Tubercolosi polmonare in gravidanza

Tubercolosi polmonare in gravidanza
Farmaci e Gravidanza (http://www.farmaciegravidanza.gov.it)
ABBREVIAZIONI
tubercolosi = TB; Mycobacterium tuberculosis= MTB; MDR= Mycobaterium resistente ai farmaci; MDR-TB = tubercolosi
resistente; H= isoniaside; R=rifampicina; Z = pirazinamide; E = etambutolo; ofloxacina= OFX; levofloxacina= LFX;
moxifloxacina= MFX; norfloxacina= NFX; ciprofloxacina= CFX; streptomicina=S; amikacina =AM; kanamicina=KM;
capreomicina=CM; cicloserina=CS; etionamide= ETO; protionamide=PTO; acido paraminosalicilico=PAS; clofazimina=CFZ.
DEFINIZIONE
La tubercolosi (TB) o tisi, è una malattia infettiva causata da micobatteri tipici e atipici, in particolare dal Mycobacterium
tubercolosi (MTB), chiamato anche Bacillo di Koch, microrganismo molto resistente ai fattori ambientali che provoca
nell'individuo infettato una tipica reazione immunitaria "granulomatosa" ed una necrosi tessutale caratteristica detta "necrosi
caseosa". La TBC presenta prevalentemente localizzazione polmonare, ma può anche presentare localizzazione renale,
linfonodale, meningea, gastroenterica, ossea, genitale, cutanea o essere disseminata (miliare). Negli ultimi anni l’incidenza di
TB polmonare sembra stabile e inferiore ai
10 casi per 100.000 residenti, valore che pone l’Italia tra i Paesi a bassa endemia.
Con infezione tubercolare si intende l’avvenuto contatto con micobatteri tubercolari che non necessariamente sfocia in
malattia. Il soggetto immunocompetente infettato (presenza di una infezione latente o conseguente a contagio) viene
riconosciuto dalla positività ad un test cutaneo (intradermoreazione secondo Mantoux) che indica l’avvenuto contatto, recente
o pregresso, con MTB ma non la malattia in atto.
I principali sintomi di TB polmonare attiva sono: febbricola, astenia, sangue nell’escreato, sudorazione notturna, tosse da
almeno 3 settimane, inappetenza, dimagrimento, dolore al torace, dispnea e indisposizione generale.
Una diagnosi precoce della malattia consente di adottare opportuni interventi terapeutici e di ottenere la completa guarigione.
Poiché la durata delle cure per la tubercolosi è molto lunga, può frequentemente accadere che i soggetti affetti dalla malattia
non assumano i farmaci per il tempo necessario alla guarigione ed in modo corretto. L’uso non corretto degli antibiotici
(rispetto alle dosi, al numero di somministrazioni, ai tempi necessari alla guarigione) può causare l’adattamento dei batteri ai
farmaci e lo sviluppo di una vera e propria “resistenza” agli stessi.
Farmaci consigliati dalle linee guida per la terapia della TB
Prima di iniziare un trattamento antitubercolare tutte le donne in età fertile dovrebbero eseguire il test per la gravidanza. I
farmaci antitubercolari oggi utilizzati sono l’isoniazide (H) , la rifampicina (R), la pirazinamide (Z), la streptomicina (S),
l’etambutolo (E), in diverse combinazioni tra loro sia per la terapia di “attacco” sia per la successiva terapia di mantenimento.
Tabella 1: Dosaggio dei farmaci antitubercolari e i vari schemi standard
Somministrazione quotidiana in mg/kg
Somministrazione inter
(minimo – massimo)
(3 × alla settimana) in m
(minimo – massimo)
Bambini
Adulti
Adulti
Isoniazide (H)
10 (10–15) max. 300
5 (4–6) max. 300
10 (8–12) max. 900
Rifampicina (R)
15 (10–20) max. 600
10 (8–12) max. 600
10 (8–12) max. 600
Pirazinamide (Z)
35(30–40)
25(20–30)
35(30–40)
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Etambutolo (E)
20 (15–25)
15 (15–20)
30 (20–35)
Fase iniziale*
4 farmaci ( H,R,Z,E) per 2 mesi
2 HRZE
Fase di continuazione*
2 farmaci ( H,R) per 4 mesi
4HR
Sospetta resistenza ai farmaci*
5 farmaci (S,H,R,Z,E) per 2 mesi
2 SHRZE/1 HRZE/ 5
(recidiva o terapia
postinterruzionale)
+
4 farmaci (H,R,Z,E) per 1 mese
+
3 farmaci (H,R,E) per 5 mesi
*Formulazioni che contengono associazioni fisse di farmaci antitubercolari sono fortemente raccomandate
Regimi potenziali per tubercolosi polmonare farmacoresistente
La diffusione di trattamenti incompleti o non correttamente somministrati ha portato all’insorgenza di ceppi resistenti agli
antibiotici. Una forma grave di TB resistente ai farmaci è la MDR-TB (multidrug resistant TB), malattia provocata da batteri
resistenti almeno ai due medicinali di prima linea anti TB più potenti, l’isoniazide e la rifampicina.
