Informed Ferring - Salute per tutti
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Informed Ferring - Salute per tutti
Vol. 8, n. 4, agosto 2005 Sinossi delle novità sul trattamento dell’infertilità Pietro Cazzola Specialista in Anatomia e Istologia Patologica e Tecniche di Laboratorio (Milano) LH e hCG 1 L’ormone luteinizzante (LH) e la gonadotropina corionica umana (hCG) sono glicoproteine formate da una subunità comune α e da una subunità ormone specifica β che sono associate tra loro attraverso legami non covalenti. Omologia tra LH e hCG 1 La composizione aminoacidica della subunità β di LH e hCG raggiunge l’83% di omologia. LH e hCG: unico recettore 2 LH e hCG si legano allo stesso recettore. Il recettore LH/hCG è una glicoproteina presente sulla superficie cellulare che viene codificata da 11 esoni localizzati nel cromosoma 2p21. Recettore LH/hCG: non solo gonadi 3 Il recettore LH/hCG non è localizzato esclusivamente sulle cellule della teca e sulle cellule della granulosa dei follicoli antrali più voluminosi. Esso infatti è stato identificato nelle seguenti sedi extragonadiche: utero; tube; oociti non fecondati; embrione Recettore LH/hCG nell’utero 4 Ruolo di FSH e LH nello sviluppo follicolare 5 Nell’utero la stimolazione del recettore LH/hCG causa i seguenti effetti: upregulation della COX-2; aumento della differenziazione delle cellule stromali; modulazione della produzione di citochine pro- e anti-impianto; aumento del flusso ematico tramite vasodilatazione e angiogenesi inibizione delle contrazioni del miometrio azioni sulle popolazioni macrofagiche locali L’ormone follicolo stimolante (FSH) stimola la crescita e la proliferazione delle cellule della granulosa attraverso l’interazione con il suo specifico recettore presente sulla superficie cellulare. Inoltre l’FSH induce nelle cellule della granulosa la sintesi dell’aromatasi, l’enzima che converte l’androgeno in estrogeno. Nei follicoli preantrali e nei follicoli antrali più piccoli l’LH stimola la sintesi dell’androgeno nelle cellule della teca. È tuttavia da segnalare che nei follicoli antrali più voluminosi (>10 mm di diametro) anche le cellule della granulosa esprimono i recettori LH/hCG: l’acquisizione di questi recettori protegge il follicolo dal calo preovulatorio di FSH. Recettore LH/hCG nelle tube 4 Nelle tube la stimolazione del recettore LH/hCG causa i seguenti effetti: upregulation della COX-2; aumento della secrezione prostaglandina E2 e della sintesi della proteina oviduttale che promuovono la matura zione del gamete, la fecondazione, la crescita iniziale dell’embrione e il suo trasporto verso l’utero. L’attività LH può essere somministrata a scopo terapeutico tramite diverse preparazioni: gonadotropina umana della menopausa (hMG), LH ricombinante (rLH), hCG estrattivo o ricombinante. Recettore LH/hCG nell’oocita e nell’embrione 4 hMG contiene sia LH sia FSH 7 L’attivazione del recettore LH/hCG può permettere la regolazione autocrina della maturazione dell’oocita, la crescita embrionale iniziale e gli scambi di informazioni tra embrione ed endometrio. hMG (menotropina) è un estratto di urine di donne in menopausa contenente 75 UI di LH e 75 UI di FSH: esso rappresenta una modalità efficace e a basso costo di somministrare LH. Le fonti terapeutiche dell’attività LH 6 1 Vol. 8, n. 4, 2005 L’attività LH di hMG favorisce la secrezione di estrogeno 8 L’attività LH di hMG favorisce la secrezione ovarica di estrogeno, ma nel contempo nella fase follicolare non sono stati osservati né incrementi di progesterone, né prematura luteinizzazione. Nella stimolazione ovarica controllata: hMG o rFSH? 9 L’obiettivo primario della stimolazione ovarica controllata (COS) è quello di ottenere un maggior numero di oociti per incrementare le probabilità di fertilizzazione. Per raggiungere questo scopo è possibile impiegare FSH ricombinante (rFSH) o l’hMG che, come noto, contiene sia FSH sia LH. I due trattamenti in termini di indice di gravidanza non forniscono risultati statisticamente differenti, tuttavia hMG accelera maggiormente lo sviluppo dei follicoli più voluminosi, riduce i tempi di trattamento e abbassa i costi della COS. Dal punto di vista ormonale la somministrazione di hMG si associa a un aumento dell’attività sierica di LH. Tecniche di riproduzione assistita (ART): la metanalisi degli studi con hMG e rFSH 7 Una recente metanalisi ha confrontato l’efficacia dell’hMG e dell’rFSH negli studi randomizzati effettuati tra il 1998 e il 2002 in donne sterili sottoposte a ART: obiettivo primario è stato il tasso di gravidanza o di vivinatalità per donna. La valutazione dei dati è stata eseguita separatamente per i tre i differenti protocolli di impiego degli analoghi del GnRH: assenza di down-regulation, down-regulation con protocollo breve e down-regulation con protocollo lungo. Nell’unico studio in donne non trattate con GnRHa ed in quello in cui è stato applicata la down-regulation con protocollo breve non sono emerse differenze cliniche tra le due modalità di stimolazione ovarica utilizzata. Anche nella metanalisi dei quattro studi eseguiti con la down-regulation secondo il protocollo lungo, hMG e rFSH non hanno evidenziato differenze statisticamente significative nell’obiettivo primario, sebbene l’hMG abbia dato esito ad un numero maggiore di gravidanze/nati vivi (+27%). Analogo risultato è stato rilevato per le gravidanze clinicamente accertate (attività cardiaca fetale riscontrata con esame ecografico dopo 47 settimane dal transfer) (+28%). In conclusione, dal momento che l’FSH è più costoso dell’hMG, quest’ultimo sarebbe da preferire nell’induzione dell’iperstimolazione ovarica in corso di fecondazione in vitro. Fattori di crescita e citochine nell’impianto della blastocisti 6 Da tempo è noto che estrogeno e progesterone sono indispensabili per lo sviluppo di un ambiente uterino ottimale per l’impianto della blastocisti. È ora accertato che i loro effetti sono modulati da ormoni peptidici e da fattori di crescita prodotti dai differenti elementi cellulari presenti nell’utero. 