secondo radiologo e da un chirurgo con esperienza di neurotraumatologia. Pazienti con una lesione postraumatica (TC+) sono stati immediatamente operati o osservati
per un periodo di almeno 24 ore. I pazienti senza lesioni
traumatiche intracraniche (TC–) sono stati dimessi dopo sei ore d’osservazione clinica.
Il gruppo di controllo era formato da 25 volontari sani. Questo studio prospettico è stato approvato dal comitato etico locale.
Il tasso d’alcol e di glucosio è stato misurato con un’analisi di routine (Roche Diagnostics®, Cobas Integra®,
Mannheim, Germania).
L’ANALISI STATISTICA
Sono stati calcolati la mediana e l’intervallo interquartile (IQR). Le differenze dei parametri clinici e neurologici nei gruppi con o senza lesioni cerebrali traumatiche (TC positivi e TC negativi) sono state analizzate
con il test chi quadrato. Le variabili continue sono state
paragonate col test t di Student sulla differenza tra le
due medie (versione SPSS 10, SPSS Software, München
Germany). Un valore di p <0,05 è stato considerato come statisticamente significativo.
Risultati
PRELIEVO DI SANGUE E TEST BIOCHIMICI
CARATTERISTICHE DEMOGRAFICHE E CLINICHE
DEL GRUPPO DI STUDIO
Dopo l’ammissione, è stato effettuato un prelievo di
sangue di 5 ml. I livelli di proteina S-100B nel siero sono stato analizzati tramite un’analisi completamente
automatizzata (Liaison® Sangtec® 100; Byk-Sangtec
Diagnostica, Dietzenbach, Germania). Il limite di discriminazione del kit Liaison® Sangtec® 100 è
0,02ng/ml, il tempo d’analisi 35 minuti. Per evitare
un’interferenza con una possibile emodiluzione, i dati
biochimici sono stati normalizzati alla concentrazione
totale proteinica (70mg/ml). I livelli di S-100B nel siero
non dipendevano dal sesso o dall’età.
In tre mesi sono stati esaminati 138 uomini e 37
donne (totale = 175), con un’età media di 39,4 anni e
giunti al nostro Dipartimento di Emergenza ad un tempo medio dal trauma di 26,2 minuti (range: 17,6-72,4)
(tabella 1). In 161 pazienti (92,0%) il GCS presentava
un punteggio di 15 punti, in 10 pazienti 14 punti e in 4
pazienti 13 punti. Settanta pazienti (40,0%) presentavano una perdita di coscienza, in 92 casi (52,6%) era
presente un’amnesia, in 39 casi (22,3%) nausea, in 19
casi (10,9%) vomito e in 41 casi (23,4%) vertigini
(tabella 2).
Tabella 1. - Caratteristiche demografiche, livelli plasmatici S-100B e risultati della TC cranio-encefalica
in 175 pazienti con trauma cranico minore.
Parametri
Controllo (n=25)
Totale (n=175)
TC+ (n=28)
TC– (n=147)
Valore p
Età (anni)
26,1 (23,8-29,8)
Sesso (maschile/feminile)
14/11
S-100B (ng/ml)
0,05 (0,03-0,09)
CA (mg/dl)
0,00 (0-10)
39,4 (31,1-62,8)
138/37
0,22 (0,13-0,46)
161 (54-228)
51,4 (31,8-64,2)
23/ 5
0,91 (0,36-1,49)
206 (8-284)
38,9 (29,2-61,0)
103/44
0,21 (0,12-0,41)
176 (49-246)
0,034
0,640
< 0,001
0,310
TC (tomografia assiale computerizzata); CA concentrazione alcolica plasmatica; valore p indicando la differenza tra pazienti con (TC+)
o senza (TC-) lesioni cerebrali traumatiche (Test-U di Mann-Whitney). I dati esprimono il valore mediano e l’intervallo interquartile.
Tabella 2. - Esame neurologico iniziale e i risultati della TC cranio-encefalica in 175 pazienti con trauma cranico
minore.