Per decidere la terapia in un soggetto con un ceppo tubercolare resistente bisogna seguire il principio base
dell’antibioticoterapia della TB usare cioè almeno 2 farmaci antitubercolari maggiori ai quali il microrganismo sia sensibile.
Dal punto di vista pratico, si impiegano almeno 4 farmaci nella fase iniziale della terapia, verificando poi la compliance per
tutta la durata della stessa. In linea di massima, la terapia dovrebbe essere continuata per almeno 20 mesi (fase intensiva di 8
mesi) e dovrebbe prolungarsi per almeno 9 mesi dopo la negativizzazione dell’escreato. La MDR-TB va, quindi, curata
necessariamente con farmaci di seconda linea. La probabilità di successo della terapia dipende dall’estensione della resistenza
del ceppo batterico, dalla gravità della malattia e dal livello di compromissione del sistema immunitario del paziente.
Tabella 2: Trattamento della tubercolosi resistente e multiresistente
Resistenza ai farmaci
Inizio
Proseguimento
Resistenza al H
3 farmaci (R,E,Z) o (H,R,E) per 6 mesi,
nella quale almeno 2 farmaci sono ancora
efficaci.
Possibile combinazione in modo intermittente con H a dosagg
maggiore5,6.
Multiresistenza
Conbinazione empirica di 6 antibiotici
(schema standard HREZ + un
aminoglicoside e un chinolone)*.
Schema del trattamento 7–10:
1. farmaci di prima linea contro i quali non vi è alcuna resisten
2. un farmaco iniettabile (AM, CM oKM), per altri sei mesi do
conversione batteriologica della coltura
3. un chinolone (evitare la CFX e OFX)
4. Aggiungere farmaci di riserva (Tabella 3)
5. Continuare il trattamento con una combinazione di cinque f
attivi o parzialmente attivi fino alla conversione batteriologica
colture.
Dopo la conversione proseguire con tre farmaci per 18 mesi.
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* In attesa che siano disponibili I risultati dai antibiogrammi
Tabella 3: Farmaci per il trattamento della tubercolosi multiresistente
Farmaci antitubercolari di Farmaci Iniettabili
prima linea
Fluorochinoloni
Isoniazide
Streptomicina Amikacina,
Levofloxacina, Moxifloxacina Etionamide Protionamide
Rifabutina
Rifampicina
Capreomicina Kanamicina
Gatifloxacina, Sparfloxacina
Cicloserina
Amoxicillin
Ciprofloxacina, Ofloxacina
PAS (Acido paraminosalicilico Linezolid
Pirazinamide
Batteriostatici
Altri
Etambutolo
Claritromic
Tioacetazon
Isoniazide i
Clofazimin
In alcuni casi, la MDR-TB può trasformarsi in una forma di infezione ancora più difficile da trattare in quanto resistente
anche ai farmaci di seconda linea e definita per questo XDR-TB (extensively drug-resistant). In particolare, secondo la
definizione data dalla task force dell’Oms (ottobre 2006), la XDR-TB è la forma di tubercolosi resistente anche a tutti i
fluorochinoloni e ad almeno tre dei farmaci di seconda linea iniettabili (capreomicina, kanamicina e amikacina).
Andamento in gravidanza:
Uno studio con follow-up a 10 anni svolto su 215 donne che avevano ricevuto adeguata terapia chemioterapica per tubercolosi
polmonare ha evidenziato che la gravidanza non predispone ad un maggior rischio di ricadute, nemmeno in caso di donne con
cavità polmonari persistenti3. Tuttavia, i sintomi che accompagnano la gravidanza, in alcuni casi, possono ritardare la diagnosi
della malattia. Sulla base delle attuali conoscenze si può, quindi, affermare che la gravidanza non ha un impatto significativo
sul decorso clinico della tubercolosi2. Secondo uno studio condotto nel Regno Unito dal 2004 al 200610, le donne in
gravidanza affette da TB corrono un maggior rischio di neonato con basso peso alla nascita (2,735 g vs 3,135 g controlli delle
madri sane; p = 0.03). Tale outcome neonatale sembrerebbe correlato alla maggiore frequenza del parto pre-termine riscontrato
nelle donne in gravidanza affette da TB (p < 0.001). Inoltre, è stato dimostrato che alcuni outcome sfavorevoli della
gravidanza, come ad esempio l'aborto spontaneo, si verificano in eguale misura sia nelle donne affette da tubercolosi sia in
quelle sane 12 . Il rischio del neonato di riscontrare TBC è maggiore nel periodo postpartum rispetto al periodo fetale in utero
13 e pertanto tubercolosi congenita viene raramente riscontrata nella prassi clinica. Nonostante ciò, la tubercolosi non curata
potrebbe rappresentare un rischio maggiore per la gravidanza rispetto all’uso di terapia o profilassi antitubercolare. Pertanto, la
TB attiva rappresenta una indicazione al trattamento14,15,19.Tuttavia, le donne gravide dovrebbero essere valutate
attentamente, prendendo in considerazione l’età gestazionale, la severità della malattia tubercolare ed i potenziali rischi
/benefici del trattamento, con l’obiettivo primario di raggiungere la negativizzazione degli esami microscopici al fine di
proteggere la salute della madre e del bambino, sia prima che dopo la nascita.