2 Vol. 8, n. 4, 2005 Dispositivo di microdialisi intrauterina (IUMD) 10 Per studiare il milieu paracrino uterino nella donna è stato sviluppato un dispositivo di microdialisi che permette di quantificare i mediatori chimici presenti nella cavità: si tratta di 2 cateteri a palloncino 5-g connessi tra loro mediante un tubo da plasmaferesi (peso molecolare cutoff 2000 kd) Il dispositivo viene introdotto nellla cavità uterina per via transcervicale ed è continuamente perfuso (30 mL/min) da una soluzione sterile salina. I mediatori intrauterini raccolti nel liquido d’efflusso vengono successivamente analizzati con immunoassay. hCG: uno dei più precoci segnali embrionari 6 L’hCG è già espresso negli embrioni formati da 8 cellule ed è secreto localmente in elevate concentrazioni dalla blastocisti al suo ingresso nella cavità uterina. Ciò significa che l’hCG svogle un effetto diretto sull’endometrio e che quest’ultimo al tempo dell’impianto è già provvisto di recettori LH/hCG. hCG inibisce IGFBP-111 La somministrazione intrauterina di hCG mediante IUMD causa una significativa inibizione della concentrazione di IGFBP-1 nella fase secretoria tardiva, mentre non ha alcun effetto sui bassi livelli di questo fattore durante la finestra di impianto. hCG stimola VEGF 13 La somministrazione intrauterina di hCG mediante IUMD causa una significativa stimolazione della concentrazione di VEGF suggerendo un suo diretto effetto sul controllo dell’angiogenesi dell’endometrio. IGFBP-1 marker di decidualizzazione dell’endometrio e fattore di restrizione della recettività 11, 12 Da tempo è noto che estrogeno e progesterone sono indispensabili per lo sviluppo di un ambiente uterino ottimale per l’impianto della blastocisti. È ora accertato che i loro effetti sono modulati da ormoni peptidici e da fattori di crescita prodotti dai differenti elementi cellulari presenti nell’utero. L’insulin-like growth factor binding protein-1 (IGFBP-1) è uno di questi fattori: esso viene prodotto dalle cellule stromali dell’endometrio andate incontro a decidualizzazione e rappresenta un marker specifico di questo processo. L’IGFBP-1 può essere studiato utilizzando lo IUMD. Le sue concentrazioni intrauterine sono ciclo-dipendenti: l’IGFBP-1 non è rilevabile nei 10 giorni che precedono il picco LH, mentre dal 10° giorno, e nel periodo successivo, esso è presente in elevata quantità. La sua comparsa segna il termine della “finestra di recettività” della donna. L’IGFBP-1 si può infatti legare alla superficie del citotrofoblasto. inibendo la sua capacità di invasione nella decidua: in tal modo viene ridotta la recettività endometriale. L’IGFBP-1 è inoltre coinvolto nell’angiogenesi, step fondamentale per l’impianto e lo sviluppo embrionario. Infatti è stata documentata una correlazione positiva con il vascular endothelial growth factor (VEGF) la cui concentrazione è massima nelle fasi secretoria tardiva e premestruale. Utero: prima LH e poi hCG 6 La secrezione postovulatoria di LH rappresenta uno stimolo sufficiente a produrre modificazioni funzionali dell’endometrio che favoriscono l’impianto dell’embrione. Successivamente, quando quest’ultimo inizia a produrre hCG, il medesimo recettore può transdurre il nuovo segnale modificando le funzioni cellulari 3 Vol. 8, n. 4, 2005 Nella COS l’utero è esposto all’azione dell’hCG 6 In condizioni fisiologiche, durante la fase follicolare del ciclo, l’hCG non è presente e pertanto non influenza l’ambiete uterino. Tuttavia nella maggior parte dei protocolli di COS l’endometrio pre-ovulatorio subisce l’azione di questo ormone. Tale esposizione si realizza quando al termine della stimolazione viene somministrata hCG allo scopo di innescare l’ovulazione. hMG purificata contiene hCG 6, 14 Nell’hMG purificata l’hCG costituisce la maggior parte dell’attività LH presente nelle preparazioni. Pertanto tutti i protocolli di COS che utilizzano l’hMG da sola o in combinazione con l’FSH espongono l’utero in fase pre-ovulatoria all’azione dell’hCG. Fecondazione eterologa: somministrare hCG alla ricevente, trattata con GnRH analoghi, aumenta la recettività uterina 15 Nella fecondazione eterologa la somministrazione di hCG sia alla donatrice (per indurre l’ovulazione) che alla ricevente, aumenta in quest’ultima, se carente di LH perchè trattata con analoghi del GnRH (per sopprimere la funzione ovarica), lo spessore dell’endometrio e migliora la possibilità di impianto dell’embrione. 1. Pierce JG, Parsons TF. Glycoprotein hormones: structure and function. Annu Rev Biochem. 1981; 50:465-95 2. Lei ZM, Reshef E, Rao V. 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