Parametri
Glasgow Coma Score 15 punti
Glasgow Coma Score 13-14 punti
Perdità di coscienza < 5 min
Amnesia
Nausea
Vomito
Vertigine
Totale (n=175)
TC+ (n=28)
TC– (n=147)
Valore p
RV+
161 (92,0%)
14 (8,0%)
70 (40,0%)
92 (52,6%)
39 (22,3%)
19 (10,9%)
41 (23,4%)
16 (57,1%)
12 (42,9%)
10 (35,7%)
12 (42,9%)
4 (14,3%)
4 (14,3%)
2 (7,1%)
145 (98,6%)
2 (1,4%)
48 (32,6%)
71 (48,3%)
26 (17,7%)
10 (6,8%)
31 (21,1%)
0,001
<0,001
0,375
0,906
0,880
0,103
0,124
0,53
56,84
0,48
1,07
0,88
0,16
0,28
TC (tomografia assiale computerizzata); valore p indicando la differenza tra pazienti con (TC+) o senza (TC-) lesioni cerebrali
traumatiche (test chi quadrato); RV+ (rapporto di verosimiglianza positivo) indicando il rapporto tra la probabilità di una TC
cranio-encefalica positiva (TC+) in pazienti con i citati parametri e la probabilità del risultato in pazienti senza i citati parametri.
T. Mussack, R. Ladurner: La proteina S-100B nella valutazione del trauma cranico in pazienti alcolisti
L´intervallo medio di tempo fra il ricovero in ospedale e l’esecuzione di TC cranio-encefalica era di 24,8
minuti (14,0-70,0). In 28 pazienti (23 uomini e 5 donne
con un’età media di 51,4 anni) la TC dimostrava una lesione intracerebrale traumatica (TC+), in 147 pazienti
(103 uomini, 44 donne con un’età media di 38,9 anni) la
TC non dimostrava lesioni post-traumatiche.
Tre pazienti (TC+) mostravano segni clinici dell’aumento della pressione endocranica a causa di un’emorragia o contusione cerebrale. Sono stati sottoposti ad immediato intervento neurochirurgico. In cinque pazienti è stata inserita una sonda intraventricolare per il monitoraggio
della pressione endocranica e il drenaggio del liquido cerebrospinale. Venti pazienti [con una frattura cranica (n=10),
emorragia subaracnoidea (n=7) o edema emisferico (n=3)]
sono stati tenuti in osservazione per almeno 24 ore.
I 147 pazienti (TC–) senza lesioni intracerebrali sono
stati dimessi dopo un periodo d’osservazione di sei ore.
Il gruppo di controllo era costituito da 25 persone sane (14 maschi e 11 donne con un’età media di 26,1 anni).
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Anche nei pazienti con una grave intossicazione alcolica (251 e 500 mg/dl) il livello medio di S-100B (0,24
ng/ml) non era sensibilmente aumentato rispetto al
gruppo dei non alcolisti. L’analisi statistica non ha rilevato una differenza statisticamente significativa rispetto al grado d’intossicazione alcolica nei 4 sottogruppi.
A causa del limitato numero di pazienti TC+, questa
coorte è stata suddivisa in due gruppi: intossicazione alcolica moderata (n=9) e media / grave (n=19). L’analisi statistica non ha rilevato differenze statisticamente significative dei livelli plasmatici di S-100B nei 2 sottogruppi
(1,64 ng/ml [0,72-2,71] versus 0,83 ng/ml [0,35-1,07]).
Con l’analisi di ROC, il cut-off ottimale per la S-100B
per la previsione di lesioni post-traumatiche è stato calcolato in 0,21ng/ml con una sensibilità del 100% e una
specificità del 50% (41,1-58,9); un valore predittivo positivo del 24,1% ed un valore predittivo negativo del
100%, con una prevalenza di malattia del 13,7%. L’area
sottostante alla curva ROC è stata calcolata in 0,878
(0,798-0,968) per S-100B indicando un’alta correlazione
(p<0,001) con lesioni intracerebrali post-traumatiche.
CONFRONTO DEI VALORI DI S-100B NEI PAZIENTI TC+ E TC–
I risultati di S-100B erano disponibili dopo un tempo medio di 51 minuti (43,8-59,0). I livelli medi di S100B nei pazienti TC+ (0,91 ng/ml) erano significativamente più alti rispetto a quelli di pazienti TC– (0,21
ng/ml). I livelli di S-100B nei pazienti TC– erano significativamente più alti in confronto al gruppo di controllo (0,05 ng/ml, p=0,031). Il tasso alcolico medio nel gruppo TC+ era 206 mg/dl, nel gruppo TC– 176 mg/dl e nel
gruppo di controllo 0 mg/dl.