Gestione in gravidanza:
Poiché la maggioranza degli effetti teratogeni avviene nel primo trimestre, l’inizio della terapia dovrebbe essere ritardata fino
al secondo trimestre. La decisione di posporre l’inizio del trattamento dovrebbe essere concordato tra paziente e medico dopo
un’analisi dei rischi e dei benefici. La valutazione deve basarsi primariamente sul giudizio clinico risultante dall’analisi dei
segni/sintomi che possono indicare un rischio per la vita, e della severità/aggressività della malattia (generalmente
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caratterizzata dall’entità della perdita di peso e dal coinvolgimento polmonare nelle settimane precedenti). Qualora le
condizioni della paziente siano severe, l’inizio del trattamento dovrebbe avvenire al più presto. Le donne gravide con infezione
da HIV devono ricevere una terapia profilattica con isoniazide per 12 mesi.
La profilassi con isoniazide nelle donne HIV positive in gravidanza, anche se somministrata a lungo termine e nel contesto di
concomitante esposizione alla terapia antiretrovirale, non è stata associata ad esiti negativi della gravidanza16.
Poiché la potenziale epatotossicità del isoniazide potrebbe aumentare in gravidanza, il suo utilizzo in donne che non hanno la
TB in fase acuta, può essere rimandato al 3° trimestre.
L’effettuazione del test della tubercolina risulta sicuro invece la vaccinazione BCG deve essere evitata in gravidanza.
Terapia Farmacologica in gravidanza
Le donne in gravidanza affette da tubercolosi possono essere trattate con lo schema standard: inizialmente 4 farmaci di prima
linea H,R,Z,E per 2 mesi e in fase di continuazione 2 farmaci H,R per 4 mesi (2 HRZE / 4 HR). Nei casi di resistenza ai
farmaci o di intolleranza, possono essere impiegati anche farmaci di seconda linea , tale decisione può essere presa soltanto
dopo una accurata valutazione di un medico esperto nel trattamento della tubercolosi in grado di valutare il rapporto
rischio/beneficio del trattamento. L’aggiunta di vitamina B6 è raccomandata durante la gravidanza e l’allattamento.
Anche se dati disponibili sulla sicurezza sono limitati, non sono stati riportati effetti avversi significativi in occasione dell’uso
della pirazinamide in gravidanza e perciò, la pirazinamide è raccomandata dalla Organizzazione Mondiale della Sanità per
trattamento della tuberculosi in gravidanza18. In alcuni paesi occidentali, tuttavia, il trattamento iniziale raccomandato per la
gravida è ancorabasato su 3 farmaci (R, H, E). Se la pirazinamide non è inclusa nel trattamento iniziale la durata minima del
trattamento è di 9 mesi.
Sebbene, H,R,E oltrepassano la barriera placentare in basse concentrazioni raggiungendo il feto, non ci sono segnalazioni che
associno il loro impiego con un aumento di malformazioni congenite nei bambini esposti in utero.
Tutti questi farmaci possono essere somministrati in dose unica giornaliera. La durata consigliata del trattamento è di almeno 6
mesi a meno che il germe non sia farmaco-resistente, nel qual caso si raccomanda una visita infettivologica e la terapia
potrebbe doversi estendere fino a 18 mesi o potrebbe richiedere l’uso dei farmaci di seconda linea.
Sfortunatamente, la sicurezza dell’uso di alcuni farmaci antitubercolari in gravidanza non è ben documentata. E’ noto che la S
è potenzialmente ototossica per il feto e non si dovrebbe usare in gravidanza a meno che non ci siano controindicazioni all'uso
della R. Amikacina e gli aminoglicosidi in generale sono potenzialmente nefrotosici e ototosici per il feto, perciò il loro uso in
gravidanza può essere considerato soltanto se i benefici del trattamento superano i rischi correlati allo stesso. Se possibile,
devono essere evitati alcuni farmaci antitubercolari sia per mancanza di sperimentazioni durante la gravidanza sia a causa della
teratogenicità, come ad esempio ETO,PTO,PAS, CM e CS20. Fluorochinoloni (CFX,OFX), a causa di possibili danni alle
cartilagini in fase di accrescimento del bambino20, possono essere utilizzati in gravidanza solo se i benefici del trattamento
sono giudicati superiori ai potenziali rischi. Tale decisione può essere presa solo dopo una accurata valutazione del medico
esperto nel trattamento della tubercolosi.
Terapia Farmacologica in allattamento
L'allattamento al seno non è controindicato per le madri in trattamento poiché non sono contagiose. Una donna che sta
allattando al seno ed è affetta da TB dovrebbe ricevere un pieno regime di terapia antitubercolare. Una terapia tempestiva e
appropriata è il miglior modo per prevenire la trasmissione dei bacilli tubercolari da madre a bambino. La maggioranza dei
farmaci antitubercolari sono compatibili con il normale allattamento. I fluorochinoloni non devono essere utilizzati durante
l’allattamento.
La concentrazione dei farmaci antitubercolari presenti nel latte materno sono basse (Tabella 4) e per tale motivo non vi sono
segnalazioni di tossicità associate al loro uso durante l'allattamento al seno, nè sono stati evidenziati casi di farmacoresistenza.
È consigliabile, comunque, l'assunzione dei farmaci subito dopo la poppata così da ridurre al minimo l'esposizione del neonato.
Se un neonato è sottoposto a trattamento farmacologico per la TBC è bene evitare l’allattamento al seno. Ulteriori farmaci
ingeriti dal neonato attraverso il latte materno accrescono il rischio di reazioni avverse.
Le basse concentrazioni dei farmaci anti TB alle quali è esposto il neonato nel corso dell’allattamento sono insufficienti per
trattare un’eventuale infezione nel neonato, perciò, neonato e bambini di <5 anni nati da una madre affetta da tubercolosi
devono essere oggetti di una particolare profilassi.
Tabella 4: Passaggio dei farmaci antitubercolari nel latte materno
Farmaco
Allattamento
Isoniazide
Il picco della concentrazione di H nel latte materno va da 6 a 16 mcg/ml dopo l’assunzione di una dose
Latte: il rapporto del plasma è di 1:1. Il neonato va monitorato per l’epatite e la nevrite periferica .
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Rifampicina
Il picco della concentrazione di R nel latte va da 1 a 3 mcg/ml dopo l’assunzione di una dose di 600 mg
rapporto del plasma è di 0,20.
Etambutolo
Il picco della concentrazione nel latte è di ca. 1.4 mcg/ml dopo l’assunzione di una dose di 15 mg/Kg. L
del plasma è di 1:1.
Pirazinamide
Il picco della concentrazione di Z nel latte materno è di ca. 1.5 mcg/ml dopo l’assunzione di una dose d
livello di plasma = 42 mcg/ml).
Fluorochinoloni
Il picco della concentrazione di OFX nel latte è di 2.41 mcg/ml dopo 400 mg per os 2v/die (il picco del
è di 2.45 mcg/ml).
Streptomicina
Latte: il rapporto col plasma è di 0.5-1.
Non ci si attende otossicità giacché l’assorbimento orale di S è scarso, tuttavia può causare modifiche a
batterica intestinale.
Cicloserina
La concentrazione di Cs nel latte dopo 250 mg 4v/die varia tra 6-19 mcg/ml (72% dei livelli di siero).
ETO/PTO
Non esistono informazioni in merito alla secrezione di etionamide nel latte materno.
PAS
Il picco di concentrazione nel latte dopo 1 g era di 1.1 mcg/ml (la concentrazione di plasma era di 70 m
Clofazimina
Secreta nel latte materno. Nel neonato si presenta pigmentazione.
Bibliografia Essenziale
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The British Thoracic Society (www.brit-thoracic.org.uk [8])
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American Thoracic Society: http://www.thoracic.org/ [11]
Farmaci associati:
Etambutolo [12]
Isoniazide [13]
Pirazinamide [14]
Rifampicina [15]
Revisione scientifica:
02/12/2013
Links:
[1] http://www.salute.gov.it/imgs/C_17_pubblicazioni_1472_allegato.pdf
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[4] http://www.who.int
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[13] http://www.farmaciegravidanza.gov.it/content/isoniazide
[14] http://www.farmaciegravidanza.gov.it/content/pirazinamide
[15] http://www.farmaciegravidanza.gov.it/content/rifampicina
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