S-100B NEI PAZIENTI ALCOLISTI E NON ALCOLISTI
I livelli plasmatici di S-100B in pazienti senza lesioni traumatiche cerebrali (TC–) sono stati suddivisi in 4
sottogruppi secondo il tasso alcolico. Nei pazienti non alcolisti è stato calcolato un valore medio di 0,21 ng/ml. In
pazienti con tasso alcolico compreso tra 1 e 80 mg/dl e 81
e 250 mg/dl il livello medio di S-100B è stato rispettivamente di 0,18 ng/ml e di 0,22 ng/ml (figura 1).
Figura 1. Livelli di proteina S-100B nel siero in 147 pazienti
con trauma cranico minore in assenza di un danno cerebrale
post-traumatico (TC–), senza (n=21), con moderata (n=16), media (n=78) o grave (n=32) intossicazione alcolica. La figura mostra il valore mediano, l’intervento interquartile e il 5% e 95%
intervallo di confidenza. TC– significa assenza di danno cerebrale post-traumatico nella TC cranio-encefalica.
Discussione
Nel presente studio il 13,7% dei pazienti con
trauma cranico lieve presentava un reperto patologico post-traumatico nella TC. I nostri risultati
sono conformi ad altri studi su quest’argomento
2,6,15 e indicano che pazienti asintomatici, con modeste contusioni del cuoio capelluto, coscienti e
orientati nel tempo e nello spazio (GCS 15), non
necessitano di un esame TC. Pazienti con un trauma cranico con segni clinici di sofferenza cerebrale (sonnolenza, cefalea, vertigini, ecc), età >60 anni, anamnesi positiva per abuso di droghe o alcol,
perdita di coscienza, amnesia, con lesioni lacero
contuse ed ecchimotiche del distretto capo-collo, richiedono una TC cranio-encefalica16.
Nei pazienti alcolisti le alterazioni neurologiche
presenti al ricovero sono più frequentemente dovute all’intossicazione alcolica che non ad una lesione
cerebrale post-traumatica. Il valore di S-100B nel
siero raggiunge velocemente un picco (dopo 20 minuti) e viene rapidamente eliminato dal rene (emivita 113 minuti)17. Abbiamo effettuato il prelievo di
sangue subito dopo il ricovero. Tuttavia, il valore di
S-100B nella metà dei pazienti potrebbe aver già
raggiunto il massimo in un tempo medio di 26,2 minuti, considerando la 75% percentile a 72,4 minuti.
In ogni caso, con un trauma cranico il livello di S100B era aumentato e in nessun paziente con una
lesione postraumatica (TC+) il livello di S-100B era
inferiore al relativo valore di cut-off (>0,20 ng/ml)
calcolato per lesioni patologiche post-traumatiche.
Per confermare i danni post-traumatici indicati dal marker biochimico, i casi positivi dovrebbero essere esaminati con un test differente quale la
TC cranio-encefalica che presenta un’alta specificità 15,18. L’elevato potenziale diagnostico di S100B, indicato dall’area sotto la curva di ROC, è
stato calcolato su 0,878.
I tassi di glicemia non presentavano differenze
statisticamente significative nei pazienti con intossicazione alcolica. L’intossicazione alcolica lieve
sembra non influenzare la concentrazione di S100B nel siero 19.
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Recenti Progressi in Medicina, 96, 2, 2005
Con un nuovo test completamente automatizzato per la determinazione di S-100B, l’intervallo
di tempo tra il ricovero e la disponibilità dei risultati di S-100B e della TC cranio-encefalica sono
paragonabili. Di conseguenza, la determinazione
quantitativa dei livelli di proteina di S-100B potrebbe contribuire a ridurre i costi sanitari nella
diagnosi del paziente con un trauma cranico riducendo il numero di TC cranio-encefaliche inutili.
Date una sensibilità del 100% e una specificità del
50% sul valore di cut-off di 0,21 ng/ml, nessun paziente a rischio sfugge alla diagnosi ed è possibile
ridurre del 50% le TC negative.
Conclusioni
La determinazione dei valori di S-100B con un test
automatico può essere un metodo molto utile per la
valutazione rapida del trauma cranico. Studi futuri dovranno confermare il valore diagnostico di S100B nel trauma cranico e determinare il valore di
cut-off per la sicura identificazione di alterazioni
neurologiche in pazienti con trauma cranico.
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Indirizzo per la corrispondenza:
Docente dott. Thomas Mussack
Chirurgische Klinik und Poliklinik Innenstadt
Nussbaumstrasse 20
D-80336 München
E-mail: [email protected]
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